TW200302831A

TW200302831A - Novel anti-inflammatory androstane derivative

Info

Publication number: TW200302831A
Application number: TW092102383A
Authority: TW
Inventors: Keith Biggadike
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-02-04
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2003-08-16
Also published as: AU2003207016A1; US6759398B2; MY139577A; EP1471900A1; US20050164997A1; JP2005527496A; WO2003066036A1; JP2010280701A; US20020177581A1; EP2363121A1

Description

200302831 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）【發明所屬相關頜域】本申請案為2001年10月2曰申請之美國專利申請號 09/958050之部分連續申請案，其係依據2001年8月3曰申請之國際專利申請號PCT.GB.01.03495，其主張2000年8 月5曰申請之英國專利申請號GB 0019172.6之優先權。本發明有關一種雄留烷及β 2 -腎上腺素受體之抗發炎新穎調配物及抗過敏調配物及有關其製法。本發明又有關含 _ 該化合物之醫藥調配物及其治療用途，尤其是治療發炎及過敏病況之用途。【先前技術】具有抗發炎性質之糖皮質激素為已知且廣泛用於治療發炎障礙或疾病如氣喘及鼻炎。例如U S專利號4 3 3 5 1 2 1揭示6〇6,9〇6-二氟-17〇6-(1-氧代丙氧基）-110-羥基-16〇^-甲基 -3-氧代-雄留- ΐ，4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟曱基酯（俗名稱為氣替松（fluticasone)丙酸鹽）及其衍生物。一般且尤其使用於孩童之糖皮質激素由於過度潛在之副作用而受限於某些方面。糖皮質激素之副作用包含壓迫視丘下部-腦下垂體-副腎（ΗΡΑ)軸、對孩童骨骼之影響及對老年人骨質密度之影響、眼睛併發症（白内障形成及青光眼）及皮膚萎縮。某些糖皮質激素化合物亦具有代謝機制之複雜路徑，其中活性代謝物之產生可能造成此化合物之藥物動態學及藥效性難以推知。雖然現在之類固醇遠較原先介紹者更安全、，但仍有製造具有優異抗發炎性質、具有可預測藥物動態 200302831 _ (2) I發明說明續頁學及藥效性、具有吸引人之副作用輪廓以及具有便利治療療程之新穎分子之研究標的。本申請人之申請案PCT.GB.01.03495中，鑑定出一種實質上符合該等標的之新穎糖皮質激素化合物。包括糖皮質激素及β 2 -腎上腺素受體促效劑之現有組合產物一般以每日兩次之療程投藥。

一般認為每日一次投藥被認為封病患之便利性更大於每日兩次之投藥療程，其可使病患具有較大順應性且因此尋求真更佳疾病控制性及提供此投藥療程之產物。【發明内容】本發明之一目的係提供一種安全且有效之每日投藥一次之組合調配物。依據本發明第一目的係提供一種藉吸入投藥之醫藥調配物，包括式（I)之化合物：

ChLF

F

或其溶劑化物，配合與長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑，該調配物具有用以治療呼吸道之旮炎障礙之歷時2 4小時或以上之治療有用效果。式（1)化合物之化學名為6(1，9(1-二氟-17(1-[(2-呋喃基羰 200302831 發明說明續頁 (3) 基）基]-1 1 β -羥基-1 6 α -甲基-3 -氧代-雄甾-1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸S -氟甲基酯。後文中有關式（I)化合物包含式（I)化合物及其溶劑化物兩者，尤其是醫藥可接受性溶劑化物。溶劑化物實例包含水合物。有些具體例中，較佳之長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑包含沙美特醇（salmeterol)或法莫特醇（formoterol)。特佳之長效性β2_腎上腺素受體促效劑具有超過24小時之治療效果。有些具體例中，較佳之長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑包含 WO 02066422、WO 02070490 及 WO 02076933 所述者。特佳之長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑包含式（Μ)之化合物：

R11 (Μ) 或其鹽或溶劑化物，其中： m為2至8之整數； η為3至1 1之整數；但m + η為5至1 9， R11 為-XS〇2NR16R17其中 X為- (CH2)p-4 C2_6伸烯基； R16及R17獨立選自氫、Ci_6烷基、C3_7環烷基、C(0)NR18R19 200302831 _ (4) I發明說明續頁、苯基及苯基（Ci_4烧基^ 或R 16及R 17與其所鍵結之氮一起形成5 -、6 -或7 -員含氮環，及R16及R17各視情況經一或兩個選自鹵基、Cu烷基、 CM -烷基、Cb6烷氧基、羥基-取代之Ci_6烷氧基、- C02R18 、-S〇2NR18R19、-C〇NR18R19、-NR18C(〇）R19 或 5-、6-或 7-員雜環之基所取代；

R18及R19獨立選自氫、Ci_6烷基、C3_6環烷基、苯基及苯基（Ci_4烧基）_，及 p為0至6之整數，較好0至4 ; R12及R13獨立選自氫、山_6烷基、Cw烷氧基、鹵基、苯基及Ci_6鹵烧基，及 R14及R15獨立選自氫及CU4烷基，但R14及R15中碳原子總數不大於4。

式（I)化合物具有潛在效益且具有長效性之抗發炎或抗過敏效果，特別是以局部投藥，其係藉由例如其結合至糖皮質激素以及其抑制經此受體之反應之能力加以證明。因此，式（I)化合物可用於治療發炎及/或過敏障礙，尤其每日一次療法。較好本發明之醫藥調配物中，式（I)化合物或其溶劑化物及長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑均以顆粒態存在。本發明之醫藥調配物較好進一步包括顆粒載體，較好為乳糖。 _ 本發明之醫藥調配物較好進一步包括液化推進氣體。依據本發明第二目的’提供一種每日一次治療呼吸道發 200302831 發明說明續頁炎障礙之方法，其包括投予本發明第一目的之醫藥調配物。依據本發明第三目的，提供一種含數個劑量之醫藥調配物之吸入器，該醫藥調配物包括式（I)化合物：

或其溶劑化物，配合與長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑，該調配物具有用以治療呼吸道之發炎障礙之歷時2 4小時或以上之治療有用效果，該劑量適用於藉吸入每日一次投予該調配物。較好式（I)化合物或其溶劑化物及長效性β2-腎上腺素受體促效劑均以顆粒態存在於吸入器中。本發明之吸入器中，較好該調配物進一步包括顆粒載體，尤其是乳糖。本發明之吸入器中，該調配物較好進一步包括液化推進氣體。較好該吸入器含有數個劑量之本發明醫藥調配物，其包括式（I)化合物： 200302831 r~~— (6) I發明說明續頁

本發明之吸入器中，該呼吸道之發炎障礙較好為氣喘。本發明之吸入器中，該長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑為前述式（Μ)之化合物。化合物（I)在老鼠及人類體外系統中經歷高效率之肝臟代謝機制產生1 7- β羧酸（X)成為唯一之主要代謝物。此代謝物已經合成且於體外官能性糖皮質激素分析中證明比原化合物更不具活性> 1 0 0 0倍。

此有效率之肝臟代謝機制反應於老鼠中之體内數據，其已證明在到達肝臟血流之速率下具有血漿清除性及口服生物利用性< 1 %，與廣泛之一次通過代謝機制相符。人類肝細胞中之體外代謝機制研究證明化合物（I)以與氟替松（f 1 u t i c a s ο n e)丙酸鹽相同之方式代謝但（I)轉化成不活性酸代謝物卻比氟替松丙酸鹽快大約5倍。此極有效 -10- 200302831 _ (7) I發明說明續頁率之肝臟去活化預期可使人類之主、身性暴露達到最小產生改良之安全性輪廓。吸入之類固醇亦經由肺吸收且此吸收路徑更明顯地造成全身性暴露。因此降低肺吸收可提供改良之安全性輪廓。對式（I)化合物之研究顯示式（I)化合物與氟替松丙酸鹽以乾粉遞送至麻醉豬之肺部後，式（I)化合物之全身性暴露明顯低於氟替松丙酸鹽。

亦意外地發現式（I)化合物比氟替松丙酸鹽在人體中顯示明顯較長之平均吸收時間（MAT)。測量顯示式（I)化合物之平均吸收時間為1 2小時而氟替松丙酸鹽之Μ AT平均為 2 . 1小時。血漿濃度時間數據之數學解析顯示肺投藥欲吸收9 0 %所花費之時間對式（I)化合物而言平均為2 1小時，而對氟替松丙酸鹽為1 1小時。已顯示式（I)化合物之口服生物利用性極低，且因此全身性暴露優於肺吸收之結果。此提示式（I)化合物在肺中之駐留時間明顯較氟替松丙酸鹽

更長。於肺中較長之駐留時間可產生較長之活性期且較低之每曰全身性暴露可產生改良之安全性輪廓，其相信式（I) 化合物證明當每日投藥一次時具有所需之抗消炎效果。每曰一次投藥對病患而言比氟替松丙酸鹽一般所用之每曰投藥兩次之療程更便利。體外人類肺組織親和性實驗顯示式（I)化合物對人類肺組織之明顯較高之親和性。此亦可由使用人類支氣管表皮細胞之細胞傳遞及累積 -11 - 200302831 _ (8) I發明說明續頁研究加以支持。該等研究顯示式（I)化合物通過細胞層之流量低於氟替松丙酸鹽。此研究亦顯示式（I)化合物在細胞層中之累積量大於氟替松丙酸鹽。其中可利用本發明調配物之疾病狀態實例包含鼻子、喉嚨或肺之發炎病況如氣喘（包含過敏原引發之氣喘反應）、鼻炎（包含花粉熱）、慢性窘迫性肺疾病（COPD)、間質 (I n t e r s t i t i a 1)肺疾病及纖維病變。

本發明之調配物預期最可用於治療呼吸道之發炎障礙如氣喘及COPD，尤其是氣喘。熟知本技藝者將了解本文有關之治療欲延伸至預防以及治療已建立之病況。如前所述，本發明之調配物可用於人類或獸醫醫藥，尤其作為抗發炎及抗過敏藥物。

因此本發明進一步目的係有關本發明之調配物用於人類或獸醫醫藥之用途，尤其用以治療患有發炎及/或過敏病況之病患，特別是每日投藥一次之治療。依據本發明另一目的，提供本發明調配物用以製造供治療患有發炎及/或過敏病況之病患，特別是每日投藥一次之治療用醫藥之用途。進一步或另一目的中，係提供一種治療患有發炎及/或過敏病況之人類或動物個體之方法，該方法包括對該人類或動物個體每日一次投予有效量之本發明調配物。本發明之調配物可以調配成以任何習知方式投藥，且因此本發明在其範圍内又包含包括式（I)化合物或其生理可 -12- 200302831 _ (9) I發明說明續頁接受性溶劑化物與若需要存在之一或多種生理可接受性稀釋劑或載體之混合物之醫藥組合物。再者，提供一種製造此醫藥組合物之方法，包括使該成分混合。本發明之化合物可例如調配成供吹入或吸入。對肺部局部投藥之有利組合物包含該粉劑組合物及喷霧組合物。

對肺部局部遞送之乾粉劑組合物可存在為例如明膠之膠囊及匣用於例如吸入器或吹入器。調配物一般含有本發明化合物及適當之粉末基劑（載體物質）如乳糖或澱粉之吸入用粉末混合物。使用乳糖較佳。各膠囊或匣一般含有 2 0微克-1 0毫克之式（I)化合物視情況與其他治療活性成分混合。或者，本發明化合物可無賦型劑。調配之包裝可適用於單位劑量或多劑量遞送。多劑量遞送之例中，該調配物可預先計量（如於Diskus，參見GB 2242 1 34或 Diskhaler，參見 GB 2178965、2129691 及 2169265)或計量使用（如渦流吸入器，參見EP 6 9 7 1 5 )。單位計量裝置為 Rotahaler(參見GB 2064336)。該Diskus吸入裝置包括自具有數個可接近空間之基底片沿著其長度形成之延長條及密封但可剝離地密封於其上以界定出數個容器之蓋片，各容器内具有含式（I)化合物視情況組合與其他治療活性成分及較好組合有乳糖之可吸入調配物。較好，該延長條足夠撓性而捲繞成捲。該蓋片及基底片較好具有引導端部分，其未密封至另一者且該密封端部分之至少一個係架構成 -13 - 200302831 發明說明續頁 (ίο) 附接至捲繞裝置。又，較好基底片及蓋片間之該密封條延伸至其整個寬度。該蓋片較好可自基底片以縱軸方向自該基底片之第一端處剝除。

對肺部局部遞送之喷霧組合物可例如調配為自加壓包裝如計量投藥之吸入器使用適當液化推進劑遞送之水溶液或懸浮液或氣溶膠。適用於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且通常含有式（I)化合物視情況組合有其他治療活性成分及適當之推進劑如氟碳或含氫之氯氟碳或其混合物，尤其是氫氟烷特別是1，1 , 1 ,2 -四氟乙烷、

1，1，1，2，3，3 , 3 -六氟-正-丙烷或其混合物。該氣溶膠組合物可視情況含有本技藝悉知之其他調配物賦型劑如界面活性劑如油酸或卵構脂及輔溶劑如乙醇。一例舉之調配物為無賦型劑且基本上由（例如由）式（I)化合物（較好為非溶劑化態如態1)(視情況組合進一步之活性成分）及選自 1，1，1，2 -四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3 -六氟-正-丙烷及其混合物之推進劑。另一例舉之調配物包括顆粒狀之式（I)化合物、選自1，1，1，2-四氟乙烷、1,1，1,2,3,3,3-六氟-正-丙烷及其混合物之推進劑、及可溶於推進劑之懸浮劑如述於WO 94/2 1 22 9之寡乳酸或其衍生物。較佳之推進劑為1，1，1，2-四氟乙烷。如本說明書另有註明者，式（I)化合物似乎不與1，1，1,2 -四氟乙烷形成溶劑化物。加壓之調配物一般留在以閥（如計量閥）密封且配置至設有接口管之高壓器之罐中（如鋁罐）。加壓之氣溶膠調配物較好不包括顆粒狀醫藥、推進劑及 -14- 200302831 發明說明續頁 (11) 安定劑，包括添加水（除了初期調配之水以外所添加之水）。加壓之氣溶膠調配物亦較好不包括顆粒狀醫藥、推進劑及包括胺基酸、其衍生物或其混合物之安定劑。

藉吸入投藥之醫藥較好具有經控制之顆粒大小。吸入支氣管系統之最佳顆粒大小通常為1 - 1 0微米，較好2 - 5微米。具有大小高於2 0微米之顆粒當吸入到達小空氣道時通常太大。為了達成該等顆粒大小，所製得之式（I)化合物（及任何其他治療活性成分）顆粒可藉習知方式如微米化而降低大小。該所需區份可藉空氣分類或過篩分離出。較好，該顆粒為結晶，例如藉包括在高音波照射存在下使作為醫藥之式（I)化合物於液體溶劑中之流動溶液與該醫藥之流動液體抗溶劑於連續流動槽中混合之方法（如述於國際專利申請號PCT/GB 9 9/043 6 8 )或藉包括使該物質於液體溶劑之液流與該物質之液體抗溶劑之液流相切地進入具有轴出口孔之圓筒混合槽中，使得該液流藉由形成渦流而密切混合且因此引起物質之結晶顆粒沉澱之方法（如述於國際專利申請號PCT/GB 00/043 2 7)製備。當利用賦型劑如乳糖時，一般賦型劑顆粒大小遠大於本發明中之經吸入醫藥。當賦型劑為乳糖時，一般以研磨乳糖存在，其中不超過 8 5 %之乳糖顆粒具有MMD為6 0 - 9 0微米且不少於1 5 %之 MMD小於1 5微米。對鼻子局部投藥之調配物（例如用以治療鼻炎）包含加壓之氣溶膠調配物及藉加壓泵對鼻子投藥之水性調配物。為非加壓且採用對鼻腔局部投藥之調配物特別有利。該 -15 - 200302831 (12) 發明說明續頁: 調配物較好含有水作為此目的之稀釋劑或載體。對肺或鼻子局部投藥之水性調配物可提供有習知賦型劑如緩衝劑、張力調節劑等。水性調配物亦可藉喷霧而對鼻子投藥。若適當，本發明之調配物可藉添加適當緩衝劑而緩衝。

本發明調配物中式（I)活性化合物之比例隨欲製備之精確調配物類型而異但一般在0.0 0 1至1 0重量％範圍内。然而通常對大部分類型之製劑而言，所用比例宜在ο · ο 0 5至 1 %之範圍且較好0.0 1至0.5 %。然而，於吸入或吹入之粉劑中，所用比例通常在〇 · 1至5 %之範圍。

氣溶膠調配物較好排列成使氣溶膠之各計量劑量或”吹氣"含1微克-2000微克，如20微克-2000微克，較好約20微克-5 00微克之式（I)化合物視情況組合有其他治療活性成分。投藥可每日一次或每日數次，例如2、3、4或8次，例如各次1、2或3次劑量。較好式（I)化合物每日遞送一次或兩次，更好每日一次。該氣溶膠之總日劑量一般在1 〇微克-1 〇毫克之範圍，例如1 〇〇微克-1 〇毫克，較好2 0 0微克至2 0 0 0 微克。該調配物較好排列成使氣溶膠之各計量劑量或吹氣含 0.5微克至1 000微克，較好約5微克至5 0 0微克之長效性β2-腎上腺素受體促效劑。長效性β2-腎上腺素受體促效劑對式（I)化合物之比例較好在4 : 1至1 : 20之範圍。吸入器之各計量劑量或驅動將含有1 0微克至1 0 0微克之長效性β2 -腎上腺素受體促效劑及25微克至5 00微克之式 -16 - 200302831 (13) 發明說明續頁 (I)化合物。典型上，各計量劑量每5 0微升驅動將含有約2 5微克長效性β2-腎上腺素受體促效劑及約2 5 0微克之式（I)化合物。

由於式（I)化合物具長效性，因此包括式（I)化合物及長效性β2 -腎上腺素受體促效劑（Μ)之組合物將可每日一次遞送且各劑量將選擇使得組合物在治療呼吸道障礙效果上具有超過2 4小時或更久之治療效果（如治療氣喘或 COPD，尤其是氣喘）。本發明之醫藥調配物亦可與其他治療活性劑組合使用，例如抗組胺或抗過敏劑。抗組胺包含磺曱比林 (methapyrilene)或羅他口定（loratadine) 〇其他適宜組合包含例如其他抗發炎劑如NSAIDs(如 PDE4抑制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、胰蛋白酶及彈性酶抑制劑、β - 2整合素（i n t e g r i η)拮抗劑及腺苷2 a促效劑）或抗感染劑（如抗生素、抗病毒劑）。

與上述其他治療活性成分組合之本發明調配物可調配成以任何習知方式投藥，因此本發明範圍内又包含一種醫藥組合物，其包括式（I)化合物或其生理可接受性溶劑組合與其他治療活性成分且若需要與一或多種生理可接受性稀釋劑或賦型劑混合。呼吸道之發炎障礙之較佳投藥路徑一般藉吸入投藥。再者，提供一種製備此醫藥組合物之方法，其包括使成分混合。此組合物之個別化合物可依序以個別醫藥組合物投藥 -17- 200302831 發明說明續頁 (14) 以及以組合之醫藥調配物同時投藥。已知治療劑之適當劑量易由熟知本技藝者所了解。意外地，式（I)化合物已證明與慣用之有機溶劑有形成溶劑化物之明顯傾向。此溶劑化物基本上為化學計量者，如式（I)化合物對溶劑之比例接近1 : 1，例如依據申請人

之分析已測定出範圍在0.9 5 ·· 1至1 · 0 5 ·· 1。例如申請人已製備與例如丙酮、二甲基甲醯胺（DMF)、二曱基乙醯胺 (DMAc)、四氫呋喃（THF)、N-曱基-2-咕咯烷酮、異丙醇及曱基乙基酮之溶劑之溶劑化物。然而式（I)化合物之溶劑化作用非可預測，因為申請人發現即使其與異丙醇形成溶劑化物，其似乎無法與乙醇或曱醇形成溶劑化物。再者，其似乎無法與1，1，1，2 -四氟乙烷、乙酸乙酯、乙酸曱酯、甲苯、甲基異丁基酮（MIBK)或水形成溶劑化物。然而，由於許多有機溶劑之毒性，必須發展特定之最終階段加工條件（後文討論）以使式（I)化合物以非溶劑化態製得。因此依據本發明另一目的，提供非溶劑化態之式（I)化合物。意外地亦發現成非溶劑化態之式（I)化合物可以數種多晶型態存在。尤其申請人已鑑定出多晶型態，其可藉X-射線粉末繞射（XRPD)之方式區別，申請人稱為態1、態2 及態3。態3似乎為態2之不安定微量多晶型改質物。廣泛言之，各狀態之XRPD輪廓特徵如下·· 態1 :在2 Θ-之峰約1 8 _ 9。態2 :在2 Θ之峰約1 8 · 4及2 1 . 5。態3 :在2 Θ之峰約1 8.6及1 9.2。 -18- 200302831 (15) 發明說明續頁: 態3之2Θ約2 1-23。之範圍顯示單〆峰而態2顯示，對峰。所有例中存在有7。之2 Θ峰，但態2及態3中之強度遠高於態1。該多晶型之XRPD圖形於圖1中顯示重疊。態2在周圍/抓度下於水性漿液中隨時間轉化成態1顯示於圖2。態2轉化成悲1中’態2在約1 8.4。之2 Θ峰特徵（標記為B )消失。在約 7。之2 Θ峰特徵強度顯著降低（標記為A)及態！在約i 8 · 9。之 2 Θ峰特徵出現特別顯著。態3之溫度相關性顯示於圖4。該溫度依據圖5所示之輪廓變化。由圖4可看出態3在3 0 - 1 7 0 °C之溫度範圍先轉化成態2接著在1 70-23 0¾之溫度範圍轉化成態丨。態3轉化成態 2中’在21-23。範圍之一個2Θ峰在相同範圍内分裂為兩個峰且在18.6。之2Θ峰向左移動至約ι8.4。之2Θ峰特別顯著。態2轉化成態1類似於前一段落可觀察到之變化。態1之差動掃描卡計（DSC)及熱重分析（TGA)輪廓示於圖3。該輪廓之特徵為對應於DSC之吸熱事件及TGA之化學降解’在約2 80-3 00 °C (典型上接近29 8°C )之過渡溫度。態2及態3之D S C輪廓在所進行之實驗條件下並無明顯不同且因此DSC並非與態3區別之適當技術。態3中，TG A及 D S C輪廓在約2 9 8。之活性不存在暗示該物質在正常操作溫度下顯示良好物理及化學安定性。如實例冲所示，態1及態3之溶解熱函已於某些有機溶劑中測定且據此由態3轉化成態1之轉化熱函評估約5 . 1 - 6.7 kJ/莫耳。 -19- 200302831 發明說明續頁 (16) 因此式（I)化合物偏好為態1，因為此狀態在周圍溫度之熱動力學最穩定且對不利之濕氣吸收最小（參見實例段落之結果）。有些具體例中，較好呈非溶劑化物多晶型態1之式（I)化合物實質上呈相等或本質上相等顆粒之狀態。實質上，相同顆粒之X、Y及Z尺寸長度相近。較好，該相等顆粒將呈四角雙角錐態或實質上成四角雙角錐顆粒。

態1多晶型之四角雙角錐顆粒意外地發現可在微米化後產生相當一致尺寸之顆粒，其似乎與微米化前之乾燥製程無關。該四角雙角錐顆粒帶有良好之流動性質、良好鬆密度且易藉過濾_自懸浮液單離。其他具體例中，較好呈非溶劑化物多晶型態1之式（I)化合物為針狀顆粒態。針狀顆粒形狀似針。

針狀顆粒之態1意外地發現在微卡化之後可產生相當變化之大小顆粒分布，且該顆粒大小平均大於四角雙角錐顆粒微米化所產生之顆粒大小。某些情況下，微米化產物之大小輪廓較佳時，以針狀顆粒較佳。其可能為自針狀顆粒所產生之微米化產物將導致較低之系統暴露至該活性化合物中。雖然不傾向使用溶劑化態之式（I)化合物，但吾人意外地發現某些溶劑化物態具有特別引人之物化性質，使其可作為製備非溶劑化態式（I)化合物（如在最終步驟移除溶劑）之中間物。例如已發現某些化學計量之溶劑化物可以單離為高度結晶態之固體。因此亦提供下列作為本發明之 -20- 200302831 發明說明續頁 (17) 目的· 甲基乙基酮溶劑化物之式（I)化合物、異丙醇溶劑化物之式（I)化合物、四氫吱喃溶劑化物之式（I)化合物、丙酮溶劑化物之式（I)化合物。尤其提供結晶態固體之前述溶劑化物。

該等溶劑化物之進一步特別優點為溶劑化物之去溶劑化（如藉加熱）形成非溶劑化態為較佳態1。前述溶劑化物具有相當低之毒性且適用於工業規模製造。亦可單離為結晶態固體之DMF溶劑化物之式（I)化合物亦可用於進一步加工成非溶劑化物態1。式（I)化合物及其溶劑化物可藉後述方法製備，其構成本發明進一步目的。依據本發明之製造式（I)化合物之方法，包括使式（II)之硫代酸或其鹽烷化：

此方法中，式（II)化合物可與式FCH2L(其中L代表離去. 基（如_原子、曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟曱基iS化物在標準條件下反應。較好該氟曱基 -21 - 200302831 發明說明續頁 (18) 鹵化物試劑為溴氟曱烷。如後述，較好使用式（I)化合物之鹽，尤其是與二異丙基乙基胺之鹽。

製造式（I)化合物之較佳方法中，式（11)化合物或其鹽視情況在相轉移觸媒存在下以溴氟曱烷處理。較佳溶劑為乙酸曱酯，或更好為乙酸乙酯，視情況在水存在下進行。水之存在可改善兩種起始物及產物之溶解度，且使用相轉移觸媒可增加反應速率。可利用之相轉移觸媒實例包含（但不限於）溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化苄基三丁基錢、氯化爷基三丁基錢、>臭化卞基二乙基錄、氯化甲基二丁基銨及氯化曱基三辛基銨。THF亦成功地使用作為反應之溶劑其中存在有相轉移觸媒再度提供明顯較快之反應速率。較好存在於有機相之該產物先以水性酸如稀H C 1洗滌以移除胺化合物如三乙胺及二異丙基乙基胺，接著以水性鹼如碳酸氫鈉洗滌以移除任何未反應之式（11)前驅化合物。如後述，若所製得之式（I)化合物於乙酸乙酯中之溶液經蒸餾及添加曱苯，則結晶出非溶劑化之態1。式（II)化合物可自式（III)之對應17α-羥基衍生物製備：

例如使用G. H. Phi 11 ipps等人（ 1 994)醫藥化學期刊，37, -22- 200302831 發明說明續頁 (19) 3 7 1 7 - 3 7 2 9所述之方法製備。例如該步驟典型上包括添加適用於進行酯化之試劑如2 -呋喃曱酸之活化衍生物如活化酯或2 -呋喃曱醯基鹵化物如2 -呋喃曱醯氯（相對於式 (111)化合物至少使用2倍莫耳量）在有機鹼如三乙胺存在下進行。第二莫耳之2-呋喃曱基氯與式（III)化合物之硫代酸基團反應且須例如藉與胺如二乙胺反應而移除。

然而該方法之缺點為受副產物2 -呋喃曱醯基二乙胺污染之所得式（II)化合物不易純化。因此本發明欲提供進行此轉化之改良方法。第一此改良方法中，發現藉由使用更具極性之胺如二乙醇胺，可獲得更具水可溶之副產物（在2 -呋喃曱醯基二乙醇醯胺之例中），其可使式（11)化合物或其鹽以高純度獲得 ’因為該副產物可措水洗有效地移除。因此依據本發明此目的，提供一種製備式（11)化合物之方法，包括： (a) 使式（III)化合物與2-呋喃曱酸之活化衍生物以每莫耳式（III)化合物使用至少2莫耳活化酯之量反應，獲得式（IIA)化合物：

-23 - 200302831 發明說明續頁 (20) ；及 (b)使步驟（a)之產物與可形成水可溶2-呋喃曱醯基醯胺之有機一級或二級胺驗反應，而自式（11A )化合物移除硫-鍵結之2 -呋喃甲醯基。此方法之兩個特別便利之具體例中，亦提供使終產物有效率純化之方法，包括下列之一：

(c 1 )當步驟（b)之產物溶於實質上水不混溶之有機溶劑時，藉水洗液洗除步驟（b)之醯胺副產物而純化式（II)化合物，或 (c 2 )當步驟（b )之產物溶於水可混溶溶劑時，以含水介質處理步驟（b )之產物因而使式（11)化合物或其鹽沉澱出而純化式（11)化合物。

步驟（a)中，較好2-呋喃曱酸之活化衍生物可為2-呋喃曱酸之活化S旨，但更好為2 - p夫喃甲基鹵化物，尤其2 -吱喃甲醯氯。此反應之適當溶劑為乙酸乙酯或乙酸曱酯（較好為乙酸曱醋）（當接著步驟（c 1)時）或丙酮（當接著步驟（c 2 )時）。正常存在有機鹼如三乙胺。步驟（b)中，較好有機鹼為二乙醇胺。該鹼可適當溶於溶劑如曱醇中。通常步驟（a) 及（b)在降溫如0至5 °C之溫度進行。步驟（c 1 )中，該水洗液可為水，然而使用食鹽水可獲得較高產率且因此較佳。步驟（c 2 )中，水性介賀為例如稀酸水溶液如稀H C 1。依據本發明相關目的，係提供製造式（II)化合物之另一方法，包括： (a) 使式（III)化合物與2-呋喃曱酸之活化衍生物以每莫 -24 - 200302831 發明說明續頁 (21) 耳式（111)化合物使用至少2莫耳活化酯之量反應，獲得式（IIA)化合物；及 (b)使步驟（a)之產物與又一莫耳之式（III)化合物反應獲得2莫耳式（11)化合物而自式（I ί A )化合物移除硫-鍵結之2 - p夫喃甲醯基。

步驟（a)中，較好2 -吱喃甲酸之活化衍生物可為2 -咬喃甲酸之活化酯，但更好為2 ^夫喃曱基鹵化物，尤其2 -呋喃甲醯氯。此反應之適當溶劑為丙酮。正常存在有機鹼如三乙胺。通常步驟（a)及（b)在降溫如0至5 °C之溫度進行。產物藉酸處理及以水洗滌而單離。前述方法極有效率為其不產生任何呋喃曱醯胺副產物 (因此產生環境上之優點），係因為過量莫耳數之呋喃曱醯基藉與更多莫耳之式（Π)化合物反應而吸收，形成又一莫耳式（II)化合物之故。

剛述及之兩方法中式（III)化合物轉化成式（II)化合物之其他一般條件為熟知本技藝悉知者。然而依據較佳之條件，已發現式（II)化合物可有利地單離成固體結晶鹽。該較佳鹽為與驗如三乙胺、2,4 5 6 -三曱基吡啶、二異丙基乙基胺或N-乙基哌啶形成之鹽。式（II) 化合物之此鹽態更穩定，更易過濾及乾燥且可以比游離硫代酸更高之產率單離。最佳之鹽為與二異丙基乙基胺形成之鹽。該三乙基胺鹽亦受到注意。式（III)化合物可依據GB 2 0 8 8 8 7 7B所述程序製備。式（111)化合物亦可藉包括下列步驟之方法製備： -25 - 200302831 發明說明續頁 (22)

步骤（a)包括使含式（V)化合物之溶液氧化。較好，步驟（a ) 將在包括曱醇、水、四氫呋喃、二呤烷或二乙二醇二曱基醚之溶劑存在下進行。為了增進產率及生產量，較佳之溶劑為曱醇、水或四氫呋喃，且更好為水或四氫呋喃，尤其為水及四氫咬喃作為溶劑。二号烷及二乙二醇二曱基醚亦為較佳之溶劑，其可視情況（且較好）與水一起使用。較好，該溶劑將以相對於起始物量（1 w ί)之3至1 0 v ο 1之量存在，更好介於4及6 ν ο 1之間，尤其5 ν ο 1。較好該氧化劑存在量相對於起始物之1-9莫耳當量。例如，當使用50% w/w 之過碘酸水溶液時，氧化劑存在量相對於起始物量（1 w t) 為1 . 1至1 0 w t間之量，更好介於1 . 1及3 w t之間，尤其1 . 3 w t 。較好，該氧化步驟將包括使用化學氧化劑。更好該氧化劑為過碘酸或碘酸或其鹽。最好，該氧化劑為過碘酸或過碘酸鈉，尤其過碘酸。或者（或此外），亦將可了解氧化步驟可包括適當之氧化反應，如利用空氣及/或氧者。當氧化反應反應利用空氣及/或氧，該反應所用之溶劑較好為曱醇。較好，步驟（a)將包含使試劑在室溫或略加溫（亦即約25 °C )培-育2小時。式（IV)化合物可藉由自反應混合物藉添加抗溶劑而再結晶單離。式（IV)化合物之適宜抗溶劑為水。意外地發現高度需要控制條件在式（IV)化合物係藉添 -26- 200302831 發明說明續頁 (23)

加抗溶劑如水而沉殿之下。當使用冷涞水（如在0 - 5 °C之水 /冰混合物）進行再結晶時，雖然可預期較佳之抗溶劑性質，但發現所產生之結晶產物體積極大、類似軟凝膠且難以過濾。不欲受理論限制，相信此低密度產物在結晶格中含有大量之溶劑化溶劑。相反地，當使用約1 0 °c或更高之條件時（如約周圍溫度），產生極易過濾之似沙顆粒狀產物。該等條件下，結晶作用典型上在約1小時後開始且典型上在數小時内完成（如2小時）。不欲受理論限制，相信此顆粒狀產物在結晶格中含有極少或不含溶劑化溶劑。步驟（b)典型上包括添加適用於使羧酸轉化成硫代碳酸之試劑例如再適宜溶劑如二曱基甲醯胺一起使用硫化氫氣體及適宜之偶合劑如魏基二味哇（C DI)。

製備式（II)化合物之另一方法包括以適用於使羧酸轉化成硫代碳酸之試劑例如使用硫化氫氣體與適宜偶合劑如 CDI在適宜溶劑如DMF存在下處理式（X)化合物。式（X)化合物可藉本文所述方法製備。製備式（I)化合物或其溶劑化物之另一方法包括使式 (VI)化合物：

-27- 200302831 (24) I發明說明續頁與氣源反應。氟源之適宜實例包含氟化物（如氟化鈉）或更好為H F。較佳之試劑為含水H F。可使用例如T H F或D M F之溶劑。式（VI)化合物可藉包括下列之方法製備： (a)使式（VII)化合物或其鹽烷化：

(b)使式（VIII)化合物：

與環氧化物形成試劑反應；或 (c)使式（IX)化合物酯化：

-28- 200302831 發明說明續頁 (25) 方法（a)中，可使用類似上述式（11)化合物轉化成式（I) 化合物之條件。典型上式（VII)化合物將以式FCH2L(其中L 代表離去基（如i原子、曱烷磺酸酯或甲苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟曱基_化物在標準條件下處理。較好該氟曱基ιδ化物試齊彳為〉臭氣甲烧。

方法（b )較好以兩步驟進行：（i)形成鹵代醇，尤其是溴代醇（如與b r 〇 m 〇 d a η或相等試劑反應），接著（i i)以驗如氫氧化鈉處理而進行閉環。步驟（i)之產物為式（IXA)產物，其為若需要可單離之新穎中間物：

其中X代表鹵素，尤其Br。方法（c)中，適宜試劑為2 -呋喃曱酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃曱醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。此反應可在升溫如約6 0 °C或在周圍溫度在醯化觸媒如二曱胺基吡啶（DMAP)存在下進行。式（VII)化合物可藉包括使式（XI)化合物酯化之方法製備： - -29- 200302831 _ (26) I發明說明續頁

可利用類似上述式（111)化合物轉化成式（11)化合物之條件。例如適宜試劑為2 -咬喃甲酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃甲醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。式（XI)化合物為已知（J Labelled Comp d Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584) ° 式（VIII)化合物可藉包括下列之方法製備： (a)使式（XII)化合物或其鹽烷化：

;或 (b)使式（XIII)化合物酯化：〇

-30- 200302831 發明說明續頁 (27) 方法（a)中，可使用類似上述式（11)化合物轉化成式（I) 化合物之條件。典型上式（XII)化合物將以式FCH2L(其中L 代表離去基（如鹵原子、甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟甲基i化物在標準條件下處理。較好該氟曱基i化物試劑為溴氟甲烷。

方法（b)中，可使用類似上述式（IX)化合物轉化成式（VI) 化合物之條件。例如適宜試劑為2 - p夫喃甲酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃曱醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。式（IX)及（XIII)化合物之製備可藉類似已述及之方法使對應之硫代酸（XI)及（XIV)(後文定義）烷化（如與式 FCH2L(其中L代表離去基（如鹵原子、曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟曱基函化物在標準條件下反應）。較好該氟曱基鹵化物試劑為溴氟甲烷。硫代酸（XI)為已知（J Labelled Compd Rddiopharm (1997) 39 (7)

567-584)。式（XII)化合物可藉包括使式（XIV)化合物或其鹽酯化之方法製備：

該方法可使用類似上述方法進行。例如適宜試劑為2 - -31 - 200302831

發明說明續頁呋喃曱酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃甲醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。式（XIV)化合物可自對應之羧酸藉例如類似式（IV)化合物轉化成式（111)化合物之方法製備。前述對應羧酸為已知 (Upjohn，W0 90/ 1 5 8 1 6)。

製備式（I)化合物或其溶劑化物之其他另一方法包括使其中11-β-羥基經保護或遮蔽之式（I)化合物去保護或去遮蔽。此第一方法包括使式（XV)化合物去保護：

其中Ρ代表羥基保護基。羥基保護基實例述於有機合成伢護基JF W McOmie編輯 (Plenum出版社1973)或Theodora W Green編輯之有機合成保護基（J 〇 h n Wiley and Sons，1991) ° 適當羥基保護基實例包含選自碳酸酯、烷基（如第三丁基或曱氧基曱基）、芳烷基（如芊基、對-硝基苄基、二苯基曱基或三苯基曱基）、雜壞基如四鼠p比喃基、酿基（如乙 S篮基或卞基）及石夕烧基如二烧基石夕烧基（如第二丁基二曱基矽烷基）。羥基保護基可藉習知技術移除。因此，例如碳酸酯可藉鹼處理而移除及烷基、矽烷基、醯基及雜環基 -32- 200302831 發明說明續頁 (29) 可藉酸或鹼條件下水解而移除。芳烷基如三苯基甲基可類似地藉溶劑水解例如酸性條件下水解而移除。芳烷基如芊基或對-硝基芊基可藉由在貴金屬觸媒如鈀/碳存在下氫化而斷裂。對-硝基芊基亦可藉光解而斷裂。 1 1 - β -羥基可遮蔽為羰基。因此第二種此方法包括使式 (XVI)化合物還原：

還原成式（I)化合物可藉氫化物還原劑如硼氫化物如硼氫化鈉處理而達成。

1 1-酮（XVI)亦可經遮蔽。式（XVI)化合物之遮蔽衍生物實例包含（i)縮酮衍生物如藉醇如曱醇、乙醇或乙-1，2 -二醇處理式（X VI)化合物所形成之縮酮，（i i)二硫代縮酮衍生物如藉硫醇如曱硫醇、乙硫醇或乙-1，2 -二硫醇處理式 (XVI)化合物所形成之二硫代縮酮，（iii)單硫代縮酮衍生物如藉1-羥基-乙-2-硫醇處理式（XVI)化合物所形成之單硫代縮酮，（i v)以醇胺如麻黃鹼處理式（X VI)化合物所形成之衍生物，（v)以胺處理式（XVI)化合物所形成之亞胺， (vi)以羥基胺處理式（XVI)化合物所形成之肟。本案主張式（XVI)化合物之此衍生物作為本發明目的。 Λ Ο -JJ - 200302831 發明說明續頁 (30) 該等經遮蔽之衍生物可藉習知方式轉化回酮類，如縮酮、亞胺及肟可藉稀酸處理而轉化成羰基及二硫代縮酮藉各種方法如P. C. Bui man Page等人（1989)，四面體，45， 7643-7677及其内之參考文獻所述之方法轉化成酮。式（XV)之化合物可藉包括下列之方法製備： (a)使式（XVII)化合物或其鹽烷化：

其中P代表羥基保護基；或 (b)使式（XVIII)化合物酯化： ο

方法（a)中，可使用類似上述式（II)化合物轉化成式（I) 化合物之條件。典型上式（XVII)化合物將與式FCH2L(其中 L代表離去’基（如鹵原子、曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟甲基_化物在標準條件下反應。較好該氟曱基i化物試劑為溴氟甲烷。 -34- 200302831 發明說明續頁 (31) 方法（b)中，可使用類似上述式（IX)化合物轉化成式（VI) 化合物之條件。例如適宜試劑為2 -咬σ南曱酸之活化衍生物如活化S旨或較好2 -吱喃曱醯鹵化物如2 -咬喃曱驗氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。

式（XVIII)化合物之製備可藉類似已述及之方法使對應之硫代酸烷化（如與式FCH2L(其中L代表離去基（如鹵原子、甲烷磺酸酯或曱苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟甲基鹵化物在標準條件下反應）。較好該氟甲基i化物試劑為溴氟甲烷。對應之硫代酸為已知化合物或可藉標準方法製備。式（XVIII)化合物可使對應之羥基衍生物予以保護而製備。式（XVII)化合物可藉包括使式（XIX)化合物或其鹽酯化之方法製備：

其中P代表羥基保護基。該方法可使用類似上述使式（Π I)轉化成（11)之方法進行。例如適宜試劑為2 -呋喃曱酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃曱醯鹵化物如2 -呋喃甲醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。式（XIX)化合物可藉使對應之羥基衍生物（III)保護、先 -35 - 200302831 發明說明續頁 (32) 使硫代酸保護接著去保護而製備。式（XVI)化合物可藉包括下列之方法製備： (a)使式（XX)化合物或其鹽或衍生物烷化：

其中1 1 -羰基經遮蔽；或 (b)使式（XXI)化合物或其衍生物酯化：

其中1 1 -羰基經遮蔽。方法（a)中，可使用類似上述式（III)化合物轉化成式（II) 化合物之條件。典型上式（XX)化合物將與式FCH2L(其中L 代表離去基（如齒原子、曱烷磺酸酯或甲苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟甲基i化物在標準條件下反應。較好該氟曱基鹵化物試劑為溴氟曱烷。方法（b)中，可使用類似上述式（IX)化合物轉化成式（VI) 化合物之條件。例如適宜試劑為2 -咬喃甲酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃曱醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有 -36- 200302831 I發明說明續頁機鹼如三乙胺存在下進行。其中η-酮基經遮蔽之式（XXI)化合物可藉類似已述及之方法使對應之硫代酸烷化（如與式F C H 2 L (其中L代表離去基（如ii原子、曱烷磺酸酯或甲苯磺酸酯等））之化合物例如適當之氟曱基i化物在標準條件下反應）。較好該氟甲基i化物試劑為溴氟甲烷。該對應之硫代酸為已知或可自對應羧酸藉類似前述方法製備。式（XX)化合物可藉包括使式（XXII)化合物或其衍生物酯化之方法製備：

其中該1 1 -酮基經遮蔽。該方法可使用類似上述方法進行。例如適宜試劑為2 -呋喃曱酸之活化衍生物如活化酯或較好2 -呋喃曱醯鹵化物如2 -呋喃曱醯氯在有機鹼如三乙胺存在下進行。其中1 1-酮基經遮蔽之式（XXII)化合物及其衍生物可藉由使對應之羥基衍生物（IV)氧化接著使酮遮蔽及隨後羧酸基轉化成硫代酸（參見例如式（IV)轉化成（III))而製備。製備式（I)化合物或其溶劑化物之又另一方法包括使式 (XXIII)化合物： -37- 200302831 _ ⑽ |發明說明續頁

較好氟源為氟離子如KF。此轉化之進一步細節可參考 G.H.Phillipps 等人（ 1 994)醫藥化學期刊，37，3 7 1 7- 3 72 9 或 J Labelled Compd Radiopharm (1997) 3 9 ( 7) 567-584。式（XXIII)化合物可藉類似本文所述方法製備。其中 -CH2F基經（其中L代表氟以外之離去基）置換之式（VI)、（VIII)、（IX)、（IX A)、（XV)及（XVI)之對應新穎中間物主張為本發明一目的。製備式（I)或其溶劑化物之又另一方法包括使其中3 -羰基經保護或遮蔽之式（I)化合物之衍生物去保護或去遮蔽。該3 -羰基可依類似上述有關遮蔽1 1 -羰基位置之方式遮蔽。因此3 -羰基可經遮蔽為縮酮、單硫代縮酮、二硫代縮酮、具醇胺、肟或亞胺之衍生物。該羰基可藉習知方式回收，如縮酮藉稀酸處理而轉化成羰基及二硫代縮酮藉各種方法如 P. C. Bulman Page 等人（1989)，四面體，45, 7643-7677及其内之參考文獻所述之方法轉化成酮。 200302831 發明說明續頁 (35) 某些中間物化合物為新穎且提供該等及若適當之其鹽及溶劑化物作為本發明之目的。如上述，本發明特定目的係提供一種製造非溶劑化態之式（I)化合物之方法，包括： (a) 在非溶劑化溶劑如乙醇、曱醇、水、乙酸乙S旨、甲苯、甲基異丁基酮或其混合物存在下，使式（I)化合物結晶，或

(b )使溶劑化態之式（I)化合物（如與丙酮、異丙醇、曱基乙基酮、D M F或四氫吱喃之溶劑化態）去溶劑化。步驟（b)中，該去溶劑化一般在超過5 Ot之溫度，較好在超過100 °C之溫度進行。通常在真空下進行加熱。亦提供一種藉前述方法獲得之非溶劑化態之式（I)化合物。本發明特定目的係提供一種製造非溶劑化態1多晶型之式（I)化合物之方法，包括使式（I)化合物溶解於曱基異丁基酮、乙酸乙酯或乙酸曱酯，並藉添加非溶劑化抗溶劑如異辛烷或曱苯產生非溶劑化態1之式（I)化合物。依據此方法之第一較佳具體例，式（I)化合物可溶於乙酸乙酯及可藉添加曱苯作為抗溶劑獲得非溶劑化態1多晶型之式（I)化合物。為了改良產率，較好該乙酸乙酯溶液為熱的且一旦添加甲苯則混合物蒸餾以減少乙酸乙酯含量。 - 依據此方法第二較佳具體例，式（I)化合物可溶於曱基異丁基酮及可藉添加異辛烷作為抗溶劑而獲得非溶劑化 -39- 200302831 (36) 發明說明續頁態1多晶型之式（I)化合物。亦提供藉前述方法製得之非溶劑化態1多晶型之式（I) 化合物。一種製造非溶劑化態2多晶型之式（I)化合物之方法，包括使非溶劑化態之式（I)化合物溶於曱醇或乾燥二氯甲烷中及使式（I)化合物再結晶為非溶劑化態2多晶型。典型上式（I)化合物將溶於熱的曱醇或乾燥二氯曱烷中並使其冷

卻。亦提供藉前述方法獲得之非溶劑化態2多晶型之式（I) 化合物。一種製造非溶劑化態3多晶型之式（I)化合物之方法，包括使尤其為丙酮溶劑化物之式（I)化合物在水存在下（一般為1-3%體積之水）溶於二氯甲烷中及使式（I)化合物再結晶為非溶劑化態3多晶型。

亦提供藉前述方法獲得之非溶劑化態3多晶型之式（I) 化合物。式（I)化合物及/或其溶劑化物或多晶型之優點可包含該物質經證明具有優異之抗發炎性質、具有可預測之藥性性及藥理動態學行為、具有引人之副作用輪廓、長效性、且與人類病患之便利療程可相容，尤其可調整至每日投藥一次。該優點尤其在式（I)化合物及/或其溶劑化物或多晶型與長效性t 2 -腎上腺素受體促效劑組合時更顯著。進一步之優點可包含該物質具有所需之物理及化學性質，其可易於製造及儲存。 -40- 200302831 (37) I 發明下列非限制性實例說明本發明：實例通則

iH-nmr光譜在400 MHz記錄且化學位移以相對於四甲基矽烷之ppm表示。使用下列縮寫描述多數個訊號：s (單峰）’ d(雙峰），t(三岭），q(四峰），m(多峰），dd(雙峰之雙峰）’ ddd(雙峰雙峰雙峰），dt(三峰之雙峰）及b(寬峰）。 Biotage代表含KP-Sil之預填充矽膠匣，以快速12i之層析模組進行。LCMS 係在 Supelcosil LC ABZ + PLUS 管柱（3 ·3 公分X 4.6毫米内徑）以〇 · 1 % H C Ο 2 Η及0 · 0 1 Μ乙酸銨之水 (溶離液Α)及0.05% HC02H 5%水之乙腈（溶劑Β)溶離，使用下列溶離梯度進行：0 - 〇 . 7分鐘0 % B，0.7 - 4 · 2分鐘1 〇〇〇/〇 B，4 · 2 - 5 · 3分鐘％ B，5 · 3 - 5 . 5分鐘0 % B，流速3毫升/分鐘。質譜係在Fisons VG平台分光計上使用電喷霧正及負離子模式記錄（ES + ve及ES-ve)。 DSC及TGA輪廓係使用Netzsch STA449C同步熱分析儀使用具有氮氣流之未密封盤所獲得且熱梯度為1 〇 °C /分鐘0 使用Hiden Igasorb水吸收微天平獲得溼氣吸收特徵。過程提供相對溼度（RH)自0至90% RH逐步增加接著以每次 1 0% RH 降回至 0% RH。

圖1及2之XRPD分析係在Phillips X’pert MPD粉末繞射儀編號D Y 6 6 7上進行。該方法以〇 . 0 2度之2 Θ大小自2度2 Θ 進行至45度且各步驟收集時間為1秒。圖4中顯示之XRPD -41 - 200302831 發明說明續頁 (38) 分析利用相同設備具有Anton Parr TTK熱輔助使用0.04度之2 Θ大小自2度2 Θ進行至3 5度且各步驟收集時間為1秒之方法進行。中間物中間物1:6(1，9(1-二氟-17(1-「（2-咕喃基羰基）氧基1-11&-羥基-16cc -曱基-3-氧代-雄留-1,4 -二：1φ-17β-石荒4戈石炭S踅

6α，9α -二氟-11β，17α-二經基-16α-甲基-3 -氧代-雄甾 _1，4_二烯-17β-硫代碳酸（依據GB 2 0 8 8 8 7 7Β所述程序製備） (18克，43.64毫莫耳）之無水二曱甲烷（200毫升）及三乙胺 (1 5 · 9 4克，1 1 4毫莫耳）溶液在< 5 t以2 -呋喃曱醯氯（1 1 _ 2 4 毫升，114毫莫耳）之無水二氯曱烷（100毫升）處理約40分鐘。溶液在< 5 °C攪拌3 0分鐘。過濾收集所得固體，依序以3 . 5 %碳酸氫鈉水溶液、水、1 Μ鹽酸及水洗條，及在 6 0 °C真空乾燥，獲得乳色固體。二氯曱烷濾液依序以3 . 5 % 碳酸氫鈉水溶液、水、1 Μ鹽酸及水洗滌，乾燥（Na2S04) 及蒸發獲得乳色固體，其與上述單離者混合。合併之固體 (2 6.9克）懸浮於丙酮（4 5 0毫升）中並攪拌。添加二乙胺 (1 6.8毫升，1 6 2毫莫耳）及混合物在室溫攪拌4.5小時。混合物濃縮及過濾收集沉澱物並以少量丙酮洗滌。合併洗液及濾液，濃縮及負載至矽膠Biotage管柱中，以24: 1氯仿：曱醇溶離。含較具極性之溶離份予以混合及蒸發獲得乳色固體。其與上述單離之固體混合及真空乾燥，獲得淡褐色固體（1 9.7克）。此溶於溫水中，p Η以濃鹽酸調整至2及混合物以乙酸乙酯萃取。有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及蒸發， • 42- 200302831

發明說明續頁在5 0 °C乾燥後，獲得乳色固體之標題化合物（丨8 · 〇 8丨克， 8 2%) ·· LCMS駐留時間 3.88分鐘，m/z 5〇7 Mir，NMR δ (CDC13)包含 7.6 1 (1Η，m)，7.18-7.12 (2Η，m), 6·52 (1Η，dd， J 4，2 Hz)，6.46 (1H，s)，6·41 (1H，dd，J l〇, 2 Hz), 5.47 及 5.35 (1H，2m)，4.47 (1H，bd，J 9 Hz), 3.37 (1H, m), 1.55 (3H，s)，1.21 (3H，s)，1.06 (3H，d5 J 7 Hz)。中間物 i 基 ι — 11β-羥基-1 6 α -甲基-3 -氧代一-雄甾_ 1，4二^j：希-1 7 β _硫代碏酸（另一種方法）搜丞甲基-3_氧代 6α，9α-二氟-1 1 β，1 7 _ 1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸（依據g Β 2 〇 8 8 8 7 7 Β所述程序製備 (1 wt，49.5克）之丙酮（10 νο1)攪拌懸浮液冷卻至〇·5Τ：及以二乙胺（〇 . 5 1 wt ’ 2 . 1當量）處理，溫度維持低於5，並在0-5 °C攪拌5分鐘。接著以最少2〇分鐘添加2_呋喃甲醯基氯（0.65 wt，2.05當量），反應溫度維持在〇·5π。反應在

〇-5°C擾拌30分鐘接著取樣供HpLC分析。以約㈠分鐘添加二乙醇胺（1.〇2 Wt，4當量）之甲醇（〇·8 ν〇ι)溶液接著以甲醇（0.2VO1)洗滌管線及反應在〇_5。〇攪拌丨小時。反應在度取樣供HPLC分析接著溫至約土、、、] 2 υ c及以水（1 w t)處理。反應混合物接著以HCl (SG 1 1 8 μ 1 < Λ/Γ、 1 t (11.5 Μ)，1 v〇l)之水（i〇 ν〇ι) 溶液處理約2 0分鐘，溫声雔技，。又、，隹持低於2 5 C。懸浮液在2 0 - 2 3 X：攪拌至少3-0分鐘接著過滹。心濾餅以水（3 X 2 ν ο 1)洗滌。產物在約6 0 C真空乾燥隔夜僅同促後付白色固體之標題化合物 (5 8 · 7 克，9 6 · 5 % )。 -43 - 200302831 (40) 發明說明續頁土.....間.物1 : 6a，9cc-二氟-17α_「（2·咕喃某雜某）氳基1-11β-羥基-1 6 a -甲基-3 -氧代-雄甾-1，4 -二、]：希_ 1 7 β -硫代碳酸（另一種方法） 6〇(，9(1-二氟-110，17(1-二羥基-16“-甲基-3-氧代-雄甾 -1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸（依據G Β 2 0 8 8 8 7 7 Β所述程序製備） (1 w t，4 9 · 5克）之丙酮（1 0 ν ο 1)攪拌懸浮液冷卻至〇 _ 5它及以三乙胺（0.51 wt，2.1當量）處理，溫度維持低於5。〇，並在〇 - 5 °C授拌5分鐘。接著以最少2 0分鐘添加2 ^夫喃甲酸基氯（0 · 6 5 w t，2 · 0 5當量），反應溫度維持在〇 ^ , 〇-5°C攪拌至少30分鐘及以水（10 vol)稀釋，溫度維持在〇-5°C之範圍。過遽收集所得沉殿及依序以丙酮/水（5〇/5〇，20 vol)及水（2 X 20 vol)洗滌。產物在約55。〇真空乾燥隔夜獲得白色固體之6a，9a -一氟-17a -[(2_ρ夫喃某皆美）氧基]-11β-羥基-16α -曱基-3-氧代-雄甾-S-(2-呋喃基羰基）硫代酸酐（70·8克，98·2%)。（nmr (CD3CN)0.99(3H,d)(J^.3Hz), 1.24(3H,s)?1 38(1H,m (J = 3.9Hz), 1.54 (3H, s), 1·67 (1H, m), I." (ih 寬雙峰） (J=15.2Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 2.29-2.45 (3 h, m)，3 3 9 (iH， m)，4.33 (1H，m), 4.93 (1H，寬單峰），5 5 3 ’（ih，ddd) (J = 6.9,1.9HZ;JHF = 50.9HZ)，6.24(1H，m)，6 29 (iH，dd) (J=10.3，2.0 Hz)，6.63 (2H，m)，7.24-7.31 (3h ⑷? ?9 UH，dd)(卜<i Hz)，7.86 (1H，dd)(卜M Hz))。’部分產物 (〇_56 克）與 6〇^，9〇^二氟-110，17〇6-二羥基-16〇^甲基_3_氧代一雄甾-1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸（〇 . 4 1克）以i ·· i莫耳比於 -44- 200302831 (41) Γ"發明說明續頁 D M F ( 1 0體積w t之總類固醇輸入）中混合。反應混合物以三乙胺（約2 · 1當量）處理及混合物在約2 〇攪拌約6小時。於反應混合物中添加含過量濃H C 1 ( 0.5 v ο 1)之水（5 0 v ο 1) 及過濾收集所得沉殿。該床以水（2 X 5 0 ν ο 1)洗滌及在約 5 5 °C真空乾燥隔夜，獲得白色固體之標題化合物（〇 . 9 9克，1 0 2 %) ° 土物 1 ·· I - 1 7—QLiK2 -哇喃某羱某）氧 1 1 - 1 1 β - 皇雄氣二L_4 ·二嬌-1 7 β -嵇代瑞酸二異丙基乙胺鹽 6α，9α -—氟-11β,17α>· 一备基_16α-甲基_3 -氧代-雄甾 -1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸（依據G Β 2 0 8 8 8 7 7 Β所述程序製備） (49.5克）之乙酸曱酯（ 5 00毫升）攪拌懸浮液以三乙胺（35毫升）處理’溫度維持在0 - 5 °C範圍。添加2 -呋喃甲醯基氯（2 5 毫升）及反應溫度在0-5 t攪拌丨小時。添加二乙醇胺（52.8 克）之甲醇（50亳升）溶液及混合物在〇_5它攪拌至少2小時。添加稀鹽酸（約1M，5 5 0毫升），反應溫度維持低於15t：及混合物在1 5 C攪拌。分離有機相及水相以乙酸曱酯（2 x 250毫升）反卒取。合併所有有機相，依序以食鹽水χ25〇耄升）洗及以二異丙基乙基胺（3 0亳升）處理。反應混合物在大氣壓中蒸餾獲得約2 5 0毫升體積並冷卻至25_3〇。〇 (所需產物正常在蒸餾/隨後冷卻期間發生結晶）。添加第三丁基甲基醚（TBME)( 5 0 0毫升）及裝液在度冷卻及在 0_5°C老化至少10分鐘。濾、除產物，以冷卻之TBME (2 X 200毫升）洗滌，及在約40-5 0 X：真空乾燥（75 ·3克，98·7%) -45 - 200302831 發明說明續頁 (42) 。NMR (CDC13) δ : 7.54-7.46 (1H，m)，7.20-7.12 (1H，dd)， 7.07-6.99 (1H, dd)，6.48-6.41 (2H，m)，6.41-6.32 (1H, dd)， 5.51-5.28 (1H? dddd 2JH-f 50 Hz), 4.4 5 -4.3 3 ( 1 H, bd),

3.92-3.73 (3H, bm)? 3.27-3.14 (2H, q), 2.64-2.12 (5H. m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.58-1.15 (3H? s)? 1.50-1.38 (15H, m), 1.32-1.23 (1H, m), 1.23-1.15 (3H, s), 1.09-0.99 (3H, d)。中間物IB : 6a,9oc-二氟-17cc-「（2-呋喃基羰基）氧基卜11β-美里基-ί 6 a -甲基_ 3 -氧代-雄留-1,4 -二細-1 7 β _石荒4戈石炭酉踅二乙胺鹽中間物（3 0克）之乙酸乙酯（9 0 0毫升）攪拌懸浮液以三乙胺（1 . 0 5莫耳當量，8.6毫升）處理及混合物在約2 0 °C攪拌 1 . 5小時。濾除沉澱，以乙酸乙酯（2 X 2 v ο 1)洗滌及在4 5 °C 真空乾燥1 8小時，獲得白色固體之標題化合物（2 8 . 8克， 80%) 〇 NMR (CDC13) δ : 7·59_7·47 (1H，m)，7·23-7·13 (1H，

dd)，7.0 8- 6.99 ( 1 Η，d)，6.54-6.42 (2Η，m)，6.42-6.3 2 ( 1 Η， dd)，5.5 5 - 5.2 6 ( 1 H，dddd 2JH_F 50 Hz)，4.47-4.3 3 ( 1 H, bd), 3.8 8 - 3.7 0 ( 1 H，bm)，3.31-3.09 (6H，q)，2.64-2.14 (5H，m)， 1.93 - 1.69 (2H? m)? 1.61-1.48 (3H, s)? 1.43 - 1.3 3 (9H? t), 1.3 3 - 1.2 6 (1H，m)，1.26-1.15 (3H，s)，1.11-0.97 (3H，d)。實例貫例1 · 6〇6,9〇6-二氣-17(!-「（2-口夫喃基幾基）氧基1-110-經基 _ 1 6 a _曱基_ 3 _氧4戈-雄留_ 1，4 - -細一 1 7 β -石荒^[戈石反Β茭S _氣甲基醋非溶劑^[匕態1 中間物1 (2.5克，4.94毫莫耳）懸浮液溶於無水Ν，Ν-二曱 -46- 200302831 (43) mmmmmi· 基甲醯胺（25毫升）及添加碳酸氫鈉（465毫克，5.53毫莫耳）。混合物在-2 0 t攪拌及添加溴氟曱烷（0.7 7毫升，6 · 3 7毫莫耳）及混合物在-2 0 °C攪拌2小時。添加二乙胺（2 · 5 7毫升 ’ 24.7毫莫耳）及混合物在_20°C攪拌30分鐘。混合物添加至2 Μ鹽酸（9 3毫升）中及攪拌3 0分鐘。添加水（3 0 0毫升）及過濾收集沉澱，以水洗滌及在5 0 °C真空乾燥獲得白色固體 ’其自丙酮/水再結晶（獲得6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11β -經基-16α -曱基-3-氧代-雄甾-1，4 -二稀-17β- _ 硫代碳酸S -氟曱基酯之丙酮溶劑化物）及在5 0 °C真空乾燥獲得真空化合物（2.351克，88%) ; L CMS駐留時間3.66分鐘，m/z 5 3 9 MH+，NMR δ (CDC13) includes 7·60 (1H，m)， 7.18-7.11 (2H，m)5 6.5 2 ( 1 H，dd，J 4.2 Hz)，6.46 (1H，s)， 6.41 (1H，dd，J 10, 2 Hz)，5.95 及 5.82 (2H，dd，J 51，9 Hz)， 5·48 及 5·35 (1H，2m)，4·48 (1H，m)，3·48 (1H，m)，1.55 (3H， s)，1.16 (3H，s)，1·06 (3H，d，J 7 Hz)。藥理活性 · 體外藥理活性以一般以體内預測抗發炎或抗過敏之糖皮質激素促效活性之功能性體外分析評估藥理活性。就此段落之活性而言，使用非溶劑化態1之式（I)化合物。依據 Κ· P· Ray等人，Biochem J. ( 1 997)，3 2 8，707-7 1 5 所述進行功能分析。以含有自EL AM基因啟動子偶合至 ‘ sPAP(分泌鹼性磷酸酶）之NF-κΒ反應性元素之受體基因 · 穩定轉染之A 5 4 9細胞以測試化合物在適當劑量在3 7 °C處 -47- 200302831 (44) 發明說明續頁理1小時。細胞接著以腫瘤壞死因子（TNF，1 0奈克/毫升）刺激1 6小時，此時藉標準色度計分析測量所產生之驗性構酸酶之量。自評估之E C 5 〇值架構劑量反應曲線。實例1化合物之測試中顯示EC50值<1 nM。糖皮質激素受體（GR)可以至少兩種不同機制發揮作用，藉直接使GR結合至基因啟動子之特定序列而向上調節基因表現，及藉直接與GR相互作用使藉其他轉錄因子（如 NFkB或AP-1)驅動之基因表現向下調節。上述之變化方法中，為了追蹤該等功能，產生兩種受體質體並藉轉染分別導入A5 49人類肺表皮細胞。第一細胞株當以TNFoc刺激特異地反應於轉錄因子NFkB之合成啟動子控制之下，含有螢火蟲螢光酶受體基因。第二細胞株在包括有3倍份同感糖皮質激素受體元素之合成啟動子控制之下，含有renilla蟲螢光酶受體基因，且其反應於糖皮質激素之直接刺激。使兩細胞株以1 : 1比例於9 6洞盤中混合（每洞4 0，0 0 0個細胞）並在3 7 °C生長隔夜而同時進行轉活化及轉表現測量。測試化合物溶於D M S Ο，及以0 · 7 % DMSO終濃度添加至細胞中。培育1小時後，添加0.5奈克/ 毫升TNFoc (R & D系統）及在37 °C又1 5小時後，使用 Packard Fii*elite套組依循製造商指示，測量螢火蟲及 r e n i 11 a蟲螢光酶。自測定之E C 5 〇值架構劑量反應曲線。轉活化（GR) 轉表現（NFkB) ED5〇 (nM) ED5〇 (πΜ) 式（I)化合物 0.06 0.20 代謝物（X) >250 >1000 氟替松丙酸鹽 0.07 0.16 -48- 200302831 發明說明續頁 (45) 體内藥理活性於卵白蛋白敏化之棕色挪威老鼠嗜曙紅血球過多症模型中分析體内藥理活性。此模型設計成模擬過敏原誘發之肺嗜曙紅血球過多症，為氣喘中肺發炎之主要成分。就此段落之實驗而言，式（I)化合物使用非溶劑化態1。

化合物（I)在卵白蛋白挑釁前3 0分鐘以食鹽水之懸浮液經氣管内（IT)投藥後，於此模型中產生劑量相關性之肺嗜曙紅血球過多症之抑制作用。單次投予3 0微克化合物（I) 後達到明顯之抑制作用且反應有意義地（p = 0.0 1 6 )大於相同研究中以相同劑量投予氟替松丙酸鹽所見者（化合物（I) 之6 9 %抑制作用對氟替松丙酸鹽之4 1 %抑制作用）。於胸腺退化之老鼠模型中，以1 0 0微克化合物（I)每曰3 次IT投藥誘發之胸腺重量減少（p = 0.004)明顯小於相同劑量投予氟替松丙酸鹽所見者（化合物（I)之胸腺重量減少率6 7 %對氟替松丙酸鹽之胸腺重量減少率7 8 %)。

使該等結果綜合顯示化合物（I)比氟替松丙酸鹽之優異治療指數。老鼠及人類肝細胞之體外代謝機制化合物（I)以老鼠或人類肝細胞培育顯示化合物以氟替松丙酸鹽之相同方式代謝，而1 7 - β羧酸（X)為所產生之唯一明顯代謝物。檢視此代謝物在化合物（I)以人類肝細胞培育（3 7 °C _，1〇 μΜ藥物濃度，得自3個體之肝細胞，0.2 及0 · 7百萬細胞/微升）之出現率顯示化合物（I)比氟替松丙酸鹽更快速代謝約5倍。 49- 200302831 _ (46) I發明說明續頁個體數細胞密度 (百萬細胞/毫升） 17-β酸代謝物產生（毫微莫耳/小時）化合物（I) 氟替松丙酸鹽 1 0.2 48.9 18.8 1 0.7 73.3 35.4 2 0.2 118 9.7 2 0.7 903 23.7 3 0.2 102 6.6 3 0.7 580 23.9

化合物（I)平均代謝物產生102-1 18毫微莫耳/毫升及氟替松丙酸鹽產生18.8-23.0毫微莫耳/毫升。靜脈内（IV)及口服投予老氣後之藥效性

化合物（I)對雄性威斯達漢鼠口服（0.1毫克/公斤）及IV (〇 . 1毫克/公斤）投藥。化合物（I)顯示可忽略之口服生物利用性（0.9 %)及4 7.3毫升/分鐘/公斤之血漿清除性，到達肝臟血流（氟替松丙酸鹽之血漿清除性=4 5 · 2毫升/分鐘/公斤）。氣管内以乾粉劑對豬投藥後之藥效性麻醉後之豬（2)以乾粉劑之化合物（I)( 1毫克）與氟替松丙酸鹽（1毫克）與乳糖（1 0 % w / w)之均勻混合物予以氣管内投藥。投藥後連續採血達8小時。萃取及使用LC-MS/MS 方法分析後測定化合物（I)及氟替松丙酸鹽之血漿濃度，該方法對化合物（I)及氟替松丙酸鹽之定量下限分別為1 〇及2 0 p g /毫升。使用該等方法，化合物（I)在投藥後可定量至達2小時及氟替松丙酸鹽投藥後可定量達8小時。投藥後 -50- (47) 200302831 發明說明續頁 15分鐘對兩化合物觀察到最大血漿濃度。自ιν投藥（〇1毫克/公斤）所得之血聚半生期數據用以計算化合物⑴之 AUC (0-無限）值。此證明化合物⑴之血漿輪廊在ιτ投藥後僅界定達2小時及由於化合物⑴與氟替松丙酸鹽間之有限數據而移除任何偏差。

Cmax及AUC (〇_無限）值顯示化合物⑴比I替松丙酸鹽顯著降低全身性暴露：

Cmax(pg/ 毫升） AUC(0-無限） (hr.pg/ 毫升）豬1 豬2 豬1 豬2 式（I)化合物 117 8 1 254 22 1 氟替松丙酸鹽 277 2 18 455 495 參數在麻醉後之豬物之混合物後顯示化合物（I)及氟替松丙酸鹽之藥欵學以0 _ 1毫克/公斤經靜脈内投與兩化合相同。該兩種糖皮質激素之清除性在此實驗豬模型中類

似。 i 氣-17CC-丄基卜；πβ-羥基 -16CC·甲基：_3二氧」！_雄n_4二^烯炭酸s_氟曱基酯非溶劑化態1 (第一種其他方法）中間物1 A (1 2 · 6 1克’ 1 9 · 8毫莫耳；相當於丨〇克中間物工）之乙酸乙_S旨（23 0毫升）及水（5〇毫升）移動懸浮液以相轉移觸媒（氯化苄基三丁基敍’ 1 0莫耳％)處理，冷卻至3 °c及以溴氟曱烷（ι·ι〇毫升，19·5毫莫耳，〇_98當量）處理，以預冷卻（〇°C )之乙酸乙酯（EtOAc)(2〇毫升）洗滌。懸浮液攪拌 -51· 200302831 (48) 發明說明續頁隔夜，溫至1 7 °C。分離水層及有機相依序以} μ H C1 (5 0 毫升）、1%〜~^1^〇3溶液（3><50毫升）及水（2乂50毫升）洗滌。乙酸乙酯溶液在大氣壓下蒸餾直至餾液溫度達約 7 3 °C ，此時添加曱笨（1 5 0毫升）。再大氣壓中繼續蒸餾直. 至所有EtO Ac被移除（蒸餾溫度約1〇3 c )。所得懸浮液冷卻及在< 1 0 °C老化及過濾。床以曱苯（2 X 3 0毫升）洗滌及產物於6 0 °C真空烘箱中乾燥至恆重，獲得標題化合物（8.7 7克，8 2%) ° 實例1 : 6 「（2 -咭喃篡羱基）氣基μ 1 1 β -羥某 _ 1 ό a -甲基_ 1，4 -二橋 _ 1 7 ρ _ 硫代碳酸 S _ 氟曱某酯非溶劑化数重其他方法1 6α，9α-二氟_17a-[(2-呋喃基羰基）氧基]·ιΐβ_羥基_16a-曱基-3-氧代-雄留_1，4-二烯-17β-硫代碳酸S-氟曱基酯丙酮溶劑化物（依據實例1 1製備）（5 0 · 0克）之丙酮（1 5 0 0毫升）及水（7 5毫外）之懸浮液加熱回流。所得混合物藉熱過濾 (Whatman 54濾紙）變澄清，期間有些固體自濾液中結晶。於濾液中再添加丙8同（2〇〇毫升），回流獲得亮色溶液。溶液在大氣麈下蒸鶴直至渾濁但回流（約收集7 5 0毫升溶劑）。於熱溶液中添加甲笨（1 〇〇〇毫升）及在大氣壓中繼續蒸餾在約9 8 °C獲得結晶。繼續蒸餾溶劑直至達到反應溫度1 0 5 °C (約收集9 4 5毫升溶劑）。混合物冷卻至周圍溫度並在< j 〇 °C老化1 0分鐘。滤除產物，以甲苯（1 5 0毫升）洗滌及抽乾。產物在約6 〇 °C真空中乾燥1 6小時，留下密實白色固體之標題化合物（3 7 · 8克，8 3 · 7 %)。 200302831 發明說明續頁 (49) 實例1產物之XRPD圖形示於圖1。DSC及TGA輪廓示於圖3。實例2 : 6α，9οχ-二氟-17oc-「（2-呋喃基羰基）氣基l-ΙΙβ-羥基 -16α -曱基-3-氣代-雄甾-1,4-二稀-17β-硫代碳酸S-氟甲基酯非溶劑化態2

6(1，9(^-二氟_17(1-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11口-羥基-16(1-曱基-3-氧代-雄留-1，4-二細-17β -硫代碳酸S -鼠曱基S旨丙酮溶劑化物（依據實例1第一方法製備）（6.0克）之二氯曱烷 (1 8 0毫升）之懸浮液加熱回流獲得亮色溶液。溶液藉熱過渡（W h a t m a η 5 4遽紙）變澄清，及溶液在大氣壓下蒸鶴（約收集1 0 0毫升溶劑）回流產生結晶。混合物回流約3 0分鐘及缓慢冷卻至周圍溫度。混合物再度冷卻及在1 0 - 2 老化2 小時。漿液冷卻低於1 0 °C及濾除產物，抽氣乾燥及在約6 0 t真空中乾燥隔夜，獲得白色固體（4.34克，71%)。

使6α，9α -二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11 β -羥基 -16oc -曱基-3-氧代-雄留-1，4 -二~-17β -石荒代石炭酸S -氟曱基酯丙酮溶劑化物（依據實例1第一方法製備）於曱醇（6 0體積，在大氣壓下蒸餾至約37.5體積）冷卻結晶，獲得6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11β-羥基-16α-甲基- 3-氧代-雄留-1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸S -氟曱基酯非溶劑化態2之更純樣品。過濾單離產物及在6 0 °C真空烘箱中乾燥 16小時，獲得白色靜電固體（4.3 4克，71%)。實例2產物之XRPD圖形示於圖1。 -53 - 200302831 (50) "wSSSm 實例3 : 6 α · 9 α -二羞-1-L α -「（2 -咳喃基羰基）氧基"I - 1议-經某 -1 6 α -甲基-3 -氧代-雄—辑4 -二炼_ 1 7 β -疏代破酸S二^曱某酯非溶劑化態3一 6(^，9(1-二氟-17〇^[(2-吱喃基羰基）氧基]-110-羥基-16〇^ 甲基-3-氧代-雄留-1，4 - 一稀“7β-硫代碳酸S-氟甲基g旨丙酮溶劑化物（依據實例1 1製備）（2 〇 · 〇克）之二氯甲烷（8 0 〇毫升，4 0體積）及水（1 〇毫升，〇 · 5體積）之懸浮液加熱回流獲得亮色溶液。溶液藉熱過濾（Whatman 54濾紙）變澄清，期間濾液中結晶出些許固體，其藉加熱回流完全溶解。溶液在大氣壓下蒸餾（約收集400毫升溶劑）及冷卻至周圍溫度。混合物再度冷卻及在< 1 〇 °C老化1 〇分鐘。濾、除產物，抽氣乾燥及在約6 〇 °C真空中乾燥隔夜，獲得白色固體（丨2 7 克，70%)。實例3產物之XRPD圖形示於圖1及圖4。實例4 : 容劑之Α^，9α-二氟一，ΐ7α-『（2-呋喃美氧基飞 zllAiJL·^ -1 6込二甲-氧」1戈-差甾-^-二烯-”卜二硫代碳酸S -氟甲基酯之態1、態2及態互轉化態1及態2之混合物於水中在周圍溫度漿液化顯示該成分隨時間全部轉化成態1。XRPD結果示於圖2。使態1及態 2之混合物於乙醇中在周圍溫度漿液化亦顯示類似結果。由該等結果可結論出態1為兩種狀態中更具熱動力學穩定之多晶犁。態3之熱XRPD研究示於圖4。溫度及時間輪廓示於圖5 及圖4所示之5種執跡係在圖5所示之平衡點獲得。結果顯 -54- 200302831 (51) 發明說明續頁示溫度升高時，態3先轉化成態2接著轉化成態1。實例5:非溶劑化之6(1，9〇^二氟-17〇^「（2-呋喃基羰基）氧基1 -1 1 β -經基-1 6 CC - 甲基_ 3 _氧代-雄崔 ϊ - 1.4-.: 一細- 1 7 β -硫代碳酸 S- 氟曱基酯之態 1、態2及態3溼氣吸收藉追蹤固體 .暴露至逐步增加；^ 氣接著減少座氣時之固體重量改變而測定三種狀丨 II之渔氣吸收特性。所得結果如下態 1 ：在2 5 °C之相對溼度0 - 9 0 %範圍内吸收 0 . 1 8 % w / w 澄氣。態 2 :在 2 5 °C 之相對溼度0 -9 0 % 範圍内吸收1 · 1-2.4% w / W 溼氣〇態 3 :在 2 5 °C 之相對溼度0 _ 9 0 % 範圍内吸收1 . 2-2.5% W / W 溼氣〇實例 6 :非溶劑化之6 α，9 α - 二氟-17 r α -「（ 2 -咬喃基獄基）氧基 1- 1 1 | 3 -經基-1 6 α -曱基_ 3 -氧代-雄甾- 1，4、二細 .1 7 β -硫代碳酸 S- 氟曱基酯之態 1及態3解離熱函在2 5 °C測定於D M S〇中之解離熱函。結果如下：

態1 態3 乙腈 +13.74 +8.62 DMSO +1.46 -5.2 1 (結果為kJ/莫耳）由該等結果可決定態3轉化成態1之熱函約5 · 1 - 6.7 kJ/莫耳。假定溶液之熱函小，因兩狀態均非溶劑化之故，轉化之熱函可以轉換游離能推演出。因此該等數據提示態1為在2 5 °C最具熱動力學穩定之狀態。 -55 - 200302831 發明說明續頁 (52) 例 7 : 6α，9α -二氟-17α -「（2 -咬喃基魏基）氧基1 -1 1 β- 經基 -1 6 α -甲基-3 -氣代-雄甾-1，4 - -細-1 7 β -硫代碳酸S -氟曱基酯曱基乙基酮溶劑化物 6 α ，9 α -二氟-1 7 α - [ ( 2 -吱喃基羰基）氧基]-Η β -羥基- 16 α - 曱基 -3 -氧代-雄留-1，4-二細- 1 7 β -硫代碳酸S -氟曱基酯（依據實例 1製備）（4 0 0毫克）之曱基乙基酮（3 · 2毫升）懸 .浮液加钕 /、、、回流獲得透明溶液。在大氣，壓下蒸除部分溶劑（約1毫升）及混合物冷卻至約2 0 °C。濾除結晶產物，在約2 0 °C 真空下乾燥獲得白色固體之標題化合物（3 1 0毫克，6 8 %) < D NMR δ (CDC13)包含實例1原化合物所述之峰以及下列額外之溶劑峰； 2.45 (2H，q)，2.14 (3H，s)，1.06 (3H，t)。例 8 ： 6α，9α -二氟-17α -「（2 -呋喃基羰基）氣基1 -1 1 β_ 、/ 一基 -1 6 α 一曱基-3-氣代-雄留-1,4- 二細-1 7 (3 -硫代碳酸S -氟甲基酯異丙醇溶劑化物 6 α ?9 α -二氟-1 7 α - [ (2 -咬喃基羰基）氧基]-1 1 β -羥基- 16 α _ 曱基 -3 -氧代-雄留-1，4 -二細- 1 7 β -硫代碳酸S -氟曱基酯（依據實例 1製備）（150毫克）之異丙醇（1 5毫升）懸浮液以約8週時間緩慢結晶。過濾單離所得厚結晶獲得白色固體 :之標題化合物。NMR δ (CDC13)包含實例1原化合物所述之峰以及下列額夕卜之溶劑峰：4.0 3 (1 Η， m)，1 .20 (6Η，d)。例 9 ：：6α,9α- — Ιι-17α-[(2 -呋喃基羰基）氣基1 -1 ΐβ- 、/ 一基 -1 6 α -f 『基-3-氧代-雄错-1，4- -—細-1 7 β -硫代酸S -氟曱基酯四氫吱喃溶劑化物 6 α ,9 α -二氟-1 7 α - [ (2 -吱喃基羰基）氧基]-1 1 β -羥基- 16 α -

-56- 200302831 (53) 發明說明續頁曱基-3 -氧代-雄留-1,4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸S -氟曱基酯（依據實例1製備）（1 50毫克）之THF (20 vol)懸浮液加溫獲得透明溶液。使溶劑在6天期間緩慢洛發獲得白色固體之標題化合物。或者，於碳酸氫鉀（2 % w / w)之水（5 0 v 〇 1)中低加THF溶液及過濾收集沉澱產物，獲得白色固體之標題化合物。NMR δ (CD Ch)包含實例1原化合物所述之峰以及下列額外之溶劑峰：3.74 (4H，m)5 1·85 (4H，m)。實例9 : 6 α，9 α -二IL: - K 2 -呋喃基羱基）氣某1 _彳經基二16 α 曱基-3-氫代··雄1 -1,4-二烯-17 β-銪代瑞醅甲基酯四氫咬喃溶劑化物（另一種方法） 6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基卜up•經基_16心曱基-3 -氧代-雄留-1，4 -二烯-1 7 β -硫代碳酸三乙胺鹽（依據實例1Β製備）（1.2克）之THF (10亳升）移動懸浮液以相轉移觸媒（溴化四丁基銨’典型上為8至14莫耳％間）處理，冷卻至約3°C及以溴氟曱烧（〇·98當量）處理。懸浮液擾掉2至$ 小時，溫至17°C。反應混合物倒入水（3〇 v〇1)中，在約1〇 °C攪拌3 0分鐘及過濾。收集之固體以水（4 χ 3 β ν J ν ο i)洗條及產物在60°C真空烘箱中乾燥隔夜，獲得白色固體之標題化合物（0.8 5 克，8 7 %)。

實例 1 0 : 6α·9α_ 二氟 -16α -曱基-3-攀|代-雄甾二酯DMF溶劑化複- 中間物1 (4.5克，8.88毫莫耳）之DMF 〇1亳升）混合物以碳酸氫鉀（0.89克，8.88毫莫耳）處理及混合物冷卻至 -57- 200302831 _ (54) f發明說明續頁。在0 °C添加溴氟曱烷（〇 · 9 5克，8.5 0毫莫耳，〇 · 9 8當量）之DMF (4.8毫升）溶液及混合物在-2 0°C攪拌4小時。混合物接著在-2 0 °C再攪拌3 0分鐘，添加至2 Μ鹽酸（1 〇〇毫升）中及在0 - 5 °C再攪拌3 0分鐘。真空過濾收集沉澱，以水洗滌及在5 0 °C乾燥獲得標題化合物（4 · 4 7克，8 2 % )。N M R δ (CD3〇D)包含實例1原化合物所述之峰以及下列額外之溶劑峰：7.98 (1H，bs)，2·9 9 (3H，s)，2.86 (3H，s)。

實例1 1 : 6 α，9 α -二氟-1 7 α -「（ 2 -咬喃基獄基）氫基1 - 1 1 β -經某 -16α -曱基-3-氣代-雄留-1，4-二：bp-17p-疏代磁酸S-氟曱某酯丙酮溶劑化物中間物1 (530.1克，1 wt)之二甲基甲醯胺（DMF)(8 vol) 溶液以碳酸氫鉀（〇 · 2 0 2 w t ’ 1 · 0 2當量）處理及混合物擾拌下冷卻至-1 7 土 3 °C。接著添加漠氟曱烧（B F Μ) ( 〇 . 2 2 w t，〇 . 9 9 當量）及反應在-1 7土3 °C攪拌至少2小時。反應混合物接著在5±3°C以約10分鐘時間添加至水（17 vol)中接著以水（1 vol)洗滌管線。懸浮液在5 -1 0 °C攪拌至少3 0分鐘接著過渡。遽餅（6〇6,9〇6-二氟-17〇6-[(2-吱喃基魏基）氧基]-110-經基 -16α-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代碳酸S_氟甲基酯之D M F溶劑化物）以水（4 X 4 v ο 1)洗滌及產物於濾紙上乾燥。濕濾餅移至容器中，添加丙酮（5.75 ν〇1)及回流加熱2小時。混合物冷卻至5 2 土 3 °C及添加水（5 · 7 5 v ο 1 )，溫度維持在521：3°C。混合物接著冷卻至20±3°C，過濾及在 6 0 土 5 °C真空烘箱中乾燥隔夜，獲得白色固體之標題化合物（ 5 5 6.5克，89%)。NMR δ (CDC13)包含實例1原化合物所 -58 - 200302831 (55) 發明說明續頁述之峰以及下列額外之溶齊|J峰： 2.17 (6Η, s) 〇例 1 2 ：含 6 α，9 α -二 ‘氟 -1 7α-[(2 -呋喃基罗炭基 )氣基1 - _ 1 1 β- 羥基 -1 6 α -曱基-3-氣代. -雄甾-1，4 -— -17β -石京 .代碳酸 S- 氟甲基酯非溶劑化態1之乾粉劑組合物如下製備該粉劑調配物； 6 α ，9 α - 二氟-17α-[(2- •呋喃基幾基 )氧基 ]-11 β- 羥基_ 16 α - 曱基 -3 -氧 4代-雄留-1，4 - ‘二烯 -1 7 β -硫代碳酸S· •氟曱基 Si 非溶劑化態 1 (依據實例1 第一其他方法製備並微米化至: MMD 為 3微米）； 0. 20 - 亳. 研磨乳糖 (其中不多於 85%之顆粒具有MMD為t 50- 90 微米且不多於 1 5 %顆粒具有: MMD小於 1 5微米）： 12 毫克製備各填入剛述及之調丨配 ,物之含 ‘ 60發泡膏之可剝離發泡膏片條 0 例 1 2Α •含 6 α，9 α -二氟- 1 7α-「（2 ,_呋喃基罗炭基 )氣基1- .11 β- 基 -1 6 α -曱基-3 -氧代. -雄甾-1，4 -二婦 -1 7β -硫 .代 •碳酸 S- 氟曱基酯非溶劑化態1 以及長效性 β2_腎上腺素受體促效劑之乾粉劑組合物如下製備該粉劑調配物； 6 α :，9 α - 二氟-17α-[(2- 呋喃基羰基 )氧基 ]_Π β- 經基 16 α - 甲基 -3 -氧代-雄留-1,4- •二稀 -1 7 β -硫代碳酸s_ .氟曱基酯非溶劑化態 1( 依據實例1 第一其他方法製備並微米化至： MMD 為3微米）： 0 _ 2 0毫克

長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑（微米化至Μ M D為3微米）·· 0.0 2毫克 -59- 200302831 (56) I發明說明續頁研磨乳糖（其中不多於8 5 %之顆粒具有MMD為6 0 - 9 0微米

且不多於 15%顆粒具有1^]\10 小於 1 5微米）： 12毫克製備各填入剛述及之調配物之含 -60發泡膏之可剝離發泡膏片條〇例 13 ：含 6α, 9α-二氟 -1 7α-[(2· -呋喃基羰基 )氣基1-11 β- 、鮝一基 -1 6 α -曱基-3-氧代- •雄甾 -1，4_ 二烯 -1 7β 硫代碳酸S- 氟甲基酯非溶劑化態1之氣溶膠調配物如下製備填入調配物之鋁罐： 6 α CL - 二氟-17α-[(2-呋喃基 1炭基 )氧基 ]-11 β -說基· 16α- 曱基 -3 -氧 *代 ,-雄甾-1，4-二細-1 7 β -石充 :代碳酸S· .氟甲基酯非溶劑化態 1 (依據實例1第一其他方法製1 (肴並微米"ί匕至MMD 為 3微米） ·· 2 5 0微克 1， 1J .，2 四 !氟乙烷：至 5 0微升 (每驅貪 7量）至適用於 1 2 0次驅動之總量，且鋁罐填入言十 •量閥使每驅動分配 50 微升。例 13 Α：含 6 α，9 α-二氟 -17 α ·Κ2 -呋喃基幾基 )氧基1-11 β- 羥基 -1 6 α -曱基-3 -氧代- •雄甾 -1,4- -二烯 -1 7β 硫代碳酸S- 氟曱基酉旨非溶劑化態1及長效性β2· -腎上腺素受體促效劑之氣溶膠調配物如下製備填入調配物之鋁罐： 6 α，9 α - 二 •氟-17α-[(2-呋喃基羰基 )氧基 ]-11 β -經基· 16α- 甲基 -3 -氧代-雄留-1，4-二細-1 7 β -硫代碳酸S· 氟曱基酯非溶劑化態 1 (依據實例1第一其他方法製> ί肴並微米4匕至MMD -60- 200302831 (57) 發明說明續頁< 為3微米）：長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑（微米米）： 1，1，1，2-四氣乙烧· (每驅動量）至適用於1 2 0次驅動之總量，且鋁罐填入分配5 0微升。除非說明書中另有需要，否則整個說明利範圍中，π包括’'一詞其其變化詞需了解整數或步驟或整數組群但不排除任何其整數組群或步驟。本案所述之專利及專利申請案均併入^ 【圖式簡單說明】圖1 :非溶劑化式（I)化合物之態1、態 XRP D輪庸圖；圖2 :非溶劑化式（I)化合物之態1及態2 晶型之5 0 · 5 0混合物之X R P D輪靡圖及5 混合物之時間相關性輪摩圖；圖3 :非溶劑化式（I)化合物之態1多晶巷靡圖；圖4 :非溶劑化式（I)化合物之態3在5個 X R P D溫度相關性輪靡圖，圖5:圖4之XPRD實驗之溫度及時間輪 2 5 0微克化至Μ M D為3微 25微克至5 0微升計量閥使每驅動書及下列申請專 φ 係暗示包含所述他整數或步驟或 ^文供參考。 2及態3多晶型之 ,以及態1及態2多 __ | 1及態2之5 0 : 5 0 !之DSC及TGA輪時間點所獲得之靡圖。 · -61 -

Claims

200302831 拾、申請專利範圍 1. 一種藉吸入投藥之醫藥調配物，包括式（I)之化合物：

或其溶劑化物，以及長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑，該調配物具有用以治療呼吸道之發炎障礙之歷時2 4小時或以上之治療有用效果。 2. 如申請專利範圍第1'項之醫藥調配物，其中式（I)化合物或其溶劑化物以及長效性β2-腎上腺素受體促效劑均以顆粒態存在。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥調配物，其進一步包括顆粒載體。 _ 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥調配物，其中載體為乳糖。 5. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥調配物，其進一步包括液態推進劑。 6. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥調配物，其中呼吸道之發炎障礙為氣喘。 ^ 7. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥調配物，其中該 · β 2-腎上腺素受體促效劑為式（Μ)之化合物： 200302831 申請專利範圍續頁

或其鹽或溶劑化物，其中： m為2至8之整數； η為3至1 1之整數；

但m + η為5至1 9， R11 為-XS〇2NR16R17 其中 X為-(CH2)p·或 C2_6伸烯基； R16及R17獨立選自氫、Ci_6烷基、C3_7環烷基、 C(〇）NR18R19、苯基及苯基（CU4烷基）-，或R16及R17與其所鍵結之氮一起形成5-、6 -或7 -員含氮環，及R16及R17各視情況經一或兩個選自鹵基、Cu烷基、Ci_6鹵烧基、烧氧基、經基-取代之〔1_6烧氧基、-c〇2r18、-s〇2nr18r19、-c〇nr18r19、-nr18c(〇）rm

或5 -、6 -或7 -員雜環之基所取代； R18及R19獨立選自氫、C卜6烷基、C3_6環烷基、苯基及苯基（Ci_4烧基）-，及 p為0至6之整數，較好0至4; R12及R13獨立選自氫、Ci_6烷基、Ci.6烷氧基、鹵基、苯基及烷基；及 R14及R「5獨立選自氫及Ci_4烷基，但R14及R15中碳原子總數不大於4。 8. —種藉每日一次治療呼吸道發炎障礙之方法，包括投 -2- 200302831 申請專利範圍續頁予如前述申請專利範圍中任一項之醫藥調配物。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中呼吸道之發炎障礙為氣喘。 10. —種含數個劑量之醫藥調配物之吸入器，該醫藥調配物包括式（I)化合物：

或其溶劑化物，配合與長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑，該調配物具有用以治療呼吸道之發炎障礙之歷時2 4 小時或以上之治療有用效果，該劑量適用於藉吸入每日一次投予該調配物。 11. 如申請專利範圍第10項之吸入器，其中式（I)化合物或其溶劑化物以及長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑均以顆粒態存在。 12. 如申請專利範圍第1 0或1 1項之吸入器，其進一步包括顆粒載體。 13. 如申請專利範圍第1 2項之吸入器，其中載體為乳糖。 14. 如申請專利範圍第1 0至1 3項中任一項之吸入器，其進一步包括液態推進劑。 15. —種含數個劑量之醫藥調配物之吸入器，該醫藥調配 200302831 申請專利範圍續頁物包括式（I)化合物：

或其溶劑化物，配合與長效性β 2 -腎上腺素受體促效劑，各藥物之存在量為適於提供具有用以治療呼吸道之發炎障礙之歷時2 4小時或以上之治療有用效果，且藉吸入每日一次投予該調配物。 16. 如前述申請專利範圍第1 0至1 5項中任一項之吸入器，其中呼吸道之發炎障礙為氣喘。

17. 如前述申請專利範圍第1 0至1 5項中任一項之吸入器，其中該長效性β2 -腎上腺素受體促效劑為式（Μ)之化合物：

或其鹽或溶劑化物，其中： m為2至"8之整數； η為3至1 1之整數；但m + η為5至1 9， 200302831 申請糊範議續貧: R11 為-XS〇2NR16R17其中 X為- (CH2)P-或 C2_6 伸烯基； R16及R17獨立選自氫、C〗_6烷基、03_7環烷基、 C(0)NR18R19、苯基及苯基（Cm烷基）-， ^ 或R16及R17與其所鍵結之氮一起形成5-、6-或7 -員含氮環，及R16及R17各視情況經一或兩個選自鹵基、C6烷基、Ci_6鹵烷基、Cu烷氧基、羥基-取代之C!.6烷氧基、-co2r18、-so2nr18r19、-conr18r19、-nr18c(o)r19 或5 -、6 -或7 -員雜環之基所取代；. φ R18及R19獨立選自氫、Ci_6烷基、C3_6環烷基、苯基及苯基（Cy烷基）-;及 p為0至6之整數，較好0至4 ; R12及R13獨立選自氫、Cu烷基、Cu烷氧基、鹵基、苯基及Ch6鹵烷基；及 R14及R15獨立選自氫及（^_4烷基，但R14及R15中碳原子總數不大於4。 18. —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之調配物之用 · 途，係用於人類或獸醫醫藥中以每日一次治療患有發炎及/或過敏病況之病患。 19. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之調配物之用途，係用於製造供以每日一次治療患有發炎及/或過敏病況之病患之醫藥者。 20. —種治療患有發炎及/或過敏病況之人類或動物個體 · 之方法，該方法包括對該人類或動物個體投予有效量 ‘ 之如申請專利範圍第1至7項中任一項之調配物。