TW200306866A - A method to improve surface properties of pharmaceutical tablets - Google Patents

Description

200306866 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種改善錠劑之表面性質的方法，此錠 劑之基質的纖維素醚含量至少5 5 %。 【先前技術】 修飾藥用錠劑之表面性質有數種不同的目的。此通常 藉由塗覆錠劑而達成。此目的可用以影響活性成份的釋出 模式，用以影響在胃腸系統中的位置（調合物在分解或活 性成份釋出的位置）。此外，塗層可藉改善表面性質以改 善外觀，使得容易操作或者在操作期間內減少塵粒，或掩 飾某些成份的味道。塗覆技巧歷史久遠且須長時間竭力完 成（Gennaro 等人，Remington，The Science and Practice of Pharmacy, 2 0th ed，Publisher Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, Chapter 46 Coating of pharmaceutical dosage forms)。因此，更令人罰1異的是全 新且極簡單的錠劑表面處理原理仍能加諸於此技術。就用 以減少錠劑處理期間內之塵粒形成的調合物及錠劑和經包 裝的錠劑之由使用者運送和操作而言，現發現到，其基質 包含至少5 5 %纖維素醚的錠劑之表面性質可藉由使錠劑短 暫暴於含水溶劑而獲得改善。 製造和包裝錠劑及運送在包裝中的錠劑時，基質包含 至少5 5%纖維素醚的那些錠劑會因粉碎（錠劑與其他材料 接觸之耗損）或因磨擦（因錠劑之間的接觸造成錠劑的耗損） -6 - (2) (2)200306866 而成爲鬆散的顆粒。以乾式混合法，未使用造粒液體地製 得具定義特性的錠劑。藉此，通常藉由以塗覆材料處理錠 劑表面並藉此在錠劑上添加另外一層組成而解決。新發明 的方法中，改變表面性質但此並非藉由添加其他材料而達 成。錠劑表面暴於溶劑，亦於處理期間內移除此溶劑。以 溶劑噴灑於錠劑上可得到較佳效果。利用噴灑技巧，使溶 劑在與錠劑表面接觸之後迅速蒸發。溶劑與表面的此短暫 接觸期間內，表面改變成小顆粒耗損較小的表面。此外， 未經處理的錠劑之較粗糙表面使得彩色錠劑有較非光澤外 觀，在以含水溶劑噴灑和乾燥之後，此程度降低。 【發明內容】 瞭解改善錠劑之表面性質的方法是在錠劑上形成表層 以改變其表面性質的方法。根據本發明而形成之改變的表 面不一定是因形成不同化學組成的層所造成，其可源自使 錠劑短暫暴於含水溶劑而改表錠劑外層物性而得。此可暫 時形成凝膠層，其於溶劑蒸發之後，會形成具所欲性質的 薄層。可以推測此新形成的層構造引發本發明之效應。 若未以根據本發明之方法處理，其基質含至少55%纖 維素醚的錠劑基本上是具有會形成塵粒表面的麻煩錠劑。 其高含量和載體性質使得錠劑具有這樣的表面。纖維素醚 作爲乾式混合錠劑的載體，作爲濕式造粒的黏合劑並可用 於塗覆技巧作爲成膜聚合物。 纖維素醚是載體，其與水形成凝膠。這樣的載體在外 (3) (3)200306866 層吸水之後會較長時間留住其他成份，因此適用於長效調 合物。這樣的載體例可爲羥基-(1C-3C)烷基（1C-3C)烷基 纖維素，如：羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素和較佳的 羥基丙基纖維素。其他形成凝膠的載體可見於藥用可接受 載體和賦形劑的標準編輯品，Handbook of Pharmaceutical Excipient (第 3 版，Arthur H Kibbe 編輯；American Pharmaceutical Association, Washington D C 和 The Pharmaceutical Press, London 於 2000 年印 fj ) 0 此纖維素醚和其性質的相關理論回顧討論於 Alderman，A，A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled-release dosage forms, Int J P harm Tech & Prod Mfr，V ο 1 5, Pages 1-9，1 984 o 【實施方式】 使錠劑暴於含水溶劑可以簡單地藉醫藥科學技術（請 參考如：前述教科書 Remington, the Science and Practice of Pharmacy中所述技巧例）中習用的技術以各式各樣方式 完成。較佳方法是噴霧。此方法期間內，錠劑基本上短時 間暴於溶劑。溶劑以液滴形式噴於錠上，衝擊錠劑表面之 後，其迅速蒸發。設定噴霧條件，使得在表面完全潤濕和 發黏之前’自錠表面移除溶劑。過多溶液長時間留在錠劑 表面上時’這些會使得表面過度變形或受損。調整至最合 宜的設備組件和處理參數以得到令人滿意的結果。此完全 在嫻於此技術者使處理最適合的經驗內，此處理的目的是 -8 - (4) (4)200306866 要短時間潤濕淀劑表面以將表面修飾至減少塵粒形成的狀 態。Porter，Bruno and Kackson 於 Lieberman，H A and Lachman L，編輯的手冊 Parmaceutical dosage forms, Tablets，Vo lumn 3提出一個有益的論題用以解釋類似潤濕 塗覆技巧中包含的問題。達到本發明之效果，藉此技數可 利用之方法，藉處理錠劑而減少塵粒形成。肉眼觀察塵粒 形成及觸摸錠劑並能察覺此效果，但可以標準化的易碎性 /磨鈾試驗進行更精準的測定。 含水溶劑是水或對等的極性、氫鍵結溶劑或這樣的溶 劑之混合物。水及水和乙醇之混合物是最常用的這些溶劑 例。當然，藥用上，也可以僅使用這樣的溶劑（請參考前 文提及的Kibbo,2000)。 基質由纖維素醚構成的錠劑之形成塵粒的問題的嚴重 程度視其他構份的本質和量而定，根據本發明之方法以施 用於基質含至少65%纖維素醚的錠劑爲佳，施用於基質含 70至85重量％纖維素醚的錠劑更佳。特別地，就未經處 理的錠劑而言，碳水化合物黏合劑的量由7至1 〇重量％ 可能造成問題。碳水化合物黏合劑如：纖維素（微晶狀纖 維素，如：Avicel pH 101)、糖、澱粉、澱粉纖維、糊精 、麥芽糊精、樹膠和藻酸鹽。 用於根據本發明之方法的錠劑總重不超過4 5 0毫克’ 活性成份gepirone HC1 (高至錠劑的13至21重量％)的相 對量高，其量超過纖維素聚合物基質材料並亦超過碳水化 合物黏合劑。利用本發明，仍能於較後的操作期間內製得 -9- (5) (5)200306866 安定性足夠的高含量錠劑。 根據本發明之方法得到的錠劑爲此技術中新穎者，_ 爲本發明之實施例。 實例 錠劑 以下列組成製得錠劑 成份 毫克 功用 Gepirone HC1 80 0 主要活性物 羥基丙基甲基纖維素（ Methocel K100M， Premium) 290 0 控制藥物釋出的聚合物 微晶纖維素（Avicel pH 101 33 7 稀釋劑/黏合劑 Euroxide yellow 和 Euroxide red (E7055 和 E70 1 6) 3 5 著色劑 膠態二氧化矽（cab-o-sil M5) 16 助滑劑 硬脂酸鎂NF 12 潤滑劑 製法 活性預混合物： 膠態二氧化砂、著色劑（Euroxide yellow E7055和 -10- (6) (6)200306866

Euroxide red E7016)、Gepirone HC1 粉末和 20% 經基丙基 甲基纖維素移至2立方呎行星式混合機（Hobart Mixer)中 。成份於行星式混合機（Hobart Mixer)中混合15分鐘。標 示爲”活性預混合物π。 用於塡充的摻合物 使用有孔的板No 0020，活性預混合物於Fitzmill中 高速硏磨，向前擠壓以使存在的團塊（若有的話）破碎。 將活性預混合物移至1 0立方呎無I-條狀物的V型摻 合器，通過#12網目篩網並將剩餘的80%HPMC、微晶纖 維素和5〇%硬脂酸鎂移至無I-條狀物的V型摻合器中。 於V型摻合機中摻合成份24分鐘並標示爲”用於塡充的摻 合物’’。 塡充 使用7/8吋平面斜角簡單工具，使用旋轉式Kikusui-Hercules壓縮機械，將摻合物壓入塡充模具中。 此方法中，控制： 重量： 2250毫克 硬度= 7kp 目標厚度： 0 2 5 5 吋 最終慘合 -11 - (7) (7)200306866 使用有孔的板No 0090，塡充物於S S Fitzmill中以 螺旋進料器以中等速率硏磨，向前擠壓。將經硏磨的物質 移至1 0立方呎無I -條狀物的V型摻合器中。剩餘的5 0 % 硬脂酸鎂過篩通過#18網目並移至V-摻合器中。摻合6分 鐘。 使用0 3 3 8吋x0 4 05吋Ovoid矩形模具，以旋轉式 Kikusui-Libra壓縮機壓縮錠劑。 方法中，控制： 操作重量，毫克 4 1 0± 29 硬度5 k p 20± 8 目標厚度，吋 0 23 5 至 0 265 儲存於緊密容器中直到進一步塗覆。 表面處理 7公斤錠劑以1 5 00毫升水於Glatt塗覆機中噴霧。 此塗覆設備經預熱（輸入的空氣溫度6〇°C至65°C )， 之後塗覆盤裝滿錠劑。輸出空氣溫度設定爲40 °C，空氣 體積是3 00立方米/小時。錠劑的初溫熱（1分鐘）和第一 個1〇分鐘塗覆期間內，使用較低旋轉速率（6rpm)以降低 錠劑的磨損/粉碎情況。1 〇分鐘之後，旋轉速率提高至 1 2 5rpm，錠劑塗覆之後乾燥1分鐘（總處理時間約70分 鐘；噴霧速率20至25毫升/分鐘）。以肉眼觀察此表面 -12 - (8) (8)200306866 處理程序。每隔1 〇分鐘取得樣品。 塵粒形成的測試法 A) 肉眼觀察 B ) 每個塑膠容器進行1 0個錠劑的機械試驗 鏡劑震動設定：200rpm，水平震幅：45毫米，測試 時間：45分鐘。稱重定出質量損失。稱重之前，以真空 潔淨錠劑。 結果 肉眼觀察 相對於經水處理的錠劑，未經處理的錠劑淸楚顯現形 成塵粒情況。未經水噴灑表面處理製得的錠劑是紅/粉紅 色。經水處理的錠劑顏色較深並維持安定，即使經70分 鐘處理和之後於烘箱中於5 0 °C乾燥2小時亦然。切割經 水處理的錠劑，可以淸楚看見較深色外層。 塵粒形成測定 下面的附表列出試驗期間內形成的塵粒平均量。 -13- (9) (9)200306866 處理 形成的塵粒平均量（n = 3，％) 未經處理的錠劑 3 04 經水處理（1 〇分鐘）和乾燥 0 03 經水處理（70分鐘）和乾燥 0 03 經水處理（7 〇分鐘和額外於 0 04 5 0 °C乾燥2小時） 由此附表可淸楚看出，僅以水噴灑（即使僅噴灑1 0分 鐘，之後，共200毫升水噴灑於7公斤錠劑上）便能明顯 降低塵粒形成。

Claims (1)

1. 200306866 ⑴ 拾、申請專利範園 1 一種用以改善錠劑之表面性質的方法，此錠劑之 基質的纖維素醚含量至少5 5%，其特徵在於此方法包含使 錠劑短暫地暴於含水溶劑。 2 如申請專利範圍第1項之方法，其中基質的纖維 素醚含量至少6 5 %。 3 如申請專利範圍第2項之方法，其中基質的纖維 素醚含量由70至85重量％。 4 如申請專利範圍第1 -3項中任何一項之方法，其 中錠劑另包含7至1 〇重量％碳水化合物黏合劑。 5 —種錠劑，其得自如申請專利範圍第1 -4項中任 何一項之方法。 200306866 陸、（一） (二） 、本案指定代表圖為：第盖_圖 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無