TW200303754A - Pharmaceutical combination - Google Patents

Description

200303754 ⑴ 玖、.發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明關於一種吸入式腺苷A2a受體致效劑組合、包括 用於投藥之裝置的醫藥上組成物及該組合之用途。 一種腺苷A2a受體致效劍及類腎上腺素功能性点2受體致 效劑之組合，可用於治齋阻塞性呼吸道及其他發炎性疾 病，特別是阻塞性呼吸道疾病’如氣喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)及其他因支氣管反射提高、發炎、支氣管高度反 應及氣管痙攣而惡化之阻塞丨生呼'吸道疾病。該組合特別可 用於治療COPD。 可用本發明治療的特定疾病之例子包括氣喘、急性呼吸 緊迫症候群、慢性肺部發乂〖生疾病、支氣管炎、慢性支氣 管炎、慢性阻塞性肺（呼吸道）病及矽肺病之類的呼吸性疾 病，以及諸如過敏性鼻炎及悛性鼻竇炎之類的免疫系統疾 病。 腺甞具有各種生理作用’包括免疫及發炎性反應，該等 反應係由受體調節，炅涉及與至少4腫類型之質膜受體間 的交互作用。這些受體通常稱為Ai、A2a、A2b及A3。已發 現腺：y：及其相似物具有各種消炎活性，該等活性涉及非常 多種之免疫及發炎細胞’包括嗜中性球及嗜酸性球。嗜中 性球上之A2a受體的活化會抑制該等細胞製造反應性氧化 物及如彈性蛋白臃之類的炎症調節物，以及減少公整合素 (integrins)的表現。 已知A2a受體存在於淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球、嗜 鹼性球、單核球/巨嗜細胞、上皮細胞及在血管内皮組織 (2) (2)200303754 中’而與其專相互作用。與A2a受體結合之腺替可*藉由影 響多種該等細胞型態之活性，減少發炎作用。舉例而言’ -

Ah受體致效劑明顯地抑制由諸如嗜中性球趨化物 ·· (chemoattratants)、細胞激素及脂肪產物等生例性刺激物 w 所引起的氧化物種。 佔據腺令又體會刺激嗜中性球的腺核甘環化臃。該 嗜中性球造成胞内環單磷酸腺：y： (cyclic AMP)的增加。接 著，增加的嗜中性球環單磷酸腺苷（cyclic amp)造成受刺 ® 激之嗜中性球的氧化活性受到抑制。透過對各種其他炎症 細胞型態的行動’ A。受體致效劑之消炎特性擴大到對嗜 中性球之抑制活性以外。腺：y：亦減少受内毒素刺激的單核 球/巨噬細胞之TNF α的釋放，而且，亦觀察到内源性腺 苷及腺替類似物’藉由與腺：y： A2a受體結合而降低單核球 之TNF α的產生。 腺苷相似物以一種表示ASa腺甞受體作用的潛力之次 序，減少内毒素刺激之間白素·6(IL_6)及間白素_8(iu叼 的釋放。間白素- l〇(IL-l〇)具有消炎作用，因此，其可γ % 低受内毒素刺激之TNF α從單核球釋放出來，以抑制氣化 作用，並降低白血球黏合分子的表現。腺甞加強受⑴ ， J利教 之人類單核球的產生IL-10 ;因此，腺茹結合至α、受體 — 促進了任何可能涉及之持續發炎反應的分解。 又’ 在這類疾病中諸如過敏性及非過敏性氣喘、過敏性畠# 、 及異位性皮膚炎之疾病中，活化的嗜酸性球轉移到 J、、且織^内 、 並引起細胞損傷及發炎。腺-及腺甞Ah受體致敦劑相、 (3) 200303754 .發鹌説_續買 物，藉由結合至嗜酸性球上的A2a受體， a 一 抑制受到刺激而 產生之反應性氧物種的釋放，其係為一 懷與嗜中性玻上之 A2 a受體之抑制作用平行的一種反應。 此外，吸入型Ah致效劑經由在肺中 乍用，抑制嗜酸 性球補充至經敏感化之天竺鼠 、的肺中（詳見 WO-木9德72屻。這是很重要的，因為 ^ a双攻劑鬆弛（反射） 動物的血管及降低動物的血壓，因此，4 轉由吸入型化學 品理想地產生致效劑之消炎作用，誃 /專吸入型化學品 類腎上腺素功能性沒受體存在於交感神細 ^ 糸統。在心臟 發現至少兩種類型的類腎上腺素功能性 m文體，且該等 受體經由致效劑腎上腺素及新腎上腺素 ^ 〜r^用，在調節心 率方面扮演重要的角色。類腎L腺音功Λ 門巴頰月上脲素功忐性幻受體存在 於肺臟中的數種類型之細胞上（例如呼吸 〜τ π肌細胞、 對與肺藥比對周邊隔室，具有高度的治療指數 上皮細胞及各種發炎性細胞），且類腎上腺素功能性说受 體致效劑是有效的支氣管擴張劑，其造成呼吸道平滑肌細 胞的鬆弛（反射）平滑肌細胞。擬交感神經興奮胺用於以部 分可回復性呼吸道窄化為特徵之慢性呼吸道疾病（諸如 COPD及氣喘）的治療已有很長一段的歷史，且是第一個以 靜脈内腎上腺素之形式用作為支氣管擴張劑。之後，使用 吸入型0 -類腎上腺素功能劑（如喘息定（is〇prenaline))， 相較於受體，其等對於石2受體較不具選擇性，因此有 效之支氣管擴張劑劑量會造成心搏過速。最近，已使用吸 入型0 ·類腎上腺素功能劑（如沙丁胺醇（salbutamol))，其 200303754 _ (4) I發明說明續頁. 對於/52受體更具選擇性，但是短效。吸入型/3 -類腎上腺 素功能劑優吸舒都保（f 〇 r m 〇 t e r ο 1)及沙美特羅（s a 1 m e t e r ο 1) 兩者對於/52受體皆具選擇性且長效。

如今已驚訝地發現，在治療阻塞性呼吸道疾病及其他發 炎性疾病方面，特定之腺苷A2a受體致效劑及類腎上腺素 功能性/32受體致效劑之組合的治療，比單以化學品或其 他已知的組合治療，更能提供顯著的效益。該組合的好處 係透過針對該病的最適當之機制（亦即類腎上腺素功能性 /52受體催動作用），對呼吸道提供最佳的控制，以及有效 抑制不適當之發炎。以此方式，藉由調整造成咳嗽、黏液 產生以及呼吸困難發生之不適當的呼吸道神經反射，使疾 病之徵狀受到控制。藉由經過吸入途徑傳遞yS2受體致效 劑及A2a致效劑，可實現各種益處而不會有任何不良的周 邊影響。而且，本發明之特定組合會造成意想不到的相乘 作用，而可產生比以最大耐受劑量使用單獨使用任何一種 化學品更大的效益。 因此本發明提供一種如式（I)之腺甞A2a受體致效劑或其 醫藥上可接受的鹽或溶合物與（b)類腎上腺素功能性β 2受 體致效劑的吸入式組合， -8 - 200303754 (5) I發明說明續頁 其中 R1係為氫或視情況為1或2個取代基所取代的 Ci-Cs烷基，該每一取代基各別選自於苯基及莕基， 該苯基及莕基視情況可被CrCs烷基、Ci-Cs烷氧 基、鹵化基或氰基所取代； R2是C「C6烷基； 八是（^-匕烯烴基； R3 是（i)氫、CrC6 烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、 c3-c8環烷基、苯基或莕基，該c3-c8環烷基、苯基 及莕基視情況可被Ci-Cs烷基、苯基、c「c6烷氧基 (CrCJ烷基、烷基、鹵化基（Ci-C6)烷 基、氣基（Ci_C6)烧氧基、C2-C5烧酿基、鹵化基、 -OR4、氰基、-COOR4、C3-C8環烷基、-S(0)mR5、 -nr4r4 、 -so2nr4r4 、 -CONR4R4 、 -NR4C〇R5 或 -NR4S02R5所取代， 或（ii)當 A 是 C2-C6 烯烴基、-NR4R4、-OR4、 -OCOR5、-S02R5、-S02NR4R4 或-NR4COR5、 或（iii)具有自1至4個環氮原子，或1或2個氮及1個 氧或1個硫環原子之連接C的、4至1 1員環、單環-或 雙環、雜環，可視情況以羰基、Κ6烷氧基（Ci-C6) 烷基、烷基、鹵化基（CVC6)烷基、氟 基（Κ6)烷氧基、氟基（C2-C5)烷醯基、鹵化基、氰 基、-OR6、R7、-COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(0)mR7、 -S02NR6R6、-CONR6R6、-NR6S02R7 或-NR6COR7 進 200303754 (6)

行C取代，及可視情況以CrCs烷氧基（κ6)烷基、 R6 R6N(C2-C6)烷基、鹵化基（C^Cd烷基、氟基（C2-C5) 烷醯基、R7、-COR6、-COOR7、-S02R7、-S02NR6R6 或- CONR6R6進行N取代 或（iv)當A是C2-C6烯烴基、N-連接的、環氮丁烷 基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、同哌呼基或馬啡 琳基，每一者可視情況被CVC6烷基、苯基、（^-(：6 烷氧基（C^Cd烷基、烷基、鹵化基 (Ci-CJ烷基、氟基（ϋ6)烷氧基、C2-C5烷醯基、鹵 化基、- OR4、氰基、-(：00114、（：3-(：8環烷基、- S(0)mR5、 -nr4r4、-so2nr4r4、-CONR4R4、-NR4COR5 或 -NR4S02R5所取代，及該哌畊基及同哌畊基可視情況 以匕-匕烷基、苯基、Ci-Cs烷氧基（c2-c6)烷基、 R4R4N(C2-C6)烷基、氟基（Ci-Cd烷基、c2-c5 烷醯 基、-COOR5、c3-c8 環烷基、-S02R5、-S02NR4R4 或 -CONR4R4進行N取代； R4是H、CrQ烷基、C3-C8環烷基或苯基； …是匕-匕烷基、0：3-(：8環烷基或苯基； R6是H、C/C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、莕基或 雜基； 烷基、C3-C8環烷基、苯基、莕基或雜基； m是0、1或2 ;及 用於R6及R7之定義中的”雜基”，係指C-連接之吡咯基、 味β坐基、三唾基、違吩基、唉喃基、魂σ坐基、4 σ坐基、p塞 -10- 200303754 _ (7) I杳明說明續頁 二σ坐基、β号二σ坐基、说咬基、°密咬基、4 P井基、17底17井基、 吲嗓基、異啕嗓基、咬P林基、異峻7林基、苯并咪σ坐基、峻 ^淋基、吹Ρ井基、苯并4唾基或邊基，每一者可視情 況被烷基、烷氧基、氰基或鹵化基取代。 及（b)類腎上腺素功能性02受體致效劑 再者，本發明提供用作為藥物之如上述定義的式（I)腺：y： A2a受體致效劑及類腎上腺素功能性受體致效劑之吸入 式組合。 再者，本發明提供用於同時、依序或分開投藥以治療阻 塞性呼吸道或其他發炎性疾病之如上述定義的式（I)之腺 甞A2a受體致效劑或類腎上腺素功能性/32受體致效劑組 合。 再者，本發明提供用於經吸入途徑投藥以治療阻塞性呼 吸道或其他發炎性疾病之醫藥組合物，其包含如上述定義 之式（I)之腺甞A2a受體致效劑或類腎上腺素功能性/32受 體致效劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 再者，本發明提供如上述定義之式（I)之腺：y：A2a受體致 效劑或類腎上腺素功能性％受體致效劑之用途，該用途 係製造用於以吸入途徑，同時、依序或分開地投予該二劑 以治療阻塞性呼吸道或其他發炎性疾病之藥物。 再者，本發明提供一種治療阻塞性呼吸道或其他發炎性 疾病之方法，包含以吸入途徑，同時、依序或分開地將有 效量之如上述定義之式（I)之腺甞A2a受體致效劑及類腎 上腺素功能性/52受體致效劑，投予需要該治療之哺乳動 200303754 發明說1_ ⑻ 物。 再者，本發明提供吸入裝置，該裝置用於同時、依序或 分開投予如上述定義之式（I)的腺苷A2a受體致效劑，及類 腎上腺素功能性/52受體致效劑，以治療阻塞性呼吸道或 其他發炎性疾病。 式（I)化合物之製備係描述於公告之國際專利申請案 WO-A-00/770 1 8。 對本發明而言較佳的腺甞A2a-受體致效劑，包括 9-[p穴，3及，M，5尺厂3，4 -二羥基-5-(羥甲基）四氫-2 -呋喃 基]·6_[2,2-(二苯乙基）胺基]-Ν-[2-(1·喊淀基）乙基]·9Η· 嘌呤-2-碳化醯胺及其醫藥上可接受的鹽或溶合物。 較佳的是，用於如本發明之組合的類腎上腺素功能性β 2 受體致效劑是具有選擇性的類腎上腺素功能性/52受體致 效劑，亦即對類腎上腺素功能性/52受體要比對所有其他 已知類腎上腺素功能性β受體更具較大親和性者。較佳的 是，這種具有選擇性的類腎上腺素功能性/32受體致效劑 之親和性，是對類腎上腺素功能性/52受體之親和性，要 比對其他類腎上腺素功能性/3受體之親和性大至少1 00 倍。 用於本發明之較佳類腎上腺素功能性β 2受體致效劑包 括沙美特羅（salmeterol)、優吸舒都保（formoterol)及其醫 藥上可接受的鹽或溶合物。 用於本發明之腺芸A2a-受體致效劑及類腎上腺素功能 性β 2受體致效劑的特別較佳組合，包括： 200303754 _ (9) I發明說嗎續頁

9- [(2凡3i?，-3,4-二羥基-5-(羥曱基）四氫-2-呋喃 基]-6-[2,2_(二苯乙基）胺基]-Ν-[2-(1- σ瓜咬基）乙基]-9H· 嘌呤-2-碳化醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或溶合物，及 沙美特羅（salmeterol)，或其醫藥上可接受的鹽或溶合 物；及9-[「2及，3及，#，5穴）-3,4-二羥基- 5-(羥甲基）四氫_2·呋 喃基]-6-[2,2-(二苯乙基）胺基]-N-[2-(l -旅咬基）乙 基]-9H-嘌呤-2-碳化醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或溶合 物，及優吸舒都保（formoterol)，或其醫藥上可接受的鹽 或溶合物。 如本發明所用之腺甞A2a受體致效劑及類腎上腺素功能 性/5 2受體致效劑，可視情況，以醫藥上可接受的鹽或溶 合物之形式來利用。這類的鹽可以是酸加成鹽或鹼性鹽。

適合的酸加成鹽係以形成非毒性鹽之酸形成，實例包括 氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、反丁烯二酸鹽、 乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、琥珀酸鹽、蔗 糖酸鹽、苯曱酸鹽、硫代曱烷、硫代乙烷、苯磺酸鹽、 Q-對曱苯磺酸鹽及雙羥莕酸鹽。 以形成非毒性鹽之鹼，形成適合的鹼性鹽，實例是鈉、 鉀、鋁、鈣、鎂、鋅及二乙醇胺鹽。 就適合的鹽之觀點而言，請參閱Berge等人之J. Pharm. Sci.， 处，1-19, 1977。 如本發明所用之腺苷A2a受體致效劑及類腎上腺素功能 性/32受體致效劑的醫藥上可接受的溶合物或其鹽，包括 -13 - (10) (10)200303754

其等之水合物。 本發明之腺菩Ah受體致效劑及類腎上腺素功能性似受 體致效劑可以一或多種同質多晶之形式存在。 本發明腺荅ASa受體致效劑及類腎上腺素功能性说受體 - 致效劑（後文中稱為’本發明化合物，）可含有一或多種不對 稱碳原子，因此係以兩種或更多之立體異構物形式存在 (例如R、R’優吸舒都保（f〇rm〇ter〇1)是較佳具體實施例）。 其中存在有諸如含有烯基或亞烯基基群、順/反（或Z/E)異 籲 構物。本發明包括本發明化合物的這些個別立體異構物， 及其適合的個別互變異性形式，以及其等之混合物。 可以傳統技術達成非鏡像立體異構物及反式異構物的 分離，例如藉由將本發明化合物或其適合的鹽或衍生物之 立體異構物混合物分餾結晶、層析法或進行H p L c。本 發明化合物之個別的對掌體，亦可從對應之光學純中間體 或以解析製備，如果適合，諸如用適合的對掌擔體以對相 對應之外消旋體作H.p.L C，或藉由分餾結晶以對應之外 消旋體與適合的光學活性酸或驗反應所形成的非鏡像立 · 體異構物鹽。 本發明亦包括所有適合的本發明化合物或其醫藥上可 接受的鹽或溶合物之同位素變化。本發明化合物或其醫藥 r 上可接受的鹽之同位素變化係被定義為其中至少一原子 · 被具有相同的原子數目取代但原子量不同於自然界所發 現之原子量者。可併入本發明化合物及其醫藥上可接受的 . 鹽的同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氣 · -14 - 200303754 (11)

之同位素，分別諸如 2：Η、、13C、14C、15N、170、180、 31p、32p、35S、18F及36CI。本發明化合物及其醫藥上可接 受之鹽的特定同位素變化（例如其中併入有諸如3H或14C 之放射性同位素者），可用於藥品及/或基質組織分佈研 究。氚（亦即3H)及碳-14(亦即14C)，同位素對其製備及偵 測之容易性而言特別較佳。再者，以同位素（重氫，亦即， 2H)取代，可提供因更大代謝安定性特定所帶來的治療性 益處，例如增加體内半衰期或降低所需劑量，因此在某些 情況中特別較佳。 可以本發明組合治療的疾病類型包括（但不限於）氣 喘、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小呼吸道阻 塞、氣腫、慢性阻塞性肺病（COPD)、與其等相關之具有 慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之COPD及以不可回 復、進行性呼吸到阻塞為特徵之COPD。 氣喘 可用本發明治療劑之組合治療的最重要呼吸道疾病之 一是氣喘，其係一種慢性、全世界日漸普遍遭遇到的的失 調，其特徵在於間歇性的可回復之呼吸道阻塞、呼吸道過 度反應及發炎。氣喘的起因尚未被確定，氣喘最常見的病 理表現是呼吸道發炎，即使是中度氣喘的病人其呼吸道發 炎亦為顯著。這種發炎使得反射性呼吸道事件造成血漿蛋 白質外滲、呼吸困難及支氣管收縮。基於支氣管生檢及灌 洗研究，清楚顯示氣喘涉及肥胖細胞、嗜酸性球及T-淋 巴球浸潤至病人的呼吸道内。異位性氣喘中的支氣管肺泡 -15 - 200303754 (12)

灌洗（BAL)表現出間白素（IL)-3、IL-4、IL-5及顆粒細胞/ 巨噬細胞-集群刺激因子（GM-CSF)的活化，其暗示似T-輔 助細胞2(Th-2)之Τ-細胞族群的存在。

本發明之治療劑組合係用於治療異位性及非異位性氣 喘。”異位性”這個術語係指朝向對一般性環性抗原產生第 I型（立即性）過敏反應發展之基因傾向。最普遍的臨床表 現是過敏性鼻炎，而較少發生支氣管性氣喘、異位性皮膚 炎及食物過敏。因此，如本文中所用的”異位性氣喘”的意 思係與’’過敏性氣喘”同義，亦即，支氣管性氣喘是一種敏 感化之人的過敏性表現。本文中所用的”非異位性氣喘” 這個術語係欲指所有其他氣喘，特別是基本的或”真正的” 氣喘，其受到箇中因子所誘發，包括激烈運動、刺激性顆 粒、心理壓力等。 慢性阻塞性肺病（COPD)。

本發明治療劑之組合進一步可用於治療COPD或 COAD，包括與其等相關之慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸 困難。COPD之特徵在於回復性差、進行性呼吸道阻塞。 慢性支氣管炎是與大型軟骨呼吸道中之黏膜下層的黏液 分泌腺體之增殖及增生有關。杯狀細胞增殖、黏膜及黏膜 下層發炎性細胞浸潤、水腫、纖維化、黏液堵塞及增加的 平滑肌細胞全可在末端及呼吸道細支氣管中發現。已知小 呼吸道是呼吸道阻塞的主要位置。氣腫之特徵在於肺泡壁 的破壞及肺彈性的喪失。亦已證實數種危險因子與COPD 的發生有關聯。吸煙與COPD間的關聯亦被確立。其他危 -16- 200303754 ⑼ 險因子包括暴露於煤灰及各種基因性因子。請參閱 Sandford 等人之 ” Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease ? M Eur. Respir. J. 10 1380-1391 » 1997。COPD 的 發生正在增加且其代表工業化國家族群之沉重的經濟負 擔。COPD本身在臨床上亦代表各種從沒有失能之簡單慢 性支氣管炎到病患處於嚴重失能狀態且有慢性呼吸衰竭 之各種變化。 COPD之特徵在於呼吸道發炎，如同具有氣喘，但是在 病人支氣管肺泡灌洗液及痰中發現的發炎性細胞是嗜中 性球及巨噬細胞，而非嗜酸性球。亦在COPD病人中發現 發炎性調節物的上升水準，包括IL-8、LTB4及TNF - α .， 且已發現這類病人的支氣管表面表皮細胞及下層表皮細 胞被Τ-淋巴球及巨噬細胞所浸潤。可使用β _致效劑及抗膽 驗激素支氣管擴張劑以提供c Ο P D病人徵狀性的纾解，但 疾病的惡化仍未改變。雖然已用茶鹼治療C 〇 p D，但部分 因為命驗之產生不欲知作用的傾向而並不很成功。類固醇 在作為令人滿意的C0PD的治療劑亦已無法給予什麼保 證’就如同其等作為消炎性劑是相當無效的一樣。 因此’本發明之治療劑組合治療COPD及其相關與包括 在内的阻卷性呼吸道疾病之用途，代表該項技藝中的一種 顯著進步《本發明所欲的治療性目的已藉由利用本發明之 治療劑組合達成而不限於任何特定作用模式或任何假說。 支氣管炎及支氣管擴張 根據本發明治療劑組合所具有的上述特定及各種抑制 -17- 200303754

(14) 作用，該等組合可用於治療各種型態、原因或病因之支氣 管炎，包括例如支氣管炎，其程短但嚴重的急性，且係由 暴露於冰冷中、呼吸到刺激性物質或急性感染所引起；卡 他性支氣管炎，其是急性支氣管炎的一種，但具有豐沛的 黏液化膿的分泌物；慢性支氣管炎，其是長期持續的支氣 管炎，因為急性支氣管炎或慢性一般性疾病的重複侵犯， 而在非作用期後具有或多或少之明顯的復發傾向，其特徵 在於咳嗽的侵犯、少量或多量的痰及肺組織的繼發性變 化；乾性支氣管炎，其特徵在於少量的濃痰分泌；感染性 氣喘性支氣管炎，其是患有氣喘的人在呼吸道感染後，以 支氣管痙攣症狀之發展受到注意的徵候群；大量支氣管 炎，其係與大量咳嗷相關之支氣管炎。 可將本發明治療劑之組合用於治療異位性氣喘或非異 位性氣喘、C Ο P D或其他慢性發炎性呼吸道疾病，並可用 不同之該技藝中習知的抑制呼吸道鬆弛（反射）事件的模 式證實，該等模式包括下述之血漿外漏及支氣管痙攣模 式。 支氣管擴張劑作用-cAMP不僅涉及平滑肌細胞的鬆弛 (反射），且對呼吸道平滑肌細胞的增殖（proliferation)，亦 發揮全面性的仰制，該二者可肇因於本發明組份對A2a受 體之活化。呼吸道平滑肌細胞肥大及增生可以c AMP調 節，且該等情況是慢性氣喘常見的型態學特徵。 可將本發明之治療劑組合用於治療異位性氣喘或非異 位性氣喘、C0PD或其他慢性發炎性呼吸道疾病，並可用 200303754

不同之該技藝中習知模式證實，該等模式包括下列所述之 模式。

體外支氣管痙攣-在下列測試方式中，本發明治療劑之 組合使天竺鼠氣管平滑肌細胞鬆弛（反射）之能力，得到證 實。用戊硫巴比妥鈉（sodium pentothal)(100mg/kg i.p)殺 死天竺鼠（350-500g)。切下氣管並切成長度為2-3cm之小 塊。將氣管從橫斷面在交替的軟骨板（cartilage plates)橫 切，以形成厚度3-5mm之組織環。棄置近端環及遠端環。 將個別的環垂直安裝在不銹鋼支持器上，且其中之一者被 固定於器官浴（organ bath)之基座上，將其他者接合至同軸 的轉導器（isometric transducer)。使該等浸浴於37 °C之krebs 溶液（組成物 // M: NaHC03 25 ; NaCl 113 ; KC1 4.7; MgS04.7H20 1.2 ; KH2PO4 1 ·2 ; CaCl2 2·5;葡萄糖 11.7)並供應 〇2/C〇2(95:5，v/v) 氣體。以場刺激使以此方式製備之環收縮。為了確定痙 攣、解痙（spasmolytic)作用，將本發明之治療劑測試組合 溶解在生理食鹽水，且每隔5m加入增加的量至器官浴 中’以提供累積濃度-效力曲線。 在上述測試模式中，本發明治療劑之組合基本上在自 0.001至1.0//M之範圍内，抑制天竺鼠氣管環製備物之由 場刺激所造成的收縮。 氣管的鬆他（反射於癌症手術時切下之人肺樣 本是在切除後三天内獲得。切下小型支氣管（内徑与2至 5mm) 並將其切成片段放入2ml之液體氮餘存安瓶中，該 安親充滿胎牛血清（FCS)，其中含有1.8M二曱亞石風（DMSO) -19 - 200303754 (16)

及0.1 Μ之蔗糖作為抗凍劑。將該安瓿放入聚苯乙烯 (polystyrol)箱（11x11x22cm)，並在維持於-70°C之冷凍庫 中以約0.6 °C /m之平均速度慢慢冷凍。3 - 1 5小時後，將該 安瓿放入液體氮（-196。(：）中，儲藏該等安瓿直到使用。使 用前，藉由將該安瓿放入37°C之水浴中，再組織於2.5分 鐘内溶解前，使組織暴露於-7 0 °C達3 0 - 6 0 m。之後，在預 先裝載約1 g的情況下，將該等支氣管片段放在盤中沖洗， 該盤中含有 37°C 之 Krebs-Henseleit 溶液（/zM:NaC1118、KC1 4.7、MgS04 1·2、CaCl2 1.2、KH2P〇4 1.2、NaHC03 25、葡萄糖、 ED ΤΑ 0.03)，然後切成環並懸浮於l〇ml的器官浴中以用 於等張記錄。經由施加場刺激誘發緊張度的進一步增加， 已知呼吸道樣本中之神經受到該場刺激之誘發而活化，並 經由乙醯膽鹼及其他源自神經之調配物的釋放而產生緊 張度。藉由累加製作濃度-反應曲線，當先前濃度造成最 大作用時，加上每一濃度。在濃度反應西線終點加入馨粟 驗（Papaverine)(300//M)，以誘發完全之支氣管環鬆弛（反 射）。這種作用被當作100%鬆弛（反射）。 在上述測試模式中，本發明之治療劑組合基本上在自 0.001至1.0//M之範圍内，產生人支氣管環治療劑之濃度相 關的鬆弛（反射），且較佳具體實施例是在自5 · OnM至 500nM之範圍具有作用。 對辣椒驗（C a p s a i c i η )所誘發之支氣管收縮的抑制-實驗 前，以苯巴比特魯（sodium phenobarbital)(100mg/kgi.p[腹腔内]) 麻醉可自由靠近食物及水之雄性Dunkin-Hartley天竺鼠 -20- 200303754

(17) (400-800 g)。該等以加熱墊保溫在37t：並以直腸溫度計控 制之動物，經由氣管插管以空氣與氧的混合物（45:55 v/v) 換氣（約8 ml/kg，1Hz)。藉由呼吸流量器監控氣管之換氣， 該呼吸流量器連接至差別壓力轉換器，與呼吸幫浦同線 (in line)。經由胸腔的插管直接用差別壓力轉換器觀測胸腔 内的壓力改變，藉此測量及顯示氣管及胸腔間的壓力差 異。用數位電子呼吸分析器，從這些氣流及轉換的肺壓測 量值’計算每次呼吸循環之呼吸道阻力（Ri cmH2〇/I/s)及暢 順性（C〇mpliance)(Cddyn)。用氣壓轉換器記錄頸動脈之血壓 及心跳速率。 當基礎阻力及暢順性（compliance)的值是穩定時，則藉由 靜脈快速濃注辣椒驗（Capsaicin)以誘發急性支氣管收縮。 將辣椒驗（Capsaicin)溶解在1 〇〇%乙醇中，並以填酸鹽緩衝 生理食鹽水稀釋。當對辣椒驗（Capsaicin)之反應穩定時， 投予本發明治療劑之測試組合，其係以經1 〇分鐘之間隔如 上述般投樂2 - 3次後所計算的。在經氣管或經十二指腸滴 入者經靜脈快速濃注後，評估支氣管收縮的回復超過1 _ 8 小時。支氣管痙攣作用係以灌注辣椒鹼（Capsaicin)後最初 及最大的阻力（RD)之抑制％。ED5〇的值代表降低50%之辣 椒鹼（Capsaicin)所誘發的阻力增加之劑量。作用持續時間 以分鐘界定時間，其中支氣管收縮被降低50%或更多。對 赢壓（Bp)及心跳速率（HR)之影響係以ED5G的值為特徵；亦 即，投藥5分鐘後所測得之降低BP或HR20%的劑量。 在上述測試模式中，本發明之治療劑組合基本上經氣管 -21 - 200303754 _ (18) I爹明說明續頁

投藥之劑量，是在自0.001至0.1 mg/kg之範圍内，具有支 氣擴張劑作用。此外，經氣管傳送的組合至少對支氣管痙 攣發揮額外之作用，且每一組份本身就可抑制超過50%之 可觀察到的控制反應。 LPS-讀發之肺嗜中性球過多症-肺中嗜中性球的補充及 活化被視為是C Ο P D及嚴重氣喘的重要病理特徵。因此，

在動物中抑制這兩個終極目標（endpoint)之一或二者，提 供了本發明之可利用性的支持性證據。

在短暫的基礎麻醉下，先藉由吸入或滴入氣管内之方 式，以單獨或組合之測試物，預先處理雄性Wistar-Albino 大白鼠（ 150-250 g)或雄性 Dunkin-Hartley 天竺鼠（400-600 g)。 1-24小時後，投藥化合物後，用足以產生超過後續1-24 小時之明顯肺嗜中性球過多的細菌酯多醣體（L P S )之吸入 喷霧，攻擊動物。藉由計算支氣管沖洗物中之細胞，或藉 由測定肺沖洗液或組織中的嗜中性球產物，評估嗜中性球 過多症。在此測試系統中，本發明治療劑經氣管投藥之劑 量，一般在自0.000 1至0.1 mg/kg之範圍中時，具有消炎作 用。出人意料地，即使組份本身不會產生明顯的消炎作 用，但在氣管内傳送的組合至少對發炎發揮額外之作用。 再者，當使用如本發明中之組合時，可觀察到相當於高劑 量之組份中之一之高劑量的消炎作用，因此可使不欲之作 用減至最小。 過敏性天竺氣試驗-評估本發明之治療劑組合對呼吸困 難及支氣管痙攣症狀（亦即呼吸困難或吃力及肺阻力增加） -22 - 200303754

(19) 及對發炎症狀（亦即肺嗜中性球過多及嗜酸性球）之治療 性影響的測試，利用Dunkin-Hartley天竺鼠（400-600g體重）。 用於此測試中之第V級之結晶的及冷凍乾燥之蛋的白 蛋白（EA)、氫氧化|呂及縮蘋酸美比拉明（mepyramine maleate) 係可藉由商業方法獲得。在内部空間為1 0 x 6 x 4叶之透明的 塑膠箱進行攻擊及後續的呼吸記錄。該箱之上部及本體部 是可分開的。使用時，將這兩的部分用夾钳緊固地固持在 ，起，並以軟質橡膠襯墊保持該兩室間的氣密密封塾。通 過該室之上部端中央，將噴霧器插入並經過氣密密封塾， 該箱之每一端亦有出口。將一呼吸流量器插入該箱之一 端’並聯結於體積壓力變換器，然後透過適當的聯結器， 將該體積壓力變換器連接至dy no graph。當噴霧抗原時， 出口是打開的且呼吸流量器是隔離在該室之外。然後關閉 出口，並在記錄呼吸型態時，連接呼吸流量器與該室。關 於攻擊方面，是將2ml之3 %抗原生理食鹽水溶液裝入每個 嗔霧器中，且以1 〇 p s i及8 1 / m之流速操作幫浦以產生隨空 氟從小隔膜而來的噴霧。 將lml之含有lmg之EA及200mg之在生理食鹽水中的氫 氧化鋁懸浮液，注射於天竺鼠皮下及腹腔内，以使其敏 感。於敏感化後第1 2及2 4天之間，使用該等天竺鼠。為了 余除反應之組織胺組份，於噴霧攻擊30分鐘前，將2mg/kg 之美比拉明（mepyarmine)注射至靜脈中以先處理該等天竺 鼠。然後使天竺鼠暴露於在3%E A之生理食鹽水的噴霧中 達整整1分鐘，然後再記錄呼吸資料3 0分鐘。接著於浸潤 200303754

(20) (m o r t e m)後’ k /則肺炎超過1 _ 4 8小時。從呼吸紀錄測量持 續性呼吸困難的持續時間。 基本上係於攻擊前0.5-4小時前，經氣管内或以喷霧方 式投藥本發明治療劑之測試組合。將化合物之組合溶解於 生理食鹽水或生物相容性溶劑中。根據該等化合物相較於 載劑處理控制組之降低呼吸困難及支氣管痙攣症狀的嚴 重度及持續時間及/或肺炎嚴重度之能力，決定該等化合 物之作用。本發明治療劑組合之測試係以一系列之劑量進 行測試，並導出ED”，ED5〇(mg/kg)之定義為可抑制5〇% 者之症狀持續時間的劑量。 抗炎作I-藉由嗜酸性球或嗜中性球之活化的抑制來證 實本發明之治療劑組合的消炎作用。在此試驗中，從具有 介於0.06及0.47xl09L· 1之範圍之嗜酸性球數目的非異位 性志願者收集樣本血液（5 〇ml)。將靜脈血收集至含有5 ml 之檸檬酸三鈉（3.8%，ΡΗ7· 4)之離心管中。 用磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（不含鈣及鎂之PBS)稀釋 (1:1’ ν:ν)抗凝過的jk，並層舖於50ml之含有15ml等張 PercoU(密度 1.082- 1.085g/ml，ρΗ7·4)離心管中。離心後 (30分鐘，lOOOxg，20°C)，小心吸取在血漿/Percoll界面 之單核細胞並丟棄。 輕柔地將嗜中性球/嗜酸性球/紅血球丸粒（約5 ml之體積） 再懸浮於35ml之等張氯化銨溶液（NH4C1，i55mM ; KHC03，10mM; EDTA.O.lmM; 0-4oC)。15 分鐘後，以含 有胎牛血清（2%FCS)之PBS清洗細胞兩次（l〇分 -24- 200303754 (21) __續頁 鐘，400xg，4〇C) 〇

使用磁性細胞分離系統分離嗜酸性球及嗜中性球。此系 統可根據表面記號分離懸浮液中的細胞，該系統並包含永 久磁鐵，將該磁鐵置於一包括磁化鋼質基體（steel matrix) 之柱中。使用前，以PBS/FCS平衡該柱1小時，然後用冰冷 PBS/FCS 以 20ml之注射器在逆沖（retrogradebasis)。將 2 1 G 皮 下針接至柱底，並使1 - 2 m 1之冷緩衝液流出針頭。

在離心顆粒球後，吸掉上清液並輕柔地以1 〇 〇μ 1之磁性 粒子（結合至超磁粒子之抗-CD 1 6單源抗體）使細胞再懸 浮。在冰上培育嗜酸性球/嗜中性球/抗- CD 16磁性粒子混 和物40分鐘，然後用冰冷的PBS/FCS稀釋至5ml。慢慢將 細胞懸浮液加入柱頂，並將水龍頭打開，以使細胞慢慢移 至鋼質基體。然後以PBS/FCS(35ml)洗柱，將PBS/FCS小心 加入柱頂，而不致影響到已陷入鋼質基體中之經磁性標示 的嗜中性球。將未經標示的嗜酸性球收集在5 0ml之離心 管，並清洗之（10分鐘，400xg，4°C)。在使用前，將所 得的丸粒再懸浮於5ml之Hank’s平衡鹽溶液（HBSS)中，以 評估細胞數目及純度。移除分離柱之磁性並洗提嗜中性球 部分。然後以PBS(5〇ml)及乙醇（絕對濃度）洗柱及儲存其 於4。(：下。 以微細胞計數器計數全部細胞。將一滴溶原性溶液加入 樣本中，3 0秒後再計數一次以評估紅血球的污染。在 Shandon Cytospin 2之細胞紅轉器（Cyt〇Spinner)上製備細 胞旋轉（cytospin)抹片（100μ 1之樣本，3分鐘，5〇〇rpm)。 -25 - 200303754

(22) 染色該等製備物並以光學顯微鏡測定出不同細胞的數 目，至少測試5 0 0個細胞。藉由錐藍排除法評估細胞活力。 將嗜酸性球或嗜中性球稀釋於HB S S中，並移液至9 6孔 微力價盤（MTP)中成1-ΙΟχΐο3細胞/孔。每孔含有之⑽…樣 本，該樣本包含：1〇〇μ 1之細胞懸浮液；50μ 1之HBSS ; 10μ 1 之亮光素（lucigenin) ; 20μ 1活化刺激素；及2〇μ 1測試化合 物。 樣本與測試化合物或載劑培育1 〇 m後，加入活化刺激素 fMLP(l-10p M)或C5a(l_l〇〇nM)，該活化刺激素先經溶解 於二甲亞颯後再經緩衝液稀釋，藉此，所用之最高溶劑濃 度是1 % (在1 0 〇 μ Μ測試化合物）。晃動Μ T P以利細胞及培養 基之混合’並將Μ Τ Ρ放至光測計（1 u分鐘〇 m e t e r )中。同時 測量每孔之總化學發光量（chemilu分鐘escence )及暫時 性量變（temporal profile)超過20m，且結果係以沒有測試 化合物fMLP誘發下之化學發光量的任意單位或百分比表 示。將結果套入Hill方程式並自動計算IC5G值。 在上述方法中，本發明之治療劑組合基本上在自 Ο.ΟΟΟΙμΜ至0·5μΜ之濃度範圍内是具有作用的，且較佳實 施例是在自〇· InM至ΙΟΟηΜ之濃度範圍内是具有作用的。 另外藉由對血漿外滲至大白鼠呼吸道之抑制來證實本 發明之治療劑組合的消炎作用。在此試驗中，取出氣管組 織並測定血裝浪漏程度。本試驗同樣是與其他呼吸道慢性 發炎性疾病有關，但不包括C Ο P D，因此未於本節中扼要 重述。 -26 - 200303754 發明說.觸續頁 (23) 以戍巴比妥納麻醉Wistar albino大白鼠（150-200g)或

Dunk in-Hartley天竺鼠（45 0-60 0g)，並裝置靜脈及動脈插 管。經靜脈投予EvansBlue染料（30mg/kg)以與血漿蛋白質 ， 結合。1 0分鐘後，經氣管投予測試劑，並在1 〇分鐘後經靜 - 脈投予辣椒驗（Capsaicin) (3ug/kg)。30分鐘後，將氣管組 織移至甲醯胺中萃取整晚，並以62 Onm讀取吸收值。在某 些實驗中，投藥順序是相反的，如此則化合物是在給予

Evans Blue及發炎性刺激素前投予。 φ 在上述試驗模式中，本發明之治療劑組合^一般在自0.001 至0.1mg/kg之經氣管投藥的劑量範圍内具有消炎作用。 承上所述，可見本發明之治療劑組合可用來治療發炎性 或阻塞性呼吸道疾病或是其他涉及呼吸道阻塞之病況。特 別是’其等可用來治療支氣管氣喘。 著眼於其等之消炎性作用及其等對呼吸道過度反應之 影響’本發明之治療劑組合可用於治療，特別是阻塞性或 發炎性呼吸道疾病之預防性治療。因此，藉由長期之持續 _ 且規律的投藥，本發明化合物組合可用於提供進一步保護 而免於支氣管收縮或其他症候性發作所造成之阻塞性或 發炎性呼吸道疾病的復發。本發明化合物組合亦可用於該 等疾病基本狀態之控制、改善或回復。 就其等之支氣管擴張劑作用而言，本發明之治療劑組合 可作為支氣管擴張劑而用於例如慢性或急性支氣管收縮 的治療’及用於阻塞性或發炎性呼吸道疾病之症候性治 療0 - -27- 200303754

(24) 適用本發明之阻塞性或發炎性呼吸道疾病包括氣喘；塵 肺病；慢性嗜酸性球性肺炎；慢性阻塞性呼吸道或肺病 (COAD或COPD),及成人呼吸緊迫症（ARDS)以及經其他 藥品治療（例如阿斯匹林或β ·致效劑的治療）後所造成之 呼吸道過度反應惡化。 本發明之腺菩.受體致效劑及類腎上腺素功能性p 2受 體致效劑可單獨或組合投藥，但基本上會以具有適合的醫 藥賦形劑、稀釋劑或載劑之摻和物來投藥。 西 本發明之料A2a受體致效劑及類腎上腺素功能性^受 體致效劑以吸入投藥為較佳’且可方便地或在使用或不使 用適合的推進劑之情況了 ’以乾粉形式(單獨_種或、〜 物，例如與乳糖之混合物）從乾粉吸人器傳遞， 容器、幫肖、噴^、霧化器（㈣用電水動力學產 小喷霧之霧化器為較佳）或喷霧器以嗔霧麗傳遞，該、商人 的推進劑如二氯二氟曱⑬、三氣氟甲烷 '二氣四氟乙烷、 氫氟基烷，諸如四氟基乙烷(HFA 134八[商標])或 1，1，1，2,3’3,3-七氟基丙烷（hfa 227EA[商標])，二氧化 碳，還有全氟烴，如Perflubron(商標)或其他適合的氣體。 在加歷喷霧的例子中，可藉由提供氣閥決定劑量單位以傳 遞測量後的量。加壓容器、喷灑器、霧化器或噴霧器可含 有具活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇㈠見情況 為水性乙醇）混合物或適合的分佈、溶解或延長釋放劑， 及推進劑作為溶劑，其可另外冬古、pq f 』另外3有潤滑劑，例如山梨糖醇 三油酸醋。用在吸入器或吹藥器之勝囊、發泡劑及柱體 -28- 200303754 (25) _說明續頁

(cartridges)(例如以明膠或HPMC作成）可調製成含有本發 明化合物之粉末混合物、的粉末基質（諸如乳糖或澱粉） 或效能改良劑（如諸如1-白氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂）。

在以乾粉配方或懸浮液配方用於吸入前’將本發明化合 物微化成適合以吸入傳遞的尺寸（一般認為是小於5微 米）。可以各種方法達成微化，例如螺旋喷射磨碎法（spiral jet milling)、流體床喷射磨碎法（fluid bed jet milling)或使用超 細流體結晶法（supercritical fluid crystallization)。 一種利用電水動力學產生細小噴霧之用於霧化器的溶 液配方，每次擠壓可含有自lpg至10mg之本發明化合物， 且該擠壓量會有自1至10 Ομί之變化。典型的配方可包含本 發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用另一 種溶劑取代丙二醇，例如甘油或聚乙二醇。

以喷霧或乾粉配方為較佳之安排，藉此每一測量後的劑 量或每一"噴出量（puff)，，含有自1至400 〇pg之用於傳遞給 病人的本發明化合物。所有用噴霧的每日劑量都在一自 1 μ g至2 0 m g之範圍内，可將這種劑量以單一劑量投藥，或 更常將該劑量分割做全天性投藥。 所用之腺苷八2a受體致效劑：類腎上腺素功能性沒2受體 致效劑之較佳的重量比率（w/w)，依受測試之特定組合而 定。這是由於各個化合物之力價有所差異。醫生會依情況 決定每一化合物最適合任何一個個別病人之確實劑量，且 該劑量會依特定病人之年齡、重量及反應而定。 應知道本文中所有關於治療之引述，包括治癒性、缓解 及預防性治療。 -29-

Claims (1)

1. 200303754 拾、申讀專利範圍 1· 一種具有（a)式（I)腺甞A2a受體致效劑或其醫藥上可接 受的鹽或溶合物與（b)類腎上腺素功能性沒2受體致效劑 的吸入式組合，

   其中 R1係為氫或視情況為1或2個取代基所取代的 烷基，每一取代基各別選自苯基及莕基，該苯基及莕 基視情況可被烷基、烷氧基、鹵素或氰基 所取代； R2是11或CVC6烷基； A是Ci-C6稀fe基； R3 是（i)氫、C/C6烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、 c3-c8環烷基、苯基或莕基，該c3-c8環烷基、苯基及 莕基視情況可被C「C6烷基、苯基、κ6烷氧基（Ci-Cd 烷基、WNfrCd烷基、鹵基（Ci-Cd烷基、氟基 (C「c6)烷氧基、C2-C5烷醯基、鹵素、-OR4、氰基、 -COOR4、C3-C8環烷基、-S(0)mR5、-NR4R4、-S02NR4R4、 200303754 _ 申謗專利範闺續頁 -CONR4R4、-NR4COR5 或-NR4S〇2R5 所取代， 或（ii)當 A 是 C2-C6 烯烴基時、-NR4R4、-OR4、 -OCOR5、-S〇2R5、-S02NR4R4 或-NR4COR5、 或（iii)具有1至4個環氮原子，或1或2個氮及1個氧或 1個硫環原子之連接至C的4至1 1員環、單環-或雙環、 雜環，可視情況以氧基、C「C6烷氧基（Ci-CJ烷基、 烷基、_ 基（Ci-CJ 烷基、氟基（Ci-CJ 烷氧基、氟基（c2-c5)烷醯基、鹵基、氰基、-or6、r7、 -COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(〇）mR7、-S02NR6R6、 -CONR6R6、-NR6S02R7 或-NR6COR7 進行 c 取代，及可 視情況以Ci-Cs烷氧基（C「C6)烷基、R6R6N(C2-C6)烷 基、鹵素（C^Cd烷基、氟基（C2-C5)烷醯基、R7、 -COR6、-C〇OR7、-S02R7、-S02NR6R6 或-CONR6R6 進 行Nam 或（iv)當ASC2-C6烯烴基、N-連接的環氮丁烷 基、说洛咬基、P比淀基、喊p井基、同喊哜基或馬啡淋 基，每一者可視情況被CrCs烷基、苯基、CVC6烷氧 基（Ci-Cd 烷基、r4r4n(c「c6)烷基、i 基（Ci-Cd 烷 基、氟基（Ci-Cd烷氧基、C2-C5烷醯基、鹵素、-OR4、 氰基、-COOR4、（：3-(：8環烷基、-S(0)mR5、-NR4R4、 -S02NR4R4、-CONR4R4、-NR4C〇R5 或-NR4S02R5 所取 代，及該哌畊基及同哌畊基可視情況以C i - C 6烷基、 苯基、CrCs烷氧基（C2-C6)烷基、R4R4N(C2-C6)烷基、 氟基（CrCd烷基、C2-C5烷醯基、-COOR5、C3-C8環烷 200303754 _ 申請專剩範闺續頁 基、-S02R5、-S02NR4R4 或-CONR4R4 進行 N 取代； R4是H、烷基、（：3-(：8環烷基或苯基； 烷基、03-(：8環烷基或苯基； R6是H、CrCs烷基、C3-C8環烷基、苯基、莕基或雜 環； 117是（^-(：6烷基、C3-C8環烷基、苯基、莕基或雜環； m是0、1或2 ;及 用於R6及R7之定義中的”雜環”，係指C-連接之吡咯 基、T7米σ坐基、三唾基、魂吩基、咬17南基、魂唾基、4 α坐基、魂二σ坐基、4二唾基、说淀基、喊咬基、塔ρ井 基、Ρ比呼基、4丨嗓基、異4丨嗓基、峻淋基、異峻淋基、 苯并_ σ坐基、峻。坐Ρ林基、吹u井基、苯并崎σ坐基或Ρ奎崎 啉基，每一者可視情況被CrCs烷基、c「c6烷氧基、 氰基或鹵素取代。 2. 如申請專利範圍第1項之組合，其中該式（I)腺甞A2a受體 致效劑係為9-[(211，311，45,511)-3,4-二羥基-5-(羥曱基）四 氫-2-咬喃基]-6-[2,2-(二苯乙基）胺基]-N-[2-(l-喊咬基） 乙基]-9H-嘌呤-2-羧醯胺或其醫藥上可接受的鹽或溶合 物。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其中該類腎上腺素功 能性/52受體致效劑係沙美特羅（s a 1 m e t e r ο 1)或其醫藥上 可接受的鹽或溶合物。 4.如申請專利範圍第1或2項之組合，其中該類腎上腺素功 200303754 _ 申請專利範_續頁 能性/52受體致效劑係優吸舒都保（formoterol)或其醫藥 上可接受的鹽或溶合物。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組合，其係用作藥 物。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組合，其係於同 時、依序或分開地藉由吸入途徑投藥，以治療阻塞性呼 吸道或其他發炎性疾病。

   7. —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項所定義 之式（I)腺甞A2a受體致效劑、類腎上腺素功能性沒2受體 致效劑及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，其係 藉由吸入途徑投藥，以治療阻塞性呼吸道或其他發炎性 疾病。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該式（I)之腺 甞A2a受體致效劑及該類腎上腺素功能性％受體致效劑 係如申請專利範圍第2至4項中任一項所定義者。

   9. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式（I)腺甞A2a受體 致效劑或類腎上腺素功能性/52受體致效劑之用途，其係 製造於同時、依序或分開地藉由吸入途徑投予兩種藥 劑，以治療阻塞性呼吸道或其他發炎性疾病之藥物。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該式（I)腺芸A2a受體 致效劑及類腎上腺素功能性Θ2受體致效劑，係如申請專 利範圍第2至4項中任一項所定義者。 11.一種治療阻塞性呼吸道或其他發炎性疾病之方法，其包 含同時、依序或分開地藉由吸入途徑，將一有效量之如 200303754 _專利範_續頁 申請專利範圍第1項所定義之式（I)腺甞A2a受體致效劑 及類腎上腺素功能性02受體致效劑，投予需要該治療之 哺乳動物。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該式（I)腺甞A2a受 體致效劑及類腎上腺素功能性沒2受體致效劑係如申請 專利範圍第2至4項中任一項所定義者。 13. —種吸入裝置，其係於同時、依序或分開投予申請專利 範圍第1項所定義之式（I)腺苷A2a受體致效劑及類腎上 腺素功能性沒2受體致效劑，以治療阻塞性呼吸道或其他 發炎性疾病。 14. 如申請專利範圍第13項之裝置，其中該式（I)之腺甞A2a 受體致效劑及類腎上腺素功能性点2受體致效劑係如申 請專利範圍第2至4項中任一項所定義者。 200303754 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：