TW200306839A - Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists - Google Patents

Description

200306839 ⑴ 气、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明有關一種新穎喹唑啉酮衍生物，其製備方法，其 作為醫藥劑之用途及含彼等之醫藥組合物。 先前技術 發明内容 更特別地，本發明於第一樣態中提供式I之化合物

其中 、R2、R3、R4和R5獨立為氫；鹵素；Cl_C4烷基；C2-C4 埽基；C3-C7環烷基；C3-C7環烷基CVC4烷基；CVC4烷 氧基Κ4烧基；Ci-C#烧基叛基；經基（^-〔4烧氧基 C1-C4烧基，經基，每基Ci_C4烧基；視情況由經基取代 之苯基Ci-C4烷基；Ci-C：4烷氧基；羧基；Ci-C4烷氧基 羰基κ4烷基；CVC4烷氧基羰基；氰基；_s〇2R10; 氰基；-so2n(r1g)ru; -s-r1g 或-sor1q;或 R1 和 R2 或 R3 和R與其連結之灰原子一起表示具5至1〇個環原子之 芳族或脂族碳環基或具5至1 〇個環原子之芳族或脂族 雜環基，其中1、2或3個雜原子係選自氮、氧和硫； 200306839

基或羥基Ci-Q烷基； R7、R8和R9獨立為CrQ烷基； R1G和R11獨立為氫；Ci-C^烷基；C2-C4烯基；C3-C7環烷基 ;C3-C7環烷基Ci-C^烷基；Ci-q烷氧基烷基；（^-0：4 烷基羧基；羥基Κ4烷氧基Crq烷基；羥基；羥基 Κ4烷基；視情況由羥基取代之笨基CrCj烷基；c「c4 烧氧基；叛基；C1-C4烧氧基幾基C1-C4烧基；C1-C4烧 氧基羰基；氰基；或R1()和R11—起形成具5至10個環原 子之脂族雜環基，其中1、2或3個雜原子係選自氮、氧 和硫； R12和R13獨立為氫、Κ4烷基、C2-C4烯基、C3-C7環烷基 、C3-C7環烷基Ci-C#烷基、Κ4烷氧基（^-(：4烷基、羥 基匕-匕烷氧基Ci-q烷基、羥基烷基、二羥基 Κ4烷基、Κ4烷氧基羰基CVC4烷基、CVC4烷氧基 羰基、氰基、-S02R1G、-S02N(R1G)Rn、-S-R10、-SOR10 、-Ci-Cr伸烷基- 伸烷基- SORM'-Ci-C^ 伸烷基-NH-S02R1G、-Ci-Cc 伸烷基-CON(R1G)Rn、 -CONCR10)!^1、-Κ4-伸烷基-C(0)0R1G、氟烷基，或 R12和R13形成具5至10個環原子之經取代或未取代脂族 雜壞基， R14 為 NH、烷基-NH-、C2-C4 烯基-NH-、C3-C7 環烷基 -NH-、C3-C7環烷基烷基-NH-、Κ4烷氧基Κ4 烷基-ΝΗ-、羥基Κ4烷氧基Κ4烷基-ΝΗ-、羥基CVC4 烷基-ΝΗ-、二羥基Κ4烷基-ΝΗ-、CkC*烷氧基羰基 200306839 _ (3) -NH-、烷氧基羰基-NH_、-NH-Ci-q伸烷基-CN、 NH-S02R10、-NH-SC^NiR10)!^11、-NH-Ci-q 伸烷基 -S-R10、NH-SOR10、-NH-CrCr伸烷基- S02R10、-NH-Ci-C4_ 伸烷基- SOR1G、·ΝΗ·Κ4-伸烷基-NH-S02R10、 -NH-C^Cr 伸烷基-CON(R10)R"、-NH-COISKR10)!^11、 -NH-CrCV伸烷基- C(0)0R1G、-NH-氟烷基，或具5至10 個環原子之經取代或未取代脂族雜環基； X為0或CH2 ; 其限制條件係當R1為鹵素、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲 基或氫及R2、R3、R4為氫、甲基或甲氧基及R5為氫或 甲基，則R12皆非鹵素、C2-C4烷基、C2-C4烯基、羥基 CrG烷基、·Ci-Cr伸烷基-S02R1G或-Ci-C^伸烷基 -SOR10 ; 以游離驗或酸加成鹽形式。 本發明化合物以游離或鹽，例如酸加成鹽形式存在。本 發明經了解包.括式I之化合物，以游離以及酸加成鹽形式 ，例如三氟乙酸鹽或氫氯鹽。與本發明一致用於醫藥用途 之合適醫藥上可接受酸加成鹽特別包括氫氯鹽。 式I中，在獨立、總和或以任何組合或次組合時，以下 殘基為較佳的： (a) R1為氫、氣、甲基、曱氧基、-CH2C(0)0CH3、 -CH2CH2C(0)0CH3、-C(0)N(CH3)2、-c(o)och3、氰基、 -S02-1-吡咯啶基、-S02CH3、-so2nhch3、-so2n(ch3)2 200306839 (4) 續'頁 -NH-CH2-CH2-CH2-或-CH = CH-CH = CH-環。R1 更佳為 -S02NHCH3 ; (b) R2為氫、氯、甲基、三氟甲基或與Ri形成 -NH-CH2-CH2-CH2- > -CH = CH-CH二CH-環或與 R3 形成 -CH = CH-CH = CH-環。更佳地R2為氫； (c) R3為氫、氟、甲基，或與R2形成- CH = CH-CH二CH-環 。更佳地R3為氫和氯。 (d) R4為氫、氯，更佳地氫。 (e) R5為氫、氯，更佳地氫。 (f) R6為甲基、羥基甲基、-CH2-0-C(〇）-N(Rl2)R13及 -CH2-X-C(0)-R14 ； (g) R7和R8為甲基； (h) R9為乙基或丙基，更佳地乙基； (i) R1G為1-吡咯啶基、-CH2COOH、甲基、氫，更佳地曱 基； (k) R11為甲基.、氫，更佳地氫； (l) R12為甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、 2,3 -二羥基丙基、1-(羥基甲基）-2 -羥基乙基、氰基、 -ch2-ch2-so2ch3、-ch2-ch2-s-ch3、-CH2-CH2-NH-S02 CH3、-CH2C(0)0CH3、-CH2CONH2、2,2,2-三氟乙基或與 R13 形成- CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-環。更佳地 R12 為乙基 和2 -羥基乙基； (m) R13為氫或與 R12 形成- CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-環； (n) R14 為-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH2CH2CH3、2- 200306839

(5) 羥基乙基-NH-、3·羥基丙基·ΝΗ-、2,3-二羥基丙基-NH-、1-(羥基曱基）-2•羥基乙基-NH-、-NH-CH2CN、-NH- ch2ch2-so2ch3、-nh-ch2-ch2-s-ch3、-nh-ch2ch2-nh- S〇2CH3、-NH-CH2C(0)0CH3、-NH-CH2CONH2、2,2,2-NH- 三氟乙基、

OH 6 " / 基乙基-NH-; (ο) X為 O。 本發明亦提供一種產生式I化合物或其酸加成鹽之方法 ，包括 (i)以製備式I之化合物而言，其中R6為-CH2-0-C(0)-N(R12)R13和R13為氫，步驟為式II之化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9係如上界定； 與式III之化合物反應 (III)

〇=C=N nr12 其中R12係如上界定；或 -10- 200306839

⑹ (Π)替代（i)以製備式I之化合物，其中R6為-CH2-0-C(0)-N(R12)R13和R13為氫，步驟為式IV之化合物

(IV)

其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9係如上界定； 與式V之化合物反應 nh2 (V) 12/ 2 R12 其中R12係如上界定；或 (iii)以製備式I之化合物而言，其中R6 = -CH2-X-C(0)-R14 和X = CH2，步驟為式VI之化合物 R2

與式VII之化合物反應

H-R14 (VII) -11 - 200306839

⑺ 其中R 14係如上界定；或 (iv)以製備式I之化合物而言，其中R6 = -CH2-X-C(0)-R14 和X二Ο，步驟為式VIII之化合物

與式VII之化合物反應；或 (v)以製備式I之化合物而言，其中116為Ci-G烷基或羥基 Κ4烷基，步驟為式IX之化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8係如上界定及R6為CrG 烷基或羥基烷基； 與式X之化合物反應 Y—R9 (X) 其中R9係如上界定及Y為脫離基，例如鹵素，例如B r ; 及回收因此以游離鹼或以酸加成鹽形式得到之式I化合物。 -12- 200306839

⑻ 方法⑴可根據例如述於實施例1之傳統程序進行。此方 法⑴較佳於其中特別異氰酸鹽係可購得或容易製備之例 中。方法（ii)、（111) (1幻和（V)可根據例如述於相關實施 例之傳統程序進彳于° 反應混合液之κ驗進行及因此得到之化合物之純化可 根據已知之程序進^于。 酸加成鹽可自游離驗以已知之方式製備，及反之亦然。 式II、III和V之起始化合物為已知的或可以已知程序之 類似方式產生’例如述於實施例1。式IV之化合物可由式 II之化合物與例如氯甲酸苯s旨反應產生。 式VI、VII、VIII、ΪΧ和X之起始化合物為已知的或可以 已知程序之類似方式產生’例如述於相關實施例。 本發明之化合物及其在醫樂上可接受之酸加成鹽，其後 稱本發明之藥劑’當體外或動物中測試時，展現有用之藥 理性質，及因此可作為醫藥劑。 特別地，本發明之藥劑展現類大麻醇（CB)受體結合活性 。更特定地，本發明之藥劑係有效在人CB1和CB2受體上 。本發明藥劑之類大麻醇受體交互作用可由其自例如 HEK29 3或CHOK1膜中表現之人類大麻醇受體置換例如 [3H]CP 5 5 940之能力而展現，例如與以下試驗法一致地展 現。 試驗I : CB 1受體結合分析法 分析混合液包括7 5微升膜懸浮液[自以人CB 1受體轉移 感染之HEK293細胞之膜，自受體生物學，Beltsville，馬 200306839

(9) 里蘭州；133微克/毫升於分析緩衝液（50 mM Tris-HCl， 2·5 mM EDTA，5 mM MgCl2，5亳克/毫升 BSA，pH 7·4) ，約10微克/孔]，25微升WG A-YS珠[以小麥胚芽凝集素珠 塗佈之石夕酸紀珠，Amersham (40亳克/毫升，1毫克/孔）] ，5 0微升含試驗化合物之4 % D M S 0和5 0微升放射配位體 {[3H]CP55 940 ( 1 80居禮/毫莫耳），新英格蘭核子；終濃度 0 · 1 2 5 η Μ，於分析緩衝液}。全部成份經混合，在室溫下 搖盪2小時，然後在Topeount上計數。非飽和結合係在1〇 μΜ (R)-( + )- [2,3-二氫-5 -甲基-3-[(4-嗎淋基）甲基]ρ比σ各并 [1，2,3-(16]-1，4-苯并嘮畊-6-基](1-莕基）甲酮（冒川55,212- 2，Tocris)存在下測定。 C B 1受體結合分析之K i值以本發明之藥劑而言，在1 η Μ 至1 00 μΜ之範圍，較佳地自4 ηΜ至1 μΜ。IC50值在ORIGIN 中計算，使用對數調適法。Ki值係自ic5〇值計算，使用 Cheng-Prussoff方程式（KflCw/U + CLJ/Kd))，其中[L]為配 位體濃度。 試驗11 · C B 2受體結合分析法 分析混合液包括7 5微升膜懸浮液[自以人c B 2受體轉移 感染之CHOK1細胞之膜，自受體生物學，Beltsville，馬 里蘭州；1 3 3微克/毫升於分析緩衝液（5 〇 mM Tr i s - H C 1， 2·5 mM EDTA，5 mM MgCl2，5 亳克 / 毫升 BSA，pH 7.4) ，約10微克/孔]，25微升WGA-YS珐[以小麥胚芽凝集素珠 塗佈之石夕酸紀珠，Amersham (40毫克/亳升，1毫克/孔）] ，50微升含試驗化合物之4% DMSO和50微升放射配位體 -14- 200306839 (ίο) {[3H]CP 5 5940 ( 1 80居禮/毫莫耳），新英格蘭核子，終濃度 0 · 1 2 5 nM，於分析緩衝液}。全部成份經混合，在室溫下 搖盪2小時，然後在T 〇 p c 〇 u n t上計數。非飽和結合係在1 0 μ Μ (R)_( + )- [2,3-二氫-5 -甲基-3-[(4 -嗎淋基）甲基]ρ比嘻并 [l，2,3-de]-l，4-苯并 口号畊-6_ 基](1-莕基）甲酮（WIN55，12-2 ，Tocris)存在下測定。 CB2受體結合分析之Ki值以本發明之藥劑而言，在1 nM 至1 00 μΜ之範圍，較佳地自4 nM至1 μΜ。1C 5 〇值在ORIGIN 中計算，使用對數調適法。Ki值係自1C 50值計算，使用 Cheng-Prussoff方程式（KelCso/U + tLJ/Kd))，其中[L]為配 位體濃度。 本發明之藥劑因此可用於治療或預防以下病狀，其中類 大麻醇受體活化例如於慢性疼痛中扮演著角色或牽涉著 ，特別地炎性，例如慢性炎性疼痛，炎症例如氣管炎如慢 性阻塞胸症（COPD)，或於氣喘、鼻炎、腸炎症、膀胱炎 例如間質膀胱炎、胰炎、葡萄膜炎、皮膚炎症和類風濕性 關節炎。 特定作為止痛劑之活性可以標準試驗法一致地確認，例 如述於以下試驗。 試驗111 :神經病痛模式 痛覺過敏係於神經病痛模式中檢視，其由S e 11 z e r等人 ( 1 990)所述之坐骨神經部份結紮而誘導。簡言之，雲斯特 大鼠（1 2 0 - 1 4 0克）經麻醉，左坐骨神經在大腿中段經小切 開而露出及1/3至1/2神經厚度以7.0絲缝合而緊密結紮。傷 200306839

(11) 口以單一肌肉缝合和皮膚夾而閉合及灑以金黴素抗生素 粉。動物允許恢復及手術後1 2 -1 5天使用。 機械痛覺過敏係由測定對置在爪背面上增加壓力刺激 之爪撤回閾值而評估，使用具25 0克切斷之止痛計（11§〇-Basile，米蘭）。撤回閾值在（施劑）前及然後多至藥物或媒 液投予6小時後，在同側（結紮）和對側（未結紮）爪上測定 。數據以撤回閾值（克）表示及痛覺過敏之百分率逆轉根據 以下方程式計算： 、， 施劑後同側閾值一施劑前同側閾值 逆柃*施劑後對侧閾值一施劑前對側閾值Χ ϋϋ 效力以D5〇值表示，即需要產生痛覺過敏之50%逆轉之 化合物劑量。 以本發明之藥劑而言，D5G值係在0.1毫克/公斤至100亳 克/公斤之範圍。 特定作為CB 1激動劑之活性可以標準試驗法一致地確 認，例如述於以下試驗。 試驗IV : CB1功能性分析法 G-蛋白質活化經作為G-蛋白質耦合受體之受體-配位體 連結之功能測定值。G-蛋白質活化背後之基本機制為置 換結合鳥苷5’-二磷酸鹽（GDP)為鳥苷5’-三磷酸鹽（GTP)。 使用放射物，自GTP之不可水解物形式，如鳥铝5f-0-(3-[35S]硫磷酸鹽（[35S]GTPYS))，G-蛋白質活化係由測定對 受體活化反應之膜結合放射性蓄積而評估。

分析緩衝液包括25 mM HEPES (2.98克/0.5升），10 mM 200306839

(12) 無水 MgCl2 (476 毫克/ 〇·5升）、i〇〇mMNaCl(2.92克/ 0.5 升） 及0.1 %牛血清白蛋白（0.5克/ 0.5升）。以單96孔盤實驗而言 ，全部以下試劑經製備於分析缓衝液中：i 〇 X GDP(鈉鹽

;Sigma，目錄號 G-7127; 0.004 克 /10 毫升= l〇mM，稀釋 1 : 20至 5 00 μΜ) ; 1〇 X GTPyS(四鋰鹽；Sigma，目錄號 G-8634; 1 mM 母液，稀釋 1: 1〇 至 ι〇〇μΜ); 1〇 X [35s]GTPyS (NEN生命科學，目錄號NEG030H，2；)0微居禮/20微升；10μM 母液，稀釋1:20,0〇〇至〇5 111^);11€81受體膜（1^1^293 細 胞；受體生物學公司，目錄號RBhCBl 3 82200)，每孔10 pg (母液9·23毫克/毫升，受體濃度（Bmax): 121微微莫耳/毫 克蛋白質）=1〇3微升類大麻醇供應膜於9497微升缓衝液中 (膜小藥瓶經解凍，快速以分析緩衝液稀釋及保持在冰中） ;5 X WGA PVT閃爍接近分析（SPA)珠（Amersham國際，目 錄號RPNQ00 1; 20毫克/毫升）及ι〇χ試驗化合物/DMSO控 制組。 以下以吸管轉至Packard微微盤-96盤（體積/孔），得到 總分析體積2 50微升：25微升1 0 X (500 μΜ) GDP或緩衝液 (供總結合）；2 5微升1 〇 X試驗化合物/DM S Ο控制組；2 5微 升10 X GTPYS(供非特定結合）或緩衝液；25微升1〇χ [35S]-GTPyS; 1〇〇微升人類大麻醇受體（每孔1()微克）；5〇 微升（20毫克/毫升）WGA PVT SPA珠（每孔1毫克）。該盤以 頂封A蓋密封及渦漩振盪2分鐘。該盤在室溫下培養6 0分 鐘，在800 g下離心（貝克曼6jb) 5分鐘及在桌面計數器中 計數3分鐘。非特定結合使用1〇 μΜ GTPyS測定及此自全 -17- 200306839

部值中扣除。基礎結合在無激動劑下及在GDP存在下分析 。激動劑之刺激經界定為基礎上增加之百分率，即 {[cpm(激動劑）一cpm(無激動劑）]/cpm(無激動劑^ 數據經報導為以三重複進行1至6個實驗之平均值士 S . E · Μ ·。濃度-反應數據之非線性回歸分析使用〇 r丨g丨n第5 版（後勤演算法；微軟公司，麻州，美國）進行，以計算百 分率最大效果（Emax，％)及EC5〇(nM)值。Emax為試驗化合 物相較於相同盤上WIN5 5，2 12-2者之最大活性。 以本發明之藥劑而言，EC”值在1 nM至50 μΜ之範圍， 較佳地自2 ηΜ至3 μΜ。以本發明之藥劑而言，值在 5 2 %至1 8 0 %之範圍，較佳地自8 0 %至1 8 0 %。 本發明之藥劑因此特別可作為類大麻醇受體激動劑，例 如以治療不同起源和病因之疼痛及作為消炎劑和/或消水 腫劑，以治療炎性反應、疾病或病狀以及以治療過敏反應 。關於其止痛/消炎側析圖，其可用於治療炎性疼痛，治 療痛覺過敏及特別地治療嚴重慢性疼痛。其例如可用於治 療因重傷而生’例如與燒傷、挫傷、骨折或類似情形有關 ，手術涉入之疼痛、炎症和/或水腫後，例如手術後止痛 以及治療多種起因之炎性疼痛，例如治療骨與關節痛（骨 關節炎）、類風濕性關節炎、風濕症、腱滑膜炎、痛風、 癌症痛、肌筋膜痛（肌肉傷害、纖維肌痛）、下背痛、慢性 神經病痛，例如糖尿神經病、錯覺肢痛和周邊手術痛（一 般手術、婦科手術）。其進一步適合作為止痛劑以治療與 例如咽峽炎、月經或癌症有關之疼痛。作為消炎/消水腫 -18- 200306839 (14) 碉說明續買 劑，其進一步可用於例如治療皮膚炎障礙，例如乾癖和濕 疹。 本發明之藥劑亦可用於治療慢性精神病，如抑營、精神 沮喪和兩極障礙，例如躁狂抑鬱精神變態、極度精神狀声& ，例如躁狂、精神分裂症和過度情緒懸索，其φ > 十 τ订為穩疋 係想要的。此外，化合物經指示於A D H D (注意六τ σ ^ 7 +足之過 度活動障礙）及其他注意力障礙，例如自閉症、焦廣、狀能 、全身性焦慮和空室恐懼症以及該等由社交撤回所特性化 之行為狀態，例如負面症狀，及治療與預防神經退化疾病 ，例如阿兹海默氏症、帕金森症。 本發明之藥劑亦可作為平滑肌鬆弛劑，例如以治療胃腸 道或子宮之痙攣，例如於治療克隆氏症、潰瘍性結腸炎或 胰炎及以治療例如多發性硬化之肌肉抽筋和發抖。 再者，本發明之藥劑亦可用於治療眼障礙，選自由青光 眼、常壓青光眼及視網膜和視神經之神經退化疾病組成之 群’特別於呈現青光眼危險因子，例如但不限於高眼内壓 之病患’青光眼之家族史、對側眼之青光眼和高近視。 該等眼障礙之效力可建立於以下動物模式中（以模式之 理解性討論而言，見Goldblum和Mittag，視覺研究42 (2002) 47 1 -478)： (1)由增加眼内壓所誘導之實驗性青光眼，由以下得到 —大鼠（Ueda等人，Japan J. Ophthalmol. 1998 ; 42 : 337-344)’ 兔子和狼子（March等人，Lasers Surg. Med. 1984，4 : 3 2 9-33 5，Pederson 和 Gaasterland，Arch. -19- 200306839

(15)

Ophthalmol. 1 9 84； 102 : 1689-1692)中分隔帶網狀物 之雷射光凝結 一大鼠中2或3個上鞏膜/緣靜脈之燒灼（如述於 Shareef等人，Exp. Eye Res. 1995; 61: 379-382，Mittag 等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000 ； 4 1 : 345 1 · 3459) 一注射高張鹽水至大鼠之緣水液收集靜脈（如述於 Morrison 等人，Exp. Eye Res. 1 9 9 7 ； 64·· 85-96) —大鼠中眼内注射α-胰凝乳蛋白酶（如述於 F ernandez-Dur ango 等人，Exp. Eye Res. 19 9 1 ； 53 : 591-596) —大鼠中眼内注射S -抗原（Mermould等人，Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1 9 9 4； 23 2： 5 5 3 - 5 60) (2)由眼神經（ON)傷害所誘導之實驗性青光眼，由以下得到 —小鼠（Levkovitch-Verbin等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000 ; 4 1 : 4 1 69-4 1 74)和大鼠（Y〇les 和 Schwartz，Exp. Neurol. 1 998； 153 : 1-7)中 ON壓碎 —大鼠中ON橫切（如述於Martin等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002 ； 43 : 223 6-2243，Solomon 等人，J· Neurosci. Methods 1 996 ； 70 : 2 1 -25 ) —大鼠中在眼脈管結紮（如述於Lafuente等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 200 1 ； 42: 2074-2084)或前腔 中空（Buchi等人，Ophthalmologica 1991; 203: 138-147) 後實驗性暫時（急性）視網膜缺血 -20- 200306839 (16)

—大鼠（Stokely等人，Invest. Ophthalmol. Vis· Sci. 2002; 43: 3223-3230)或兔子（Takei等人，Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1993 ; 231 : 476-481)中目艮内 之内皮素-1注射 (3)在大鼠中由興奮毒素誘導之實驗性青光眼（眼内注射 刺激胺基酸或其類似物，如述於V 〇 r w e r k等人，I n v e s t.

Ophthalmol. Vis. Sci. 1 996，37 : 1 6 1 8- 1 624)

(4)小鼠中自發性發展二級形式（色素分散）之青光眼 (DBA/2J、DBA/2Nnia 和 AKXD28/Ty 小鼠，如述於 Anderson 等人，BMC 基因學 2001 ; 2: 1，Chang 等人 ，自然基因學 1 999 ; 2 1 : 405-409，John等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1 998 ； 3 9: 95 1 -962，Sheldon 等人，Lab· Animal Sci· 1 995 ； 1 5 : 5 0 8- 5 1 8) 本說明書中’「治療」或「醫療」等詞指預防或妨礙性 治療以及治病或疾病修飾治療，包括在罹患疾病或疑似患

病危險下之病患以及生病或經診斷罹患疾病或醫學狀態 之病患之治療。 以上指徵而言，本發明藥劑之合適劑量當然將根據例如 宿主、投藥杈式及要治療病狀之本質與嚴重性以及採用本 發明藥劑之相對效力而變化。例如需要之活性劑量可在體 内或體外技術中已知之基礎上決定，以決定多久特殊活性 劑濃度在血漿中維持在醫療作用之可接受值下。通常，動 物之滿意結果經指示要在自約〇 〇1至約2〇亳克/公斤口服 之每曰劑量下獲得。在人類中，指示之每曰劑量係在自約 -21- (17) (17)200306839

〇 · 7至、力1 4 0 0毛克/天口服之範圍，例如自約5 0至2 0 0毫克 ，方便地每天投藥一次或以區分劑量多至4 χ或以持續釋 出形式。於是’口服劑量形式合適地包括自約〇 .2至約7〇〇 耄克之本發明藥劑，混合著在醫藥上可接受之合適稀釋劑 或載劑。 本發明之藥劑可替代地，例如局部地以乳劑、膠劑或類 似物投藥’例如以治療如前述之皮膚病狀或由吸入，例如 以乾粉形式，例如以治療氣喘。 包括本發明藥劑之組合物實例包括，例如固體分散劑、 水溶液，例如含溶化劑，例如式丨化合物之氫氣鹽在自〇 · i 至1%，例如0.5%之微乳化液和懸浮液。組合物可由合適 之緩衝液緩衝至例如自3.5至9 · 5範圍之pH，例如至pH 4 · 5。 本發明之藥劑亦可用於研究化學物。 本發明之藥劑可單獨體内或與其他有效於治療疾病和 病狀之醫藥劑組合投藥，其疾病和病狀中C B 1或C B 2受體 活化扮演著一個角色或或牵涉著，包括環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑如特定之COX-2抑制劑（例如斯勒柯西柏 (c e 1 e c ο χ i b)和洛非柯西柏（r 〇 f e c ο χ i b))和非類固醇消炎藥 物（NSAID)(例如乙醯柳酸、丙酸衍生物）、類香草醇受體 拮抗劑、三環抗抑鬱劑（例如阿那非尼（Anafranil⑧）、阿森 丁（Asendin⑧）、阿文提（Aventyl⑧）、伊拉威（Elavil⑧）、恩 帝普（Endep®)、諾非尼（Norfranil®)、諸普胺（Norpramin⑧） 、潘美勒（Pamelor®)、西尼喹（Sinequan⑧）、瑟蒙提 (Surmontil®)、提普胺（Tipramine⑧）、托非尼（Tofranil⑧） -22- 200306839

(18) 、維拉提（Vivactil⑧）、托非尼-PM(Tofranil-PM⑧））、抗抽 搐劑（例如加巴潘丁（gabapentin))及GABAb激動劑（例如L-巴克洛分（L-baclofen))。 根據本發明供組合伴劑分開投藥，或以固定組合物，即 包括至少兩個組合物伴劑之單一蓋倫製劑組合物投藥之 醫藥組合物可以本質上已知之方式製備及因此適合腸内 ，如口服或直腸，及腸外投藥予包括人類之哺乳類，包括 治療有效量之至少一種在醫藥上可接受載劑，特別適合腸 内或腸外應用。 新顆醫樂 Μ 八-^ 、、、’V Vi · 1 /〇 王 α 7 ^ y '/ο ， ji： 約20%至約60%活性組份。腸内或腸外投藥組合療法之 醫藥製備物為例如該等單位劑量形式者，如糖塗佈錠、錠 劑、膠囊或检劑及還有注射瓶。若無另有說明，其以本. 上已知之方式製備’例如藉傳統混合、粒化、㈣佈、二 解或東乾方法。應了解内含於各劑量形式個別劑量之 物伴劑單位含量自身不需要構成有效量，因為必需的有： 量可由劑量單位複數達成。 有政 t二二:且合物伴劑之各治療有量可同時或依序及以任 何順序投藥，及忠J八八 任 攄 刀刀開或以固定組合物投藥。例如，柜 據本叙明增殖性疾病之 根 藥予⑷游離或在醫藥上可接* 療之方法包括⑴投 投藥予(b)游離或在醫藥上可：…之組合物伴劑及⑴ 同時或以任何順序依序，以連1…式之、组合物伴劑， 相乘有效量，例如以對應在：：之治療有效量’較佳地以 ^ 匕所述之每日劑量。個別組合 -23- 200306839

(19) 物伴劑可在治療時程内在不同時間下分開，或以區分或單 一組合物同時投藥。再者，投藥一詞亦涵蓋使用前驅藥之 組合物伴劑，其在體内轉化如此之組合物伴劑。本發明因 此當然涵蓋如此全部同時或交互治療之療法及「投藥」一 詞於是經詮釋。 採用組合物伴劑之各有效劑量可根據採用特別化合物 或醫藥組合物、投藥模式、要治療之病狀、要治療病狀之 嚴重性而變化。因此，劑量療法係以多種因子一致地選定 ，包括投藥模式及病患之腎和肝功能。熟諳技藝之醫師、 持業醫師或獸醫師可易決定及處方預防、遭遇或遏止病狀 進展所需有效量之單一有效組份。在生成效力而無毒性之 範圍内達成活性組份濃度之最適精準需要基於活性組份 對標的部位有效性動力學之療法。通常，在動物之滿意結 果經指示要在動物中自約0.0 1至約2 0.0毫克/公斤口服範 圍之每日劑量下得到。在人體中，指示之每日劑量在自約 0.7至約1400毫克/天口服之範圍，例如自約50至200毫克 ，方便地每天一次或以區分劑量多至4 X或以持續釋出形 式投藥。口服劑量形式於是合適地包括自約0.2至約7 0 0 毫克。 與前面一致地，本發明亦提供： (1) 作為類大麻醇受體激動劑之本發明藥劑，例如用於 在前面說明之任何特殊指徵， (2) 包括作為活性組份之本發明藥劑與在醫藥上可接受 稀釋劑或載劑一起之醫藥組合物。如此組合物可以傳統方 -24- 200306839

(20) 式製造。 (2f)治療或預防類大麻醇受體活化在其中扮演著角色或 牽涉著之疾病或病狀而包括本發明藥劑與載劑之醫藥組 合物。 (3) —種在需要此治療之個體中治療前面說明之任何特 殊指徵之方法，其包括投藥有效量之本發明藥劑； (3 J —種治療或預防類大麻醇受體活化在其中扮演著角 色或牽涉著之疾病或病狀之方法，包括投藥予需要此治療 之個體，治療有效量之本發明藥劑。 (4) 本發明之藥劑於製造治療或預防類大麻醇受體活化 在其中扮演著角色或牽涉著之疾病或病狀之藥劑用途； (5) —種如上界定之方法，包括共同，例如同時或依序 投藥治療有效量之本發明藥劑與第二個藥物質，該第二個 藥物質例如用於前面所述之任何特殊指徵。 (6) —種組合物，包括治療有效量之本發明藥劑與第二 個藥物質，該第二個藥物質例如用於前面所述之任何特殊 指徵。 _ 與本發明一致使用之較佳式I化合物為實施例2的。此化 合物為有效之CB激動劑（CB1功能分析之試驗IV中 EC5〇 = 0.132±0.019 μΜ ； Emax= 1 1 7±5 %)，特別地 CB1 激動 劑，體外（CB 1受體結合分析中試驗I之KfO.0 3 4士0.003 μΜ) 及CB2激動劑，體外（CB2受體結合分析之試驗II中 Κ^Ο ·0 11 ±0.003 5 μΜ) 〇實施例2化合物之神經病痛模式之 試驗III中D50值為0.5毫克/公斤口服。 -25- (21) (21)200306839 實施例中所用之簡稱： AC〇H—乙酸；HC卜鹽酸；KOH=氫氧化鉀；MeCN==乙腈；

MgS〇4〜硫酸鎂；NaS〇4 =硫酸鈉；NaHC03 =碳酸氫鈉；TFA = 二氟乙酸；THF=四氫呋喃 實施方式 以下實施例說明本發明。 ==例1:2-乙基胺甲醯氧基曱基·5,7_二甲基_3_(2_甲基胺 基笨基）_4_氧_3,4_二氫喹唑啉_6-羧酸乙基酯之製備 ,)’5 —甲基苯.12,4-三羧酸4 -乙基酯12-二曱基酯之 製備：異去氫乙酸乙醋（3〇〇克，1>53莫耳）和乙烯二羧酸 =甲輯（434.6克，3_06莫耳）之黃稍反應混合液在氬氣壓與 約19〇 C下加熱!小時。激烈c〇2產生伴隨著黑色反應混合 液形成。反應混合液允許在氬氣下冷至常溫過夜。混合液 經溶於乙酸乙醋/己烧（約7㈣升，1: 2)及由過遽經石夕膠 (5公斤）純化，以己烧/乙酸乙醋（3: υ離析，得到標題化 合物為黃色油（427克，94.9%)。 b”，5-二甲基苯]，2,4_三羧酸4_乙基醋2_甲基醋之製備 .3,5-二甲基苯]，2,4-三叛酸4_乙基醋u二甲基酷(421 克’ 1.43莫耳)在甲醇(1〇·2升)之攪拌淡黃色溶液在室溫下 以5Μ_溶液（5.74升）處王里，而同時形成淡標色溶液。 反應混合液在室溫下㈣35分鐘，在約15分鐘後tlc(乙 酸乙醋：Ac〇H，20 :…旨出反應完成。黃棕色反應混合 液以冰（3公斤）處理及以第三丁基甲基喊（2 χ 15毫升）萃 取。有機層附加以鹽水（5升）萃$。加人濃则溶液（2.5升） -26- (22)200306839

至水層直至達成pH °C。酸化之水層 水（2升）回萃取。 濾及溶劑在減壓 (3 77 克，940/〇) 〇 c) 4-第三丁 3 -甲基酯之製 甲基酯（3 74克

在需要時加入冰以維持溫度低於3 〇 以乙酸乙酯（2 X 3升）萃取，及有機層以鹽 合併之有機層在無水Na2S〇4上脫水 '過 下除去，得到標題化合物為白色結晶固體 氧基幾基胺基-2,6-二甲基異酞酸丨_乙基酯 備· 3,5 -二甲基苯-三羧酸4_乙基酯2_ 1,33莫耳）、二苯基磷醯疊氮（734克，576 笔升’ 2·66莫耳）和三乙胺（270克，37 1.4亳升，2.66莫耳） 在第三丁醇（4.2升）之擾拌黃色溶液在迴流下加熱15小時 。汲烈N2產生伴隨著澄清棕色溶液形成。反應混合液經 冷至、力5 0 C及在真空中瘵發至乾涸，得到暗棕色油（1 · *公 斤）。此再溶於二氣曱烷（3升）及依序以飽和NaHc〇3溶液 X 2升）和鹽水（2升）清洗。合併之水層以二氯甲烷（丨升）回 萃取。合併之有機層在無水…^山上脫水、過濾及溶劑 在減壓下除去，得到暗棕色油(114公斤）。粗產物經溶於 己烧/乙酸乙醋（1升，1 :丨）及由過濾經矽膠（6公斤）純化， 以己烷/乙酸乙酯（8 ·· 1}離析，得到標題產物為黃色蠟狀 固體（441.5 克，94.2。/。）。 d) 4-月女基- 2,6-二曱基異酞酸卜乙基酯3_甲基酯之製備 • 4 -第二丁氧基羰基胺基 二甲基異酞酸乙基酯3· 甲基S曰（43 5克，1.24莫耳）在二氯甲烷（82 5毫升）之攪拌澄 清貫色洛液在氮氣與室溫下以TFA ( 82 5毫升）處理，而同 時見到c〇2產生。在常溫下攪拌約1>5小時後 反應混合液 -27- 200306839

(23) 在真空中蒸發至乾涸。殘留物再溶於乙酸乙酯（2升），及 依序以水（2升）、50% NaHC03溶液（2升）、飽和NaHC03溶 液（2升）和鹽水（2升）清洗。合併之水層以乙酸乙酯（1升） 回萃取。合併之有機層在無水Na2S04上脫水、過濾及溶 劑在減壓下除去。生成稠漿以己烷（2升）處理及以攪拌冷 至〇 °C及劇烈攪拌1小時。懸浮液經過濾，以冷己烷清洗及 在4 0 °C下乾燥至恆量，得到標題產物為白色結晶固體 (23 1 .5 克，74.4%卜 e) 4-胺基-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯之製備：4-胺基 _2,6_二甲基異酞酸1-乙基酯3-甲基酯（225克，0.89莫耳） 在甲醇（5 · 9升）之攪拌白色懸浮液在氮氣與室溫下以5 Μ ΚΟΗ溶液（3·58升）處理。反應混合液經熱至約8〇。〇，而最 後形成澄清無色溶液。加熱1小時後，反應混合液經冷至 約40 °C。甲醇在減壓下除去及剩下之水層以第三丁基曱基 岐（2 3升）卒取。有機層以水（Q.5升）回萃取。加入濃HC1 洛液（2 · 5升）至合併之水層直至達到pH 1，在需要時加入 冰以維持溫度低於3 0 °C。酸化之以乙酸乙酯（2 X 3升）萃取 及有機層以鹽水（2升）回萃取。合併之有機層在無水 N a? SO#上脫水、過濾及溶劑在減壓下濃縮至約1升體積。 育色乙酸乙g旨溶液以己烷（2升）稀釋及在〇下保存1小時 。生成之白色沉澱物經過濾，徹底以己烷/乙酸乙酯（8 : 2)清洗及在4 〇。〇下乾燥至恆量，得到標題產物為白色結晶 固體（194克，84.9%)。進一步178克（7.8 %)可自母液回收。 f) 4_(苄氧基乙醯基）胺基_2,6_二甲基異酞酸1-乙基酯 -28 - 200306839

(24) 之製備··在4-胺基-2，6-二甲基異酞酸丨-乙基酯（25克， 0.1054莫耳）在無水二氯甲烷（2 50毫开）之攪拌溶液中，在 冰浴溫度下一次加入二異丙基乙基胺（18毫升，0.421莫耳） ’接著逐滴爷氧基乙酸氯（Aldrich，18宅升’ 0.1159莫耳） 。反應混合液允許溫至室溫過夜。TLC/LCMS分析指出反 應完成。反應混合液經蒸發至乾涸及殘留物在乙酸乙酯與 2M HC1間分配。有機層經分開，在無水NadCU上脫水及 蒸發，得到黃色固體。自環己烧/乙酸乙酯再結晶提供標 題化合物為黃色結晶固體（3 8 · 5克，〇 . 1 0 0莫耳，9 5 °/〇)。 g) N -甲基-2 -硝基苯續醯胺之製備：在2 -硝基苯磺醯氯 (18.24克，0.082莫耳）在甲醇（35毫升）之攪拌懸浮液中， 經添加漏斗逐滴加入甲胺（2 · 〇 Μ在T H F，9 0毫升，〇 · 1 8莫 耳）。反應混合液允許達到室溫及然後靜置過夜。TLC(離 析液環己烷/乙酸乙酯1 /1)指出仍有一些原料。加入附加 之曱胺（2.0Μ在THF，30毫升）及混合液經攪拌1小時。TLC 然後指出反應完成。反應混合液在真空中蒸發及殘留物在 水與乙酸乙酯間分配。有機層經分開及水層以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以飽和NaHC03水溶液、鹽水清洗及然 後在無水MgS04上脫水。在真空中濃縮提供標題化合物為 淡黃色結晶（16.91克，0.07 8莫耳，95%)。 h) 2 -胺基-曱基笨續酿胺之製備：N -甲基-2-硝基苯石黃 醯胺（17克，0.078莫耳）在無水THF (200毫升）之溶液用家 用吸塵器脫氣。加入鈀/活性碳（10% Pd，3.7克）及攪拌之 懸浮液以氫氣（汽球）沖洗。懸浮液在氫氣下攪拌過夜。 -29- 200306839

(25) TLC分析顯示反應完成。反應混合液然後經矽藻土過濾。 廢觸媒依序以乙酸乙酯和甲醇清洗。在真空中蒸發提供標 題化合物為淡棕色稠油（1 4 · 6克，1 0 0 %)。 i) 2-芊氧基甲基-5,7-二甲基- 3-(2-甲基胺磺醯基苯基） -4-氧-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯之製備：在4-(芊氧基 乙醯基）胺基-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯（27克，0.07莫耳） 、2-胺基-N -曱基苯磺醯胺（13克，0.07莫耳）和無水甲苯 (5 0 0毫升）在三頸圓底燒瓶之機械攪拌懸浮液中，經添加 漏斗加入三氯化磷（5 1毫升，0.5 6莫耳）。反應混合液在室 溫下攪拌5分鐘及然後熱至迴流。45分鐘後，LCMS分析指 出反應完成。懸浮液經冷至室溫及溶液層自固體物質傾倒 。溶液與固體物質分開繼續進行。甲苯溶液在乙酸乙酯與 飽和NaHC03水溶液間以劇烈攪拌分配，得到澄清雙層溶 液。有機層與水層經分開及水層以乙酸乙酯（X 2)萃取。 有機層經合併，在無水Na2S04上脫水及在真空中蒸發， 得到橙色油。同樣地，固體物質以乙酸乙酯和飽和NaHC03 水溶液劇烈攪拌，得到澄清雙層溶液。有機層與水層經分 開及水層以乙酸乙酯（X 2)萃取。有機層經合併，在無水 Na2S04上脫水及在真空中蒸發，得到橙色油。橙色油以 乙醚磨濕，提供黃色固體，其由過濾取出，以乙醚清洗及 風乾提供標題化合物（20克，0.03 7莫耳，53%)。 k) 2-羥基甲基-5,7-二甲基- 3-(2-甲基胺磺醯基苯基）-4_ 氧- 3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯之製備：2-芊氧基甲基 -5，7 -二甲基- 3- (2-甲基胺石黃酿基苯基）-4 -乳-3,4 -二鼠峻峻 -30- (26) (26)200306839

啉-6-羧酸乙基酯（15克，0.028莫耳）在無水THF (27〇毫升） 之溶液用家用吸塵器脫氣。加入鈀/活性碳（Acr〇s，1〇% pd ，9 3 0笔克）及懸浮液以氫氣（汽球）沖洗。懸浮液在氫氣下 攪拌過夜。TLC和LCMS分析指出仍有原料。反應混合液 然後經石夕滞土過濾’及觸媒依序以甲醇、DCM和曱醇清 洗。滤液經蒸發得到乳白色固體。以乙醚磨濕提供白色固 體，其由過濾取出及在高真空中乾燥，提供標題化合物 (5 · 4 2克，0.0 1 2莫耳，4 3 %)。乙醚性濾液，其含有未反應 原料’在真空中蒸發及殘留物接受第二輪氫化（Pd_c，92〇 毫克）：在氫氣下攪拌過夜後，TLC/LCMS指出原料不存在 。反應混合液如上繼續進行，提供標題化合物為白色固體 (4.75 克 ’ 0.01 莫耳，38%)。總產量：ι〇·ΐ7 克，0.022 莫耳 ，82% 0 1) 2-乙基胺甲醯氧基甲基_5,7_二甲基_3-(2-甲基胺磺醯 基苯基）-4 -氧-3，4 -二氫喹唑啉-6 _羧酸乙基酯之製備：2 _ 羥基甲基-5,7-二甲基_3_(2-甲基胺磺醯基苯基）·4_氧-3,4-二氫，奎唾淋-6-羧酸乙基酯（1·2克，2.70毫莫耳）在無水τHF (2毫升）之攪拌溶液中，一次加入異氰酸乙酯（3亳升）。生 成之懸浮液在氬軋下授拌。1 〇分鐘後，生成澄清溶液。4 5 分鐘後，TLC/LCMS分析指出完全轉化。反應由加入過量 甲醇中止及然後在真空中蒸發至乾涸。由快速層析法在矽 石上純化（以含3 0 %至3 5 %至6 5 %乙酸乙酯之乙醚梯度離 析）供標題化合物為無色玻璃（1.36克，2.63亳莫耳， 98%)。Mp 102-115°C ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1.12 (3H， -31 - 200306839

(27) t，J = 7 Hz)，1.41 (3H，t，J = 8 Hz)，2.43 (3H，s)，2.66 (3H，d， J = 5 Hz)，2.73 (3H，s)，3·16 (2H，m)5 4·44 (2H，q，J = 7 Hz)， 4.61 (1H，d，J=14 Hz)，4.73 (1H，d，J=14 Hz)，4.90 (1H，bm) 重疊 4.94 (1H，bm)，7.47 (2H, m)，7.70 (1H，dt，J=l，8 Hz)， 7.78 (1H，dt，J = 2, 8 Hz)，8.10 (1H，d，J=8 Hz) ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD)l.ll (3H，t，J = 7 Hz), 1.42 (3H，t，J = 7 Hz)，2.44 (3H，s)，2.55 (3H，s)，2.71 (3H，s)，3.09 (2H，q，J = 7 Hz)，4.46 (2H，q，J = 7 Hz)，4.58 (1H，d，J=14 Hz)，4.78 (1H，d，J=14 Hz)， 7·48 (1H，s)，7_60 (1H，dd，J=l，8 Hz)，7·81 (2H，m)，8·12 (1H, dd，J=l，8 Hz) ; MS m/z (ES + ) 517.1 (M+l，100%) ; HPLC : 滯留時間=5.185 分，>96〇/〇，管柱 phenomex-Kingsorb C18， 3厘米χ 4.6毫米ID，溶劑系統MeCN/H20 (0.1% TFA)，梯 度10至9 0% MeCN，10分；檢測254亳微米。 m) 2-乙基胺曱醯氧基甲基-5,7·二甲基- 3- (2 -甲基胺石黃 基苯基）-4 -氧-3,4_二氫ρ奎唾淋·6·魏酸乙基酯氫氣鹽之 製備·· 2_乙基胺曱醯氧基甲基-5,7-二甲基- 3- (2-甲基胺石黃 酸基苯基）-4 -氧-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯（5〇4毫克 ，〇 · 9 7 6毫莫耳）在1 0分鐘内以劇烈攪拌溶於絕對乙醇（2 〇 耄升）。在此澄清無色溶液中，經吸管緩慢加入濃H c丨（7 〇 滴）。5分鐘後，形成堅實白色沉殺物。攪拌再丨〇分鐘後， 懸浮液在真空中蒸發及殘留物在高真空中乾燥，提供氫氯 鹽為無色細針（521亳克，0.942毫莫耳，97%)。Mp 126_130。(： ;4 NMR (400 MHz，CD3OD) 1.12 (3H，t，J = 8 Ηζ)，1·43 (3H， 1 J = 7 Hz)，2·48 (3H，s)，2.56 (3H，s)，2.73 (3H，s)，3.13 (2H， -32- 200306839 (28) 鑛麵獅 m)，4.48 (2H，q，J = 7 Ηζ)，4·77 (1H，d，卜 15 Hz)，4.90 (1H，d， J=15 Hz)，7.59 (1H，s)，7.68 (1H，dd，J=l5 8 Hz)，7_88 (2H，m)， 8.15 (1H，dd5 J二2, 8 Hz) ; MS m/z (ES + ) 517.1 (M+l，100%)。 以下式I之化合物，其中R6b為H，R7和R8為甲基及R9為 乙基，可由以下實施例1之程序製備，但使用合適原料（Ex = 實施例；具以下HPLC滯留數據[分]和離子質量）： R1 R" R5 R4 RHa 離子質量 (離子） RT* [分] 3 -Cl -H -H -Cl -H -CH2CH3 492.1 [M 十] 6.4 4 -CH2C(〇)〇CH3 -H -H -H -H -CH2CH3 496 [Μ+Η]+ 5.37 5 -Cl -H -H -H -Cl -CH2CH3 492.5 [Μ+Η]+ 6.18 6 -S02-N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2CH3 531.2 [Μ+Η1+ 5.4 7 -Cl -Cl -H -H -H -CH2CH3 492.5 ΓΜ+Η1+ 6.67 8 -S〇2"CH3 -H -H -H -H -CH2CH3 502 [Μ+Η]+ 5.2 9 -s-ch3 -H -H -H -H -CH2CH3 470 [Μ+Η]+ 6.4 10 -CH=CH-CH=CH- -H -H -ch3 -CH2CH3 488 [Μ+Η]+ 6.5 11 -H -Cl -H -H -H -CH2CH3 458 [Μ+Η]+ 4.96 12 -S〇2*CH3 -H -H -H -H -CH2CH2CH3 516 [Μ+Η]+ 5.5 13 -CH=CH-CH=CH- -H -H -H -CH2CH3 474.5 [Μ+Η1+ 6.21 14 氰基 -H -H -H -H -CH2CH3 449.2 [Μ+Η]+ 5.6 15 -s-ch3 -H -H -H -H -CH2CH2CH3 484 [Μ+Η]+ 6.3 16 -so-ch3 -H -H -H -H -CH2CH3 486 [Μ+Η]+ 5.5 17 -ch2ch2- c(〇)〇ch3 -H -H -H -H -ch2ch3 510[Μ+Η]+ 5.6 18 -c(〇)och3 -H -H -H -H -ch2ch3 482.5 [Μ+Η]+ 5.55 19 -H -H -ch3 -Cl -H -CH2CH3 472.1 [Μ+Η1+ 6.4 20 -NH-CH2OH2OH2- -H -H -H -CH2CH3 479.1 [Μ+Η1+ 6.1 21 -C(0)-N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2CH3 495.2 『Μ+Η1+ 5.5 22 -S〇2" n(ch3)ch2c〇o H -H -H -H -H -ch2ch3 575.2 [Μ+Η]+ 4.8 23 -H -CH=CH- CH=CH- -H -H •ch2ch3 474.5 [Μ+Η]+ 6.3 24 -H -cf3 -H -H -H -CH2CH3 492 [Μ+Η]+ 5.15 25 -H -H -F -H -H -CH2CH3 442 [Μ+Η]+ 6.2 200306839 (29) * 管柱 Phenomex-Kingsorb C 1 8，3 厘米 χ 4.6 毫米 ID，溶劑 系統 MeCN/H20 (0· 1% TFA)，梯度 10至 90% MeCN，10分 ;檢測2 5 4毫微米。 實施例2 : 2 - (2 -羥基乙基胺甲醯氡基甲基）_ 5，7 _二甲基 -3 - (2 -甲基胺續醯基苯基）-4 ·氧-3，4 -二氫峻tr坐琳-6 -緩酸 乙基酯之製備： 在2-羥基乙基-5,7-二甲基- 3- (2-甲基胺磺醯基苯基）-4-氧-3,4 -二氫喹唑啉-6 -羧酸乙基酯（8〇〇毫克，ι·79毫莫耳） 在無水吡啶（2 0毫升）之攪拌溶液中，在氮氣壓下一次加入 氯甲酸苯酯（〇_566毫升，4·5毫莫耳）。形成膠狀白色沉澱 物。擾拌之反應混合液經熱至8 0 °C。4 5分鐘後，T L C / L C M S 分析指出反應完成。反應允許冷卻及在真空中蒸發至乾涸 。殘留物在乙酸乙酯與2 Μ H C1間分配。有機層經分開， 在無水N a2 S Ο4上脫水及蒸發，得到混白色泡沫物，其在 高真空中乾燥。泡沫物經溶於無水THF ( 1 〇亳升）及加入乙 醇胺（2毫升，3 3毫莫耳）。反應混合液在室溫與氬氣下攪 拌過夜。TLC/LCMS分析指出反應完成。反應混合液在真 空中蒸發至乾涸及殘留物在二氯甲烷與2 Μ H C 1間分配。 有機層經分開，在無水Na2 S 04上脫水及在真空中蒸發， 得到撥色油。由快速層析法在矽石上純化（以含5 0 %至7 0 % 至9 0 %乙酸乙酯之環己烷梯度離析），在高真空中乾燥後 ，提供標題化合物為無色結晶（8 7 2毫克，1 · 6 4毫莫耳，9 1 %) 。Mp 1 22- 125〇C ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) 1.41 (3H，t，J二7 Hz)，2.30 (1H，bm)，2.43 (3H，s)，2.67 (3H，d，J = 5 Hz)，2.74 (3H，s)，3.27 (2H，m)，3·66 (2H，bm)，4·45 (2H，q，J = 7 Hz), -34- 200306839

(30) 4·73 (2H，m)，4.97 (1H，bm)，5·31 (1H，bm)，7_45 (1H，d，J = 8

Hz)，7.49 (ih，s)，7.71 (1H，t，J = 8 Hz)，7.79 (1H，m)，8.10 (1H，d，J = 8 Hz) ; MS m/z (ES + ) 533.2 (M+l，100%) ; HPLC •滞留時間=4.313 分，>99〇/0，管柱 Phenomex· Kingsorb C18 ，3厘米x 4·6毫米ID，溶劑系統MeCN/H20 (0.1% TFA)，梯 度10至90¾ MeCN，1〇分；檢測254毫微米。 以下式1之化合物，其中R6為-CH2-0-C(0)_NH_r12，R7 和R8為甲基，及R9為乙基，可由以下實施例2程序製備， 但使用合適原料（Ex=實施例；具以下HPLC滯留數據[分] 和離子質量）：

f施 例 R1 R3 R4 R° 離子質量 (離子） RT* [分] 26 -S〇2~N-l- P比卷σ定基 -H -H -H -H -CH2CH2-OH 573.2 [M+H]+ 4.95 27 -01 -H -H -H -H -CH2CH2-S-CH3 504.4 [M+] 6.3 28 -s〇2-N(CH,]72' -H -H -H •H -CH2CH2-OH 547 [M+H]+ 4.57 29 -Cl 、·' -H -H -H -H -CH2CF3 , 512.5 [M+H1+ 6.4 30 -S〇2-N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2CH2CHr OH 561 [M+H]+ 4.7 31 -ΟΙ -H -H -H -H -ch2-c(o)och3 502.4 ΓΜ+Η1+ 5.75 32 -Cl -H -H -H -Cl •CH2CH2-SO2- ch3 570 [M+] 5.6 33 •Cl •H -H -H -H -ch2c(o)nh2 487.5 [M+H]+ 4.7 34 -S〇2*"N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2-CHOH- CH2-OH 577.2 [M+H]+ 4.5 35 ，GI -H -H -H -H -ch2ch2- S02CH3 536.5 [M+] 5.3 16 -S〇2-N(CH3)? -H -H -H -H -ch(ch〇h)2 577 [M+H]+ 4.3 Ίπ -Gl -H -H -H -H -CH2CH2-NH- so2ch3 551.7 [M+] 5.19 38 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -c(ch3)2ch2oh 561 [M+H]+ 5.3 39 -S〇2· NHCH2CH3 -H -H -H -H -ch2ch2-oh 547.1 [M+H]+ 5.1 -S〇2*NHCH3 -H -H -H -H ch3 1 3 一 H OH 547.0 [M+H]+ 4.5 "41 -S〇2"NHCH3 -H -H -H -H ch3 ~^ΟΗ 547.0 [M+H]+ 4.9 >35- 200306839

42 -s〇2-nhch3 -H -H -H -H 9H3 一6、 H OH 547.0 [M+H]+ 4.8 43 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -ch2ch2-s-ch3 563.4 ΓΜ+Η1+ 6.0 44 -so2-nh- CH2C(0)0CH3 -H -H -H -H -ch2ch3 609.0 [M+H]+ 6.4 45 .SO2-NHCH3 -H -H -H -H h2 H/C、 —C OH ch3 547.1 [M+H]+ 4.9 46 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -ch2-c(ch3)2- CH2-OH 575.0 [M+H]+ 5.5 47 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -C(CH3)2-CH2· OH 561.0 [M+H]+ 5.3 48 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H h2 H/C、 -? 〇H CH3 547.5 [M+H]+ 5.0 49 -so2-nhch2- ch3 -H -H -H -H -CH2CH2-OH 547.1 [M+H]+ 5.1 50 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -CH2CH2-0-CH3 547.0 [M+H]+ 5.6 51 -S〇2~ nhch2ch2ch3 -H -H -H -H -CH2CH2-OH 561.2 [M+H】+ 5.6 52 -S02-NHCH3 -H -H •H -H -ch(ch2-oh)2 563.0 [M+H1+ 5.1 53 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -ch2cn 528.0 ΓΜ+Η1+ 5.5 54 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -ch2-c(〇)nh2 546.4 ΓΜ+Η1+ 4.5 55 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -ch2c(ch3)2〇h 561.2 ΓΜ+Η1+ 56 -S〇2~ nhch(ch3)2 -H -H -H -H -ch2ch2-〇h 561.2 [M+H]+ 57 —so^^J -H -H -H -H -ch2ch3 557.2 [M+HJ+ 7.4 58 -S〇2~ NHCH2CH3 -H -H -H -H 9H3 、ct^、oh H2 561.2 [M+H]+ 59 -S〇2" NHCH2CH3 -H -H -H •H ?h3 、C*^、OH h2 561.2 [M+H]+ 60 -so2-nhch3 -H -H -H -H OH 573.0 [M+H]+ 61 -S02-NHCH3 -H -H -H -H OH 587.0 [M+H]+ 7.3 -36- 200306839

(32) 62 -so2-nh- ch2ch3 -Η -Η -Η -Η ΟΗ "0 601.0 [M+HJ+ 6.8 63 -SO2-NH-CH3 -Η -Η -Η -Η ΟΗ -ο 573.1 [Μ+Η]+ 6.3 64 -SO2-NH- CH2CH3 -Η -Η -Η -Η ΟΗ 587.5 [Μ+Η]+ 6.5 65 -SO2-NH- CH2CH3 -Η -Η -Η -Η ΟΗ -ό 587.4 [Μ+Η]+ 5.2 66 -SO2-NH-CH3 -Η -Η -Η -Η ς>Η 573.2 [Μ+Η]+ 5.51 67 -SO2-NH-CH3 -Η -Η -Η -Η ΟΗ 573.1 [Μ+Η]+ 5.51 以下式I之化合物，其中R6為-CH2-0-C(0)_N(R12)R13, R7和R8為甲基，及R9為乙基，可由以下實施例2程序製備 ，但使用合適原料（Ex=實施例；具以下HPLC滯留數據 [分]和離子質量）： 實施 例 R1 R2 R3 R4 Rb Rk R10 離子質量 (離子） RT* [分] 69 -S02-N(CH3)2 -H -H -H -H -CH2-CH2-CHOH-CH2- ch2- 587 [M+H]+ 4.9 70 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -CH2-CH2-CHOH-CH2- 559.4 ΓΜ+Η1+ 4.8 71 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -CH2-CH2-(R)-CHOH- ch2- 559.2 [M+H]+ 4.9 72 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -CH2-CHrC(〇)-CHr 557.2 [M+H]+ 73 -SO2-NHCH3 -H -H -H -H -CH2-CH2-CH2-(R)- ch(ch2〇h)- 573.0 [M+H]+ 5.5 74 -S〇2* nhch2ch3 -H -H -H -H -CH2-(R)-CHOH-CH2- ch2- 573.2 [M+H]+ 5 75 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -ch2-ch2-(s)-ch〇h- ch2- 559.0 [M+H]+ 5.9 76 -S02-NHCH3 -H -H -H -H -ch2-ch2-ch2-(s)- CHOH-CH2- 573.0 [M+H]+ 6.4 200306839

(33) 管柱 Phenomex-Kingsorb C18，3厘米 χ 4.6 亳米 ID，溶劑 系統 MeCN/H20 (0.1% TFA)，梯度 10至 90% MeCN，10分 :檢測2 5 4毫微米。 實施例77 ·· 3-(2-氯苯基）-2-(2 -乙基胺曱醯基乙基）-5,7-二 甲基-4·氧-3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯之製備 a) 4-(3 -乙氧基羰基丙醯基胺基）-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯：4-胺基-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯（0.3克，1.26 毫莫耳）和三乙胺（0.355毫升，2.55毫莫耳）在二氯甲烷（15 毫升）之攪拌溶液在〇°C下以乙基琥珀醯氯（0.199毫升， 1 . 3 9毫莫耳）處理，及反應混合液允許溫至室溫過夜。反 應混合液以1 Μ鹽酸清洗，以鹽水回清洗及在無水M g S Ο 4 上脫水。溶劑在減壓下除去，得到標題化合物，其經使用 而無進一步純化。 b) 3-(2 -氯苯基）-2-(2 -乙氧基羰基乙基）-5,7-二甲基-4-氧-3，4 -二氫喹唑啉-6 -羧酸-乙基酯：4 - (3 -乙氧基羰基丙醯 基胺基）-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯（0.327克，0.89毫莫耳） 、2-氯苯胺（0.28毫升，2.66毫莫耳）和三氯化磷（0.74克， 5.4毫莫耳）在甲苯（6毫升）之攪拌混合液在13(TC下加熱3 小時。冷至室溫時，反應混合液經倒入飽和碳酸氫鈉溶液 及以氯仿萃取。氯仿萃取液經合併，以鹽水清洗及在無水 Mg S04上脫水。溶劑在減壓下除去及殘留物由快速層析法 在·矽石上純化（最初離析液：1 9 : 1環己烷：乙酸乙酯；最 後離析液：7 : 3環己烷：乙酸乙酯），得到標題化合物。 b) 2-(2-羧基乙基）-3-(2-氯苯基）-5,7-二甲基-4_氧-3,4- 200306839

(34) 二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯：3-(2-氯笨基）_2 ;Z 乙氧基羰 基乙基）-5,7-二甲基-4-氧-3,4-二氫喹唑啉_6_ 敌&乙基酯 (0·1克’ 0,22毫莫耳）在絕對乙醇（6毫升）之溶液以氣氧 化鈉溶液（1 2滴）處理及反應混合液在室溫下擰# ^ r復拌4天。溶 劑在減壓下除去及殘留物經溶於水及以乙酿 又G ®日清洗。水 層以濃鹽酸酸化至pH 2及此以乙酸乙酯萃取。 啕機；層經合 併，在無水MgS04上脫水及溶劑在減壓丁险本 ^ |示云，侍到標題 化合物，其經使用而無進一步純化。 c) 3-(2-氯苯基）-2-(2-乙基胺甲醯基乙美、 土 J 二甲基

-4-氧_3,4-二氫喹唑啉_6-羧酸乙基酯：2_(2_羧美乙美） -3-(2-氯苯基）-5,7-二曱基-4-氧_3,4_二氫喳唑啉_6_叛\ 乙基醋（0.093克，0.217毫莫耳）、乙胺氫氯鹽（〇〇18克， 0.221亳莫耳）、4-(二甲基胺基）吡啶（0.027克，0 221毫莫 耳）、三乙胺（0.066克，〇_65亳莫耳hu1_[3_(二甲基胺基） 丙基]-3 -乙基碳化二醯亞胺氫氯鹽（0.042克，〇.219毫莫耳） 在二氯曱烷（1 0毫升）之混合液在室溫下攪拌3天。溶劑在 減壓下除去及殘留物經溶於乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液依序 以2M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗。在無水MgS〇4 上脫水後，溶劑在減壓下除去及殘留物由製備型高效液相 層析法純化，得到“遞產物。4 NMR (400 MHz，CDCIJ :δ 1·13 (3H，t，J = Hz)，1.43 (3H，t，J = 7.1 Hz)，2.44 (3H， s)，2.54-2.62 (2H，m)，2.70-2.78 (2H，m)，2.78(3H，s)，3.25· 3.32 (2H? m)5 4.45 (2H? q? J-7.3 Hz)? 5.98 (1H? br s)? 7.36 (1H，s)，7.38-7.39 ( 1H，m)，7.47-7.49 (2H，m)，7.61 (1H，m)。 -39- 200306839 (35) 實施例78 : 2-(2-羥基乙基胺甲醯氧基曱基）-5,7-二甲基 -3-(2-甲基胺續酿基笨基）-4 -氧-3,4 -二氮峻σ坐琳-6 -魏酸 丙基酯之製備 a) 2-羥基甲基-5,7-二曱基- 3-(2-甲基胺磺醯基苯基）-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸：2-芊氧基甲基-5,7-二甲基 -3-(2 -曱基胺磺醯基苯基）-4-氧- 3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸 乙基酯（3克，5.6毫莫耳）經溶於47%氫溴酸。反應混合液 在8 0 °C下攪拌過夜，然後在9 0 °C下5小時，然後在9 5 °C下 再5小時。反應混合液在真空中蒸發，得到棕色固體，其 經懸浮於乙醚/二氯甲烷及攪拌過夜。過濾，接著以二氯 甲烷清然後乙醚清洗，及在真空中乾燥，提供標題化合物 為沙狀棕色固體。 b) 2-(2-羥基乙基胺甲醯氧基甲基）-5,7-二曱基·3· (2-曱 基胺磺醯基苯基）-4 -氧-3，4 -二氫喹唑啉-6 -羧酸丙基酯：在 2-¾基甲基-5,7-二曱基-3-(2-曱基胺石黃酿基苯基）-4 -氧ι -3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸（200毫克，0.479毫莫耳）在吡啶 (10毫升）之溶液中，在室溫下一次加入氯甲酸苯酯（0.361 亳升，2.8 7毫莫耳）。形成白色沉澱物。反應混合液經熱 至8 0 °C下2小時及然後經蒸發及在高真空中乾燥。在此殘 留物中，加入丙醇（3 0毫升）和二氯甲烷（1毫升）生成溶液 ，其在室溫下攪拌過夜。反應混合液在真空中蒸發至乾涸 及殘留物在二氯曱烷與2.0 Μ鹽酸間分配。有機層經脫水 (Na2SO4)及在真空中蒸發，得到黃色油。該油經溶於THF (5毫升），加入乙醇胺（1毫升）及反應混合液在室溫下攪拌 過夜。反應混合液在真空中蒸發至乾涸及殘留物在二氯曱 -40- 200306839 (36) 烷與2.0 Μ鹽酸間分配。有機層經脫水（Na2S04)及在真空 中蒸發，得到黃色油。自動梯度離析（含10-100%乙酸乙酯 之己烷）快速層析法提供標題化合物為淡黃色泡沫物。1 Η NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 1.02 (3Η，t，J二7 Ηζ)，1·80 (2Η， m)5 2.4 3 ( 3 Η，s)，2·66 (3Η，d，J = 5 Ηζ)，2.74 (3Η，s)，3·26 (2 Η，b r m)，3 · 6 6 (2 Η，b r m)，4 · 4 4 (2 Η，t，J = 7 Η z)，4.7 2 (2 Η， m)，5.03 (1H，br m)，5.43 (1H，br m)，7.46 (2H，m)，7.71 (1H，t，J = 8 Hz)，7.79 (1H，t，J = 8 Hz)，8.09 (1H，d，J = 8 Hz)。 以下式I之化合物，其中R2、R3、R4和R5為H，R6為 -CH2-0-C(0)-R14，R7和R8為甲基，可由以下實施例78程 序製備，但使用合適原料（Ex=實施例；具以下HPLC滯留 數據[分]和離子質量）： 實施 例 R1 R14 Ry 離子質量 (離子） RT* [分] 79 S02"NHCH2CH3 NHCH2CH2OH ch(ch3)2 561.3 (M+H)+ 6.46 80 SO2-NHCH2CH3 NHCH2CH2OH ch2ch2ch3 561 (M+H)+ 6.55 81 SO2-NHCH3 NHCH2CH2OH CH2CH2CH2CH2CH3 ςτς (M+H)+ 6.23 82 SO2-NHCH3 nhch2ch2oh ch(ch3)2 547 (M+H)+ 5.27 83 SO2-NHCH3 OH ό / CH2CH2CH3 573.1 (M+H)+ 5.6 84 SO2-NHCH3 OH ό / CH2CH2CH2CH2CH3 601 (M+H)+ 6.44 85 SO2-NHCH3 OH 6 / ch2ch2ch2ch2ch3 601 (M+H)+ 6.42 • 41 - 200306839

86 so2-nhch3 OH ό / ch2ch2ch2ch3 587.3 (M+H)+ 5.95 87 SO2-NHCH3 OH 6 / CH2CH2CH2CH3 587.3 (M+H)+ 5.95 88 SO2-NHCH3 OH 6 / ch2-^> 598.5 (M)+ 6.1 89 SO2-NHCH3 OH 6 / 643 (M)+ 4.8 90 SO2-NHCH3 OH D / 643 (M)+ 4.8 91 SO2-NHCH3 OH 6 / ch2c(o)oc(ch3)3 645 (M+H)+ 6.2 92 SO2-NHCH3 OH ό / ch2co2h 589.1 (M+H)+ 4.05 93 SO2-NHCH3 νχ0Η 601 (M+H)+ 6.25 94 SO2-NHCH3 CH2CH2CH3 575 (M+H)+ 6.72 -42- 200306839

(38) 95 so2-nhch3 H fH 587.2 (M+H)+ 6.2 96 SO2-NHCH3 H FH ch2ch2ch3 561.3 (M+H)+ 5.5 97 SO2-NHCH3 OH ch2ch2ch3 561.3 (M+H)+ 5.5 98 SO2-NHCH3 OH 6 / ch2—〈)> 599.1 (M+H)+ 6.2 99 so2-nhch3 OH ch2~0 586.7 (M)+ 6.1 100 so2-nhch3 CH2CH2CH3 558.65 (M)+ 5.9 101 so2-nhch3 ch2—<^)> 584.69 (M)+ 6.4 HPLC條件：phenomenex Luna逆相 C18，3微米 30 x 4.9 亳米’梯度離析在10分鐘内含10% MeCN之水（ + 0.08%甲 酸）至100% Me CN(速率=3.0亳升/分；檢測=2 54毫微米）。 貫施例102: 2-羥基甲基-5,7_二曱基-3_(2 -甲基胺磺醯基笨 基）-4-氧-3,4-二氫喹唑啉_6_羧酸丁基酯 a) —甲基本-1，2，4 -二繞酸4-丁基酯1,2-二曱基酯之 製備：異去氫乙酸乙酯（300克，1.53毫莫耳）和乙烯二羧 酸二甲基酿（434.6克，3.06毫莫耳）之黃稠反應混合液在氬 氣與約190。〇下加熱1小時。激烈C〇2產生伴隨著黑色反應 混合液形成。反應混合液允許在氬氣下冷至常溫過夜。混 合液經溶於乙酸乙酯/己烷（約7 〇 〇毫升，1 · 可1 · 2)及由過濾經 -43- (39) (39)200306839

石夕膠（5公；η純化，以己院/乙酸乙醋（3: υ離析，得到標 題化合物為黃色油。 b) 3’5-一甲基苯_；ι，2,4_三羧酸4·乙基酯2_甲基酯之製備 • 3,5-二甲基苯]，2,4-三叛酸仁乙基酯u-二甲基醋⑷^ 克，1.43莫耳）在甲醇（1〇.2升）之攪拌淡黃色溶液在室溫下 以5M KOH洛液（5 _ 74升）處理，而同時形成淡棕色溶液。 反應混合液在室溫下攪拌35分鐘，在約15分鐘後tlc(乙 酸乙醋：AeOH’ 2G: υ指出反應完成。黃棕色反應混合 液以冰（3公斤）處理及以第三丁基甲基醚（2 χ 15亳升）萃取 。有機層附加以鹽水（5升）萃取。加入濃HC1溶液（25升）至 水層直至達成pH 1 ,在需要時加入冰以維持溫度低於3 〇 °C。酸化之水層以乙酸乙酯（2 x 3升）萃取，及有機層以鹽 水（2升）回萃取。合併之有機層在無水n^sO4上脫水、過 滤及溶劑在減壓下除去，得到標題化合物為白色結晶固 體。 c) 4-第三丁氧基羰基胺基-2，“二甲基異酞酸丨·乙基醋 3-甲基酯之製備·· 3,5 -苯-n仁三羧酸4 -乙基酯2-甲基酯 (374克’ 1.33莫耳）、二苯基磷醯疊氮（734克，576毫升， 2.66莫耳）和三乙胺（27〇克，3714毫升，266莫耳）在第三 丁醇（4.2升）之攪拌黃色溶液在迴流下加熱1 . 5小時。激烈 %產生伴隨著澄清棕色溶液形成。反應混合液經冷至約 5 〇 °C及在真空中蒸發至乾涸，得到暗棕色油（丨· 4公斤） 。此再溶於二氯甲烷（3升）及依序以飽和NaHC Ο3溶液（2 χ 2 升）和鹽水（2升）清洗。合併之水層以二氯甲烷（1升）回萃取 -44- 200306839 (40)

。合併之有機層在無水Na2 S 04上脫水、過濾及溶劑在減 壓下除去，得到暗棕色油（1 . 1 4公斤）。粗產物經溶於己烷 /乙酸乙酯（1升，1 ·· 1)及由過濾經矽膠（6公斤）純化，以己 烷/乙酸乙酯（8 : 1)離析，得到標題產物為黃色蠟狀固 體。 d) 4-胺基- 2,6-二甲基異酞酸丨_乙基酯3 -甲基酯之製備 :4 -第三丁氧基羰基胺基-2,6·二曱基異酞酸卜乙基酯3-曱基酯（43 5克，1.24莫耳）在二氯曱烷（82 5毫升）之攪拌澄 清黃色溶液在氮氣與室溫下以TF A (825毫升）處理’而同 時見到C Ο 2產生。在常溫下攪拌約1.5小時後，反應混合液 在真空中蒸發至乾涸。殘留物再溶於乙酸乙酯（2升），及 依序以水（2升）、50% NaHC03溶液（2升）、飽和NaHC03溶 液（2升）和鹽水（2升）清洗。合併之水層以乙酸乙酯（1升） 回萃取。合併之有機層在無水Na2S04上脫水、過濾及溶 劑在減壓下除去。生成稠漿以己烷（2升）處理及以攪拌冷 至〇 °C及劇烈攪拌1小時。懸浮液經過濾、，以冷己烷清洗及 在40 °C下乾燥至恆量，得到標題產物為白色結晶固體。 e) 4-胺基-2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯之製備：4-胺基 -2,6-二甲基異酞酸1-乙基酯3-甲基酯（22 5克，0.89莫耳） 在甲醇（5.9升）之攪拌白色懸浮液在氮氣與室溫下以5M 反011溶液（3.58升）處理。反應混合液經熱至約8〇。(：，而最 後形成澄清無色溶液。加熱1小時後，反應混合液經冷至 約40 °C。甲醇在減壓下除去及剩下之水層以第三丁基甲基 醚（2 X 3升）萃取。有機層以水（0.5升）回萃取。加入濃HC1 -45- 200306839

夜（2.5升）至合併之水層直至達到pH i，在需要時加入 冰以維持溫度低於3(rc。酸化之水層以乙酸乙酯（2 X 3升） — 及有機層以鹽水（2升）回萃取。合併之有機層在無 扒Na2S〇4上脫水、過濾及溶劑在減壓下濃縮至約1升體積 。汽色乙酸乙酯溶液以己烷（2升）稀釋及在〇下保存i小 時。生成之白色懸浮液經過濾，徹底以己烷/乙酸乙酷（8 :2)清洗及在4(rc下乾燥至恆量，得到標題產物為白色結 晶固體。進一步量可自母液回收。 f) 氧基乙酿基）胺基-2,6_二甲基異献酸1_乙基酉旨 之製備：在4-胺基-2,6·二甲基異酞酸卜乙基酯（25克， 0.1054莫耳）在無水二氯甲烷（2 5〇亳升）之攪拌溶液中，在 冰浴溫度下一次加入二異丙基乙基胺（18毫升，〇.421莫耳） ，接著逐滴芊氧基乙醯氯（Aldrich，18毫升，0.1159莫耳） 。反應混合液允許溫至室溫過夜。TLC/LCMS分析指出反 應完成。反應混合液經蒸發至乾涸及殘留物在乙酸乙g旨與 2M HC1間分配。有機層經分開，在無水Nad Ο#上脫水及 蒸發，得到黃色固體。自環己烷/乙酸乙酯再結晶提供標 題化合物為黃色結晶固體。 g) N -甲基-2 -硝基笨續醯胺之製備：在2 -硝基笨磺酿氣 (18.24克，〇·〇〇82莫耳）在甲醇（35毫升）之攪拌懸浮液中， 經添加漏斗逐滴加入曱胺（2.0Μ在THF，90毫升，〇· i 8莫 耳）。反應混合液允許達到室溫及然後靜置過夜。TL c (離 析液環己烷/乙酸乙酯1 /1)指出仍有一些原料。加入附加 之曱胺（2 · 0 Μ在T H F，3 0毫升）及混合液經擾拌1小時。T L c -46- 200306839 (42)

然後指出反應完成。反應混合液在真空中蒸發及殘留物在 水與乙酸乙酯間分配。有機層經分開及水層以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以飽和NaHC03水溶液、鹽水清洗及然 後在無水Mg S04上脫水。在真空中濃縮提供標題化合物為 淡黃色結晶。 h) 2 -胺基-N -甲基苯磧醯胺之製備：n -甲基-2 -硝基笨磺 醯胺（17克’ 0.078莫耳）在無水THt (200毫升）之溶液用家 用吸塵器脫氣。加入鈀/活性碳（1 〇 % p d，3 · 7克）及攪拌之 懸浮液以氫氣（汽球）沖洗。懸浮液在氫氣下攪拌過夜。 TLC分析顯示反應完成。反應混合液然後經矽藻土過渡。 廢觸媒依序以乙酸乙酯和甲醇清洗。在真空中蒸發提供標 通化合物為淡標色稠油。 i) 2-苄氧基甲基_5,7_二甲基_3_(2_甲基胺磺醯基苯基） -4-氧-3,4-二氫喳唑啉_6_羧酸乙基酯之製備：在4_(芊氧基 乙醯基）胺基-2,6-二甲基異酞酸丨_乙基醋（”克’ 〇〇7莫耳^ 、2-胺基-N-甲基苯磺醯胺（13克，〇 〇7莫耳）和無水甲笨 (500毫升）在三頸圓底燒瓶之機械攪拌懸浮液中，經添加 漏斗加入三氣化磷（51毫升，0.56莫耳）。反應混合液在室 溫下擾掉5分鐘及然後熱至迴流。45分鐘後，lcms分析指 出反應完成。懸浮液經冷至室溫乃、、六 7至，凰及，谷液層自固體物質傾倒 。溶液與固體物質分開繼續進行。ψ — 丁甲本洛液在乙酸乙酯盥 飽和NaHC〇3水溶液間以劇烈攪拌 刀配侍到澄清雙層溶 液。有機層與水層經分開及水層以乙酸乙醋卜萃取。 有機層經合併，在無水Na2S〇4上脫水及在真空中蒸發， -47- 200306839

(43) 得到橙色油。同樣地，固體物質以乙酸乙酯和飽和NaHCΟ3 水溶液劇烈攪拌，得到澄清雙層溶液。有機層與水層經分 開及水層以乙酸乙酯（X 2)萃取。有機層經合併，在無水 Na2S04上脫水及在真空中蒸發，得到橙色油。橙色油以 乙ϋ磨濕提供黃色固體，其由過濾、取出，以乙醚清洗及風 乾，提供標題化合物。 k) 2-¾基曱基-5,7-二甲基- 3- (2-曱基胺石黃酿基苯基）-4_ 氧- 3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯之製備：2-苄氧基甲基 -5,7-二甲基- 3-(2-甲基胺磺醯基苯基）-4-氧-3,4-二氫喹唑 啉-6-羧酸乙基酯（15克，0.028莫耳）在無水THF(270毫升） 之溶液用家用吸塵器脫氣。加入鈀/活性碳（Acros，10% Pd ，93 0毫克）及懸浮液以氫氣（汽球）沖洗。懸浮液在氫氣下 攪拌過夜。TLC和LCMS分析指出仍有原料。反應混合液 然後經矽藻土過濾，及觸媒依序以甲醇、DCM和甲醇清 洗。濾液經蒸發得到乳白色固體。以乙醚磨濕提供白色固 體，其由過濾取出，在高真空中乾燥，提供標題化合物。 乙醚性濾液，其含有未反應原料，在真空中蒸發及殘留物 接受第二輪氫化（Pd-C，920毫克）：在氫氣下攪拌過夜後 ，TLC/LCMS指出原料不存在。反應混合液如上繼續進行 ，提供標題化合物為白色固體。 l) 2-羥基甲基-5,7-二甲基- 3-(2·甲基胺磺醯基苯基）-4-氧- 3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸之製備：2-羥基曱基- 5,7-二甲 基- 3- (2-甲基胺讀酿基苯基）-4 -氧-3,4 -二氮p奎嗤淋-6-竣 酸乙基酯（1 . 0 0 6克，2.3毫莫耳）經溶於4 8 %氫溴酸及溶液 -48- 200306839

(44) 在12CTC加熱4.5小時，然後在室溫下攪拌過夜。反應混合 液在真空中蒸發及殘留物經懸浮於乙酸乙酯。懸浮液之蒸 發提供粗標題化合物為淡黃色粉末，其經使用而無進一步 純化。 m) 2-藥基甲基-5,7_一甲基·3_(2_曱基胺石黃醯基本基）-4-氧-3，4 -二氫峻°坐琳-6 -緩酸丁基醋之製備：2 -經基甲基 -5,7-二甲基-3-(2-曱基胺石黃醯基苯基）_4-氧-3,4-二氫4峻 啉-6-羧酸（23 8毫克，0.58亳莫耳）在DMF (5毫升）之溶液中 ，在室溫下加入碳酸铯（187亳克，〇.57毫莫耳），然後逐 滴加入卜溴丁烧（0 · 0 6 2亳升，0 · 5 8亳莫耳）。反應混合液在 室溫下攪拌過夜。溶劑在真空中除去及殘留物在水與乙酸 乙酯間分配。水層以乙酸乙酯萃取3次及合併之有機萃取 液經脫水（Na2S〇4)及在真空中蒸發。自動梯度離析（含 0 - 8 0 %乙酸乙醋之己烧）快速層析法提供標題化合物為白 色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 0·98 (3H，t，J = 7 Hz)， 1·49 (2H，m)，L76 (1H，m)，2.45 (3H，s)，2.65 (3H，d，J = 5 Hz)，2·75 (3H5 s)，3.98 (3H，t，J = 5 Hz)，4.07 (2H，d，J = 5 Hz)，4.39 (2H，m)，4.80 (1H，br t，卜5 Hz)，7·36 (1H，dd， J=1.5，8 Hz)，7.50 (1H，s)，7.76 (2H，m)，8.14 (1H，dd， J=1.5, 8 Hz)。 實施例1 〇 3 ·· 2，5,7 -三甲基-3 - (2 -甲基胺磺醯基笨基）-4 -氧 -3，4-二氫喹唑啉-6-羧酸環丁基甲基酉1

a) 4 -乙醯基胺基_2,6_二甲基異酞酸卜乙基醋之製備：在 仁乙醯基胺基_2,6·二甲基異酞酸（5克，2〇毫莫耳）在DCM -49- 200306839

(45) (50毫升）之攪拌溶液中，在氬氣下加入DIPEA (11毫升， 6 〇毫莫耳）。無色溶液在冰浴中冷卻。逐滴加入乙酸酐（2 毫升）。反應混合液經靜置至室溫下過夜及反應混合液在 真空中蒸發。在此殘留物中，加入乙酸乙酯與2 Μ鹽酸。 白色固體自雙層混合液中沉澱出。白色固體由過濾取出及 有機層濾液經脫水（Na2S04)及在真空中蒸發，得到附加之 白色固體。合併之白色固體在真空中蒸發，提供標題化合 物。 b) 2,5，7-三甲基- 3-(2-甲基胺磺醯基苯基）-4-氧-3,4-二 氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯之製備：4 -乙醯基胺基-2,6-二甲 基異酞酸1-乙基酯（5.39克，1.95毫莫耳）、2-胺基-N-甲基 苯磺醯胺（3.63克，1.95毫莫耳）和三氯化磷（8.5毫升，9.7 毫莫耳）在甲苯（220毫升）之異質溶液在140 °C (油浴温度） 下加熱3 . 5小時。反應混合液允許冷至室溫及然後在真空 中蒸發。加入足夠之乙酸乙酯以溶解殘留物及溶液以飽和 碳酸氫鈉，然後鹽水清洗，脫水（Na2SO4)及在真空中蒸發 。殘留物以二氯甲烷磨濕得到白色固體，其由過濾取出。 濾液溶液經蒸發，接著以乙酸乙酯磨濕，提供白色固體之 第二次收穫。蒸發-磨濕程序經重複以得到白色固體之再 兩次收穫。合併之白色固體以乙醚清洗及在真空中乾燥， 提供標題化合物。 c) 2,5，7-三甲基- 3- (2-甲基胺石黃酿基苯基）-4 -氧-3,4-二 氫喹唑啉-6-羧酸之製備·· 2,5，7-三曱基- 3-(2 -甲基胺磺醯 基苯基）-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-6-羧酸乙基酯（1.006克， -50- 200306839

2 · 3亳莫耳）經溶於4 8 %氫溴酸及溶液在1 2 0 °C下加熱4 · 5小 時，靜置在室溫下過夜。反應混合液在真空中蒸發及殘留 物經懸浮於乙酸乙酯。懸浮液經蒸發提供標題化合物為淡 黃色粉末，其經使用而無進一步純化。

(1)2,5,7-三甲基_3-(2-甲基胺磺醯基苯基）-4-氧-3,4-二 氫峻峻琳-6 -魏酸環丁基甲基酯之製備：在2，5，7 -三甲基 -3 - (2 -甲基胺磺醯基苯基）_ 4 -氧-3，4 -二氫嗤唑啉-6 -羧酸 (196毫升，0.488毫莫耳）在DMF(4.5毫升）之溶液中，在冰 浴溫度下逐滴加入六甲基二矽烷疊氮（1·〇Μ在THF，〇·488 亳升）。反應混合液在2小時内允許溫至室溫，接著加入溴 甲基環丁烷（〇·〇55亳升，0.488毫莫耳）。在室溫下攪拌過 夜後，加入碘化鉀（催化量）及反應混合液在密封管中在單 式微波儀器内經熱至9 0 °C下1小時2 5分。溶劑在真空中除 去及殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯間分配。有 機層經脫水（NaeCU)及在真空中蒸發。自動梯度離析（含 1 〇 - 8 0 %乙酸乙酯之己烷）快速層析法提供標題化合物為白 色固體。1H NMR (400MHz，CDC13): δ 1.87(2H，m)，1.94 (2H，m)，2.13 (2H，m)，重疊 2 · 1 8 (3 H，s)，2 · 4 2 (3 H，s)， 2.65 (3H，d，J = 5 Hz)，2.73 (3H，s)，重疊 2.7 7 (1H，m)， 4.35 (2H，d，J = 5 Hz), 4.82 (1H，br m)，7.35 (1H5 dd，J=l，8

Hz)5 7.4 1 (1H5 s)? 7.7 1 (1H? m)5 7.7 8 ( 1 H? m)5 8 . 1 4 (1 H? dd? 卜1 .5，8 Hz) 〇 以下式I之化合物，其中R1為S〇2-NHCH3，R2、R3、R4 和R5為H，及R7和R8為甲基，可由以下實施例1〇2或1〇3程 -51 . 200306839

(47) 序製備，但使用合適原料（Ex=實施例；具以下HPLC滯留 數據[分]和離子質量）： 實施 例 Rb Ry 離子質量 (離子） RT* [分] 104 ch2oh CH2CH2CH3 459.6 (M)+ 5.6 105 ch2oh 486.1 (Μ+Η)+ 6.3 106 ch2oh 531 (Μ+Η)+ 0.96 107 ch3 CH2CH2CH2CH3 458.2 (Μ+Η)+ 6.6 108 ch3 ch2ch2ch2ch2ch3 472 (Μ+Η)+ 7.03 109 ch3 ch2~<] 456.1 (Μ+Η)+ 6 110 ch3 ch2ch2〇ch2ch3 473.4 (Μ)+ 5.5 111 ch3 ch2ch(ch3)2 457.4 (Μ)+ 6.47 112 ch3 515.15 (Μ+Η)+ 2.5 *HPLC 彳条件：PhenomenexLuna 逆相 C18，3 積支米 30 χ 4.9 毫 米，梯度離析在10分鐘内含10% MeCN之水（ + 0.08%甲酸） 至100% Me CN (速率=3.0毫升/分；檢測=254毫微米）。 -52-

Claims (1)

1. 200306839 拾、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物

   其中 R1、R2、R3、R4和R5獨立為氫；鹵素；Ci-C^烷基；C2-C4 烯基；C3-C7環烷基；C3-C7環烷基C^-C^烷基；Ci-q 烷氧基CpC#烷基；烷基羧基；羥基CrQ烷氧 基C i - C 4烷基；羥基；羥基C i - C 4烷基；視情況由羥 基取代之苯基Ci-Cj烷基；Ci-C#烷氧基；羧基；Ci-q 烷氧基羰基CVC4烷基；Κ4烷氧基羰基；氰基； -S02R1();氰基；-S02N(R1G)R"; -S-R10 或-SOR10; 或R1和R2或R2和R3與其連結之碳原子一起表示具5 至1 0個環原子之芳族或脂族碳環基或具5至1 0個環 原子之芳族或脂族雜環基，其中1、2或3個雜原子係 選自氮、氧和硫； R6 為-CH2-0-C(0)-N(R12)R13、-CH2-X-C(0)-R14、Ci-C^ 烷基或羥基c「c4烷基； R7、R8和R9獨立為Ci-C^烷基； R1G和R11獨立為氫；Ci-C^烷基；C2-C4烯基；〇3-0：7環 烷基；C3-C7環烷基Ci-C^烷基；Ci-CU烷氧基C^-C^ 200306839

   烷基；Ci-q烷基羧基；羥基Ci-C^烷氧基Κ4烷基 ;羥基；羥基c i - C 4烷基；視情況由羥基取代之苯基 C1-C4烧基，C1-C4烧氧基；敌基；C1-C4烧氧基纟炭基 烷基；Ci-Q烷氧基羰基；氰基；或R1G和R11 一起形成具5至1 0個環原子之脂族雜環基，其中1、2 或3個雜原子係選自氮、氧和硫； R12和R13獨立為氫、烷基、C2-C4烯基、C3-C7環 烷基、C3-C7環烷基烷基、烷氧基 烷基、羥基Κ4烷氧基Ci-Q烷基、羥基Ci-C^烷基 、二羥基^#烷基、Κ4烷氧基羰基Ci-C*烷基、 CVC4 烷氧基羰基、氰基- S02R1G、-SC^i^R’R11、 -S-R1G、-SOR1G、-C^-Cr 伸烷基-S02R1G、-Ci-Cr 伸 烷基-SOR1G、-Ci-Cc 伸烷基-NH-S02R1G、-Ci-Cr 伸 烷基-CONCR10)!^11、-CON(R1G)Ru、-CrCc伸烷基 •C(0)0R1()、氟烷基，或R6a和R6b形成具5至10個環原 子之經取代或未取代脂族雜環基； R14 為 NH、CkC# 烷基-NH-、C2-C4 烯基-NH-、C3-C7 環 烷基-NH-、C3-C7環烷基CrC*烷基-NH·、Κ4烷氧 基烷基-ΝΗ-、羥基（^-ί：4烷氧基Ci-C#烷基-ΝΗ-、羥基 烷基-NH·、二羥基烷基-NH-、Ci-C^ 烷氧基羰基Κ4烷基-NH-、CVC4烷氧基羰基-NH-、Ci-Cj烷氧基羰基-ΝΗ-、-NH-Ci-C^伸烷基-CN、 -NH-S02R1()、-NH-SO2N(R10)RM、-NH-C^-Cr伸烷基 -S-R1G、-NH-S0R1G、-NH-C^-Cr 伸烷基-S02R10、 200306839

   -NH-Ci-C^-伸烷基-SOR1G、·NH-Ci-Cc 伸烷基 -NH-S02R1()、-NH-C^Cr 伸烷基-CONCR10)!^11、 -NH-CON(R1G)RM、-NH-Ci-C^伸烷基-C(0)OR10、 -NH-氟烷基，或具5至10個環原子之經取代或未取代 脂族雜環基； X為0或CH2 ; 其限制條件係當R1為鹵素、甲基、乙基、甲氧基、三 氟甲基或氫及R2、R3、R4為氫、甲基或甲氧基及R5 為氫或甲基，則R12皆非鹵素、C2-C4烷基、C2-C4烯 基、羥基Ci-C4烷基、- Κ4-伸烷基_S02R1G或- C^C^ 伸烷基-SOR1(); 以游離鹼或酸加成鹽形式。 2. 如申請專利範圍第1項以游離鹼或酸加成鹽形式之化 合物，選自2 -乙基胺甲醯氧基甲基-5,7-二甲基- 3-(2-甲基胺石黃酿基苯基）-4 -乳-3,4 -二氮峻0坐琳-6-竣酸乙基 酯及2-(2-羥基乙基胺甲醯氧基甲基）-5,7-二甲基- 3-(2-甲基胺石黃酿基苯基）-4 -氧-3,4 -二氮峻。坐琳-6-竣酸乙基 酯之群。 3. —種製備式I之化合物或其酸加成鹽之方法，包括 (i)以製備式I之化合物而言’其中R6為-CH2-0-C(0)-N(R12)R13和R13為氫，步驟為式II之化合物 200306839 R2

   (II) 範圍第1項界定； 與式III之化合物反應 0=C=N (III) 、R12 其中R12係如申請專利範圍第1項界定；或 (ii)替代（i)以製備式I之化合物，其中R6為-CH2-0- C(0)-N(R12)R13和R13為氫，步驟為式IV之化合物

   (IV) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9係如申請專利 範圍第1項界定； 與式V之化合物反應 (V) H2N—R12 其中R12係如申請專利範圍第1項界定；或 200306839 其中 r6 = -ch2-x- (iii)以製備式I之化合物而言 C(〇）_R14和X = CH2，步驟為式VI之化合物 R2 R9、

   (VI) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9係如申請專利 範圍第1項界定； 與式VII之化合物反應 H—R 14 (VII) 其中R14係如申請專利範圍第1項界定；或 (iv)以製備式I之化合物而言，其中R6二-d-X-CCCO-R1 和X = 0，步驟為式VIII之化合物 R9、 R2

   (VMI) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9係如申請專利 範圍第1項界定； 200306839

   與式VII之化合物反應 H—R14 (VII) 其中R14係如申請專利範圍第1項界定；或 (v)以製備式I之化合物而言，其中116為CrQ烷基或羥 基匸丨-匕烷基，步驟為式IX之化合物

   其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8係如申請專利範圍 第1項界定及^/為^#烷基或羥基Ci-C#烷基； 與式X之化合物反應 Y—R9 (X) 其中R9係如申請專利範圍第1項界定及Y為脫離基； 及回收因此以游離鹼或酸加成鹽形式得到之式I化合 物。 4. 如申請專利範圍第1項以游離鹼或在·醫藥上可接受酸 加成鹽形式之化合物，作為醫藥劑。 5. 如申請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥上可接受酸 加成鹽形式之化合物，用於治療或預防類大麻醇受體 活化在其中扮演著角色或牽涉著之疾病或病狀。 6. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項以游離鹼 200306839

   或在醫藥上可接受酸加成鹽形式之化合物，聯結著在 醫藥上可接受載劑或稀釋劑。 7. —種如申請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥上可接 受酸加成鹽形式之化合物，作為治療或預防類大麻醇 受體活化在其中扮演著角色或牽涉著之疾病或病狀之 醫藥劑用途。 8· —種如申請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥上可接 受酸加成鹽形式之化合物，以製造治療或預防類大麻 醇受體活化在其中扮演著角色或牽涉著之疾病或病狀 之醫藥劑用途。 9. 一種如申請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥上可接 受酸加成鹽形式之化合物，以製造治療或預防眼障礙 之醫藥劑之用途，其眼障礙選-由青光眼、常壓青光 眼及視網膜和視神經之神經退化疾病組成之群。 10· —種在需要如此治療之個體中治療或預防眼障礙之方 法，其眼障礙選自由青光眼、常壓青光眼及視網膜和 視神經之神經退化疾病組成之群，其方法包括投藥予 如此個體，治療有效量之如申請專利範圍第1項以游離 驗或在醫藥上可接受酸加成鹽形式之化合物。 11. 一種組合物，其包括在同時、分開或連續用途上（a)治 療有效量之如申請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥 上可接受酸加成鹽形式之化合物，及（b)第二個藥物質 ，該第二個藥物質例如用於治療和預防慢性疼痛、骨 與類風濕性關節炎、腱滑膜炎及痛風，及視情況至少 200306839

   一種在醫藥上可接受載劑。 12. —種在需要如此治療之個體中治療或預防類大麻醇受 體活化在其中扮演著角色或牽涉著之疾病或病狀之方 法，其方法包括投藥予如此個體，治療有效量之如申 請專利範圍第1項以游離鹼或在醫藥上可接受酸加成 鹽形式之化合物。 13. —種治療或預防類大麻醇受體活化在其中扮演著角色 或牽涉著之疾病或病狀之方法，包括投藥予動物，一 種組合物，其包括（a)治療有效量之如申請專利範圍第1 項以游離鹼或在醫藥上可接受酸加成鹽形式之化合物 ，及（b)第二個藥物質，該第二個藥物質用於治療和預 防慢性疼痛、骨與類風濕性關節炎、腱滑膜炎及痛風。 200306839 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2