TW200306814A

TW200306814A - Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X(RXR)receptors

Info

Publication number: TW200306814A
Application number: TW092108414A
Authority: TW
Inventors: Jayasree Vasudevan; Dehua Huang; Vidyasagar Vuligonda; Roshantha A Chandraratna
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2003-04-11
Publication date: 2003-12-01
Also published as: US20030216570A1; AR039495A1; EP1499604A1; US6720423B2; WO2003093257A1; AU2003230720A1

Description

200306814 玫、發明說明： 1. 技術領域本發明係有閛JL古/ "/、百似-視黃酸類之生物活性之新穎化合物。更4争足言之，太 " ’尽♦明係有關具有視黃酸類X (RXR)受體之選擇性活性之-* /' ^ —風冬并呋喃基及二氫苯并嚜吩基-環烷土或f、希土 2’4戊一晞酸衍生物及有關二氫苯并呋喃基及一氫苯并嘧吩基芳基或雜芳基2，‘戊二烯酸衍生物。 2. 先前技術具有似-視黃酸類活性之化合物為本技藝已知且述於數個美國專利及其他專利及科學公報中。似-視黃酸類活性可用於~療哺乳類物種之動物（包含人類）供治癒或舒緩數種疾病及病況又病徵為本技藝中一般已知且已可接受者。換 3之’本技蟄中一般接受到具有似-視黃酸類化合物作為活性成分之醫藥組合物可用作為細胞增殖及分化之調節劑，且尤其可作為治療皮膚相關疾病之藥劑，該疾病包含光化角化病、坤角化病、發炎及非發炎性痤瘡、牛皮癬、魚鱗癬及皮膚之其他角化病及過度增殖障礙、溼疹、特應性皮膚炎、達利氏（Darriers)疾病、爲平苔癖；用於預防及逆轉類皮質糖損害（類固醇萎縮）；作為局部抗微生物劑；作為皮膚抗-著色劑以及用以治療及逆轉因年齡及光對皮膚之才貝害之效果。視黃酸類化合物亦可用於預防及治療癌症及癌前病況，包含惡性前及惡性過度增質疾病如乳房、皮膚、前列腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液及淋巴系統之癌症、化生、發育不良、贅生、白斑病及黏膜之乳頭狀瘤，及用於治療卡波希氏（Kap〇srs)肉 200306814 瘤。此外，視黃酸類化合物可作為治療眼疾病之藥劑，包含（但不限於）增殖性玻璃質視網膜病（PVR)、視網膜剥離、乾眼症及其他角膜疾病，以及用以治療及預防各種心臟血管疾病，包含（但不限於）與脂質代謝有關之疾病如不良脂血症，預防血管贅生後之再阻塞及作為增進循環之組織胞漿素原活化劑（TPA)量之藥劑。視黃酸類化合物之其他用途包含預防及治療與人類乳頭狀瘤病毒（Hpv)相關病況及疾病包含疣及生殖器疣、各種發炎疾病如肺纖維變性、迴腸炎、結腸炎及科隆氏（Krohn’s)疾病、神經退化疾病如阿玆海莫氏（Alzheimer，s)疾病、帕金森氏（parkins〇n，s)疾病及中風、不當之腦垂體功能包含生長激素製造不足，調節細胞调亡包含誘發細胞调亡及抑制τ_細胞活化之細胞调亡，恢復毛髮生長包含以本發明化合物及其他藥劑如Mm〇xidiiR之組合療法，與免疫系統有關之疾病包含使用本發明化合物作為免疫抑制劑及免疫刺激劑，調節器官移植排斥及加速傷口癒合包含調節瘢瘤。視黃酸類化合物更最近亦發現可用於治療II型非胰島素相關性糖尿病（niddm)。在哺乳類（及其他有機體）中存在有兩種主要類型之視黃酸類受體為本技藝現在一般悉知者。該兩種主要類型受體 f家族分別稱為RARs&RXRs。在各類型中有亞型，在rar π狹中4亞型f冉為RARa、RARp及Rar:,，在r狀中亞型為： m、RXRP及RXRY。本領域中亦已建立兩種主要視黃酸類欠體類型以及數種亞型在哺乳類有機體之各種組織及器官中分布不均。再者’本技藝一般已接受視黃酸類之許多不 200306814 利副作用係藉-或多種rar受體亞型調節。據此，對視普酸類受體具有似-激動劑活性、對該主要類型或家族之一具有特異性或選擇性且甚至對受體家族内之一或多種亞型具有選擇性之化合物被視為所需之藥理性質。有些化合物：合至-或多種RAR受體亞型，但不激發受相同受體之激動劑所激發之反應。可結合至生物受體但不約至似_激動· 應之化合物一般稱為拮抗劑。據此，化合物對視黃酸類受二之效果可洛於耄無效果之範圍（不活化化合物，非激動 ^吓非拮抗制）或化合物可誘出對所有受體亞型之似-激動 ^反應~放動刎）。當化合物結合至某種受體亞型但不使 2活化但可於其他受體亞型中謗發似-激動劑反應，則該另 :種化合物可能為某種受體亞型之選擇性激動劑及/或選擇性拮抗劑。泛-拮抗劑為可結合至所有已知視黃酸類受體但f任何受體中不謗發似-激動劑反應。〜2近已萌發某些受體之兩種狀態模式包含上述視黃酸類又把。此杈式中，已假定在不活化受體及自發性活化受體 (其可在無配位體（激動劑）之下與G蛋白質偶合）之間存在有此模式中，所謂之“逆激動劑，，使該平衡移向不活化焚體5因丘卜達庄人、此i生全邵抑制效果。中性拮抗劑不影響該受體平衡但可料分心 ,,、、、、％党知^競爭激動劑（配位體）及逆激動劑。標題 '、Α有負Λ爾蒙及/或拮抗活性之視黃酸類化合物之合成及用途’’ 士呈分“吴國專利號5,877,207描述前述兩種狀態模式及視黃酸麵i 士 p h 〜^仇蜊及負賀爾蒙之使用細節。

Dawson及 William H. Okamura之 200306814 ϋ.學性及，由CRC出版公司1990年出版，第334-335 、354及324-356特別有關習知技藝就此標的之概論。下列列出美國及前述專利及公報，其揭示具有結構類似本發明化合物之化合物，或揭示具有視黃酸類激動劑、拮抗劑或逆激動劑如具有苯并呋喃、㈤哚、苯并嘧吩或極相關基團或戊二烯酸基團之生物活性之化合物··美國專利號 6，172，115; 6,048,873; 6,034，110; 5,917,082; 6,093,83 8;. 5,675,033 ; 6，147,224 ; 5,728,846 ; 5,324,840 ; 5,344,959 ; 5,466,861 ; WO 96/05165 ; WO 93/21 162 ; EP〇 0 098 591 ; Janusz等人，醫藥化學期刊1998, 41，1 124-1 137 ; Iida等人，四面體通訊35, 1982第 3591_3594頁；Vuligonda等人，生物有機醫藥化學通訊 6(2)213-8， 1996 。發明内容本發明有關式I之化合物：

其中X為〇或S ; γ為視情況經一至四個R4基取代之二價環烷基或環烯基、具有5或6個碳及一個雙鍵之環烯基，或γ為二價芳基或含1至3個選自N、S及〇之雜原子之5或6員雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經1至4個R4基取代； 200306814 R!獨立為Η、含1至6個碳之烷基、或含1至6個碳之氟烷基； R2獨立為Η、含1至8個碳之烷基、或含1至8個碳之氟烷基； R'2獨立為H、含1至8個碳之烷基、或含1至8個碳之氟烷基； R3為氫、含1至1〇個碳之烷基、經含1至1〇個碳之烷基取代之氟、_素、含1至10個碳之烷氧基、或含丨至10個碳之烷硫基；N〇2、NH2、NHCO(CrC6烷基）、NHCO(CrC6)烯基、NR!H 或N(R〇2、苄氧基、CrC6烷基-取代之苄氧基、含1至10個碳之輕基燒基，或 r3係選自下列所示之組群： . ㈣散』议

〇 -C—(CH2)r-CH3 Ο -(CH2)f—C (CH2)r-CH3 -(CH2)t—C (CH2)r CH3

OH R4為H、含1至10個碳之烷基、經含1至6個碳之烷基取代之氟、含1至1 〇個碳之燒氧基、或含1至1 〇個碳之燒硫基； m為0至3之整數； r為1至10之整數； -10 - 200306814 S為1至4之整數； t為1至5之整數； 0 代表具有1至3個選自N、s&〇所成組群之雜原子之 5或6員雜芳基； B為COOH或其醫樂可接受性鹽、c〇〇R8、c〇〇CH2C〇R7、 C〇NR9R1Q、-ch2oh、CH2〇Rll、ch2〇CORii、CH〇、CH(〇Ri2)7、 CH(〇R13〇）、-C〇R?、CR7(ORi2)2、CR7(〇Ri3〇)，其中 R7為含 ^ 至5個碳之烷基、環烷基或烯基，心為丨至1〇個碳之烷基或其中烷基具有1至10個碳之（三甲基矽烷基）烷基、或5至1〇個碳足環烷基、Cr^OCORp，或Rs為苯基或低碳烷基苯基，心及

Ko獨亙為氫、1至10個碳之烷基或5-1〇個碳之環嬈基、或笨基、羥基苯基或低碳烷基苯基，Ru為丨至6個碳之烷基、笨基或低碳烷基苯基，Rp—為個碳之烷基，及為2_5個碳之二價烷基。人化病、發炎及非發炎性痤瘡、牛成、牛皮癬、魚鱗癬及皮膚之其

第一目的中，本發明有關式1化合物之用途，係用於治療皮膚相關疾病，該疾病包含（但不限於）光化角化病、砷角 200306814 膀胱、食遏、胃、肺、喉、口腔、血液及淋巴系統之癌症、化生、發育不良、贅生、白斑病及黏膜之乳頭狀瘤，及用於治療卡波希氏（Kaposi’s)肉瘤。此外，本化合物可作為治療眼疾病 < 樂劑，包含（但不限於）增殖性玻璃質視網膜病 (PVR)、視網膜剝離、乾眼症及其他角膜疾病，以及用以治療及預防各種心臟血管疾病，包含（但不限於）與脂質代謝有關之疾病如不良脂血症，預防血管贅生後之再阻塞及作為增進循裱 < 組織胞漿素原活化劑（TPA)量之藥劑。本發明化合物 < 其他用途包含預防及治療與人類乳頭狀瘤病毒 (HPV)相關病況及疾病包含疣及生殖器疣、各種發炎疾病如肺纖維變性、迴腸炎、結腸炎及科隆氏（Kr〇hn，s)疾病、神、、二退化疾病如阿錄海莫氏（A丨zheimer，s)疾病、‘帕金森氏 (Parkinson’s)疾病及中風、不當之腦垂體功能包含生長激素製造不足，調節細胞洞亡包含誘發細胞调亡及抑制τ_細胞活^之細胞;周1^恢復毛髮生長包含以本發明化合物及^ 他藥劑如Mmoxid#之組合療法，與免疫系統有關之疾病包含使用本發明化合物作為免疫抑制劑及免疫刺激劑，調節器耳移植排斥及加速傷口癒合包含調節瘢瘤。 i -般而言’本發明第二目的係有關該新穎化合物用於預防或治療疾病及病況之用途，該疾病及病況騎可促進= 體於類固醇或甲狀腺受體超家族之受體表現或結合至該受㈤之化合物具反應性0 Λ又本發明又有關包括式i化合物及t藥可接受性職、混合物之醫藥調配物，該調配物適用於對哺乳類(包：：： ^員） 200306814 投藥，以治療或舒緩上述可藉視黃酸類治療之病況。生物活性、似-視黃酸類生物活性之模式及投藥分析視黃酸活性之古典測量法包含測量視黃酸對鳥胺酸脫竣酶之效果。對視黃酸與細胞增殖減少間之關聯之原始研究係由 Verma及 Boutwell於癌症研究，1977，37，2196-2201 所進行。該參考文獻揭示鳥胺酸脫羧酶（ODC)活性例行地增進聚胺生合成。他處已建立聚胺合成增進可能與細胞增殖有關。因此，若ODC活性可被抑制，則將可調節細胞過度增殖。雖然對ODC活性增加之所有例子均未知，但已知12-0-十四烷醯基大戟二帖醇-13-乙酸酯（TPA)包含ODS活性。視黃酸藉TPA而抑制ODC活性之謗發。基本上依循癌症研究： 1662-1670, 1975所述之分析可用以證明藉本發明化合物抑制由ODC對TPA之誘發作用。“IC6〇”為在ODC分析中引起60%抑制作用之試驗化合物濃度。類似地，例如“IC8Q”為在ODC分析中引起80%抑制作用之試驗化合物濃度。下述其他分析測量本發明化合物結合至、及/或活化各種視黃酸類受體亞型之能力。當該等分析中，化合物結合至既定受體亞型且經由該亞型活化受體基因之轉錄，則該化合物被視為該受體亞型之激動劑。相反地，若下述共轉染分析中，化合物不引起受體調節之受體基因之明顯轉錄活性，但可以ICd值小於約1微莫耳當量結合至受體，則該化合物被視為既定受體亞型之拮抗劑。下述分析中，可試驗化合物結合至 RARa、RARP、RARY、RXRa、RXRp 及 RXRY 受體之能力及化合物經由該等受體亞型而活化受體基因之轉錄 200306814 作用之能力或無能。該等分析預期可證明本發明化合物可作為一或多種上述受體之激動劑。由於該哺乳類個體亞型之各種器官中不同視黃酸類受體之複雜分布可能使其本身尤其可用於治療用途且可避免習知視黃酸類藥物之嚴重副作用。

就特定分析係有關證明本發明化合物之活性而言，可於 RARa、RARp、RARY、RXRa受體亞型中試驗似-視黃酸活性且係基於Feigner P丄·及Holm M. ( 1989) Focus，112所公告之方式進行之後合受體轉活性分析詳述於美國專利號 5,455,265。該美國專利號5,455,265說明書併於本文供參考。

分別測量本發明化合物之似拮抗劑/激動劑活性或其結合至數種視黃酸類受體亞型之能力之函受體轉活化分析及配位體結合分析述於1993年6月24日公開之PCT申請號WO 93/1 1755 (尤其是第30-33頁及37-41頁），該說明書亦併於本文供參考。i受體轉活化之詳細實驗程序已述於Hey man等人之 Cell 68, 397-406,（ 1992) ; Allegretto等人之生物化學期刊， 268, 26625-26633，及Mangelsdorf等人之視黃酸類：生物學、化學及醫藥，第319-349頁，Raven出版公司，紐約，其併於本文供參考。該分析所得之結果以EC5Q值表示，因為其亦用於後合受體轉活性分析中。配位體結合分析之結果以I(d 值表示（參見Cheng等人之生化藥理學，卷22第3099-3108頁，其併於本文供參考）。又其他之轉活化分析，“PGR分析”係述於Klein等人之生物化學期刊，271，22692-22696 ( 1996)，其併於本文供參考，且 14 200306814 其詳細描述亦提供於後文。PGR分析結果亦以EC5Q值表示 #當量濃度）。 CV4鈿胞（4X 105細胞/洞）以含四備分R5G視黃酸類DNA受體兀素之蟲螢光素酶受體質體MTV-4(R5G)-Luc (0.7微克/洞）與RXRa表現質體pRS-hRXRa (0.1微克/洞）及一種RAR-P-GR 表現質體（0.05微克/洞）於12洞盤中經磷酸鈣沉澱作用暫時轉染’如上述參考之Kiein等人之生物化學期刊，271，22692 中所述之Chen等人（1987)分子細胞生物學，7, 2745-2752。該三種不同 RAR-P-GR表現質體：pRS-RXRa-P-GR、pcDNA3-RAR^P，GR及 pcDNA3-RARy-P、GR可分別表現 RARa、ΙΙΑΙΙβ、 RAR丫，其含有改質之DNA結合區域使得其“ρ-箱盒（p-boxes)，，已改變成類糖皮質受體。該等RAR-P-GR受體以與RXR之雜二聚物複合物結合至DNA。特異地，該RAR-P-GR受體與稱為R5G之視黃酸反應元素結合，該R5G係由兩個由5個鹼基對所分隔之RAR半位置（核苷酸序列5，-GGTTCA-3，）所構成，其中3^半位置已改質成類糖皮質受體半位置， 5’-AGAACA-3’。為了用於各種轉染效率，使用β-半乳糖甞酶表現質體（0.01微克/洞）作為内部標準。或者，於96-洞微滴定盤格式（5000個細胞/洞）中以相同於上述之方式進行該分析，但於各洞中施加DNA-磷酸鈣沉澱劑量之1/5 (以20微升替代100微升）。導入DNA沉澱劑is小時後，細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)清洗並饋入含1 〇%活性碳萃取之胎牛血清 (Gemini生物產品）之D-MEM (Gibco-BRL)。細胞以圖中所示之化合物處理18小時。以PBS清洗後，細胞予以溶胞並如前述 200306814 de Wet ( 1987)，分子細胞生物學，7, 725-737所述般測量蟲螢光素酶活性。蟲螢光素酶值代表對β-半乳糖甞酶活性公稱化之三次測量之平均土SEM。表1揭示本發明某種例舉化合物在上述後合受體轉活化及配位體結合分析中之活性。表1亦揭示本發明最佳化合物，以其游離羧酸態顯示。在嵌合受體轉活化分析中，化合物在活化RARa、ΙΙΑΙΙβ及ΙΙΑΙΙγ受體中基本上不.活化。

表1 化合物結構 RAR韓活性EC^nM) RXR轉活性EC^(_ RAR 結合 Ki(nM) RXR 結合 Ki(nM) 編说 a β Y a β Y NA NA NA 1.1 9.8 2.7 ςυ ^^coo (110) (106) (119) 2 >10K >10K >10K 7.8 21.1 35 w y UH NA NA NA 2.9 21 4.4 ^^COO (106) (108) (108) 4 I >10K >10K >10K 6.3 74 9.9 NA NA NA 0.3 2.8 0.56 uX (83) (75) (85) 6 >30K >30K 13K 0.72 1.8 3.2 w y NA NA NA 0.159 0.66 0.23 ’ coo (111) (110) (108) 8 A 42K 41K 7515 1.7 10.6 8.6 NA NA NA 0.55 12 0.78 10 uX (110) (90) (95) + 11K 19K 13K 0.8 7.1 1.3 -16 - 200306814

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由前述分析結果可看出，本發明化合物為RXR受體之特異或選擇性激動劑。投藥模式本發明化合物可全身性或局部投藥，隨考慮之欲治療病況、位置特定治療之需要、欲投予之藥物量及數種其他考量而異。因此，治療皮膚時，通常較好局部投予藥物，但在某些例中例如治療嚴重囊腫痤瘡或牛皮癬時，亦可使用口服投樂。可使用任何一般局邵調配物如溶液、懸浮液、凝膠、軟膏或膏藥等。此局部調配物之製備充分描述於醫藥調配物領域中例如描述於雷明頓醫藥科學，第17版，Mack 出版公司，依士頓，賓州。就局部施用而言，該等化合物 200306814 亦可以粉末或喷霧投藥，尤其是氣溶膠態。若藥物欲全身性投樂’則可調製成粉末、丸劑、錠劑等，或調成適用於口服投藥之糖漿或甘草劑。對靜脈内或腹膜内投藥而士，該化合物可製備成可藉注射投藥之溶液或懸浮液。菜此例中’其可用於調配该等化合物供注射。某些例中，其了用以調配該等化合物成拾劑或做成延緩釋出之調配物通皮膚下之儲器或供肌肉内注射。 "" 其他醫樂可添加芏此局部調配物中用於第二目的如吏理皮膚乾燥；提供對光之防護作用；用以治療皮膚病之:他醫藥；用於預防感染、減低刺激性、發炎等之醫藥。皮為病或任何其他已知或已發現易藉似—視黃酸化合物治療之適應症之治療將可藉投予治療有效量之一或多=本發明化合物而進行。治療濃度為可使特定病況減少或阻礙其擴展之濃度。某些例中’潛在之化合物可以預防方式使用以預防特定病況。可用i治療或預防濃度將隨各病況而異且某些例中可隨欲治療病況之嚴重性及病患對治療之感受性而[據此現無單一濃度可使用，但一般雲τ α 、、版而要修正，隨欲治療疾病之特異性而定。此濃度可經例杆眚私兹 1 Η丁 M 而獲侍。然而，在治療例如痤瘡或類似皮膚病時，每毫升調配物含〇〇i至丨〇毫克之調配物將構成所有應用之治療有效濃度。若全身性投藥，每公斤體重每天0.01至5毫克$吾早g加、人、、毛兄又里丁員期可在治療許多可以該等化合物治療 < 疾病中獲得有效結果。實施方式 19 200306814 定義燒基-^代表且涵蓋任何及所有已知之基如正燒基、分支k基％)兀基以及環垸基_燒基。缔基一詞代表且涵蓋含一或多個不飽和位置夕$、路苴、k ^ 、罝义正烯基、分支烯基及環烯基。類似地，炔基一詞代表且涵蓄A 一為 ° 或夕個I鍵（正決基及分支块基。除非另有說明，否目丨|狀难ρ甘立、口則低叙^元基意指上述寬廣定義，對正低石炭坑基而言意指各]S以同山甘二、口1 土 6個^芡烷基及對低碳分支及環烷基而a>為含*3至6個碳。根难括jf- ^ . 人低^ ~基刼似地足義為對正低碳烯基而言含2至6個碳及對分支鍵及環狀-低碳婦基而言含3至6 個妷。低碳炔基亦類似地定義為對正低碳炔基含2至6個碳及對分支鏈低碳炔基含4至6個碳。人本又所用 < 酷，，代表且涵蓋落於有機化學所用分類之兮名詞足義之任何化合物。其包含有機及無機酿。當式心為-COOH時’此名詞包含衍生自以醇或硫醇（較好含1至6個 :樣_理此官能基所衍生之產物。當該酷係為C職之化合物時，此名詞涵蓋衍生自可形成有…化合物，包含磷為主及疏為主之酸 -ch2ocoru其中Rii為前述式过義之化合物。 … 、除非本申請案中另有說明’否則較佳之醋係衍生自含10 或更少碳原子之飽和脂族醇或酸或含5至10個碳原子之产狀或飽和脂族環狀醇及酸。特佳之脂族g旨為衍生自低: 基酸及醇者。又較佳為苯基或低碳烷基苯基酯。人-酿胺之名詞具有有機化學就該名詞所歸類之意義。此例 -20- 200306814 中，其包含未經取代之醯胺及所有脂族及芳族單-及二-取代醯胺。除非此申請案中另有說明，否則較佳之醯胺為衍生自含10或更少碳原子之飽和脂族基或含5至1〇個碳原子之環狀或飽和脂族環狀基之單-及二-取代之醯胺。特佳之龜胺為衍生自經取代及未經取代之低碳烷基胺者。^較佳為衍生自怒取代及未經取代苯基或低壤燒基笨基胺之單_及二_ 取代酸胺。未經取代之醯胺亦較佳。縮酸及縮_包含式-CK之基其中K為-(OR)2。本文中，尺為低碳烷基。又，κ可為其中R?為含2-5個碳原子之低碳烷基，可為直鏈或分支。一對本發明中具有可形成鹽之官能基如酸官能基之任何化合物可製備成醫藥可接受性鹽。醫藥可接受性鹽為可保留原^ $物之活性但對欲投藥之個體及就投藥而言不賦予任何損害或不利副作用之任何鹽。 W木可接雙性鹽可衍生自有機或無機鹼。該鹽可為單或多價離子。躲％ e 、， '、、 f乃J疋典機離子、鈉、鉀、鈣及鎂。蹢以胺製撂，士、廿^ 丨】俄風」、、、L，、疋銨鹽如單-、二-及三烷基胺或乙醇胺。鹽亦可以口加啡阴 η、# 、、胺基丁三醇及類似分子形成。當氮原子足多。ifx性而可开彡士、燒化劑如甲^加成鹽時’其可以任何無機或有機酸或硫西Mr ,以、形成鹽°較佳之鹽為與無機酸如氫氯酸、、_ + 成者。亦可使用任何數量之簡單有.機酸如單- —或三-酸。明 4 匕私式及順式（E ":可存在有相對於晞屬雙鍵、環烷基環之及工及z)秀構物，且較佳化合物中係相對於環丙娱 200306814 %之異構物。本發明涵芸 . ^ ^ 皿相對於產生此異構化之各中心之反式及順式異構物。然而對較式分坚、佳化a物而吕，相對於雙键次从％爻取代基特定定向砉_ 十址 ~表不於個別化合物之命名中及/ 或特別顯示於結構式中取伙就4上心卩石τ及/ ,. 代基相對於雙键或環之定向。本务明有些化合物可冬吉 . 口有一或多個對掌性中心且因此可卞在有對映異構及非對映士^ 井構怨。本發明化合物欲涵苫所有異構物本身以及順弍另η斗、田 Μ > , 、式并構物之混合物、非對映異之也合物以及對映豈播輪物。了晚井構物（光學異構物）之消旋混合反應1¾ 1揭示對其中式1之綠盤

八1心夂數¥代表二價環丙基、變數X 為〇或S (二氫苯并呋喃及二氣虱丰幵嚜吩）且其中二氫苯并呋喃或一氫苯并ρ基吩之2 2，直禾I取代又本發明較佳化合物之較佳合成路徑。現左夫去 >考此反應圖，此合成路徑中之起始物為式2化合物，其為标R其、 ^ 、与、、，工R3基取代< 4-溴（或其他鹵基）-

表S分或對應之硫苯齡。（變數R 、 1又数R3及111如式1之定義）。式2化合物可南業後得及/或可依據化學、、队你儿子又獻或依據本技藝已知之合成程序之修正方法製備。德墙 ^ 衣面俊Ό田逑中，該反應圖主要參氫笨并夫南化口物之製備加以描述，因為其為最佳具體例’但需留意對應之二氫笨并喧吩衍生物可以相同方式以其中變數X為s (硫）之中間物製備。因此，式2之4 -漠苯驗衍生物與式3之3 _氯_ 2 _曱基丙婦衍生物反應。式3中，變數R2如前述式丄之定義及變數〜）定義為女數化基減去-個伸曱基且可僅為H。式3化合物可商業獲得及/或可依據化學文獻或依據本技藝已知之合成程序 -22- 200306814 <1正方法製備。用以合成數種較佳本試劑實例一甲基丙婦。一苯㈣= d -2-甲基丙烯衍生物間之反應係在Fdede〗⑸加條 (如於濃硫酸中）進行，獲得式4之4-溴_2_(2_氯_u_二垸基·乙基）苯酚（或硫笨酚）化合物。本發明最佳化合物中，R2基為甲基。式4化合物以強驗於非質子溶劑中（氫化納於四1咬喃(™Ρ)中）閉環，獲得式5之5_溴W二垸基We氫料吱喃衍生物。式5之5_溴_3,3_二烷基_2,3_二氫苯并呋喃衍生物接著與第二丁基鋰於正戊烷中反應及添加硼酸三甲酿至所得溶液中獲得式6之3,3-二垸基_2,3·二氫笨并吱喃_5_硼酸衍生物或對應乏二氫苯并嘧吩衍生物。該式6之3,3_二 ' — 苯并吱喃-5-硼酸衍生物與式7之3春丁 _2(z)_婦-醇在肆（三笨膦）鈀（〇)αΜ(ΡΡΜ4)及碳酸鉀存在下’於甲醇、甲苯及水之混合物中在氬氣中加熱。雖然該反應圖說明3冬丁_视_ 晞-醇’因為此試劑用於合成本發明目前之較佳化合物，但需了解3-硪-丁-2(Ζ)|醇之進一步燒基取代之衍生物亦可用於提供其中環丙基環經燒基取代之此類本發明較佳化合物之其他具體例，而非下列所述之較佳具體例。以石炭酸納處理後，獲得式8之3,3_二燒基_5_(3_短基小甲基_ 丙-(1Ζ)-烯基）-2,3-二氫_笨并咬喃衍生物。< 8化合物以二乙基鋅及m完在無水二氯甲、燒中在（4s_反式卜2_ 丁基 -N，N，N，N -四曱基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二叛酸胺（式 i〇)(其可依據美國化學協會期刊1998, u〇, ιι943 (併入本文 -23 - 200306814 供爹考）製備）存在下處理，而轉化成式9之3,3-二烷基 -5-[(lS，2S)-3,基-甲撐小甲基-丙基]_2,3_二氫_苯并吱喃衍生物。如所知，與二碘甲烷之環丙基化反應可保留雙键對所加入之“CH2，，基團之順式或反式立體化學性。因此，視式7之試劑之順式或反式性質而定，可獲得相對於環丙烷環之順式或反式立體化學性。反應圖1僅顯示順式之一化合物 (式9)。左旋試劑（4S_反式）丁基-^^^，^^四甲基^^二氧雜硼雜環戊[4,5]二羧醯胺可引起該反應而獲得其中兩種對映異構物之一種較佔優勢但非唯一產物之對映異構物之混合物。為了以較優勢地獲得另一對映異構物，可使用衍生自（^Ι1)-Ν，Ν，Ν，，Ν、四甲基四醯胺之試劑。本發明此類較佳化合物之合成之接下來少數步驟中，式9化合物又解析獲得佔優势或貫質上純的光學異構物。該解析係經由以（1 s)_樟腦醯氯（式11)酯化而進行，獲得式12之對應ns)-樟腦酸酯，其隨後皂化獲得佔優勢或實質上光學純的式丨3之3,3_二烷基-5-[(lS，2S)-3-羥基]，2-甲撐-丨-甲基-丙基]-2,3-二氫·苯并呋喃衍生物。該佔優勢或實質上光學純的式13之3,3_二烷基 -5-[(lS，2S)-3-輕基-1，2-甲撐-丨-甲基-丙基]_2少二氫-苯并呋喃衍生物接著以分子篩粉末、四_正丙基銨過釕酸鹽（τρΑρ)& N甲基，、、”林-N-氧化物（nm〇）處理而氧化成，，酸階段，，，獲得式14之3,3-二烷基-5-[(ls，2SH，2_甲撐+甲基1氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃衍生物。式14之醛與式15之二乙基膦 fc忒刎（其中R】基如式1定義）進行歐諾愛蒙士（H_er -24- 200306814

Emmons)反應。式15試劑之較佳實例為二乙基膦醯基_3呷基 -2(E)-丁烯fe乙酯（亦稱為3_甲基_4_二乙基膦醯基巴豆酸甲酯）’其可依據化學文獻（有機化學期刊，1974，卷39第82工頁）獲得。所得之式16之二氫苯并呋喃基-環丙基_戊二烯酸酉旨衍生物或對應之二氫p塞吩衍生物為本發明範圍内之化合物。該等化合物亦經息化獲得式17之游離戊二烯酸衍生物 (或其鹽）。

1. /-Buli, THF, -78°c 2· B(OCH3)3

Pd(PPh3)4,K2C03, MeOH，甲苯，950C

(R3)m 式8

NaOH, EtOH tpap,nmo,ch2ci2

4埃分子篩粉末 \

NaOH, EtOH 55°C

反應圖反應圖！中式16及17所示之化合物可藉例如匕、 -25 - 200306814 同系化、還原成酸或醇階段等而轉化成仍在本發之其他均質物及衍生物’其為本技藝本身已知者應一般包含使式基轉化，但未必限於此。b基轉:中^ 用之有些已知及公開之-般理論及合成方法簡述如下。竣酸典型上使該酸在適#醇之溶液中在酸觸媒如a t ^ 或亞硫醯氯存在下回流而g旨化。或者，該賴可盘適冬二在二環己基碳二醯亞胺（DCC)& 4_(二甲胺基）吡咬（djJa=) 存在下縮合。該酯藉習知方式回收及純化。縮醛及縮酮易藉March之“高等有機化學，，第uMMcGraw_H出書局出版，第 81〇頁）所述方法製得。醇、醛及酮均可藉例如Mc〇we, 出版社，1973及里^_^_，Greene編輯，J〇hn WUey&以如出版， 1981所述之已知方法，分別形成醚、酉旨、縮醛或縮酮而予以保護。衍生自本發明化合物之酸及鹽易自對應之酯獲得。以鹼金屬鹼進行鹼性息化將獲得該酸。例如，本發明之酯可溶於極性溶劑如烷醇中，較好在惰性氣體及室溫下，以約三莫耳δ里過f <鹼例如氫氧化鋰或氫氧化鉀反應。溶液攪拌延長時間，在丨5至20小時之間，冷卻，酸化並藉習知方式回收水解物。孩醯胺可藉本技藝悉知之適當醯胺化方法自對應之酯或灰S父形成。製備此化合物之一方法為使酸轉化成醯氯接著以氯氧化按或適當胺處理該化合物◦例如，該酯以醇性鹼 ♦液如乙％ KOH (於約10%莫耳當量過量）在室溫處理約3〇勿鐘。移除溶劑且殘留物置於有機溶劑如乙醚中，以二烷 -26- 200306814 基甲醯胺處理，接著以10_倍、里 < 早S监虱處理。此均在約 -10度及+ 10度之間之適降溫下進行。最》/ 該降溫攪拌1-4小時，較好2小時、、^又浴波接者在 P入溶劑移除後獲得殘留物，其土入h性有機溶劑如苯中 T Q 口ρ 土約0 C及以濃氫氧化銨處理。所得混合物在降严擦姓 α ^ ^ 物在「牛^見#“小日寺。產物藉習知方式回收0 酉手之製備係使對應酸以亞石έ ά祭丄皈以亞石瓜軋或其他方式（J. March之 “高等有機化學”第2版’ McGraw_Hiu金 ^ 一 ^⑴曰局出版）轉化成醯氯，接著以硼1氫化鋼使該齡牽；薆原,λ 忱"I虱延原（March，同上文獻，第1124

頁），獲仔對應醇。或者，g旨可γ I ^ 咱日J以虱化鋰鋁在降溫下還原。以通當燒I鹵在威廉森（Williams〇n)反應條件下使該等醇烷化（March ’ @上文獻’第357頁），獲得對應鍵。該等醇可: 使其與適當酸在酸觸媒或二環p其# _ 木4 哝匕基石反一醯亞胺及二甲胺基吡啶存在下轉化成酯。酸可自對應之-級醇使用溫和氧化劑如^翁重絡酸鹽在二氯甲燒中製備（C〇rey，E丄，Sehmidt，G·，㈣體通訊；399 W9)或以二甲基亞颯/草酿氣在二氯甲燒中製備（㈤⑽，κ.， Swern，D·，四面體，197K Ί4 1651) 〇縮醛及縮酮可自對應之醛或酮藉March同上文獻第81〇頁所述方法製備。反應圖2揭示其中式1中變數丫代表二價5或6員環烷基、變數X為〇或S (二氫苯并呋喃及二氫苯并Ni噻吩衍生物）且其中二氫苯并呋喃或二氫苯并嘍吩之2,2,位置未經取代之本發明較佳化合物類之一般且確實較佳之合成路徑。現參見 -27- 200306814 該反應圖，此合成路徑之一起始物為式6化合物；其可如上述反應圖所述般獲得。其他起始物為式18之溴（或其他卣素）取代之環己烷或環戊烷羧酸酯，其可具有額外之R4取代基 (I定義如式1所述及P在此及後續反應圖中係定義為〇_4之整數）。該溴（或其他齒素）基及幾酸酯基在式18化合物之相鄰（1，2)位置。式18化合物可依據化學文獻例如依循c〇〇k於化學協會期刊；1934 ; 946，954及Ives於化學協會期刊；；[943 ; 5 13，5 16或藉該等化學程序之改良方法（為熟知本技藝者易於推知者）獲得。該Cook及Ives之公開文獻併於本文供參考。式6及式18之化合物在肆（三苯膦）鈀（〇)(Pd(pph3)4)及碳酸鈉存在下，於甲醇、甲苯及水之混合物中，在氬氣中藉加熱反應，獲得式19之二氫苯并呋喃基或二氫苯并嘧吩基-環烷基羧酸酯。式19之二氫苯并呋喃基或二氫苯并噻吩基_環燒基羧酸酿接著藉DIBAL-H (氫化二異丁基|g )在四-正丙基铵-過釕酸鹽（TPAP)及N-甲基嗎p林-N-氧化物（NMO)存在下處理而還原成對應醛，獲得式20之二氫苯并呋喃基或二氫笨并魂吩基-環烷基醛。式20之醛隨後與式15之二乙基膦醯基試劑在歐諾愛蒙士反應中偶合，獲得式21之二氫苯并吱喃基-環烷基戊二烯酸酯衍生物或對應之二氫噻吩衍生物。式 21化合物在本發明範圍内且可皂化獲得式22之游離戊二埽酸衍生物（或其鹽）或可轉化成本發明範圍内之其他衍生物’如反應圖1所述者。

-28 - 200306814

反應圖2 反應圖3揭示其中式1中變數Y代表在環中具有單一雙键 (二價5或6員環烷基且其中變數X為〇或S (二氫苯并呋喃及一氫苯并峰吩衍生物）且其中二氫苯并吱喃或二氫苯并墓刀< 2,2位置未經取代之本發明較佳化合物類之一般且確貫較佳之合成路徑。現參見該反應圖，此合成路徑之一起始物為式23化合物，其為可具有額外R4取代基（r4如式1 <足義）之溴（或其他卣素）取代之環己晞或環戊烯羧醛。該溴（或其他鹵素）及醛基在式23化合物之相鄰（1，2)位置。式23 化合物可依據化學文獻例如依循Arn〇ld等人之c〇Uect. Czech.

Chem. Conumm·，26, 1961，3059-3073或藉該等化學程序之改良方法（為熱知本技藝者易於推知者）獲得。該Am〇ld之公開文獻併於本文供參考。式23(醛與式15之二乙基膦醯基試劑在歐諾愛蒙士反應中反應，獲得式24之溴取代之環烯基戊二烯酸酯。該式24 化合物接著與式6之3,3-二烷基-2}二氫苯并呋喃_5胃硼酸衍 -29- 200306814 生物（或對應之二氫苯并嘧吩衍生物）在肆（三苯膦）鈀 (0)(Pd(PPh3)4)及碳酸鈉存在下，於甲醇、甲苯及水之混合物中，在氬氣中反應，獲得式25之二氫苯并呋喃基或二氫苯并嘧吩基-環烯基-戊二烯酸酯。式25之化合物在本發明範圍内且可皂化獲得式26之游離戊二晞酸衍生物（或其鹽）或可轉化成本發明範圍内之其他衍生物，如反應圖1所述者。

式25 式26 反應圖3

Pd(PPh3)4,Na2C〇3, PhCH3, MeOH, H20, R2"R2

式29

COOH (R3)m 式30 反應圖4 -30- 200306814 反應圖4揭示其中式丨中變數γ代表二價苯基或$或6員雜芳基且其中變數X為〇或S (二氫苯并呋喃及二氫苯并，塞吩衍生物）且其中—氫苯并咬喃或二氫苯并ρ塞吩之2,2,位置未經取代之本發明較佳化合物類之一般且確實較佳之合成路

徑。該芳基或雜芳基如式1之定義，但為簡化說明，此反應圖中之描述，該化學式及說明主要僅以苯基加以說明。現參見該反應圖，此合成路徑之一起始物為式27化合物，其為可具有額外R4取代基（R4如式丨之定義）之溴（或其1他鹵素: 取代之芳基羧醛（表示為苯甲醛）。該溴（或其他_素）取代之芳基Μ化合物可依據化學專利及科學文獻或藉該等文獻程序之改良方法（為熟知本技藝者易於推知者）獲得。式之化合物實例為2-溴苯甲酸’其可商業獲得。式27試劑之其他實例為3-溪吡啶-2-羧醛、3_溴Ρ塞吩_2_羧醛、3_澳呋喃_2 羧搭、2-溴吡淀-3-叛酸、2_溴嘍吩_3_叛醛及2_溪呋喃_3_幾醛式γ之溴-取代之芳基酸與式15之二乙基膦酿基試劑在歐祐夏冡士反應中反應，獲得式28之溴取代之笨基（或其他芳基或雜芳基）戊二烯酸酯。式28化合物與式6之3,3_1烷基 -2,3-二氫苯并呋喃-5-硼酸衍生物(或對應之二氫苯并口墓吩衍生物）在肆（三苯膦）免（ΟΚΡΜΡ^3)4)及竣酸鋼存在下，於甲醇、甲笨及水之混合物中’在氬氣中反應，獲得式29之二氫苯并咬喃基或二氫笨并4吩基·苯基（或雜芳基）戊二歸酸酯。式29之化合物在本發明銘问v '明靶圍内且可皂化獲得式30之游離戊二晞酸衍生物(或其鹽)或可轉化成本發明範圍内之其他衍生物，如反應圖1所述者。 -31 - 200306814 特定具體例參見式1之符號γ，本發明較佳化合物為其中y為環丙基者。又較佳之化合物為其中γ為二價苯基、萘基、吡啶基、 4吩基或呋喃基、5或6員環烷基或5或6員環烯基，其在相對於戊二晞酸及二氫苯并呋喃基或二氫苯并噻吩基之相鄰碳上經取代。本發明大部分較佳化合物中，環丙基上之r 取代基為甲基，且在環丙基環上僅有一個甲基取代基，但在有些其他較佳化合物中，環丙基不具有甲基取代基。 4化a物較好為一氫笨并吱喃衍生物，因此變數X較好為氧（〇）。、、’ 較佳化合物之B基為c〇〇H或c〇〇R8，其中以如前述定義。甚至更好118為含1至6個碳之烷基，最好為乙基，或該化合物為#k fe或其醫藥可接受性鹽。 I較好為Η或含i至6個碳之烷基。甚至更好心為η或甲基。尺2基較好為Η或含個竣之燒基，更好為垸基。本發明最佳化合物中，兩個r2基均為甲基。 R 2基亦較好為Η或含1至6個碳之烷基，最好為H。本發明化合物中較好有更多數量之基，特別是當R3基你據二氫苯并吱喃核之7位i時，如表i所示。較佳R3基為： H、卣素’尤其是Br、含個碳之烷基、環己基、羥基 k基及二虱代基5能基之烷基、苯基、經鹵基尤其經氟基取苯基、經—或兩個含1至1Q個碳之燒基取代之笨基、經：乳基取代之苯基或苯基甲基。本發明目前最佳化合物為1所不（游離叛酸，但需留意該等化合物之醫藥可接f -32- 200306814

性鹽及Cl·6烷基酯，特別是乙基酯亦佳Q 特定實例 (中間物丄）万、紛（〇·512克，3毫莫耳）及3-氯-2-甲基丙晞（〇·32毫 ^ 毛莫耳）（攪拌冷卻（冰浴）混合物中添加.濃硫酸（0·1 笔升，莫耳）且暗色反應混合物攪拌1小時。反應混合物X 7 口ρ水稀釋及以乙醚萃取。乙醚萃取液以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發獲得油。此油在矽膠 (230-400網目)上使用5%乙酸之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得油狀標題化合物（0.33克，42 6%)。形成有些二烷基化產物並回收有些起始物。 !H NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 7.37(d，1Η，J=2.4Hz)，7.23(dd，1Η， J=9.0, 2·2Ηζ)，6.56(dd，1H，J=9.0, 1.0Hz)，5.14(s，1H)，4.02(s，2H)， 1.48(s，6H)。 5->臭二j，3-一甲基-2,3-二氣-笨幵咕喃j中間物2) 於氨化鋼（60礦油懸浮液’ 0.024克，0.6毫莫耳）之1〇毫升典水四氫吱喃《攪拌冷卻（冰浴）懸浮液中，在氬氣下添加4-溴-2-(2-氯-U-二甲基-乙基）苯酚（中間物1，〇.丨3克，〇.5毫莫耳）之2毫升無水四氫呋喃溶液。0.5小時後，以甲醇破壞過量之氫化鈉且反應混合物真空蒸發。殘留物以水稀釋，以乙醚萃取及有機相以食鹽水洗滌。有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發獲得油。此油在矽膠（230-400網目）上使用2.5°/〇乙酸之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得淡黃色油之標題化合物（0.085克’ 75.7%)。 200306814

5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物2， (300 MHz，CDC13): δ 7.20-7.24(m，2H) 6.68(d，1H，中間物3) ，144克，6.2 名又程序A · H一兄—基,-2,3,二氫-苯并咕喃一硼先旲耳）之18 *升無水乙醚及5毫升無水四氫呋喃之攪拌冷卻（_78°C )溶液在氬氣中以"Μ第三丁基鋰之正戊燒溶液 (7.65毫升，13.02毫莫耳）處理及所得溶液在相同溫度攪拌1 小時。添加硼酸三甲酯（1·6亳升，13·〇2毫莫耳）且反應自—Μ t歷時2小時溫至-3(TC。反應以飽和氯化銨水溶液終止反應並以乙醚萃取。合併之有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發獲得發泡固體。使用25_100%乙酸之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得〇·57克，47 8%白色固體之標題化合物。 ' 一般程序B : 甲基-5-ίΙΑ基-1-甲某-丙中間物 4) 二甲基_2,3-二氫-苯并呋喃_5_硼酸（中間物3，0.55克， 2.86¾莫耳）及3_碘_丁 -2(z)_烯-醇（〇 56克，2·86毫莫耳）之甲醇 (4毛升）、甲苯（丨〇耄升）及水（2毫升）之混合物之溶液以碳酸鈉（〇·6克，5·72毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(85毫克）處理，吹入氬氣5分鐘並在1〇〇ac加熱隔夜。反應混合物冷卻至周圍溫度’真空蒸除揮發物且殘留物以水稀釋及以乙醚萃取。合併之有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸膂獲得油狀歹欠田物’其在矽膠（230-400網目）上使用22%乙酸乙酯之己境作為落離液進行快速管柱層析純化，獲得0.57克，91 %棕色 -34- 200306814 油之標題化合物。 NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.95.6.92(m? 2Η)5 6.75(d5 1Η? J-7·1Ηζ)，5.65(dt，1Η，J=7.0，1·3Ηζ)，4.25(s，2Η)，4.10(d，2Η， J=7.0Hz)，2.08(s，3H)，1.34(s，6H) 〇一般私序C · 甲-基幻二3-藉某-1,2-甲撐小甲某- 丙基l-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物5)

在氬氣中，於二乙基鋅之無水二氯甲烷之攪拌冷卻卜25 °C )溶液（30.5毫升之1.1M溶液，33.6毫莫耳）中以2分鐘添加 1，2-二甲氧基乙烷（3.5¾升，33.6毫莫耳）接著以冷卻浴之溫度不增加高於-20。(3之速率添加二蛾甲燒（5.4毫升，67.2毫莫耳）。添加完成後，反應混合物攪拌5分鐘接著以導管以5分叙内通入3，^-一甲基-5-(3-¾基-1-甲基-丙-(iz)-烯基）-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物4，0.57克，2.61毫莫耳）、4埃分子篩粉末（1克）及（4S-反式）-2-丁基-N5N，N，5Nf-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二碳醯亞胺（2.0克，7毫莫耳）之20毫升無水二氯甲烷之冷卻（-25。〇攪拌溶液中。漿液在-25X：攪拌48小時及在周圍溫度攪拌2小時。反應以20毫升飽和氯化铵水溶液終止反應並以二氯甲烷萃取。有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥及蒸發獲得殘留物，其在矽膠（230-400網目）上使用28%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得〇_56 克，92%淡黃色黏稠油之標題化合物。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.〇6(dd，1H，J=1.8, 8.6Hz)，7.05(d， 1H，J=1.8Hz)，6.70(d，1H，J=8.6Hz)，4.22(s，2H)，3.24(d，2H, J-7.2Hz), 1.41(m, 1H)? 1.37(s? 3H), l-33(s, 3H), 1.32(s? 3H), 0.83(t, -35 - 200306814 1H，J二5·0Ηζ)，〇.77(dd，1H，J=4.8, 8.4Hz)。又彳序D D: —甲-羞甲稽-卜甲轰二中間物 6) 广3，t二甲基-5-[(lS，2S)-3-經基-1，2-甲撐小甲基_丙基]_2,3_二虱幵呋喃（中間物5, 0.56克，2_5毫莫耳）之無水二氯甲烷〇2毫升）攪拌冷卻（冰浴）溶液以三乙胺（2·〇毫升，ι3·8毫莫耳）處理接著以（叫樟職氯（1.47克，6·8毫莫耳）在氬氣中處理。溶液溫至周圍溫度並攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋並以水洗滌Q有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空蒸發，獲得黏稠油。在矽膠（230-400網目）上使用1〇%乙酸乙酯之己烷作為落離液進行快速管柱層析純化，獲得（1 s)_樟腦酸酯（0.55克，53%，白色固體，隨後經製備性正相HpLC^ 用16%乙酸乙酯之己烷作為移動相，移除環丙烷化期間產生之微量異構物）。 H NMR (300 MHz，CD3COCD3): δ 7.20(d，1H，J=i.8Hz)，7.11(dd， m，J=2.1，8·2Ηζ)，6.67(d，1H，J=8.1Hz)，4.20(s，2H)，3.88(dd，1H， J—Π.5，7.4Hz)，3.77(dd，1H，J二 11.5，7·8Ηζ)5 2·48-2·39(ηι，1H)， 2.07-1.89(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.42-1.28(m，ih)，L35(s，3H)， 1.34(s，6H)，1.08(s，6H)，0.95(s，3H), 0.97-0.94(m，1H)，0.90-0.85(m， 1H)。一般程序£ : 3,3-二甲一基二5-「（lS.2Smi某甲禮小甲某-二氫苯并呋喃(中間物5a) 3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-3-羥基-i，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-笨并吱喃之（1S)-樟腦酸醋（中間物6，0.46克，1.04毫莫耳） -36- 200306814 < 10愛升乙醇溶液以1M氫氧化鈉溶液處理且所得透明均勾溶液在周圍溫度攪拌隔夜。真空蒸除揮發物且殘留物以水稀釋及以乙醚萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌，以無水疏酸鈉乾燥，過濾及蒸發獲得0 27克（100%)無色黏稠油之3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-3-#基-1，2-甲撐小甲基_丙基卜2,3_二氫-苯并咬喃。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.06(dd, 1Η, J=1.8, 8.6Hz), 7.05(d, 1H，J二 1.8Hz)，6.70(d，1H，J=8.6Hz)5 4.22(s，2H)，3.24(d，2H5 J二7·2Ηζ)，1.41(m，1H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，3H)，0·_， 1H，J=5.0Hz)，0.77(dd，1H，J=4.8, 8.4Hz)。一般程序F : LI:二甲基^撐小甲某：n 月基1-2,3-二氫-笨并咭喃f中間物7) 一甲基-5-[(lS，2S)-3-|| 基 _ι，2-甲撐 _ι_ 甲基-丙基]_2,3-二氫-冬并吱喃（中間物5a’ 0.27克，1.04毫莫耳）之二氣甲燒（12 耄升）及乙腈（2¾升）溶液依序以4埃分子篩粉末（〇 82克）、四 -正丙基銨過釕酸鹽（0.025克）及N-甲基嗎啉氧化物（〇.31 克，2.64¾莫耳）處理及所得漿液在周圍溫度攪拌〇.75小時。反應混合物以10毫升己烷稀釋並接受矽膠快速管柱層析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得無色油之標題化合物（0.22克，83%)。 ’ ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42(d? 1H5 J-7.0Hz)? 7.07(dd? 1H? J二 1.9, 8.2Hz)，7.04(d，1H，J=1.9Hz)，6_70(d，1H，J二8.2Hz)，4.22(s， 2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.44(s，3H)，1.40(dd，1H，J二5.0，7.9Hz)， 1.32(s，3H)，1.30(s，3H)。 200306814 一般程序 g: 化合物 1) J甲基-4-一乙基膦驢基巴豆酸义甲S日（夂27克，12·4毫莫耳）《22 升無水四氫吱喃及3 — 〇/1τ 开’—甲基_3,4,5,6-四氫 -2UH)-嘧啶酮（DMPU)之攪拌、丁 7 口丨、/5 U h谷硬以16M正丁基鋰之己烷溶液（7.74毫升，124亳葱耳^ 一毛旲斗）處理。10分鐘後，以套管於反應混合物中添加3 3_ -甲其$c。，一 T *-5-[(lS52S)-l，2-甲撐 _1- 甲基-3-氧代-丙基]_2,3_二氫·苯并哇喃Γ中η

_ L +汁天1^ (干間物7，0.22克，0·88 毫莫耳）之四氫吱喃（3毫升）溶液且反應混合物;显至鐵歷時1小時。接著以飽和氯化銨水溶液終止反應並以乙醚萃取且有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並真空蒸發獲得淡黃色油。在矽膠（230-400網目）上使用4%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得被4%2Ζ異構物污染之油。經製備性正相HPLC使用4%乙酸乙酯之己烷作為移動相獲得標題化合物（0.155克，48%)。

lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.02(dd5 1H, J-1.95 8.2Hz), 6.96(d lH，J=l.9Hz)，6.70(d，lH，>1.9Hz)，6.19(d，lH，J=15.5HZ)，5.64(s， 1H)，5.22(dd，1H，>15.5, 10_0Hz)，4.22(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz) 1.99(s，3H)，1.73-1.67(m，1H)，1.40(s，3H)，L33(s，3H)，1.28(s，3H)， 1.27(t，3H，J二7·1Ηζ)，1.18(dd, 1H，J二4.7，8.2Hz)，l.〇9(t, 1H， J二4.9Hz)。一般程序 H : ms，7SV7-[~5-(3,3_ 二甲某-2,3ϋ -笨丑^ 喃基）1:6,7-甲撐-3-甲某-辛-2Ε,4Ε-二烯酸（化合物2) (6S57S)冬[5-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7,甲撐 -38- 200306814 -3 -甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物1，0.15克，0.42毫莫耳）之乙醇溶液以1M氫氧化鈉水溶液處理且所得透明均勻溶液在55°C加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且真空蒸發揮發物。殘留物以水稀釋，以稀氯化氫中合併以乙醚萃取。合併之有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥並真空蒸發獲得油殘留物，其進行快速管拄層析接著自己烷再結晶獲得白色固體之標題化合物（0.75克，50%)。 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 7.02(dd，1H，J吐7, 8.2Hz)，6.96(d， 1H，J=1.7Hz)，6.71(d，1H，J=8.1Hz)，6.23(d，1H，J=15.5Hz)，5.65(s， 1H)，5.27(dd，1H，J二 15.4，10.0Hz)，4.23(^ 2H)，1.99(s，3H)， 1.76-1.69(m，1H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.28(s5 3H)，1.27-1.81(m， 1H)，1.12(t，1H，J=4.8Hz)。基-2,3-二氫中間物 8) 依循一般程序A並使用5-溴-3,3,7、三甲基少二氫_苯并呋喃（1.2克，5毫莫耳）、12毫升無水四氫呋喃、口从第三丁基鋰〈正戊烷溶液（6.17¾升’ 10.5毫莫耳）及硼酸三甲酯〇_2毫升’ 10.5毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。5-溴-3,3,7_三甲基_2 3_二氫_苯并吱喃可如美國專利號6,〇93,838所述般製備’其併於本文供參考。、-?n苯并中間物9) 基-2,3-二氫-苯并吱喃-5· ’約5毫莫耳）、L硤-丁醇（15毫升）、甲苯（30毫升）、依循一般程序B並使用3,3,7-三甲硼酸（粗製中間物8，得自前一步驟 -2(Z)-缔-酵（〇.6克’ 3¾旲耳）、甲 200306814 j(4毫升）、碳酸納（1·05克，10亳莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（8〇毫克），接著在矽膠（230-400網目）上使用i3%乙酸乙酯之己淀作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物(〇·62 克，兩步驟共53°/〇)。 H NMR (j〇〇 MHz, CDC13)： δ 6.77(s? iH), 6.76(s? 1H), 5.64(dt, 1H, J=l-2, 6.6Hz), 4.25(s, 2H), 4.1 l(d, 2H, J=7.0Hz), 2.21(s, 3H), 2.07(s, 3H)5 1.33(s9 6H) 〇甲某-丙某 i_2,3_二胤^苯并呋喃（中間物10) 依循一般程序C並使用二乙基鋅之無水二氣甲烷（1.15M 溶液共29毫升，33.3毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（3.46毫升， 33.3毫莫耳）、二碘甲烷（5.37毫升，66.6毫莫耳）、3,3,7_三甲基-5-(3-羥基小甲基-丙-(1Z)-婦基>2,3_二氫_苯并呋喃（中間物9，0.62克，2.8¾莫耳）、4埃分子篩粉末（0.64克）及（4S-反式）-2-丁基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二 ^iSi：胺（1.57克，5.83毫莫耳）之15毫升無水二氯甲燒，接著在石夕膠（230-400網目）上使用15%乙酸乙醋之己燒作為溶離液進行快速管柱層析，獲得淡黃色黏稠油之標題化合物，其就此使用於次一步驟（0.645克，94%)。三甲基，5-「（lS，2SV3-衮某-1,2-甲撐-1-甲篡-^基1-2,3_二農二^并呋喃_之Π S)-樟腦酸酯（中間物11) 依循一般程序D並使用3,3,7-三甲基-5-[(lS，2S)-3-羥基_1，2_ 甲撐+甲基-丙基]_2,3-二氫-苯并呋喃（中間物10，〇·64克， 2.62毫莫耳）、無水二氯甲烷毫升）、三乙胺（2毫升，13.9 -40- 200306814 毫莫耳）及（IS)-樟腦醯氯（1.5克，7.04毫莫耳），接著在矽膠 (230-400網目）上使用12()/。乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得標題化合物（〇·66克，59%，白色固體’隨後經製備性正相HPLC使用10%乙酸乙酯之己烷作為移動相’移除環丙烷化期間產生之微量異構物）^ !H NMR (300 MHz? C6D6): δ 6.95(d? 1Η, J=1.7Hz)? 6.93(d? 1H,

J二 1.7Hz)，4.〇5(dd，1H，J=11.2, 7.0Hz)，3.96(s，2H)，3.78(dd，1H， J二 11.2, 7.2Hz)，2.32(s，3H)，2.18-2.07(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)， 1.28-1.22(m，1H)，1.25(s，3H)，1.16(s, 3H)，1.13(s，3H)，0.89(s，3H)， 0.86(s，3H)，〇.75-〇.71(m，1H)，0.71(s，3H)，0.625-0.61(m，1H)。三一蕤基-1,2-甲撐-1-甲某-丙某二 ϋ迕呋Κ中間物l〇a)

依循一般程序E並使用3,3,7-三甲基-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]_2,3-二氫-苯并呋喃之（1S)_樟腦酸酯（中間物11，0.66克）、1〇毫升乙醇及5M氫氧化鈉溶液（3毫升），獲得無色黏稠油之標題化合物（0.47克，2步驟合計70%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.90(s? 1H)5 6.88(s, 1H)? 4.22(s? 2H)? 3.28(dd? 1H? 7.4Hz)? 3.22(dd5 1H? J=n.25 7.4Hz), 2.18(s? 3H)，1.37(s，3H)，l.3l4(s，3H)，1.3Q9(s，3H)，1.29-1.22(m，1H)， 0.88-0.82(m? 1H)? 0.717-0.723(m5 1H) _氫.并咬中間物12) 依循一般程序F並使用3,3,7_三甲基^[(1§，28)-弘羥基_1，2_ 甲撐-1-甲基-丙基]_2,3_二氫-苯并呋喃（中間物丨⑽，〇.47克， -41 - 200306814 193毫莫耳）、二氣甲烷（12毫升）、乙腈（2毫升）、4埃分子篩粉末（0_7克）、四-正丙基按過釕酸鹽（〇·〇25克）及N-甲基嗎淋 -N-氧化物（0.57克，4.87毫莫耳），接著進行矽膠（230-400網目）快速管柱層析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得無色’油之標題化合物（0.37克，79%)。 !H NMR (300 MHz? CDC13)： δ 8.43(d? 1Η? J-7.0Hz)? 6.91(s? 1H)? 6.88(s，1H)，4.21(s，2Hz)，2.18(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)，1.43(s，3H)， 1.4(M.36(m，1H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)。 ' 1^2g)-7-f5-(3,3,7-三甲基_-2,3-二藍，-苽并咭喃某）μ6,7-甲撐二3-甲某-辛-2E,4E-二烯酸乙醋（化合物3) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酯（5.7克，21.6毫莫耳）、30毫升無水四氫呋喃、4毫升1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1.6M正丁基鋰之己烷溶液（13·5毫升，21.6毫莫耳）及3,3,7-三甲基-5-[(lS，2S)-l，2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物12， 0.37克，1.54毫莫耳）之四氫呋喃，獲得標題化合物（0.29克， 50%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.86(s5 1H)5 6.78(s? 1H)? 6.18(d5 1H? J=15.5HZ)，5.63(S，lH)，5.24(dd，lH，J=15.5，10.1HZ)，4.22(s，2H)， 4.14(q，2H，J=7.1Hz)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H)，1.73-1.65(m，1H)， 1.39(s，3H)，1.32(s, 3H)，1.26(s，3H)，1.26(t，3H，J=7.1Hz)， 1.18-1.14(m，1H)，1.10-1.06(m，1H)。三甲基-2,3-二氤-笨并哇喃某）1-6,7-甲撐基-辛-2E.4E-二嬌酸（化合物4) -42- 200306814 依循一般程序Ηϋ使用（6S，7S)-7-[5-(3,3,7-三甲基-2,3-二氖 -苯并吱喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E_二烯酸乙酯（化合物3，0.24克，0.62毫莫耳）、乙醇（15毫升）&2M氫氧化鉀水溶液，接著進行快速管柱層析使用2〇%乙酸乙酯之己烷作為溶離液並自己烷再結晶獲得白色固體之標題化合物（〇.〇85 克，38%) 〇 lH NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.86(s? 1Η)? 6.78(s? 1Η)? 6.22(d? 1Η? J二 15·4Ηζ)，5.65(s，1Η)，5.3〇(dd，1Η，J二 15.4, 9·9Ηζ)，4.22(s，2Η) 2.19(s，3H)，2.00(s，3H)，1.74-1.66(m，1H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H), —般程序1 : -7_乙釀-H-1-3,3-二甲某-2,3-二氲-笨并中間物13) 氯化銘（0.25克，1.7毫莫耳）之3毫升無水二氯甲烷攪拌冷部（冰浴）懸浮液在氬氣中以乙醯氯（〇·2毫升，2·6毫莫耳）處理。以套管於該透明溶液中添加5-溴_3,3-二甲基-2,3-二氫— 笨并呋喃（中間物2，0.22克）之1.5毫升無水二氣申烷溶液，所4于冰紅色落液溫至周圍溫度歷時1小時。反應混合物倒入冰水中並以二氯甲烷萃取。合併之有機萃取液以無水硫酸趣乾燥，過濾並蒸發至髒白色固體。在矽膠（230-400網目）上使用6%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得白色固體之標題化合物（0·Π7克，67%)。 lH NMR (300 MHz? CDC13): δ 7.79(d? 1H? J-2.2Hz)? 7.31(d, 1H? J=2,2Hz)，4.37(s，2H)，2.59(s，3H)，1.35(s，6H)。 —般程序J : 二甲基-7-甲基二i,-笨并呋喃（中間 -43 - 200306814 物14) 7_乙醯基-5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物丨3，〇·125克，〇·5毫莫耳）之3毫升三氟乙酸之溶液以三乙基矽烷 (〇.9毫升，11.3毫莫耳）處理且所得透明無色溶液在55。〇加熱 2小時。反應混合物經冷卻，以各6毫升之甲醇及水處理，以飽和碳酸氫鈉溶液小心中和並以己烷萃取。有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發獲得油。進行快速管柱層析使用2%乙I乙酯之己燒作為溶離液，獲得油狀之標題化合物（0.11 克，93°/。）。 ]H NMR (300 MHz? CDC13): δ 7.08(d? 1Η? J^2.2Hz)5 7.03(d? 1H? J-2.2Hz)5 4.23(s? 2H)5 2.56(q? 2H? J=7.5Hz)? 1.32(s5 6H)? 1.20(t5 3H5 J>7.5Hz)。，，心匕二.基-7-乙基：2,3_二氫-苯并呋喃_5-硼見(中間物1 5) 依循一般程序A並使用5-溴-3,3-二甲基-7-乙基-2,3-二氡_ 笨并呋喃（中間物14, 0.76克，3毫莫耳）、15毫升無水四氫呋喃、1.7M第三丁基鋰之正戊烷溶液（3·53毫升，6毫莫耳）及硼馱二甲酯（0_75毫升，7毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。呋喃（中間物16) 依循一般程序B並使用3,3_二甲基乙基_2,3_二氫_笨并呋南硼酸（粗製中間物15，得自前一步驟，約3毫莫耳卜弘碟-丁-2(Z)_烯-醇（〇·53克，2.7毫莫耳）、甲醇（3毫升）、甲笨（2〇毛升）、水（2¾升）、碳酸鉀（〇.83克，6毫莫耳）及肆（三笨膦） -44- 200306814 免（0)(80毫克），接著在石夕膠（23〇_4〇〇網目）上使用^乙酸乙醋之己垸作為溶離液進行快速管柱層#，獲得標題化合物 (0.38克，兩步驟共52%)。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.77(d, 1Η, J=1.8Hz), 6.76(d, 1H, 5.63(dt, 1H, J=1.5, 6.9Hz), 4.24(s, 2H), 4.11(d, 2H, J=5.1Hz), 2.59(q, 2H, J=7.5Hz), 2.08(s, 3H), 1.33(s, 6H), 1.22(t, 3H, J二7·5Ηζ)。一甲基·二?；乙^^^〇^s)-3·羥基^二·甲辉-卜甲基-丙基1-2,3-二氫-苯并咭喃f中間物17) 依循一般私序C並使用二乙基鋅之無水二氯甲燒（〇.99M 溶液共18.8毫升，18·7毫莫耳）、丨，2-二甲氧基乙烷（194毫升， 18.7毫莫耳）、二碘甲烷（3毫升，37毫莫耳）' 3,3-二甲基-7-乙基-5-(3-羥基小甲基-丙-(1Ζ)-缔基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物16，0.38克’ 1.55毫莫耳）、4埃分子篩粉末（〇.57克）及（4S-反式）-2-丁基-N，N，Nf，Nf-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5] 二碳醯胺（0·88克，3.3毫莫耳）之8毫升無水二氯甲烷，接著在矽膠（230-400網目）上使用13%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得淡黃色黏稠油之標題化合物 (0.323克，80%)。 lH NMR (3〇° MHz, CDC13): δ 6.92(d? 1Η? J=1.9Hz)5 6.88(d, 1H, J二 1·9Ηζ)，4.21(s，2H)，3.24(d，2H，卜5·2Ηζ)，2.58(q，2H，J=7.5Hz)， 1.37(s，3H)，6H)，1.30-1.22(m，1H)，l_21(t，3H，J=7.5Hz), 0.85-0.82(m，1H)，0.77-0.73(m，1H)。 3,3-二甲乙 _基,-5:[( lS,2S)-3-基甲禮-1-甲基-丙 -45- 200306814 攻喃之ns)-檍腦酸酯（中間物18) 依循一般程序D並使用3,3_二甲基_7•乙基-5_[(is，2s)l羥土 1,2甲私小甲基_丙基卜2,3-二氫-苯并吱喃（中間物17，ο」〕克1,22完莫耳）、無水二氯甲烷（10毫升）、三乙胺（0·7毫升， 4_9笔莫耳）及US)-樟腦醯氯（〇·52克，2.44毫莫耳），接著在矽膠（230-400網目）上使用1〇q/()乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得標題化合物（〇.464克，86%，白色固體，隨後經製備性正相HPLC使用8%乙酸乙酯之己燒作為移動相，移除環丙烷化期間產生之微量異構物）。 (H NMR (300 MHz，C6D6): δ 6_89(d，1H，J=l.8Hz)，6.87(d，1H， J—1·8Ηζ)，4.21(s，2H)，3.91(dd，1H，J=11.4，7·5Ηζ)，3.81(dd，1H, >1M，7.4Hz)，2.57(q，2H，J=7.6Hz)，2·45-2·36(ιη，1H)， 2.05-1.85(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.31(s， jH)，1.27-1.17(m，1H)，1.21(t，3H，J=7_6Hz)，1.12(s5 3H)，l.〇4(s, 3H)，0.98(s，3H)，0.90-0.80(m，2H)。二甲基-7-乙基-5-「（lS，2SV3-轉某_1，2-曱稽-1_甲甚羞J-2，3-二氫•苯并咬喃（中間物17a) 依循一般程序E並使用3,3-二甲基-7-乙基-5-[(lS,2S)-3-#f 基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫·苯并吱喃之（is)-樟腦酸酯（中間物18，0.46克，1.04毫莫耳）、1〇毫升乙醇及1M氫氧化鈉溶液，獲得無色黏稠油之標題化合物（0.27克，1〇〇%)。 H NMR (300 MHz, CDC13): 5 6.92(d, 1Η? J=1.9Hz), 6.88(d, 1H, J二 1.9Hz)，4.21(s，2H)，3.24(d，2H，J二5.2Hz)，2.58(q，2H，J二7·5Ηζ), 1.37(s，3H)，1.31(s，6H)，1.30-1.22(m，1H)，1.21(t，3H，J二7.5Hz)， -46- 200306814 0.85-0.82(m，1H)，0.77-0.73(m，1H)。 1^^_基二7-乙基二5二L(.1S,2H,2_甲撐小甲某_3-氮伏-丙基1-2,3-二氫-笨并呋喃（中間物19) 依循一般程序F並使用3,3-二甲基_7_乙基-5-[(lS，2S)-3-羥基- I，2-甲撐小甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物17a， 0·27克，1.04毫莫耳）、二氯甲烷（12毫升）、乙腈（2毫升）、4 埃分子篩粉末（0.82克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇,〇25克）及Ν· 甲基嗎啉氧化物（0.31克，2.64毫莫耳），接著進行矽膠 (230-400網目）快速管柱層析使用1〇%乙酸乙酯之己烷作為落離液’狻得無色油之標題化合物（0.22克，83%)。 ^ NMR (300 MHz? CDC13): δ 8.41(d? 1H5 J=7.0Hz)5 6.93(d5 1H? J=1.8Hz)，6.88(d5 1H，J=1.8Hz)，4.22(s，2H)，2.57(q, 2H，J=7.6Hz)， 1.90-1.80(m? 2H)? 1.44(s? 3H)? 1.43-1.33(m? 1H)5 1.32(s? 3H)? 1.3〇(s? 3H)，1.21(t，3H，J二7.5Hz)。 0g，7S)-?.-_「5-(3，_^_甲基二氫-笨并咗喃其^ 7_ .甲撐基合物 5) 依循一般程序G並使用3 _甲基_ 4 _二乙基膦醯基巴豆酸甲酉曰（工27克，丨2.4笔莫耳）、22毫升無水四氫呋喃、3毫升I,% 二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_,密啶酮（DMpu)、I ··正丁基鋰之己烷溶液（7.74毫升，12.4毫莫耳）及3,3_二甲基_7_乙基 -5-[(1S，2SH，2-甲撑甲基_3_氧代_丙基]_2,3_二氫-苯并呋喃 (中間物…0.22克，〇·δ8毫莫耳）之四氫咬喃（3毫升），獲得被4% 2Ζ異構物污染之標題化合物。製備性正相肌c使用 4%乙酸乙酿之己燒作為移動相獲得標題化合物（0.155克， -47- 200306814 48%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.87(d，1H，J二 1·8Ηζ)，6.80(d，1H， J=1.8Hz)，6.19(d，1H，J=15.5Hz)，5.64(s，1H)，5.25(dd，1H，J=15.5, 10.0Hz)，4.22(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz)，2.58(m，2H)5 2.01(s，3H)， 1.75-1.66(m，1H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H).，1.27(t，3H， J=7.1Hz)，1.27(s，3H)，1.20(t，3H，J=5.7Hz)，1·20-1·15(πι，1H)， l.l(M.07(m，1H)。 (68,78)-7-「5-(3,3-二甲基-2^乙基-2,3-二壺,-苯并咕口南某）1_6,7-甲撐-3-甲某-辛-2E,4E-二烯酸（化合物6) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(3,3-二甲基-7-乙基 -2,3-二氯-苯并咬喃基）]-6,7-甲撐-3 -甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物5，0.15克，0.42¾莫耳）、乙醇及iM氫氧化鈉水溶液，接著進行快速管柱層析並自己燒再結晶獲得白色固體之標題化合物（0.075克，50%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.87(d5 1Η? J=1.6Hz)? 6.79(d? 1H, J=1.6Hz)，6.22(d，1H，J=15.5Hz)，5.65(s，1H)，5.31(dd，1H, J=15.5, 10.0Hz), 4.22(s? 2H), 2.68-2.48(m5 2H)5 2.00(s? 3H)5 1.75-1.66(m? 1H)，1.40(s5 3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.20(t，3H，J=7.6Hz)， 1·27-1·17(ηι，1H)，1.12-1.10(m，1H)。 13二二> 甲基-7-異i基氫送并呋喃-5-湖丨中間物20) 依循一般程序A並使用5-溴-3,3-二甲基-7-異丙基_2,3_二氮 -苯并呋喃（0.8克，3毫莫耳）、15毫升無水四氫吱喃、丨夕“第二丁基經之正戊极w谷液（3.53¾升’ 6¾莫耳）及硼酸三甲酉旨 (0·75毫升，6毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純 -48- 200306814 化及特徵化，就此使用。5-溴-3,3-二甲基-7-異丙基-2,3-二氡 -苯并呋喃如美國專利號6,〇93,838所述般製備。 3,3_:异.,f基-7-異—内基-5-(3：·羥基-1-甲某_雨-(】7上_^^^2,3_二氫-苯并呋喃（中間物21) 依循一般程序B並使用3,3-二甲基-7-異丙基-2,3-二氫·苯并咬喃_5-硼fei (粗製中間物20 ’得自前一步驟，約3毫莫耳）、 3-碘-丁 -2(Z)-烯-醇（0.53克，2_7毫莫耳）、甲醇（3毫升）、甲苯 (20毫升）、水（2毫升）、碳酸鉀（0_83克，6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(100毫克），接著在矽膠（23〇-4〇〇網目）上使用丨3%乙 I乙S曰之己坑作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（0.31克，兩步騾共40%)。 lU NMR (300 MHz5 CDC13): δ 6.82(d? 1Η5 J=1.8Hz)? 6.76(d5 1H? J=1.8Hz)，5.64(dt，1H，J=1.4, 6.9Hz)，4.24(s，2H)，4.12(dd，2H，J二5·5 5·6Ηζ)，3.09(七暮，1H，J=6.9Hz)，2.08(s，3H)，1.33(s，6H)，1.24(d， 6H，J=6_9Hz)。 LI:二甲基-？羞-5-「（li2S)-3-羥某甲撐-1-曱某-丙 .基_.l-2,3-二氫二签并呋喃（中間物22) 依循一般程序C並使用二乙基鋅之無水二氯甲烷（〇.99M 溶液共14.65毫升，14·5毫莫耳）、二甲氧基乙烷（151毫升，14.5愛莫耳）、二琪甲:):充（2.34毫升，29毫莫耳）、3,3-二甲基-7-異丙基-5-(3 —羥基小甲基_丙气1Ζ)_烯基）-2,3_二氫-苯并呋喃（中間物21，〇·31克，1.21毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.47 克）及（4S-反式）-2-丁基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜裱戊[4,5]二碳醯胺（0.69克，2.54毫莫耳）之8毫升無水二氯甲 -49 - 200306814 燒’接著在矽膠（230_400網目）上使用13%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得淡黃色黏稠油之標題化合物（0.3 克，91%)。 •h NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.96(d? 1Η, J-1.8Hz)5 6.88(d? 1H? J=1.9Hz)，4.21(s，2H)，3.28(dd，1H，J=6.5, 11.6Hz)，3.20(dd，1H， 11.5Hz)，3.06(七峯，1H，J=6.9Hz)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)， l」l(s，3H)，1.29-1.22(m，1H)，1.23(d，6H，J=6.9Hz)，0.85-0.82(m， 1H)，0.78-0.77(m，1H)。二甲基-7-屋一g基羥基-1,2-甲撐-i-甲某-丙基上2,3-二氫二1_并呋喃之HSV樟腦酸酯（中間物23) 依循一般程序D並使用3,3-二甲基-7-異丙基-5-[(lS，2S)-3-經基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并吃喃（中間物22，〇·3克，1.1毫莫耳）、無水二氣甲烷（10毫升）、三乙胺（〇 64毫升，4.5毫莫耳）及（1S)-樟腦醯氯（0.48克，2.21毫莫耳），接著在矽膠（230-400網目）上使用丨〇%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得標題化合物（0.4][克，81〇/。，隨後經製備性正相HPLC使用8%乙酸乙酯之己烷作為移動相，移除環丙烷化期間產生之微量異構物）。 ]U NMR (300 MHz5 CDC13): δ 6.85(d? 1H? J-1.8Hz)? 6.80(d? 1H? J二 1.8Hz)，4.14(s，2H)，3,88(dd，1H，J二 11.4，7.3Hz)，3.71(dd，1H， J=11.4，7.5Hz)，3.0(七蓁，1H，j=6.9Hz)，2.39-2.28(m? 1H), 1.95-1.80(m，2H)，1.65-1.58(m，ih)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s 3H)，1.27-1.17(m，1H)，1.17(d，6H，J=6.9Hz)，l.〇5(s，3H)，0.98(s， 3H)，0.92(s，3H)，0.83-0.76(m，2H)。 -50- 200306814 -丙 3A-二甲基-7-異应孓甲撐基..1-2,3-二氫:！并·中間物 22a) 依循一般程序E並使用3,3--甲其7 @ ^ P — T 基-7-異丙基 _5_[(18,2δ)_3- 羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基π 23-一 _ _ 恭」—風-本并呋喃之（1S)_樟腦酸醋（中間物23，0.35克，〇77臺苴且、上 ^ 、一 υ·//毛旲耳）、10毫升乙醇及1M氫氧化鈉溶液（4毫升），獲得益斧勒辆、从行典巴黏裯油 < 標題化合物（〇 2〇9 克，99%)。

Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.96(d, lH, j=1.8Hz), 6.88(d, 1H, J=1.9Hz), 4.21(s, 2H), 3.28(dd, 1H, J=6.5, li.6Hz), 3.20(dd, 1H, J=7.7, 11.5Hz), 3.06(-fc^, 1H, J=6.9Hz), l.38(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.23(d, 6H, J=6.9Hz), 0.85-0.82(m, 1H)，0.78-0.77(m，1H)。 :7二異丙基小甲基：氫代-而基丄-2,3-二氫_笨并呋喃（中間物24)

依循一般程序F並使用3,3-二甲基1異丙基冬[(1心2外3-獲基-1，2-甲撐小甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物 22a，〇·21克，0.8毫莫耳）、二氯甲烷（12毫升）、乙腈（2毫升）、 4¼分子篩粉末（0.62克）、四-正丙基铵過銜酸鹽（q.〇25克）及 N-甲基嗎琳-N-氧化物（0.23克，2毫莫耳），接著進行石夕膠 (230-400網目）快速管柱層析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得無色油之標題化合物（0.2克，96%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.41(d，1H，J=7.0Hz)，6.96(d，1H， J=1.8Hz)，6.89(d，lH，J=1.8Hz)，4_21(s，2H)，3.05(t^，lH， >6.9Hz)5 1.92-1.84(m，2H)，1.45(s，3H)，1.43-1.34(m，1H)，1.32(s， -51 - 200306814 3H)，1.30(s，3H)，1.23(d5 3H，J=6.9Hz)5 l.22(d，3H，>6·9Ηζ)。二基 _2,3_二 _笨并呋喃 - -基）1-6」._；Z--辛酸乙酯（化合物 7) · 依循一般程序G並使用3-甲基|二乙基膦醯基巴豆酸甲酯（2.84克，10.8毫莫耳）、25毫升無水四氫呋喃、2.5毫升丨，3_ · 二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（1：^?1；)、1.6以正丁基鋰之 · 己fe溶液（6.73毫升，10.8毫莫耳）及3,3-二甲基-7_異丙基 -5-[(lS，2S)-l，2_甲撐-1—甲基-3-氧代·丙基]_2,3_二氫-苯并呋喃一_ (中間物24, 0.2克，0.77毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升），獲得被 2Z異構物污染之標題化合物。製備性正相hPLc使用3%乙酸乙醋之己烷作為移動相獲得標題化合物（HPLC後，0133克， 45%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.89(d? 1Η? J=1.7Hz)? 6.80(d, 1H? J二 1.8Hz)，6.19(d，1H，J=15.5Hz)，5.63(s，1H)，5.25(dd，1H，J=15.5， 10.1Hz)，4.21(s，2H)，4.14(q52H，J=7.1Hz)，3.06(t^，lH5J=7.0Hz)， 2.〇l(s，3H)，1.73-1.64(m，1H)，1.4〇(s，3H)，1.32(s，3H), 1.27(s，3H)，籲· !.27(t，3H，J二7.5Hz)，1.22(d，6H，J=7.2Hz)，1.27H4(m，1H)。， 1 ·〇9-1 .〇6(m，1H)。二甲基-7-異 g 基-2,3-二 ft -茉并呋喃甲基-辛-2E，4氐二烯酸（化合物8) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(3,3-二甲基-7-異丙基一2,3·二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酷（化合物7, 0.128克，0.33毫莫耳）、乙醇（15毫升）及5M氫氧化钾水溶液（2毫升），接著進行快速管柱層析使用15%乙酸 -52. 200306814 乙酿之己:作為落離液，獲得白色固體之標題化合物（〇 097 克，77%)。 - !H NMR (300 MHz? CDC13)： δ 6.88(d? 1Η? J-l.6Hz), 6.80(d, 1H? · J=1.6Hz)，6.21(d，1H，J=15.6Hz)，5.65(s，1H)，5.3i(dd，ih，J=15 6 10.0Hz)，4.21(s，2H)，3.06(七峯，1H，J二6.9Hz)，2.〇〇(s, 3H)， 1.75-1.66(m，1H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.21(d，6H， J=7.3Hz)，1.27-1.17(m，1H)，l.ll-1.08(m，1H)。 H:..一甲基二7·弟二丁基-2丄3_-二虱-苯并_生上南硼酸(中間物一· 25) 依循一般程序A並使用5-溴-3,3-二甲基第三丁基j %二 — 氫-冬并咬喃（1.42克’ 7¾莫耳）、15¾升無水四氫吱喃、1 ·7μ 第三丁基經之正戊烷溶液（8·25毫升，14毫莫耳）及硼酸三甲酯（1.5毫升，14毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。5-溴-3,3-二甲基_7_第二丁兵_93_ '一氮-冬并17夫喃係依據Janusz等人於醫樂化學期刊，1998 41 1 124-1 137所述般製備。 _ 甲基-7-第三丁基—丙-ΠΖ)-瘉基 V2,3-二H -笨并咬喃（中間物26) 依循一般程序B並使用3,3-二甲基1第三丁基_2,3_二氫-苯并呋喃-5-硼酸（中間物25, 0.57克，2.3毫莫耳）、3-硪-丁-2(Z)_ 烯-醇（〇·4克，2毫莫耳）、甲醇（7.5毫升）、甲苯（15毫升）、水 (2毫升）、碳酸鈉（0·5克，4.9毫莫耳）及肆（三笨膦）鈀（〇)(6〇毫克）’接著在矽膠（230-400網目）上使用15%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（〇.47克， -53- 200306814 兩步驟共57%)。 ]H NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.92(d5 1Η? J=1.9Hz)? 6.83(d5 1H? J=1.9Hz)，5.67(dt，1H，J=1.4，6.6Hz)，4.24(s，2H)，4.17(d，2H， J=6.6Hz)，2.33(br s，1H)，2.12(s，3H)，1.40(s, 9H)，1.36(s，6H)。 3,3-二甲基二2二第三11,,基-5-[(18,28)-3二||基-1，2-曱撐-1-甲基-丙基1-2J-二氫-笨并呋喃（中間物27) 依循一般程序C並使用二乙基鋅之無水二氯甲烷（1M[溶液共20.4¾升’ 20.4¾莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（2.12毫升，20.4 毫莫耳）、二硪甲烷（3.28毫升，41毫莫耳）、3,3-二甲基-7-第三丁基-5-(3-羥基-1-甲基-丙-(1Z)-烯基）_2,3-二氫-苯并呋喃 (中間物26, 0.47克，1.7毫莫耳）、4埃分子篩粉末（〇.7克）及（4S-反式）-2-丁基-凡队1^仏四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5] 二碳醯胺（0.97克，3.6毫莫耳）之5毫升無水二氯甲烷，接著在石夕膠（230-400網目）上使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得淡黃色黏稠油之標題化合物 (0.44克，91%)。 ^ NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 7.00(d? 1H? 6.89(d5 1H? J二 1.7Hz)，4.19(s，2H)，3.24(d，2H，J=7.1Hz)，137(s，3H)，i 34(s， 9H)，1.30(s，〕H)，1.30-l.2Q(m，1H)，1.30(s，3H)，〇.88_〇.73(m，2H)。 h3-二甲玉-?—基-5-「（lS，2SK3二巍甲撐小甲基-丙基]-2,3-士虱二承正唉喃之ΠS)-樟腦酸酉Ιί中間物28) 依循一般程序D並使用3,3-二甲基冬第三丁基 -5-[(lS，2S)-3-輕基]，2_甲撐小甲基-丙基]、2少二氫·苯并呋喃 (中間物27, 0.44克，L54毫莫耳）、無水二氯甲烷（1〇毫升）、 -54 - 200306814 三乙胺（0.86毫升，6.2毫莫耳）及（ls)_樟腦醯氯（〇 67克，31 毫莫耳），接著在矽膠（230-400網目）上使用2〇%乙酸乙酯之 . 己烷作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得標題化合物 · (0.47克，75%，隨後自己烷及戊烷再結晶，移除環丙烷化期間產生之微量異構物）。 H NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.96(d，1H，J=1.7Hz)，6.88(d, 1H, J-1.7Hz)，4.19(s，2H)，3.99(dd, 1H，J=ll.4，7·1Ηζ)，3 75(dd，讯卜 11.5，7.7Hz)，2.45-2.35(m，1H)，2.03-1.87(m，2H)，1.71-1.61(m，一_ 1H)，1.36(s，3H)，1.35-1.24(m，1H)，1.34(s，9H)，1.32(s，3H)，1.3Q(s5 3H)5 L28(s5 3H)? 1.27(s? 3H)5 1.26(s5 3H)5 0.90-0.82(m5 2H) 〇：1^-二甲基_7-第U基-5-f(lS,2S)-3-#i某- 甲撐小甲某-丙基1-2,3-二氫-笨并呋喃（中間物27a) 依循一般程序E並使用3,3-二甲基-7-第三丁基 -5-[(lS，2S)-3-羥基_1，2-甲撐甲基·丙基]_2,3-二氫_苯并呋喃之（1S)-樟腦酸酯（中間物28，0.47克，1.16毫莫耳）、10毫升乙醇、5毫升四氫呋喃及5M氫氧化鈉溶液（2毫升），使用15°/。乙籲酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析後，獲得黃色油之標題化合物（0.26克，59%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.00(d? 1Η? J=1.9Hz), 6.89(d? 1H, J-1.7Hz)，4.19(s，2H)53.24(d，2H，JdHz)，1.37(s，3H)，1.34(s， 9H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(m，1H)，1.30(s，3H)，0.88-0.73(m，2H)。二二甲基'7-ϋ.Ι：基unS,2S)_丨,2-甲撐-卜甲基-3-氣代-丙基1-2,3-二氫-笨并呋喃J；中間物29) 依循一般程序F並使用3,3-二甲基-7-第三丁基 -55- 200306814 -5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基卜2,弘二氫-苯并呋喃 (中間物27a，0_26克，0.91毫莫耳）、二氯甲烷（15毫升）、乙腈（2.5毫升）、4埃分子篩粉末（〇·4克）、四-正丙基銨過釕酸鹽 (0.03克）及N-甲基嗎啉-N-氧化物（〇·2ΐ克，1.82毫莫耳），接著進行矽膠（230-400網目）快速管柱層析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得無色油之標題化合物（0.26克，99%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.40(d? 1Η? J-7.0Hz)?, 7.01(d, 1H, J-1.9Hz)5 6.90(d? 1H? J=1.7Hz)5 4.20(s? 2H)? 1.92-1.82(m5 2H)? 1.45(s，3H)，1.44-1.35(m，1H)，1.34(s，9H)，1.31(s，3H)，1.39(s，3H)。 m_7S)-7-f5-(3,3-二甲基-7-第三丁某-2.3-二 i,-茉并呋喃基」>6,7-甲撐-3-甲基-辛-2£，4£-二烯醢乙酿（仆,合物9) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酯（3.11克，11.8毫莫耳）、15毫升無水四氫咬喃、2毫升1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1.6M正丁基鋰之己烷溶液（7.36毫升，11.8毫莫耳）及3,3-二甲基-7…第三丁基 _5-[(lS，2S)-l,2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃 (中間物29，0.26克，0.91毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升），獲得標題化合物。製備性逆相HPLC使用12%水之乙腈作為移動相獲得良好純度之標題化合物（HPLC後，0.347克，97%)。 !H NMR (300 MHz? CDC13)： δ 6.93(d? 1H, J=1.7Hz)? 6.82(d? lH? >1.8Hz)，6.19(d，1H，J二 15.5Hz)，5.64(s，1H)，5.25(dd，1H，J=15.5, 10.0Hz)，4.21(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz)，2.02(s，3H)，1.71-1.63(m， 1H)，1.40(s，3H)，1.33(s，9H)，1.31(s，3H)，l_27(s，3H)，1.27(t，3H， J二7.1Hz) 1.29-1.15(m5 1H)，1.08-1.05(m，1H)。 -56- 200306814 i6SjS>7-[5^3,3-二甲基-7-第三丁基苯并咭喃基__)卜6,7-甲撐-3-甲某-辛-2£,4£-二烯酸_(化合物1〇) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(3,3-二甲基1第三丁基-2,3-二氫-苯并吱喃基）]-6,7-甲撐-3 -甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物9，0.306克，0.77毫莫耳）、乙醇（20毫升）及1M 氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行快速管柱層析使用20% 乙酸乙g旨之己貌作為溶離液，獲得白色固體之標題化合物 (0.163 克，57%) 〇 NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.93(s5 1Η)5 6.82(s5 lH)y 6.22(d5 1H5 J=15.4Hz)，5.65(s，1H)，5.31(dd，1H，J=15.4, 10·1Ηζ)，4.20(s，2H)， 2.01(s，3H)，1.73-1.65(m，1H)，l_40(s，3H)，1.32(s，9H)，1.31(s，3H), 1.26(s，3H)，1·29-1·19(ιτι，1H)，1.17-l.〇7(m，1H)。 5_>臭·°2.2·Γ_ —甲基，2,3-二氫苯并咬喃-7-# g笔(中間物30) 於5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃（中間物2, 〇4克，丨_57 毫莫耳）之無水二氯甲烷（4毫升）攪拌冷卻（冰浴）溶液中，添加四氯化鈦（0.172毫升，L57毫莫耳）接著添加二氯甲基醚 (0.14¾升，1.57¾莫耳）。反應混合物溫至室溫且在3小時結束後，反應混合物倒入冰水中並以乙醚萃取。有機相以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發獲得殘留物，經快速管柱層析使用2.5。/。乙酸乙g旨之已料為溶離液，獲得標題化合物（0.25克，63%)。 >H NMR (300 MHz, CDC13)： δ l〇.13(s, 1Η), 7.7](^ J=2>〇Hz) 7.38(cUH5 J=2.1Hz)，4.42(s，2Η)，1.38(s，6Η)。并呋喃-7-某）-2.2- 一般程序Κ: 溴-3,3-二甲- -57- 200306814 二甲基-丙-1 -醇中間物3 1) 溴二甲基_2,3-二氫苯并呋喃i羧醛（中間物30，丨.72 克6.74毛莫耳）之15名升播水四氫吱喃攪拌冷卻（冰浴）溶液以1M氣化第二丁基鎂之乙醚溶液（6·74毫升，6.74毫莫耳）處理。反應混合物接著溫至室溫並攪掉隔夜。反應混合物以乙fe乙酯稀釋並以食鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥’過濾並洛發獲得油’其經快速管柱層析使用5%乙酸乙酉k之己挺作為溶離液’獲得標題化合物（ο·%克，45%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.21(d，1H，J=2.0Hz)，7.09(d，1H， J=2_0Hz)，4.47(d，1H，J=5.7Hz)，4.21(d，1H，J=8.3Hz)，4.17(d，1H， J-8.7Hz)，2.66(d，lH，J=5.7HZ)，1.31(S，6H)50.92(S，9H)。 him:士.., f基士(2,2-二甲基-丙基）-2,3-二氤苽并呋喃（中間物32) 依循一般程序J並使用1-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基）-2,2_二甲基-丙-1-醇（中間物31，0.951克，3.05毫莫耳）、無水二氯甲烷（7毫升）、三乙基矽烷（4毫升，12·2毫莫耳）及三氟乙酸（2毫升，12.2毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用1%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物 (0.7克，78%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.04(d，1Η，J二2.1Hz)，7.〇〇(山 1Η， J二2·1Ηζ)，4.14(s，2H)，2.42(s，2H)，1.29(s，6H)，0.91(s，9H)。 13-二甲基-7-(2,2-二甲某-丙某3-二氛-笨并吱 (中間物33) 依循一般程序A並使用5 -溴-3，3 -二甲基-7-(2，2-二甲基-丙 -58- 200306814 基）-2,3-一氫-苯并吱喃（中間物32，〇·7克，2 37毫莫耳）、15 笔升播水四氫呋喃、第三丁基鋰之正戊烷溶液（3.53毫升’ 6毫莫耳）及硼酸三甲酯（0.75毫升，6毫莫耳），獲得發泡 (標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。丙基）-5彳3-海某小甲基-丙-ΠΖ)Ί 基)-2，并口失 K 中間物 34) 依循一般程序B並使用3,3_二甲基冬(2,2-二甲基-丙基）-2,3-二氫-苯并呋喃硼酸（中間物％，粗製，得自前一步驟’約2.37毫莫耳）、3-碘-丁-2(Z)_烯-醇（0.47克，2.37毫莫耳）、甲醇（5毫升）、甲苯（15毫升）、水（1.5毫升）、碳酸鉀（〇·65 克^力毫莫耳^及肆^三苯膦峰⑺八別毫克广接著在矽膠 (2j0-400網目）上使用15〇/。乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（〇.38克，雨步驟共56%)。 !H NMR (3〇〇 MHz? CDC13)： δ 6.79(d? 1Η? J-1.8Hz)? 6.71(d? 1H5 J二 1·8Ηζ)，5.63(dt，1H，J二 1.4，6.8Hz)，4.18(s，2H)，4.13(d，2H， J二6.6Hz)，2.48(s，2H)，2.08(s，3H)，1.32(s，6H)，〇.94(s，9H)。 ^^^基-7-(2,2-二甲基-丙基）-5-「（18,2呈1-3-羥.基-1,2-甲」1 丙基1-2 J-二氤-笨并呋喃（中間物35) 依循一般程序C並使用1M二乙基鋅之無水二氯甲烷（16毫升’ 16毫莫耳）、丨，2-二甲氧基乙烷（1.66毫升，16毫莫耳）、二碘甲烷（2.58毫升，32毫莫耳）、3,3-二甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-5-(3-羥基-1-甲基-丙-(1Z)-烯基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物34, 0.38克，1.33毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.57克）及（4S-反式）-2-丁基-N，N，N，，N，_四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5] -59- 200306814 二碳醯胺（0.76克，2.8毫莫耳）之3毫升無水二氯甲烷，接著進行快速管柱層析’獲得淡黃色黏稠油之標題化合物（〇 39 克，約 100%)。 lU NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.88(5, 1Η? θ-1.9Ηζ)? 6.82(δ? 1Η? a二 1·9Ηζ)，4.14(σ，2Η)，3.32-3·18(μ，2Η)，2·47(σ，2Η)，1·37(σ，3Η)， 1.30(σ，6Η)，1.25-1.18(μ，1Η)，0.90(σ，9Η)，0·71-0·85(μ，2Η)。 D二一甲-基-7-(ϋ二 Τ-Α二丙基 V5-「nS，2S)-3-衮某-1，2-甲禮士產-丙基卜2,3_二氫二^并呋喃之ns)-樟腦酸酯r中間物 36) 依循一般程序D並使用3,3-二甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基_丙基卜2,3_二氫_苯并咬喃（中間物j5，0.39克，ι·33毫莫耳）、無水二氣甲烷（5毫升）、三乙胺（0.74毫升，5.33毫莫耳）及（1卟樟腦醯氣（〇58 克’ 2.66¾莫耳）’接著在矽膠（23(Μ〇〇網目）上使用1〇%乙酸乙酉曰之己fe作為溶離液進行快速管柱層析純化，獲得標題化合物（白色固體，隨後進行製備性正相hplc，移除環丙烷化期間產生之微量異構物）。 4 NMP (3QG ΜΗζ，Χ6Δ6): S 7謂9Hz)，6 95(山 m， J二 1.9Hz)，4.05(dd，1H，㈣·3, 7.〇Hz)，3 91(s，2H)，3 81(dd，1H， J二 11.3, 7.9Hz)，2.69(s，2H)，2.16-2.07(m5 2H)，1.76-1.66(m，2H)， 1.3〇-1.22(m3 1H), 1.24(s? 3H), l.i6(s5 3H)? 1.13(s? 3H)9 l.〇6(s5 9H)? 0.89(s, 3H), 0.85(s? 3H)? 0.80-0.77(m? iH)5 〇.71(s5 3H)? 065-0.61(m5 1H)。 ’ 基二甲.基二^ 基）-5-「（lS，2S)-3-羥某-1·2_ 甲撐 -60- 200306814 二1二甲基-丙基Ιι2,3-二氫··笨并咭喃（中間物35a) 依循一般程序E並使用3,3-二甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃之（1S)-樟腦酸酯（得自前一步騾，中間物36，1.33毫莫耳）、10毫升乙醇、5M氩氧化鈉溶液（3毫升），獲得淡黃色油之標題化合物（0.28克，2步驟73%)。

lH NMR (300 MHz? CDC13)： δ 6.88(d5 1Η5 J=1.9Hz), 6.82(d? 1H5 卜 1.9Hz)，4.14(s，2H)，3.32-3.18(m，2H)，2.47(s，2H)，1.37(s，3H)， 1.30(s，6H)，1.25-i.l8(m，1H)，0.90(s，9H)，0_71-0.85(m，2H)。 11:二甲基-7彳2,2-二甲基-丙基）_5-「（18.28)-1，2-甲撐-1-甲基乳代-丙基1-2,3-二氣-笨幵咕喻(中間物37)

依循一般程序F並使用3,3-二甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物35a，0.28克，0.92毫莫耳）、二氯甲烷（12毫升）、乙腈（2毫升）、4埃分子篩粉末（0.4克）、四-正丙基按過釕酸鹽（0.03克）及N-甲基嗎ρ林-N-氧化物（0.22克，1.85毫莫耳），接著進行矽膠（230-400網目）快速管柱層析使用丨〇%乙酸乙酯之己坑作為落離液’獲得無色油之標題化合物（0.24克， 87%) 〇 ]H NMR (300 MHz? CC13): δ 8.41(d? 1H? J-7.0Hz)? 6.90(d? 1H? J=1.8Hz)，6.84(d，1H，>1.8Hz)，4.15(s，2H)，2.45(s，2H)， 1·9Η.80(m，2H)，1.44(s，3H)5 1·40-1·21(ιή，1H)，1.31(s5 3H)，1.29(s， 3H)，0.90(s，9H)。 iiiil§,2SV2-|~7-(2,2-二甲基-丙基）-3-3-二甲某·2,3_二氤-笨并 -61 - 200306814 —失南·環丙基上3-U：-戍-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物11) 依循一般程序G並使用3_甲基I二乙基膦醯基巴豆酸甲醋（2.44克，9·22毫莫耳）、15毫升無水四氫呋喃、2毫升丨，3_ 一甲基·〇,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1.6M正丁基鋰之己:kw合液（5.77毫升，9.2毫莫耳）及3,3-二甲基-7-(2,2-二甲基_ 丙基）_5-[(ls，2S)-l，2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物37, 0.24克，0.8毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升），獲得以4Z異構物污染之標題化合物。製備性正相HpLC使用 1.5%乙酸乙酯之己烷作為移動相獲得標題化合物㈧.π? 克，54%)〇 ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.81(d5 1Η? J=1.8Hz)9 6.78(d, 1H5 J=1.8Hz)，6.16(d，1H，J二 15.6Hz)，5.61(s，1H)，5.25(dd，1H，J二 15.5, 9.9Hz)，4.15(s，2H)，4.13(q，2H5 J=7.1Hz)，2.49(d，1H，J=12.8Hz)， 2.40(d，1H，J二 12.9Hz)，1.98(s，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.40(s，3H)， 1.31(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(t，3H，J=7.1Hz)，1.19-l.〇8(m, 2H)， 0.89(s，9H)。 5-{(1§，28)-2-「7-(2,2-二甲基-丙基）-3,3-二甲某_2.3_二氫-笨并吱喃-5_基"l·2·甲基環丙基卜3_甲基-戊_2E.4R-二烯酸（化合物 12) 依循一般程序Η並使用5-{ (1 S，2S)-2-[7-(2,2-二甲基-丙基）-3,3-二甲基-2，3-二氫-苯并吱喃-5-基]-2-甲基-環丙基）-3-甲基-戊-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物11，0.132克，〇.32毫莫耳）、1 5毫升甲醇及5M氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行快 -62- 200306814 速管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，並經製備性逆相HPLC使用12%水之乙腈作為移動相，獲得白色固體之標題化合物（0.098克，75%)。 lH NMR (300 MHz? CDC13): δ 10.68(br5 1Η)5 6.81(d5 1Η, J-1.5Hz)5 6.78(d? 1H? 6.19(d? 1H? J-15.4Hz)5 5.62(s? 1H)? 5.27(dd? 1H，J-15_5，9.9Hz)，4.15(s，2H)，2.49(d，1H，J=i2.8Hz)，2.39(d，1H, J-12_8Hz)，1.97(s，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.4〇(s，3h)，i.3i(s，3H)， 1.26(s，3H)，1.18-1.08(m，2H)，0.88(s，9H) 〇 7^^1_#1基-5”臭-3,3-.一 _甲基-2,3-二氫笨并^^(中間物38) 依循一般程序I並使用氯化鋁（1.76克，13.2毫莫耳）、2〇毫升無水二氯甲烷、5_溴_3,3_二甲基_2,3_二氫_苯并呋喃（中間物2’ 1.5克，6_6丨毫莫耳）及苯甲醯氯（153毫升，13·2毫莫耳），接著在矽膠（230-400網目）上進行快速管柱層析使用7%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（215克，99%)。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.81(d, 2H, J=6.7Hz)) 7.49(d, 1H, >2._，7.48-7.42(m，3H)，7.35(d，m，J=2 iHz), 4 26(s, 2H), 1.36(s, 6H) 〇 ^ 基-士溴^中間物 39) 依循一般程序J並使用7_-氧基_5_溴_3,3_二甲基_2 3-二氫，并吱喃（中間物38’2.15克’6.53毫莫耳）、無水m完（ι〇毫升）、三氟乙酸（4.12毫升，53.5毫莫耳）及三乙基碎烷（8·4 毫升，52毫莫耳）’接著進行快速管柱層析，獲得標題化合物（1·57克，76%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): 7·23 —7.l4(m，5H)，7.02(d，1H， -63 - 200306814 J=1.9Hz)? 6.97(d? 1H? J-1.9Hz)5 4.17(s? 2H), 3.85(s5 2H)? 1.36(s5 6H)。 Τη.基甲基-2,3-二氫苯并呋喃—5-硼色f中間物4Q) 依循一般程序A並使用7-芊基-5-溴-3,3-二甲基_2,3_二氫苯并咬喃（中間物39, 1.57克，4·81毫莫耳）、15毫升無水四氫呋喃、1·7Μ第三丁基鋰之正戊烷溶液（5·64毫升，9·6毫莫耳）及硼酸三甲酯（1.02毫升，9.6毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。

1并呋喃（中間物41) 依循一般程序Β並使用7-芊基-3,3-二甲基二氫-苯并呋喃冬硼酸（中間物40，粗製，得自前一步驟，（μ毫莫耳）、 3_硪-丁 _2(Ζ)，_醇（0.88克，4.47毫莫耳）、甲醇（5毫升）、甲苯（25毫升）、水（2毫升）、碳酸鉀（1·23克，8 94毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(50毫克），接著在矽膠（230·4〇〇網目）上使用乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（0.91克，兩步驟計59%)。 NMR (300 MHz，CDCl3): δ 7.30_7.l2(m，5h), 6 78(d,出， J=1.7Hz), 6.67(d, 1H, J=1.7Hz), 5.58(dt, 1H, J=6>7) !.3Hz), 4.24(s, 二曱基小甲甚基1-2,3-二直-表并咬喃（中間物42) 依循一般程序C並使用1M二乙基鋅之無水二氯甲烷（35 4 毫升’ 35.4毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（3 68毫升，35·4毫莫 -64 - 200306814 耳）、二碘甲烷（5·71毫升，71毫莫耳）、7-苄基-3,3-二甲基_5-(3-羥基-1-甲基-丙-(1Z)-烯基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物41， 0.91克’ 2.95毫莫耳）、4埃分子篩粉末（1·36克）及（4S-反式）-2-丁基-Ν,Ν，Ν’，Ν、四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二碳醯胺 (1.67克，6.2毫莫耳）之5毫升無水二氣甲烷，接著進行快速管柱層析，獲得棕色油之標題化合物（0.92克，約1〇〇%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7·34-7.19(μ，5Η)，6·94(δ，1Η， θ二 1·8Ηζ)，6.87(δ，1Η，θ=1.8Ηζ)，4·26(σ，2Η)，3·99(δ，1Η，θ=5·3Ηζ)， 3.9〇(δ，1Η，θ=5·3Ηζ)，3·25(δδ，1Η，θ=11·5, 6·6Ηζ)，3·17(δδ，1Η， ’11_5, 7.7Ηζ)，1·35(σ，9Η)，1·35-1·20(μ，1Η)，0.79-0.72(μ，2Η)。二 -5_「ns.2SV3_ 衮某丄 2_ 甲撐-^ 甲其-兩基J-gA-二氫-苯i吱喃之HSV樟腦酸酯（中間物43) 依循一般程序〇並使用7-芊基-3,3-二甲基-5-[(18,28)-3-羥基—I，2—甲樓小甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物42, 0.92 克’2.95毫莫耳）、無水二氯甲烷（1〇毫升）、三乙胺（1,64毫升， 11.8毫莫耳）及（1S)-樟腦醯氯（1.27克，5_9毫莫耳），接著進行快速管柱層析及進行製備性正相Hplc純化，除去環丙烷化期間形成之微量異構物，獲得標題化合物。 NMR (300 MHz，d6-丙酮）：δ 7.29-7.12(m，5H)，7.06(d，1H， j^l.9Hz)? 6.99(d? 1H5 J-1.9Hz)? 4.22(s? 2H)? 3.92(s5 2H), 3.87(dd? 1H，7.7Hz)，3.78(dd，1H，J=11.5, 7.7Hz)，2.44-3.35(m，1H)， 2.05-1.8：)(m，2H)，l.64„l 55(m，1H)，136].27(m，1H)，132(s，6H)， 1.3l(s? 3H), l.〇7(s? 3H)? l.〇4(s5 3H)? 0.94(s? 3H)? 0.94-0.90(m? 1H)? 〇.86-〇.82(m5 1H)。 ’ -65 - 200306814 ?..二玉一^...-3.111^甲基-5-「丄丄^28)-3-與某-1,2-甲撐-1-甲^^ 基Jm..-二氫-苯并咭喃f中間物42a) 依循一般程序E並使用7-芊基-3,3-二甲基-5_[(1S，2S)1經基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2，弘二氫-苯并呋喃之（1S)_樟腦酸醋（中間物43，得自前一步驟，約2·95毫莫耳）、1〇毫升乙醇、 5Μ氫氧化鈉溶液（3毫升），獲得淡黃色油之標題化合物 (0.404克，2步驟 44%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.34-7.19(m, 5Η), 6.94(d? 1H? J=1.8Hz)，6.87(d，1H，J=1.8Hz)，4.26(s，2H)，3.99(d，1H，J=5.3Hz)， 3.90(d，1H，J=5.3Hz)，3.25(dd，1H，J=11.5，6.6Hz)，3.17(dd，1H， J=11.5, 7.7Hz)，1.35(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，0.79-0.72(m，2H)。 7-3L_基-3,3-Uf 基-5-KlS，2SVl,2_ 甲撐-1-甲某-3-氫代-而_ 基>2,3-二氫-苯并呋喃（中間物44) 依循一般程序F並使用7-苄基-3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物42a， 0-404克，1.25毫莫耳）、二氯甲烷（12毫升）、乙腈（2毫升）、4 埃分子篩粉末（0.3克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇.〇3克）及N-甲基嗎啉-N-氧化物（〇·58克，4.95毫莫耳），接著進行快速管柱層析，獲得無色油之標題化合物（0.4克，約1〇〇%)。 !Η NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.39(d? 1H? J=7.0Hz)? 7.28-7.12(m? 5H)，6.90(d，1H，J二 1·6Ηζ)，6.86(d，1H，J=1.6Hz)，4.20(s，2H)， 3.89(s，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.37(s，3H)，1.32-1.27(m，1H)，1.3〇(s， 3H)，1.28(s，3H) 〇 (68,78)-7_「5-(7-卞基-3,3-二甲基_2,3_二虱1_笨幵口夬喃某)]_0，7- -66 - 200306814 甲基-辛-2E.4E-二烯酸乙酿J化合物13) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酉旨（2.32克，8.78毫莫耳）、20¾升無水四氫吱喃、4毫升l，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1.6M正丁基鋰之己烷溶液（5.48毫升，8.78毫莫耳）及7-芊基-3,3-二甲基 -5-[(lS，2S)-l，2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃 (中間物44，0_4克，1.25毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升），獲得以 2Z異構物污染之標題化合物。製備性正相HpLC使用3.5。/〇乙酸乙酯之己烷作為移動相，獲得標題化合物（HPLC後，0.332 克，61.5%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.27-7.1 l(m，5H)，6.83(d，1H， J=1.7Hz)，6.80(d5lH，J=1.7Hz)，6.14(d，lH，J=15.5HZ)，5.62(S，lH)， 5.19(dd，1H，J=15.5，9.9Hz)，4.21(s，2H)，4.15(q，2H，J=7.1Hz), 3.95(d，1H，J=15.2Hz)，3.85(d，1H，J=15_0Hz)，1.95(s，3H)， 1.70-1.61(m，1H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，l_27(t，3H， J=7.2Hz)，1.14-l.l〇(m，ih)，1.06-1.03(m，1H)。 (6S.3-二甲—基-2,3-二 fr _苯并呋喃某7- 甲__禮二11.甲·^fe^2E,4E-二烯酸（化合物14) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(7-芊基-3,3-二甲基 -2,3·二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3,甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙醋（化合物13，〇·146克，〇 34毫莫耳）、甲醇及氫氧化鈉水溶液’接著進行快速管柱層析及製備性逆相HPLC使用12%水之乙腈作為移動相，獲得白色固體之標題化合物（0.060克， 41%)。 -67 - 200306814 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.27-7.15(m5 5H), 6.83(d? 1H5 J=1.8Hz)，6.79(d，lH，J=1.8Hz)，6.17(d5lH，J^15.5HZ)，5.63(s，lH)， 5.24(dd，1H，J二 15·5，10·0Ηζ)，4.21(s，2H)，3.95(d，1H，J=15.2Hz)， 3.85(d? 1H? J-15.1Hz)? 1.95(s, 3H)? 1.71-1.63(m? 1H)? 1.36(s5 3H), 1.32(s，3H), l_28(s，3H)，1.16-1.12(m，1H), 1.08-1.04(m，1H)。甲基-2,3-二氫-笨并呋喃-7-基環己基-甲醇（中間物45) 依循一般程序K並使用5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-羧醛（中間物30，0.765克，3毫莫耳）、10毫升無水乙醚、及2M氯化環己基鎂之乙醚溶液（3毫升，6毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（0.62克，61%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.19(d，1H，J=2.0Hz)，7.08(d，1H， J=2.0Hz)，4.42(t，1H，J:6.8Hz)，4.22(ABq，2H)，2.43(d，1H， J=6.2Hz)，2.00-1.90(m，1H)，1.8(M.60(m，4H)，1.50-1.35(m，1H)， 1.30-1.00(m5 4H)，l,32(s，6H)。 5-溴-7-環已基_甲基-3,3-二甲基-2,3-二氫茉并咬喃（中間物46) 依循一般程序J並使用（5-溴-3，3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基）-環己基-甲醇（中間物45，0.62克，1.94毫莫耳）、三氟乙酸（4毫升，52毫莫耳）及三乙基矽烷（1·5毫升，9·4毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用3%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（〇_58克，92%)。 NMR (3〇〇 MHz，CDC13): δ 7.06(s，2Η)，4.22(s，2Η)，2.44(d，2Η， J 二 7· 1Hz)，1·8〇-1.60(m，5H)，1.34(s，6H)，1.30-1.20(m，4H)， -68- 200306814 1.10-0.90(m，2H)。甲基：甲基_-2,3-.,士皇苯迸呋喃^t間物 47) 依循一般程序A並使用5-溴-7-環己基甲基-3,3-二甲基2 3 二氫苯并呋喃（中間物46，0.58克，1·79毫莫耳）、15毫升益欠乙醚、1.7M第三丁基鋰之正戊烷溶液（2·21毫升，3.77毫莫耳）及硼酸三甲酯（0.42毫升，3.77毫莫耳），獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。基上2,3-二氫-笨并咭喃f中間物48) 依循一般程序B並使用7-環己基甲基-3,3-二甲基_2,3_二气苯并唤喃-5-硼酸（中間物47，粗製，得自前一步驟，丨.79毫莫耳）、3-碘-丁 -2(Z)j希-醇（〇·4克，2毫莫耳）、甲醇（4毫升）、甲苯（8毫升）、水（2毫升）、碳酸鈉（〇 64克，6 〇5毫莫耳）及肆 (三苯膦）鈀（〇)(9〇毫克），接著在矽膠（23(M〇〇網目）上使用 13%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（0.35克，兩步驟共57%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.76(d，1H，J二 1.7Hz)，6.71(d，1H, J=1.7Hz)，5.63(dt，1H，>1.4，6.7Hz)，4.22(s，2H)，4.13(d，2H， J=6.6Hz)，2.44(d，2H，J=7.0Hz)，2.08(s，3H)，1.80-1.50(m，5H)， 1.33(s，6H)5 1.33-1.10(m，4H)，l.l〇-〇.9〇(m，2H)。 2-¾己基甲基-3,3-二王j-「ns,2S) 士盤某-1，2·甲撐-卜甲某-j§...基1-2,3-二氫-苯并咬哺(中間物49) 依循一般程序C並使用丨·08Μ二乙基鋅之無水二氯甲烷 -69- 200306814 (18.5毫升，20毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（2.1毫升，20毫莫耳）、二碘甲烷（3·22毫升，40毫莫耳）、7-環己基甲基—3,3-二甲基-5-(3-羥基-1-甲基-丙-(1Ζ)-晞基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物48，0.35克，1.04毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.5克）及（4R_ 反式）-2 -丁基-N，N，N，N-四甲基[1，j，2]—氧雜刪雜環戊[4,5] 二碳醯胺（0.864克，3毫莫耳）之5毫升無水二氯甲烷，接著進行快速管柱層析使用13%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得棕色油之標題化合物（0.3克’ 92%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.88(d，1H，J=l.7Hz)，6.84(d，1H， J=1.7Hz)，4.18(s，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.47-2.41(m，2H), 1.80-1.50(m，6H)，1.37(s，3H)，1.31(s，3H)，1.3〇(s，3H)，1.30-1.08(m, 4H)，1.05-0.85(m，2H)，〇.83(t，1H, >4.8Hz)，0.76-0.72(m，1H)。 7-環己基曱某-3,3-二甲__A-5-「（lS，2SV3-羥某-1.2-甲撐-1-甲某-丙基1-2,3-二鏡，-苯并呋_喃之（IS)-樟中間物50) 依循一般程序D並使用7-環己基甲基_3,3_二甲基 -5-[(lS，2S)-3-經基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基卜2,3-二氫-苯并吃喃 (中間物49，0.3克，0.86¾莫耳）、無水二氯甲烷（6毫升）、三乙胺（0.5毫升，3.44毫莫耳）及（1S)-樟腦醯氯（0.37克，ι·72毫莫耳），接著進行快速管柱層析及進行製備性正相HPLC純化使用10%乙酸乙酯之己烷作為移動相，分離環丙烷化期間形成之異構物，獲得標題化合物（次要異構物〇.〇3克6.6% ;主要異構物0.27克，59%)。次要異構物： 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.87(d，1H，J二 1.8Hz)，6.81(d，1Η， -70- 200306814 J二 1·8Ηζ)，4.19(s，2H)，3.95(dd，1H，J=11.4, 7·2Ηζ), 3.77(dd，1H， J=11.4, 7.7Hz)，2.45-2.36(m，3H)，2.04-1.87(m，2H)，1.70-1.52(m, _ 6H)，1.40-0.80(m，6H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，l」3(s， · 3H)，1.05(s，3H)，0.98(s，3H)。主要異構物：巾 NMR (300 MHz，CDC13V· δ 6.84(s，1H)，6.80(s，1H)，4.18(s，2H)， 4.00(dd，1H，J=11.5, 7.0Hz)，3.73(dd，1H，J二 11.5，7.9Hz)， 2.48-2.39(m，3H)，2.07-1.87(m，2H)，1.73-1.50(m，6H)，1.40-0.80(m， -· 6H)，1.36(s，3H)5 1.32(s，3H)，1.30(s，3H), 1.12(s，3H)，1.07(s，3H)， 0.96(s，3H) 〇 Z·:遂....己基甲__基-3,3-二甲基-5-「（lS，2S)-3-羥基甲擋-1-甲某-兩_基1-2,3-二氫-笨并呋喃（中間物49a)

依循一般程序E並使用7-環己基甲基-3,3-二甲基 -5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]_2,3_二氫_苯并呋喃之（1S)-樟腦酸酯（中間物50，〇·〇3克，0.056毫莫耳）、1毫升甲醇、1毫升四氫呋喃、0.5毫升水及氫氧化鋰單水合物（0.05 克，1.19毫莫耳），獲得標題化合物（〇·〇17克，86 。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.88(d? 1Η, J-1.7Hz), 6.84(d? 1H5 J=1.7Hz)，4.18(s，2H)，3.30-3· I6(m，2H)，2.47-2.4 l(m，2H)， 1.80-1.50(m，6H)，1.37(s，3H)，l.3i(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.08(m, 4H)，1.05-0.85(m，2H)，0.83(t，1H，J=4.8Hz)，0.76-0.72(m，1H)。 Ζτϋ.,己基甲—基二甲^^「（1S，2SV1,2_甲撐甲某_3·氣代_ jSi 1-2,3-二氫-苯并咬中間物5 1) 依循一般程序F並使用7_環己基甲基_3,3_二甲基 -71 - 200306814 -5-[( lS，2S)-3-^基-1，2-甲撐-i-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并吱喃 (中間物49a，0.017克，0.049毫莫耳）、二氯甲烷（2.5毫升）、乙腈（0.5毫升）、4埃分子篩粉末（0·2克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇·〇1克）及Ν-甲基嗎啉氧化物（〇·〇97克，0·83毫莫耳），接著進行快速管柱層析，獲得標題化合物（0.015克，88%)。 !Η NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.40(d，1Η，J=7.0Hz)，6.88(d，1Η， J=1.9Hz)5 6.85(d，1H，J=1.9Hz)，4.19(s，2H)，2.41(d，2H，J二7·1Ηζ)， 1.92-1.82(m，2H)，1.80-1.45(m，5H)，1.43(s，3H)，1.40-1.36(m，1H)， 1.31(s，3H)，1.29(s，3H)，1.29·1·15(πι，4H)，0.99-0.91(m，2H)，1.31(s， 3H)，l_29(s5 3H)，0.90(s，9H)。 (Ag」7S)-7-f5-(7-環己基甲某-3,3-二甲基-2,3-二氣-笨并呋喃基）卜6,7_-甲掠-3·甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酉旨（化合物15) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦gt基巴豆酸甲酯（1.06克，4.04毫莫耳）、12毫升無水四氫呋喃、1.5毫升1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-口密啶酮（DMPU)、1.6M正丁基鋰之己烷溶液（1.9毫升，3.04毫莫耳）及7-環己基甲基-3,3-二甲基 o'[(lS，2S)-l，2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]_2,3_二氫-苯并呋喃 (中間物51，0.015克，0.043毫莫耳）之四氫吱喃（2毫升），獲得標題化合物（0.02克，約100。/。）。 ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.80(s, 1Η)? 6.78(s? 1Η)5 6.17(d? 1Η? J=15.6Hz)，5.62(s，1Η)，5.23(dd，1Η，J=15.5，10Hz)，4.19(s，2Η)， 4.13(q, 2H5 J-7.2Hz)5 2.50-2.32(m5 2H)? 1.98(s5 3H)5 1.80-1.20(m5 15H)，1.44(s，3H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)，l.〇〇-〇.8〇(m，2H)。 (6S,7S)-7-「5-(7-環己基甲上二甲基-2J·二新#咗喃 -72- 200306814 基）1-6,7-甲撐-3-甲某-辛-2E，4E-二烯酸（化合物16) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(7-環己基甲基_3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物15，0.02克，0·043毫莫耳）、甲醇（2毫升）、四氫呋喃（2毫升）及1Μ氫氧化鈉水溶液（1毫升），接著進行快速管柱層析使用16%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得白色固體之標題化合物（0.011克，61%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.80(s，1Η)，6.78(s，1Η)，6.17(d，1Η， J=15.7Hz)，5.62(s，1H)，5.29(dd，1H，JN15.7, 10Hz)，4.20(s，2H)， 2.50-2.32(m，2H)，1.98(s，3H)，1.8(M.l〇(m，12H)，1.41(s，3H)， 1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.00-0.80(m，2H)。醯基-3 J-二甲基-2,3-二氣笨l吱喃（中間物52) 依循一般程序I並使用氯化錯（1.76克，13.2毫莫耳）、20毫升無水二氯甲燒、己醯氯（1_76克，13.2毫莫耳）及5-溴-3，3-—甲基-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物2，1.5克，6·61毫莫耳），接著在矽膠（230-400網目）上進行快速管柱層析使用3%乙酸乙酿之己烷作為溶離液，獲得黃色油之標題化合物，其就此使用於次一步騾。 'Η NMR (3〇〇 MHz? CDC13)： δ 7.81(d? 1Η? J-2.2Hz)5 7.31(d? 1H? J=2.2Hz)，4.37(s，2H)，2.96(t，2H，J=7.4Hz)，i.73_162(m，2H)， 1.36(s，6H)，1.35-1.30(m，4H)，0.90(t，3H，J=6.9Hz)。犬-'士士甲基-7-己基-2,3-二氫笨幵」^喃(中間物53) 依循一般程序j並使用5-溴-3,3-二甲基-7-己醯基_2,3_二氫苯并啥喃（中間物52，0.325克，1.0毫莫耳）、三氟乙酸（〇,31 -73 - 200306814 ，升一’ 4耄莫耳）、三乙基矽烷（〇·64毫升，4毫莫耳）及二氣甲烷（5¾升）’接著進行快速管柱層析使用乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（〇.2〇克，2步驟計64%)。凡

]H NMR (300 MHz? CDC13): δ 7.06(d5 1Η? J^2.0Hz)? 7.01(d5 1H J；2，1H2)? 4>19(S5 2Ηλ 2·51(^ 2H^ J=7-8Hz)? 1.63-1.50(m/2H)5? 1·38-1·20(πι，6H)，1.29(s，6H)，〇.88(t，3H，>6.8 Hz)。 ’ 苯并呋喃二^硼酸(中間物54) 依循一般程序A並使用溴_7_己基_3,3_二甲基二氫苯并呋喃（中間物53，1.32克，4.26毫莫耳）、無水四氫呋喃、 1.7M第三丁基鋰之正戊烷溶液及硼酸三甲酯，獲得發泡之標題化合物，其未經純化及特徵化，就此使用。 1Z卜烯某 m 二薪二蓋并呋喃（中間物55) 依循一般程序B並使用3,3-二甲基-7—己基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-硼酸（中間物54，粗製，得自前一步驟，（26毫莫耳卜 3-碘·丁 -2〇烯_醇（〇.76克，3.83毫莫耳）、甲醇（5毫升）、甲苯（20¾升）、水（2毫升）、碳酸鈉（丨.06克，7 66毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(50毫克），接著在矽膠（23(M〇〇網目）上使用丨5%乙酉义乙gg之己坑作為落離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（0.44克，兩步騾計34%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.78(s，2H)，5_63(dt，1H，J:6.7, 1·3Ηζ)，4.23(s，2H)，4.12(d，2H，卜6.7Hz)，2.57(t，2H，卜7.8Hz)， 2.08(s，3H)，1.67-1.56(m，2H)，1.40-1.29(m，6H)，1.34(s，6H)，0.90(t， 3H，J=6.8Hz) 〇 -74- 200306814 二甲基-7_ 己基-5-「ns.2SvhJj^^l，2-甲撐小甲一基上2,3-^童-笨并吱喃（中間物56) 依循一般程序C並使用1M二乙基鋅之無水二氣甲烷（17.3 毫升，17.3毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（1.8毫升，17.3毫莫耳）、二碘甲烷（2.8毫升，34.6毫莫；）、3,3-二甲基-7-己基-5-(3-羥基-1-甲基-丙-(1Z)-烯基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物55，〇·44克’ 1.44毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.65克）及（4R-反式）-2· 丁基-N，N，N’，Nf-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二竣醯胺 (〇,82克，3毫莫耳）之5毫升無水二氣甲烷，接著進行快速管柱層析使用30%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得棕色油之標題化合物（0.455克，約1〇〇%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.91(d? ΙΗ? J=1.9Hz), 6.88(d5 1H? J二 1·9Ηζ)，4.21(s，2H)，3.24(d，2H，J二4·5Ηζ)，2.54(t，2H，J二7.5Hz)， 1.63-1.55(m，2H)，1.38(s，3H)，L38-1.20(m，7H)，l,32(s，6H)，0.89(t， 3H，J=7.0Hz)，0.89-0.83(m，1H)，0.78-0.73(m，1H)。 U二二甲基—-7-己某-5_「HS,2SV3-羥基-1，2-甲擋-1-甲某-而 -2,3-二氫笨并咕喃之（1S)-樟腦酸酉旨(中間物57) 依循一般程序D並使用3,3-二甲基-7-己基-5-[(lS，2S)-3-羥基-1,2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物56， 0.455克，1·44毫莫耳）、無水二氣甲烷ρο毫升）、三乙胺（〇.8 毫升，5.7毫莫耳）及（1S)4章腦醯氯（〇_63克，2.9毫莫耳），接著進行快速管柱層析及進行製備性正相HPLC純化，分離環丙烷化期間形成之異構物，獲得標題化合物。 lH NMR (300 MHz? CDC13)： δ 6.87(s? 2H), 4.20(s5 2H), 3.93(dd? 1H? -75 - 200306814 J=11.5, 7·4Ηζ)，3.80(dd，1H，J=11.4, 7·4Ηζ)，2.53(t，2H，J=7_8Hz)， 2.45-2.35(m，1H)，2.03-1.87(m，2H)，1·76-1·66(πι，1H)，1.64-1.53(m， 2H)，1.37_1.28(m，7H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，l.l3(s， 3H)，l.〇5(s，3H)，0.99(s，3H)，0.88(t，3H，J二7·1Ηζ)，1.37-0.82(m， 2H)。基-7-己基-5-「nS，2SV3-羥某-1，2-甲撐-1-甲^^ 氫-苯并呋喃（中間物56a) 依循一般程序E並使用3,3-二甲基-7-己基-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基卜2,3-二氫-苯并吱喃之（1S)-樟腦酸醋（中間物57，得自前一步驟，1.44毫莫耳）、10毫升甲醇、？笔升四氫吱喃及2毫升5M氫氧化鈉溶液，獲得標題化合物 (〇.2克，3步驟計47%)。

H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.91(d, 1Η? J=1.9Hz)? 6.88(d? iH J=1.9Hz)5 4.21(s，2H)，3.24(d，2H，J=4.5Hz)，2.54(t，2H5 J=7.5Hz) 163-1.55(111, 2H)，1.38(s，3H)，1.38-1.20(m，7H)，1.32(s，6H)，〇.89(t Jr=7.〇Hz)，0.89-0.83(m，1H)，0.78-0.73(m，1H)。 -7-己_^ -5-f(lS，2S)-l，2-曱撐-l -甲基-3- ，苯并咭喃（中間物58) 依循一般程序F並使用3>二甲基1己基_5_[(18,2外3、與基_1，2-甲撑小甲基_丙基]_2,3-二氫-苯并呋喃（中間物56心〇7 克，〇.63耄莫耳）、二氯甲烷（2毫升）、乙腈（12毫升）、4埃分子篩粉末（0.3克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇.〇3克）及队甲基嗎啉氧化物（0.15克，ι·27毫莫耳），接著進速管 '、、獲得標題化合物。㈢折， -76- 200306814 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.41(d，1H，J=6.9Hz)，6.91(d，1H， J=1.8Hz)，6.88(d，1H，J=1.8Hz)，4.20(s，2H)，2.53(t，2H，J=7.8Hz)， 1.92-1·81(ηι，2H)，1.63-1.52(m, 2H)，1.43(s，3H)，1.41-1.28(m，7H)， 1.31(s，3H)，1.29(s，3H)，0.88(t，3H，J=6.8Hz)。〔68,78)-7-「5-(3,3-二甲基-7-己基-2,3-二氲-茉并呋喃基）1-6,7-ΐ撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物17) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酉旨（0·835克，3.16毫莫耳）、10毫升無水四氫吱喃、1.5毫升1,3- - 二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)_嘧啶酮（DMPU)、1.6Μ正丁基鋰之己烷溶液（1.98毫升，3·2毫莫耳）及3,3-二甲基-7-己基 -5-[(lS，2S)-l，2 -甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并咬喃 (中間物58，得自前一步驟，0.63毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升），以製備性正相HPLC使用1.5%乙酸乙酯之己烷作為移動相後，獲得標題化合物（0.21克，兩步驟64.5%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 6.86(d，1H，J=1.9Hz)，6.80(d，1H， J=1.9Hz)，6.20(d，1H，J=15.5Hz)，5.64(s，1H)，5.26(dd，1H，J=15.5， 10.0Hz)，4.21(S，2H)，4.15(q，2H，J=7.1Hz)，2.63-2.45(m，2H)，2.02(s， 3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.41(s，3H)，1.39-1.26(m， 6H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)，1.27(t，3H，J=7.2Hz)，1.19-1.15(m， 1H)，1.12-l_08(m5 1H)，0.89(t，3H，J=6.6Hz)。 -7-「5-(3,3-二甲基-7-己基-2,3-二氣-苯并咬喃基）1-6,7-UI -3-甲基-辛-2Ε,4Ε-二烯酸（化合物18) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(3,3-二甲基-7-己基 -2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙 -77- 200306814 醋(化合物17，ο.173克，ο.41毫莫耳）、甲醇、四氫咬喃及1M 氫氧化鈉水/谷液，接著進行製備性逆相册使用1 水之 1乙腈作為移動相，獲得透明油之標題化合物（〇.〇98克，73%)cj H NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.84(d，1H，J:1.7Hz)，6.79(d，1H， J—1.7Hz)，6.21(d5 1H，J=15.4Hz)，5.64(s，1H)，5.29(dd，1H，J=15.5， 10.0Hz)，4.20(s，2H)，2.62-2.44(m，2H)，l.99(s，3H), 1.72-1.65(m， 1H)5 1.60-1.52(m? 2H)? 1.40(s? 3H)9 1.38^1.27(m9 6H)? 1.32(s? 3H)? 1.26(s，3H)，1.20-1.15(m，1H)，1.12-1.〇8(m，1H)，0.87(t，3H，一 J=6.7Hz) 〇羥某-ll-甲撐-丨―甲某-丙基 i_2,3-m ^喃之ns)-樟腦醢酯（中間物59) 3,3-二甲基_5-[(18,28)-3-羥基_1，2-甲撐_1-甲基_丙基]_2,3-二氫-苯并呋喃之（1S)-樟腦酸酯（中間物6，1克，2.42毫莫耳）之甲醇（15毫升）攪拌冷卻（冰浴）溶液以溴溶液（〇.47毫升， 2.91愛莫耳）處理。反應混合物溫至室溫並攪拌2.5小時。真空蒸發揮發物，殘留物溶於乙酸乙酯及以飽和碳酸氫鈉水〉谷液及食鹽水洗條。有機相以無水硫酸鎂乾燥，過滤及真空蒸發，獲得殘留物，其以快速管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得白色固體之標題化合物（丨.3克， 99%) ° !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.24(d5 1Η? J-1.5Hz)? 7.02(d? 1H? J=1.5Hz)，4.31(s，2H)，4.03(dd，1H，J二 11.5, 6.6Hz)，3.70(dd，1H， 8.6Hz)，2.48-2.38(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.72-1.64(m， 1H)，1.42-1.29(m，1H)，1.36(s，9H)，1.13(s，3H)，l.〇6(s，3H)，0.99(s， 200306814 3H)，0.90(br m，1H)5 〇.87(br m，1H)。

二苯并吱喃(中間物ό〇) 依循一般程序Ε並使用7-溴-3,3-二甲基—5-[(lS，2S)-3-羥基 -1，2-甲接小甲基-丙基卜2,3-二氫-苯并呋喃之（is)-樟腦酸酯 (中間物59 ’ 0.46克，〇·94毫莫耳）、10毫升乙醇及2毫升5M氫氧化鈉溶液，獲得標題化合物（0.21克，72%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.24(d，1Η，J = l.5Hz)，7.00(d，1Η， 4.31(S，2H)，3.26(dd，m，J=7.5, 1ΐ·2Ηζ)，3.9〇(dd，1H， J=7.0，11.2Hz)，1.35(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.29-1.19(m， 1H)，0.82-0.76(m，2H)。 it 二甲基復二二氫-笨并呋喃（中間物01) 依循一般程序F並使用7-溴-3,3-二甲基基 -1，2-甲撐-1-曱基-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物6〇，〇11 克’ 0.36¾莫耳）、二氯甲烷（4毫升）、乙腈（1毫升）、4埃分子師粉末（〇_3克）、四-正丙基按過銜酸鹽（0025克）及N-甲基嗎啉-N-氧化物（0.19克，1.62毫莫耳）’接著進行快速管柱層析使用20%乙§父乙醋之己坑作為溶離液，獲得標題化合物 (0.1 克，89%)。 lH NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 8.49(d? ΐΗ, J^6.7Hz)5 7.27(d5 1H? J=1.7Hz)，6.98(d，1H, J二 1.7Hz)5 4.32(s，2H)，l.98-1.91(m，1H)， 1.87-1.84(m，1H)，1.44(s，3H)，1.44-1.39(m，ih)5 i.34(s，3H)，1.32(s， 3H)。 -79- 200306814 (6US)-7_「5_(7_溴 _3,3_二甲基-2,3-二氫-笨并口夹喃基 ”_6·7_ 甲撐-3-甲基-辛-2Ε，4Ε-二烯酸乙酯（化合物19) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酯（1.32克，5毫莫耳）、1〇毫升無水四氫吱喃、2毫升1，3_二甲基-3,4,5,6_四氫-2( 1Η)-口密口定酮（DMPU)、1.6Μ正丁基鐘之己院溶液（3.2毫升’ 5毫莫耳）及7-溴-3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-l，2-甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物61，〇」克，0.32毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升），獲得標題化合物（〇13 克，96%)。 4 NMR (300 MHz，CDCi3): δ 7.21(d，1H，J=1.3Hz)，6.89(d，1H， J=1.3Hz)，6.20(d，1H，Μ5·5Ηζ)，5.65(s，1H)，5.20(dd，1H，J=15.5, 10.0Hz)，4.32(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.0Hz)，2.01(s，3H)，1.77-1.68(m5 1H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(t，3H，J=7.1Hz)， 1.2(M.16(m，1H)，1.10-1.07(m，1H)。 L^_g，7S)-7-「5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-策并 p夬喃基）1-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E,4E-二烯酸（化合物20) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并吱喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E,4E-二烯酸乙酯 (化合物19，0.06克，0.14毫莫耳）、甲醇（2毫升）、四氫呋喃 (2毫升）及1M氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行快速管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得淡黃色固體之標題化合物（0.04克，73%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.20(d，1H，J=1.5Hz)，6.87(d，1H， J=1.5Hz)，6.23(d，1H，J二 15·5Ηζ)，5.66(s，1H)，5.24(dd，lH，J = 15.5, -80- 200306814 10.0Hz)，4.32(s，2H)，2.01(s，3H)，1.77-1.69(m，1H)，1.39(s，3H)， 1.34(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24-1.20(m，1H)，1.10(t，1H，J=5.0Hz)。 . 甲基_5-[~nS，2SV3-與基-1,2-甲撐-1-甲某-丙基1-7-笨基 . -2^1二二氲-苯并咕咕r ί中間物02) 依循一般程序Β並使用苯基硼酸（0·09克，0.75毫莫耳）、7-溴-3,3-二甲基-5-[(lS，2S)_3-羥基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2,3- · 二氫-苯并呋喃之（IS)-樟腦酸酯（中間物59，0.25克，0.5毫莫耳）、甲醇（3毫升）、甲苯（6毫升）、水（1毫升）、碳酸鈉（〇」-鲁克’ 1毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(50毫克），接著以5毫升1M 氫氧化鈉溶液在周圍溫度處理1小時，並在秒膠（23〇-400網目）上快速管柱層析，使用40%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（0.12克，70%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.73(dd，2H，>1.6, 8.0Hz)，7.45(ddt， 2H，J=1.6，7.3，8.0Hz)，7.32(dt，1H，J=1.6，7.32Hz)，7.29(d，1H， J=1.7Hz)，7.07(d，1H，J=1.7Hz)，4.30(s，2H)，3.32(d，2H，J=7.1Hz)， 1.53(br s，1H)，1.44(s，3H)，1.39(s，6H)，1.35-1.26(m，1H)，0.90(t，1H，籲， J=5.0Hz)5 〇.83(dd，1H，J=4.8, 8.3Hz)。 ,,,,-1，2-甲撐-1-甲某二i氧代-丙某μ装某 · 并呋喃ί中間物63) 依循一般程序F並使用3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-3-羥基-1，2-甲接-1-甲基-丙基]-7-苯基-2,3-二氫-苯并吱喃（中間物62，〇. 12 克，0.39毫莫耳）、二氯甲烷（4毫升）、乙腈（1毫升）、4埃分子師粉末（0.3克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇·〇3克）及沁甲基嗎啉-Ν-氧化物（0·ι2克，}毫莫耳），接著進行快速管柱層析使 -81 - 200306814 用10%乙酸乙酯之己燒作為溶離液，獲得標題化合物（〇·12 克，約 100%)。 ]U NMR (300 MHz? CDC13)： δ 8.53(d? 1Η? J-6.8Hz)? 7.71(d? 2H? J=7.9Hz)，7.44(dd，2H，J=7.3，7.9Hz)，7.33(dt，1H，J=l.l 7.3Hz)， 7.29(d，1H，J=l_8Hz)，7.07(d，1H，J:i.8Hz)，4.3〇(s, 2H), 2.01-1.82(m，2H)，1.51(s，3H)，1.47-1.43(m，1H)，1.39(s，3H) 1.38(s， 3H)。 (6S，7S)-7_「5-(3,3-二甲基笨某-2·3_二氣二笨并 4 喃基甲撐-3-甲基-辛二2Ε，4Ε-二烯酸△酿ί化合物21) 依循一般程序G並使用3-甲基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲酉旨（1.32克’ 5¾莫耳）、8¾升無水四氫吱喃、2毫升13 -二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)_口密啶酮（DMPU)、1.6Μ正丁基鐘之己烷溶液（3.2毫升，5毫莫耳）及3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-l，2-甲撐小甲基-3-氧代-丙基]-7-苯基_2,3-二氫-苯并吱喃（中間物63， 0.12克’ 0^8¾莫耳）之四氫吱喃（4毫升），接著進行快速管柱層析使用8 /〇乙I乙g旨之己燒作為溶離液，及進行製備性 HPLC使用10。/。乙酸乙酯之己烷作為移動相，獲得標題化合物（0.1 克，63%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.71(d9 2H, J-7.1Hz)? 7.44(dd? 2H5 J-7.1，7.8Hz)，7.32(t，1H，J=7.9Hz)，7.24(d，1H，J=1.6Hz)，6.96(d， 1H, J-1.6Hz)，6.25(d，1H，J=i5.5Hz)，5.68(s，1H)，5.32(dd，1H5 J-15.5，10.0Hz)，4.jl(ABq，2H，J=8.3Hz)，4.16(q, 2H, J=7.1Hz)， 2.05(s，3H)， 1.76(m， 1H)， 1.46(s，3H)， 1.39(s，3H)， 1.34(s，3H), 1.29(t, 3H, J-7.1Hz)5 1.25-1.2l(m5 1H)? 1.16(t? 1H5 J=4.9Hz) 0 -82- 200306814 二甲基-7-苯某-2,3-二氪二苯并咭，1基）1-6,7-ΐ·1»-3-甲基-辛-2Ε,4Ε-二嬌酸Mh合物22) 依循一般程序Η並使用（6S，7S)-7-[5-(3,3-二甲基-7-苯基 -2,3-二氫-苯并呋喃基）]-657-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酉曰（化合物21，0.01克，〇·24毫莫耳）、甲醇（4毫升）、四氯咬喃（4毫升）及1Μ氫氧化鈉水溶液（3毫升），接著進行快速管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得淡黃色固體之標題化合物（0.068克，73%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.72(d，2Η，J二7.3Hz)，7.45(dd，2Η， >7.3, 7·5Ηζ)，7.32(t，1H，J=7.5Hz)，7.24(d，1H，J=1.7Hz)，6.96(d， 1H，J=1.7Hz)，6.28(d，1H，J二 15.5Hz)，5.70(s，1H)，5.38(dd，1H， J=15.5, 10.0Hz)，4.31(ABq，2H，J=8.5Hz), 2.05(s，3H)，1.82-1.74(m， 1H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)，1.28-1.24(m，1H)，1.18(t， 1H，J=4.8Hz)。二甲基-苯基硼酸（中間物64) 依循一般程序A並使用1-溴-2,6-二甲基-苯（Aldrich，5克， 27毫莫耳）、50毫升無水四氫吱喃、1 ·7Μ第三丁基經之正戊烷溶液（32毫升，54毫莫耳）及硼酸三甲酯（6.05毫升，54毫莫耳），自乙酸乙酯-己烷混合物再結晶後，獲得標題化合物（〇.7 克，10%)。 NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 7.20(t, 1Η5 J-7.6Hz)5 7.01(d? 2H5 J二7·7Ηζ)，4.56(s，2H)，2.40(s，6H)。 ^118,28)-2-「7-(2,6-二甲基-苯基）-_3—，3-二甲基-2,3_二氫-笨并呋喃-5-基卜2-甲基-環丙基！-3-甲基二戊-2E,4E-二烯酸 -83- 200306814 合物23) 依循一般程序B並使用2,6-二甲基-苯基硼酸（中間物64， 0.039克，〇·26毫莫耳）、（68,78)_7-[5-(7-溴_3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并吱喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E_二烯酸乙酯（化合物19，〇·ΐ克，0.24毫莫耳）、甲醇（1毫升）、甲笨（5毫升）、水（丨毫升）、碳酸鉀（0.1克，0.72毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(5〇毫克），接著在矽膠（230-400網目）上快速管柱層析，獲得標題化合物（0·109克，100%)。 !H NMR (300 MHz5 CDC13): δ 7.19-7.1〇(m? 3Η)? 7.00(d5 1Η? J二 1·8Ηζ)，6.83(d，1Η，J=1.8Hz)，6.16(d，1Η，J=15.5Hz)，5.62(s，1Η)， 5.27(dd，1H，J=15.6, 9·9Ηζ)，4.19(S，2H)，4.15(q，2H，J=7.1Hz)， 2.〇9(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.77-1.67(m，1H)，1.46(s，3H)， 1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.28(t，3H，J二7·1Ηζ)，1.19-1.i5(m，2H)。咬Z南二基1 甲基-¾丙基丨_3_甲基-戍二缔酸(化合物 24) 依循一般程序Η並使用5-{(lS，2S)-2-[7-(2,6-二甲基·笨基）-3，j-一甲基-2,3-二氫-苯并嗅喃-5-基]-2-甲基-環丙基}_3_ 甲基-戊·2Ε，4Ε-二烯酸乙酯（化合物23，0.1 〇9克，0.24毫莫耳）、乙醇（15毫升）及5Μ氫氧化鈉水溶液（1毫升），接著進行怏速管柱層析使用25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液並進行逆相HPLC，獲得白色固體之標題化合物（0 〇49克，5〇%)。屮 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.17-7.07(m，3Η)，6.97(d，1Η, j=1.9Hz), 6.81(d? 1H? J=1.9Hz)? 6.17(d? 1H? J~15.5Hz)5 5.62(s 1H) -84 - 200306814 5.30(dd，1H，J二 15.6, 9·8Ηζ), 4.17(s，2H)，2.〇6〇, 3H)，2.05(s，3H)， 1.97(s，3H)，1.76-1.68(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H)， 1.19-1.15(m，2H) 〇鄭-甲笨基硼醢(中間物65)

依循一般程序A並使用2-溴甲苯（2克，7·8毫莫耳）、20毫升無水四氫呋喃、1.7M第三丁基鋰之正戊烷溶液（14毫升’ 15·5 毫莫耳）及硼酸三甲酯（2.6毫升，15.5毫莫耳）’自乙酸乙酯-己烷混合物再結晶後，獲得標題化合物（〇·8克’ 51%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.19(d，1H，J二6.1Hz)，7.45-7.40(m， 1H)，7.30-7.21(m，2H)，2.80(s，3H)。

5-「（lS,2SV2-(3 二甲基-7-鄰-甲苯基-2,3-二氫」苯并—吱-喃-5-基V2-甲某-環丙某卜3-甲基-戊-2E.4E-二烯酸乙酯（化合物25) 依循一般程序B並使用鄰-甲苯基硼酸（中間物65，0.029 克，0.21毫莫耳）、（6S，7S)-7-[5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物 19, 0.09克，〇·21毫莫耳）、甲醇（1毫升）、甲苯（5毫升）、水（1 毫升）、碳酸鉀（0.059克，0.43毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(2〇毫克），接著在矽膠（230-400網目）上快速管柱層析，獲得標題化合物（0.096克，100%)。 ]Η NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.24(br s5 4H), 6.97(d, 1H, J-1.7Hz), 6.94(d，1H，J=1.7Hz)，6.17(d，1H，J=15.6Hz)，5.62(s，1H)，5.28(dd， lH，J=15.6，J=9.9Hz)，4.21(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz),2.21(s，3H)， 2.01(s，3H)，1.76-1.69(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)， 1.27(t，3H，JN7.1Hz)5 1.19-1.15(m，2H)。 -85 - 200306814 5^111^25)-2-(3.3,^,,基二氡-笨并呋喃 _5_ 基）-2-甲基-環丙..基上3-甲基-戊-2E,4E-^i烯酸（化合物26) 依循一般程序Η並使用5-[(lS，2S)-2-(3,3-二甲基-7-鄰-甲苯基-2，3 -二氫-苯并p夫喃-5 -基）-2-甲基-環丙基卜3-甲基-戊 -2E，4E-二烯酸乙@旨（化合物25，0.096克，〇·22毫莫耳）、乙醇 (20毫升）及5M氫氧化鈉水溶液（5毫升），接著進行製備性逆相HPLC，使用10%水之乙腈作為移動相，獲得白色固體之標題化合物（0.044克，45%)。 jH NMR (300 MHz? CDC13)： δ 7.27-7.22(m, 4Η)5 6.97(d5 1Η? J=1.9Hz)，6.94(d，1Η，J=1.9Hz), 6.20(d，1Η，J=15.5Hz), 5.64(s，1Η)， 5.33(dd，1H，J=15.6, 9·8Ηζ)，4.21(s，2H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)， 1.77-1.68(m，1H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.20-1.15(m， 2H)。 1-(2-溴-苯基V庚-l-酵（中間物66) 依循一般程序K並使用2-溴-苯甲醛（1.5克，8毫莫耳）、15 毫升無水四氫吱喃及2M溴化正己基鐵之乙酸溶液（6毫升， 12毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用1〇%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（1.86克，85%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.52-7.46(m? 2Η). 7.32-7.24(m? 1H)? 7.11-7.06(m， 1H)， 5.05-5.〇〇(m， 1H), 2.49(d， 1H， J=3.6Hz)， l-78-1.55(m，2H)，1.45-1.23(m，8H)，0.88(t，3H，J二6.8Hz)。庚基-笨(中間物67) 依循一般程序1並使用卜(2-溴-苯基）-庚小醇（1.86克，6.9毫莫耳）、無水二氯甲燒（5毫升）、三氟乙酸（2.5毫升’ 32·5愛莫 -86- 200306814 耳）及三乙基矽烷（5毫升，31毫莫耳），接著進行快速管柱層析，獲得標題化合物（〇·4克，23%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.49(d，1Η，J:7.7Hz)，7.19-7.15(m， 2H) 7.02-6.96(m，1H)，2.70(t，2H，J=7.8Hz)，1.64-1.55(m，2H)， 1.40-1.27(m，8H)，0.88(t，3H，J二6·8Ηζ)。 2-庚某茉某硼齡(中間物08) 依循一般程序Α並使用1-溴-2-庚基苯（中間物67，〇·4克， 1.56¾莫耳）、4毫升無水四氫咬喃、1.7Μ第三丁基經之正戊 fe溶液（1.84毫升，3.1毫莫耳）及硼酸三甲g旨（〇 45毫升，3.1 毫莫耳），獲得標題化合物（0.27克，50%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.21(dd，1H，J二7.5, 1·4Ηζ)，7.48(dd， 1Η，J=7.5，1·5Ηζ)，7.33-7.25(m，2Η)，3.19(t，2Η，J=7.8Hz), 1.30-1.22(m，l〇H)，0.85(t，3H，J=6.8Hz)。江11^111^-{(18,28)-2-「7-(2-庚某-茉某）-3.：3-二曱基-2,3-二箭基1-2-甲基-壞丙基}乙烯基丁 -2-烯酸乙酯f化合物27) 依循一般程序B並使用2-庚基苯基硼酸（中間物68，0.073 克，0.33 毫莫耳）、（6S，7S)-7_[5_(7-溴 _3,3_二甲基-2,3_二氫-苯并吱喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二晞酸乙酯（化合物 19 ’ 〇.〇7克，0.167毫莫耳）、甲醇（2毫升）、甲苯（10毫升）、水 (2毫升）、碳酸鉀（〇·〇46克，〇 33毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇)(2〇毫克）’接著藉製備性正相HPLC使用4%乙酸乙酯之己烷作為移動相，獲得標題化合物（0.038克，44%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.27-7.22(m，4Η)，6.96(s，1Η)，6.94(s， -87- 200306814 1Hz)，6.19(d，1H，J=15.4Hz)，5.63(s，1H)，5.28(dd，1H，J二 15.3， 1〇·3Ηζ)，4.19(3, 2H)，4.14(q，3H，J=7.1Hz)，2.51(t，2H，J=7.8Hz)， · 2.02(s，3H)，1.76-1.69(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.3 l(s，3H)， · 1.27(t，3H，J=7.1Hz)，1.27-1.15(m，12H)，0.83(t，3H，J=6.6Hz)。 (j^3-((E)-2-{(lS，2S)-2-「7-(2-庚基-茉某）-3·3-二甲甚-2,3·二氫二冬幵吱喃-5-基]-2-甲基-環丙基}乙烯某）-丁 -2-烯酸（化合物 28) 依循一般程序 Η並使用（E)-3-((E)-2-{(lS，2S)-2-[7-(2-庚基--鲁苯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-環丙基} 乙晞基）-丁 -2-烯酸乙酯（化合物27，0.038克，0.074毫莫耳）、~ 乙醇（5毫升）及5M氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行製備性逆相HPLC，使用10%水之乙腈作為移動相，獲得標題化合物（0.037克，97%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.27-7.21(m ,4Η)? 6.95(d? 1Η5 J=2.0Hz)，6.94(d，1Η，J二2·0Ηζ)，6.22(d，1Η，J=15.5Hz)，5.65(s，1Η)， 5.33(dd，1H，J=15.5，9.9Hz)，4.19(s，2H)，2.50(t，2H，J=7.8Hz)， φ 2_01(s，3H)，1.77-1.70(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H)， 1.27-1.14(m，12H)，0.82(t，3H，J=6.9Hz)。

UnS，2S)-2-f7-(4-第三丁基-笨某）-3,3-二甲某-2,3-二 g,-笨并生喃-5-基1-2-甲基_環_丙基丨-3-甲基-戍-2E.4E-二烯酸乙酯（化合物29) 依循一般程序Β並使用4-第三丁基苯基硼酸（Aldrich，0.03 克，0.187毫莫耳）、（6S，7S)-7-[5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并咬喃基）]-6,7-甲撐_3-甲基-辛-2E,4E-二晞酸乙酷（化合物 -88- 200306814 19，0.065克，0.1 55毫莫耳）、甲醇（1毫升）、甲苯（5毫升）、水 (1毫升）、碳酸鉀（〇·〇47克，0·34毫莫耳）及肆（三苯轉）鈀（0)(20 -毫克），獲得標題化合物（0.069克，95%)。 lH NMR (300 MHz? CDC13)： δ 7.61(dd? 2Η? J-1.9, 8.5Ηζ)? 7.44(dd? 2Η，J=1.9，8.5Hz)，7.20(d，1Η，J二 1·8Ηζ)，6.91(d，1Η，J=1.8Hz)， 6.21(d，1H，J=15.5Hz)，5.65(s，1H)，5.29(dd，1H，J=15.5，9·9Ηζ)5 4.3〇(d，1H，J=8.4Hz)，4.26(d，1H, J二8·4Ηζ)，4.14(q，2H，J=7.1Hz)， 2-02(s，3H)，l_77-1.69(m，1H)，1.43(s，3H)，1.36(s，3H)，1.34(s, 9H)， 1.32(s，3H)，1.27(t，3H，J=7.1Hz)，1·22麵 1.18(m，1H)，1.15-1.12(m， 1H)。 -5-_{(lS，2S)-2-「7-(4-第三丁某-茉某）-3,3-二甲基-2,3-二新·-艽并咬喃-5-基1 甲基-環―丙基丨_3_甲基-戊_2E，4E-二稀酸(化合物 30) 依循一般程序Η並使用5-((1 S，2S)-2-[7-(4-第三丁基-苯基〇-3,3-二甲基-2，3-二氫-苯并吱喃-5-基]-2-甲基-環丙基甲基-戊-2E，4E-二晞酸乙g旨（化合物29，0.069克，〇. 15毫莫耳）、乙醇（10毫升）及5M氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行製備性逆相HPLC ’使用10%水之乙腈作為移動柏，獲得標 _題化合物（0.044克，48〇/〇)。 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.61(dd, 2H? J=2.0, 8.5Hz), 7.44(dd? 2H? J=2.0, 8.5Hz)5 7.20(d, 1H, J=1.8Hz)5 6.91(d? 1H? Ι^Ι.δΗζ) 6.24(d, 1H5 J-15.5Hz)5 5.66(s, 1H)? 5.33(dd? 1H? J-15.5, l〇.〇Hz)? 4.30(d? 1H, J-8.5Hz)? 4.26(d? 1H? J-8.5Hz)? 2.01(s? 3H)? 1.79-1.71(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.34(s，9H)，1.31(s，3H), -89 - 200306814 1·24-1·17(ιή，1H)，1.17-1.14(m，1H)。 HE)-31S，2S)_2_「7_(4_ 甲乳基-笨基）_3,3_二甲基-2,3_二 +并π夬喃_5-基1_2-甲基-玉哀丙基}乙細基）_ 丁 _2_少不酉父乙酉旨 (化合物31) 依循一般程序B並使用4-甲氧基苯基硼酸（Aldrich，0.024 克，0.16毫莫耳）、（68,78)-7-[5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7-甲撐-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物 19，0_〇55克，〇·13毫莫耳）、甲醇（1毫升）、甲苯（7毫升）、水 (1毫升）、碳酸鉀（0.043克，0.32毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(25 毫克），獲得標題化合物（0.041克，70%)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.64(dd，2H，J=2.0, 8.9Hz)，7.18(d， 1H，J=l.8Hz)，6.96(dd，2H，J=2.0，8·9Ηζ)，6.89(d，1H，J=1.8Hz)， 6.22(d，1H，J=15.5Hz)，5.65(s，1H)，5.35(dd，1H，J=15.5，10.0Hz)， 4.29(d，lH，>8.5Hz)，4.25(d，lH，J=8.5HZ)，4_14(q，2H，J=7.1Hz)， 3.84(s? 3H)? 2.02(5, 3H), 1.77-1.69(m, 1H)? 1.45(s? 3H), 1.37(s? 3H), 1.32(s，3H)，l.28(t，3H，J=7.1Hz，1.25-1.21(m，1H)，1.17-1.14(m， 1H) 〇基-茉篡 V3 3_二甲某-2,3-二屋基1-2-甲基-壤__丙基）乙烯某V丁 -2-烯酸（化合物32) 依循一般程序H並使用（幻_3-((幻_2_{(1§，2§)_2-[7_(4-甲氧基-苯基）-3,3-二甲基_2,3-二氫-笨并呋喃冬基]-2_甲基_環丙基}乙缔基）-丁冬烯酸乙酯（化合物31，0.04〗克，〇.〇9毫莫耳）乙〜（5*升）及5M氫氧化鈉水溶液，接著進行製備性 -90- 200306814 逆相HPLC，使用10%水之乙腈作為移動相，獲得標題化合物（0.026克，65%)。 !Η NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.63(dd，2H，J二2.〇, 8·7Ηζ)，7.18(d， 1H，J二 1.7Hz)，6.96(dd，2H，J=2.0，8·7Ηζ)，6.89(d，1H，J二 1·8Ηζ)， 6.25(d，1H，J=15.5Hz)，5.67(s，1H)，5.35(dd，1H，J二 15·5，10.0Hz)， 4.29(d，1H，J=8.5Hz)，4.26(d，1H，J=8.5Hz)，3_84(s，3H)，2.02(s，3H)， 1.79-1.71(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25-1.20(m，

1H)，1.17-1.12(m，1H))。 (EV3-((E)-2](—lS，2S)-2-「7-(4-氟-茉某卜3,3_二甲某-2·3-二氣- 笨并吱喃-5-基1 -2-甲基-環丙基丨乙烯基丁 -2-烯酸乙酉旨（化合物33)

依循一般程序Β並使用4-氟苯基硼酸（Aldrich，0.20克，0.14 毫莫耳）、（6S，7S)-7-[5-(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）]-6,7 -甲撐-3 -甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯（化合物19，0·050 克，0.12毫莫耳）、甲醇（1毫升）、甲苯（7毫升）、水（1毫升）、碳酸鉀（0.039克，0.29毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(25毫克），獲得標題化合物（0.044克，85%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.69-7.64(m5 2Η)5 7.17(d5 1Η? J=1.7Hz)，7.13-7.07(m，2Η)，6.93(d，1H，J二 1.7Hz)，6.22(d，1H， J二 15·5Ηζ)，5.65(s，1H)，5.28(dd，1H，J=15.5, 1〇·〇Ηζ)，4.30(d，1H， 4.26(d，1H，J二8.5Hz，4.14(q，2H，J二7·1Ηζ)，2.01(s，3H)， 1.78-1.69(m，1H)，1.43(s，3H)，1.36(s，3H), 1.32(s，3H)，1.27(t，3H， J二7.1Hz)，1.24-1.19(m，1H)，1.14-l.ll(m，1H)。 (EV3-((E)-2-{( lS，2S)-247-(4-氟-苯其 H v二甲某-2,3-二 j‘ - -91 - 200306814 笨并咬喃-5-基1 -2-甲基-環否基丨乙稀·某丁 -2 —烯酸（化合物 34) 依循一般程序 Η並使用（E)-3-((E)-2-{ (1 S,2S)-2-[7-(4-敦-苯基）-3,3->— T基-2，：>- 一^鼠-冬并咬喃-5-基]-2-甲基-環丙基}乙缔基）-丁 -2-細 fe乙酯（化合物33 ’ 0.036克，0.083毫莫耳）、甲醇及5M氫氧化鈉水溶液（2毫升），接著進行製備性逆相 HPLC，使用10%水之乙腈作為移動相，獲得標題化合物 (0.016克，44%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.69-7.64(m, 2Η)5 7.17(d? 1Η? J=1.7Hz)，7.13-7.08(m，2Η)，6.93(d，1Η，J=1.7Hz)，6.25(d，1Η， J=15.5Hz)，5.68(s，1H)，5.33(dd，1H，J=15.5, 10.0Hz)，4.28(d，2H)5 2.01(s，3H)，1.78-1.72(m，1H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.31(s，3H)， 1.26-1.21(m，1H)，1.17-1.14(m，1H)。 3-碘-丙-2(ZV烯-醇(中間物09) 於順式-礙丙烯酸乙酯（2.27克，1〇毫莫耳）之無水二氯甲烷 (30毫升）之攪拌冷卻（-78°C )溶液以1Μ氫化二-異丁基鋁之二氯甲院溶液（22毫升，22毫莫耳）處理。反應混合物溫至〇。〇，以甲醇（1毫升）及飽和酒石酸鈉水溶液（150毫升）終止反應並以一鼠甲坑萃取。有機相以無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發獲得油狀標題化合物（1.35克，73%)。 lH NMR (300 MHz? CDC13): δ 6.48-6.42(m? 1H)? 6.35-6.31(m9 1H)5 4.18(s，2H), 3.21(s，1H)。羥基-丙-ΠΖ)-烯某V2,3-二氫-笨并.咭喃(中間物70) -92- 200306814 依循一般程序B並使用3,3-二甲基-2,2-二氫-笨并呋喃-5_硼酸（中間物3，粗製，1〇毫莫專）、3-ί典-丙-2(Z)-錦-醇（中間物 69，1.35克，7·29毫莫耳）、甲醇（20毫升）、甲苯（40毫升）、水 (10毫升）、破酸鈉（158克，15毫莫耳）及肆（三笨膦）免（〇)(1〇〇毫克），接著在矽膠（230-400網目）上快速管柱層析使用15% 乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得標題化合物（0.16克，8%)。 NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.97(d? 1Η? J-8.〇Hz)5 6.96(s? 1H)? 6.75(d，1H，J=8.0Hz)，6.49(d，1H，J=11.7Hz)，5.76-5.73(m，1H), 4.43(d，2H，J=6Hz)，4.25(s，2H)，1.34(s，6H)。甲基鞀篡-1·2-甲撐-1-曱某-丙基）-2,3-二氢-笨并呋喃（中間物71) 依循一般程序C並使用1.57Μ二乙基鋅之無水二氯甲烷（1〇毫升，15.7毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（1.63毫升，15.7毫莫耳）、二碘甲烷（2·53毫升，31.4毫莫耳）、3,3-二甲基-5-(3-羥基-丙-(1Ζ)-烯基）-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物70，〇.16克，0.78 毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.4克）及（4R-反式）-2- 丁基氺，凡1\[’，^-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊[4,5]二碳醯胺（0.45 克，1.56毫莫耳）之3毫升無水二氯甲烷，接著進行快速管柱層析使用20%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得棕色油之標題化合物（0.16克，94%)。 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 7.0(d，1Η，J二8.0Hz)，6.99(s，1Η)， 6.71(d，1H，J=8.0Hz)，4.22(s，2H)，3.47(dd，1H，J=6.3，11·5Ηζ)， 3.38(dd，1H，J=8.4，11.5Hz)，2.26-2.21(m，1H)，1.64(br s，1H)， 1.47-1.35(m，1H)，1.33(s，6H)，1.05-0.98(m，1H)，0.88(dd，1H，J=5.5, -93 - 200306814 10·2Ηζ)。 3,3-二甲基-5-「（lS，2SV3-|^ 味喃之（1_S)-樟腦酸酉旨(中間物72) 依循一般程序D並使用3,3-二甲基_5_[3_羥基]上甲撐-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物71，〇16克，〇·73毫莫耳）、無水二氯甲烷（5毫升）、三乙胺（0·5毫升，3 46毫莫耳）及（π)-樟腦醯氯（0.32克，1.48毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用17%乙fe乙酯足己健作為溶離液。自熱己燒再結晶獲得標題化合物（0·1克，34%)。母液（0.1克）進行製備性正相hplc，分離環丙烷化期間形成之主要及次要異構物（〇.〇38克， 130/。）。主要異構物：iHNMRpOOMHtCDClASSJSjJSCm， 2H)，6.65(d，lH，J=7.9Hz)，4.19(s，2H)，4.02(dd，lH，J=11.6,7.2Hz)， 3.87(dd5 1H，J=11.6, 8·1Ηζ)，2.41-2.23(m，2H)，2.01-1.85(m，2H)， l.〇9(s，3H)，1.7(M.61(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)5 1.31(s，3H)，1.30(s， 3H)，l.〇9-〇.96(m，1H)，l.〇l(s，3H)，0.91-0.82(m，1H)，0.87(s，3H)。次要異構物（標題化合物）：NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.99(d， 1H，J=8.7Hz)，6.97(s，1H)，6.68(d，1H，J=8.0Hz)，4.21(s，2H)， 4.02(dd5 1H，>11.6，7.2Hz)，3.89(dd，1H，J=11.6，8.1Hz)， 2-4〇-2.27(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.70-1.66(m，1H)，1·52-1·33(ηι， m)，1.32(s，6H)，1.10(s，3H)，l.l〇-〇.99(m，1H)，0.99(s，3H)，0.92(s， 3H)，〇.85(dd，1H，J二5·8, 11·7Ηζ)。基-5-「nS.2SV3-衮基-1.2-曱撐-丙基卜2J-二氫-苯并 ϋ(中間物71a) 依循一般程序E並使用3,3-二甲基- 5-[(lS，2S)-3-輕基-甲 -94 - 200306814 撐-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃之（iS)_樟腦酸酯（中間物72， 0.038克，0.109毫莫耳）、1.5毫升甲醇、丨.5毫升四氫呋喃、〇_5 毫升水及氫氧化鋰水合物（0·082克，L95毫莫耳），獲得無色黏稠油之標題化合物（0.0克，76%)。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.00(d? 1Η? J=8.0Hz), 6.99(s, 1H), 6.71(d, 1H5 J=8.0Hz)5 4.22(s? 2H)? 3.47(dd, 1H? J-6.3, 11.5Hz), 3.38(dd，1H5 J=8.4，11.5Hz)，2.26-2.21(m，1H)，1.64(br s，1H)， 1.47-1.35(m，lH)，1.33(s，6H)，1.05-0.98(m，lH)，0.88(dd，lH，J=5.5, 10.2Hz)。 3—二甲基二A：iaS，2S)-l,2-甲撐-3-氣代-丙基呋喃（中間物73) 依循一般程序F並使用3,3-二甲基-5_[(lS，2S)-3-羥基]，2_甲撐-丙基]-2,3-二氫-苯并呋喃（中間物7；^，〇.〇18克，0.〇83毫莫耳）、二氣曱烷（2.5毫升）、乙腈（0·5毫升）、4埃分子篩粉末 (〇·112克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（〇·007克）及Ν-甲基嗎琳Ν 氧化物（0.08克，〇·68毫莫耳），接著進行快速管柱層析，祥得無色油之標題化合物（0.017克，95%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.66(d，1Η，J二5.6Hz)，7.08、7 〇4( 2H)，6.70(d，1H，J=7.8Hz)，4.22(s? 2H)? 2.79-2.74(m，m)’ 2.09-2.05(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，i.32f ^ ’ ^-VS5 JH), 1.31(s，3H)。 ’ (E)- 2-「（lS，2S)-2-(3,3-^甲基-2,3 -二-笨并環丙基Ί乙烯基）-丁 -2-締酸乙酯（化合物35) 依循一般程序G並使用3-曱基-4-二乙基膦醯基巴豆酸甲 -95 - 200306814 醋（1.01克，3·85毫莫耳）、4毫升無水四氫呋喃、丨.5毫升1，3_ 一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1印-嘧啶酮（〇1^1；)、1.61^正丁基鋰之己烷溶液（1.9毫升，3毫莫耳）及3,3_二甲基j[(ls，2SH52-T 撐-3-氧代-丙基卜2,3-二氫-苯并呋喃（中間物73, 〇.〇17克，〇〇78 毫莫耳）之四氫呋喃（1.5毫升），獲得標題化合物（HpLC後， 0.015克，58%) 〇 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.99.6.91(m5 2Η)? 6.69(d? 1Η? J-8.1Hz)，6.22(d，1Η，J=15.5Hz)，5.62(s，1Η)，5.39(dd，1Η，J=15.5, 10_0Hz)，4.22(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz)，2.44-2.01(m，1H)，2.01(s, 3H)，1.91-1.87(m，1H)，1.50-1.20(m5 1H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)， 1.26(t，3H, J=7.1Hz)，1.08-1.02(m，1H)。 ί^)·-3](Ε)-2-·[( 18,28)-2-(3,3::^^基·2,3-二新-苯并呋喃基）_ 每丙基1乙婦基丨-丁 -2-烯酸（化合物36) 依循一般程序 Η並使用（E)-3-{(E)-2-[(lS，2S)-2-(3,3-二甲基 -2,3-二氫-苯并吱喃-5-基）-環丙基]乙烯基卜丁 _2_烯酸乙酯 (化合物35，0.015克，0.046毫莫耳）、甲醇（2毫升）、四氫呋喃（2毫升）及1Μ氫氧化鈉水溶液（1毫升），接著進行製備性逆相HPLC使用10%水之乙腈作為移動相，獲得白色固體之標題化合物（〇·〇1克，80%)。 . lH NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 6.98(dd5 1H? J=1.75 8.1Hz)? 6.92(d? 1H，J=1.7Hz)，6.70(d，1H，J=8.1Hz)，6.26(d，1H，J二l5.6Hz)，5.65(s， 1H)，5.45(dd，1H，J二 15.6, 10·0Ηζ)，4.23(s，2H)，2.47-2.02(m，1H)， 2.02(s，jH)，1.95-1.88(m，1H)，1.43-1.25(m，1H)，1.33(s，3H)，1.30(s 3H)，1.07(dd，1H，J=5.2, 11.7Hz)。 -96- 200306814 笨并咭喃—7-基v丙烯§自r」酯 (中間物74) 5-溪-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃1羧醛（中間物3〇， 0.765克’ 3¾莫耳）之無水甲苯溶液以（乙氧基羰基伸甲基）二苯基嶙燒（1.56克，4·5毫莫耳）（得自（乙氧基羰基甲基）三苯鳞溴及氫氧化鈉水溶液）處理並在1〇〇它加熱丨小時。反應混合物冷卻至室溫並進行快速管柱層析使用8%乙酸乙酯之己燒作為溶離液，獲得標題化合物（0.97克，99%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.52(d5 1Η? J=16Hz)9 7.28(d? 1H, J=2Hz)，7.11(d，1H，J=2.0Hz)，6.64(d，1H，J=l6Hz)，4.27(s，2H)， 4.20(q，2H，J=7.1Hz)，1.28(s，6H)，1.27(t，3H，J=7.1Hz)。 3-(3J二二甲_^:2,3-二氫苯并咬喃-7-基)二gf酸乙酯（中間物75) (E)-3-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃基）_丙烯酸乙醋（中間物74, 0.97克’ 2.98毫莫耳）之13毫升乙酸乙酯之溶液以10%鈀/碳（0.25克）之7毫升乙醇漿液處理且所得混合物在氫氣中攪拌隔夜。接著以矽藻土墊過濾固體且滤液蒸發獲得油。油溶於二氯甲燒並以水洗條。有機相以無水硫酸鈉乾燥，過漉及蒸發獲得淡黃色油之標題化合物（〇 7丨克， 96%)。 lU NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.98(d? 2H? J-7.2Hz), 6 89(dd 1H J二7_2，7.6Hz)，4.23(s，2H)，4.14(q，2H，J二7 1Hz)，2 9叩，2H， J二7·8Ηζ)，2.65(t，2H，J=7.8Hz)，1.34(S，6H)，i.25(t，3H，J==71Hz)。 3-(5-溴-3_，_3—-;甲基:21^,氫二签—并呋喃二乙酯（中間物76) -97- 200306814 3-(3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并吱喃基）_丙酸乙酿（中間物 75，0.71克，2.86毫莫耳）之乙醇（14毫升）之攪拌冷卻（冰浴）溶液以溴（0.3毫升，5.819毫莫耳）處理且反應混合物逐漸溫至室溫歷時L5小時。真空蒸發揮發物且殘留物溶於乙酸並以水（XI)、硫代硫酸鈉水溶液（χ1)及食鹽水（Μ)洗滌，以無水硫酸納乾燥’過滤及蒸發獲得油狀標題化合物（〇·875克， 93%) ° H NMR (300 MHz? CDC13): δ 7.〇8(d? ιΗ? j^2Hz)5 7.05(d? 1H5 J-2Hz)? 4.22(s? 2H)? 4.12(q5 2H5 2.85(, 2Η, j^.SHz), 2.60(t，2H，J=7.8Hz)，1.31(s，6H)，1.23(t，3H，J=7.1Hz)。二甲基土3-二氬二丙酸（中間物77) 3-(：)_溴-3,3-二甲基-2,3_二氫··笨并呋喃_7_基 >丙酸乙酯（中間物76, 0.875克，2.67毫莫耳）之甲醇（15毫升）、四氫呋喃（15 愛升）及水（7¾升）〉谷液以氫氧化鐘水合物（〇·68克，16毫莫耳）處理且所得反應混合物在室溫攪拌丨小時。真空蒸發揮發物且殘留物以水稀釋並以乙醚洗條。有機相以濃氫氯酸中和且溶液以乙醚（x3)萃取。合併之有機相以無水硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發獲得油性發泡體之標題化合物（0.64克，87%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.1〇(d，1H，J=2Hz)，7 〇7(d，m， J=2Hz)，4.23(s，2H)，2.87(t，2H，J二7.5Hz)，2.69(t，2H，J=7.5Hz) 1.32(s，6H)。醯胺（中間物78) 3-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-笨并呋喃_7_基）_丙酸（中間物 -98 - 200306814 77，0.7克，2.34耄莫耳）及三苯膦（〇.74克，2.81毫莫耳）之無水苯（10毫升）及二氯甲烷（20毫升）之攪拌冷卻（_78〇c )以六氣丙酮（〇·Π8毫升，1·17毫莫耳）處理。丨小時後，添加2“二甲胺之四氫呋喃溶液（3毫升，6毫莫耳）。i小時後，反應混合物真空蒸發獲得棕色油，其進行快速管柱層析使用4〇% 乙fe乙@曰之己k作為溶離液，獲得標題化合物（〇 65克， 84%)。 1H NMR (谓 MHz，CDC13): δ 7.03(d，1H，J:2HZ)，6 96(d，1H， J=2Hz)，4.14(S，2H)，2.89(s，3H)，2_86(s，3H)，2_79(t，2H，J=7.8Hz)， 2.52(t? 2H5 J=7.8Hz)5 1.23(s? 6H) 〇 3,3-_;二甲基二^二苽并呋喃硼酸（中間物79) 依循一般程序A並使用3-(5-溴_3,3-二甲基-2,3_二氫苯并呋喃-7-基）-N，N-二甲基丙醯胺（中間物78，〇 64克，約2毫莫耳）、10¾升無水四氫呋喃、1·7Μ正丁基鋰之己烷溶液（2.5 笔升，4¾莫耳）及硼酸三甲酯（〇·45毫升，4毫莫耳），獲得發泡之標超化合物，其未經純化及特徵化，就此使用於下一步驟。基-丙烯基）-3·3-二甲基-2J-二氫-笨并呋喃..二7-基中間物8〇) 依循一般程序B並使用3,3-二甲基_7-(3_氧代-庚基）-2,3_二氫-苯并呋喃-5-硼酸（中間物79，粗製，得自前一步驟，約2 毫莫耳）、3-破u(ZH希-醇（〇·4克，丨別毫莫耳）、甲醇（6毫升）、甲苯（6毫升）、水（2毫升）、碳酸鈉（〇.42克，4毫莫耳） • 99- 200306814 及肆（三苯膦）鈀（0)(30毫克），接著在矽膠（230-400網目）上使用15-25%乙酸乙酯之己烷作為溶離液進行快速管柱層析，獲得標題化合物（〇. 18克，兩步驟計28%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.76(s，2H)，5.62(dt，1H，J=i.4, 7·0Ηζ)，4.22(s，2H)，4.06(d，2H，J二6·6Ηζ), 2.85-2.70(m，4H)，2.38(t， 2H，J=7.3Hz)，2.04(s，3H)，2.02(br s，1H)，1.52(五峯，2H，J=7.4Hz)， 1.31(s，6H)，1.31-1.20(m，2H)，0.86(t，3H，J=7.3Hz)。

l-「5-(lS，2S)-2-(羥基甲基-1-甲基-環丙某）_3二甲基二氫-笨并咭喃-7-基1-庚-3-酮（中間物81)

依循一般程序C並使用1.57M二乙基鋅之無水二氯甲燒（10 毫升，15.7毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（1.63毫升，15.7毫莫耳）、二碘甲烷（2.53毫升，31.4毫莫耳）、1-[5-((Ζ)-3-羥基小甲基-丙烯基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基]-庚-3-酮 (中間物80，0.18克，〇·55毫莫耳）、4埃分子篩粉末（0.4克）及 (4S-反式）-2-丁基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基[1，3,2]二氧雜硼雜環戊 [4,5]二碳醯胺（〇·34克，1.17毫莫耳）之3毫升無水二氯甲烷，接著進行快速管柱層析使用20°/。乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得棕色油之標題化合物（0.16克，85%)。其就此用於下一步驟。 l-「5-(nS,2S)-2-ji 基甲基-1-甲基-環丙基）—3,3-二甲基-2^1^ 氫-笨并呋查二庚-3-酮之（1SV樟腦酸酯（中間物82) 依循一般程序D並使用1-[5-(羥基甲基-1-甲基-環丙基）-3,3-二甲基_2,3-二氫-苯并呋喃-7-基]-庚-3-酮（中間物 81，0.16克，〇.47毫莫耳）、無水二氣甲烷（3毫升）、三乙胺（〇«5 -100- 200306814 毫升，3.46毫莫耳）及（18)-樟腦醯氯（0_24克，1.丨毫莫耳），接著進行快速管柱層析使用20%乙酸乙酯之己烷作為溶離 · 液，獲得黏稠油之標題化合物。進行製備性正相HPLC使用 . 15%乙酸乙酯之己烷作為移動相，去除環丙烷化期間形成之異構物（〇· 1克，41%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.87(s，1H)，6.86(s, 1H)，4.18(s，2H)， 3.90-3.75(m，2H)，2.82-2.68(m，4H)，2.43-2.34(m，3H)，2.01-1.80(m， 2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.52(五峯，2H，J二7.5Hz)，1.32-1.20(m，3H)，一· 1.32(s，3H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.10(s，3H)，1.03(s，3H)，0.97(s， 3H)，0.95-0.80(m，5H)。 ‘ ldhL3_..^.....J 二甲某-矽忮 I[.某）-庚基 1-3,3-二甲甚 -ι，2-甲擋-1-甲某-丙基1-2,3-二氣-苯并吐响 (中間物83) 1-[5-((18,28)-2-羥基甲基-1-甲基-環丙基）-3,3-二甲基_2,3- 二氫-苯并呋喃-7-基]-庚-3-酮之（1S)-樟腦酸酯（中間物82，〇. 1

克，〇·19毫莫耳）之乙醇（2毫升）及二氯甲烷（2毫升）溶液以硼氫化鈉（0.12克，3 · 17毫莫耳）處理。15分鐘後，真空蒸發揮發物且殘留物以水稀釋並以乙醚（X2)萃取。合併之有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過滤並真空蒸發，獲得對應醇（0 09 克，89%)。上述所得醇（〇·〇9克，0.17毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）攪摔冷卻（冰浴）溶液以咪唑（0·080克，1.17毫莫耳）處理，接著以第一丁基一甲基鼠石夕燒（0.08克’ 0.53¾莫耳）處理。反應混八物溫至室溫並攪拌2小時。反應混合物接著進行快速管柱層 -101 - 200306814 析使用10%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得透明無色油之對應矽烷基保護之化合物（0.1克，91%)。依循一般程序E並使用上述獲得之矽烷基保護之化合物（0.1 克，0.15毫莫耳）、2毫升甲醇、2毫升四氫呋喃、0.75毫升水及氫氧化鋰單水合物（0.16克，3.81毫莫耳），獲得標題化合物（0.05克，68%)。

4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.89(s，2H)，4.21(s，2H)，3.69(m，1H)， 3.25(d，2H，J=6.7Hz)，2.65-2.48(m，2H)，1.78-1.71(m, 2H)， 1.49-1.47(m，2H)，1.38(s，3H)，l_32(s，3H)，1.31(s，3H)，1.31-1.23(m， 5H)，0.91(s，9H)，0.91-0.90(m 3H)，0.86-0.74(m，2H)，0.05(s，3H)， 0.04(s，3H)。第三丁基-二曱基-石夕燒氧基庚某1-3,3-二甲基 zM.(.1S，2S)-3-羥基-1，2-甲撐小甲基-3-氣代·丙某]-2,3-二氫-笨并呋喃（中間物84)

依循一般程序F並使用7-[3-(第三丁基-二甲基-石夕燒氧基）_ 庚基]-3,3-二甲基-5-[(lS，2S)-3-#呈基-1，2-甲撐-1-甲基-丙基]-2，3-二氫-苯并吱喃（中間物83，0.05克，0.11毫莫耳）、二氯甲：fe(2.5毫升）、乙腈（0·5毫升）、4埃分子篩粉末（〇.3克）、四-正丙基銨過釕酸鹽（0.016克）及Ν-甲基嗎啉-Ν-氧化物 (0.145克，1.23毫莫耳），接著進行快速管柱層析，獲得無色油之標題化合物（0.05克，約1〇〇%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.41(d，1Η，J=6Hz)，6.91(d，1Η， J=1.8Hz)， 6.88(d， 1H， J=1.8Hz)， 4.21(s, 2H)? 3.68(m? 1H), 2.65-2.48(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.75-1.7〇(m，3H)，1.44(s，3H)， -102- 200306814 1.32(s，）H)，i.29(s，3H)，1.5(M.25(m，6H)，〇.97(s，9H)，0.97-0.85(m， 3H)5 0.05(s5 3H)5 0.03(s5 3H) 〇二2二『_7-〇^_基-庚基）_3 二甲某 _2.3_二 f i并？夫甲基u基卜乙烯某）_丁_2_烯酸乙酯（化合物37) 依循—般程序G並使用3_甲基冰二乙基膦醯基巴豆酸甲酉曰（1.01克’ 3·85φ莫耳）、4毫升無水四氫吱喃、1.5毫升1，3_ 一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)_。密啶酮（DMPU)、1.6Μ正丁基鋰之己燒落液（1.9毫升，3毫莫耳）及7-[3-(第三丁基-二甲基-珍烷乳基l·庚基]-3,3-二甲基·5·[(1δ，28)-3-羥基-1，2·甲撐-1-甲基-3-氧代-丙基]-2,3·二氫-苯并呋喃（中間物84，0.015克，0.11毫莫耳）之四氫呋喃（丨_5毫升），在矽膠（230-400網目）上使用5%乙酉父乙醋 < 己烷作為溶離進行快速管柱層析後，獲得標題化 5物之對應矽垸基醚（〇·05克，81%)。上述之矽燒基酸（0.05 克’ 〇·087毫莫耳）之3毫升乙醇攪拌溶液以1Ν氫氯酸水溶液 (1¾:升’ 1毫莫耳）處理。1·5小時後，真空蒸發揮發物，殘留物以水稀釋及以乙醚（x2)萃取。合併之有機萃取液以無水石瓦酸誤乾燥’過濾及真空蒸發，獲得油狀物。在矽膠（230-400 網目）上進行快速管柱層析使用10-15%乙酸乙酯之己烷作為落離液’獲得標題產物（0.029克，71%)。 H NMR (3〇〇 MHz? CDC13): δ 6.86(s? 1Η)5 6.81(s5 1Η)5 6.18(d? 1Η, 卜 15oHz)，5.63(s，1H)，5.22(dd，1H，J=105 15.5Hz)，4.22(s，2H)， 4-14(q, 2H5 J-7.1Hz)5 3.50(m, 1H), 2.80-2.58(m? 2H), 1.99(s5 3H), 1.72-1.66(m，5H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.50-1.08(m -103- 200306814 6H)，1.27(t，3H，J=7.1Hz)，〇.89(t，3H，J=6.6Hz)。 lS，2S)-2-「7-(3-衮某-庚基）-3,3-二甲其-Ί 二^ H咳.喃-5-基1:2-甲基二環丙基卜乙烯基）_丁締醢(化合物 38) 依循一般程序 Η並使用（e)-3-((E)-2_{(1S，2S)-2-[7-(3-羥基· 庚基）-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-環丙基乙烯基）·丁 -2-錦·酸乙醋（化合物37，0.007克，0.015毫莫耳）、甲醇（1.5毫升）、四氫呋喃（1·5毫升）及1“氫氧化鈉水溶液（〇5 毫升），接著進行製備性逆相HPLC使用10%水之乙腈作為移動相’後得標題化合物（0 0044克，67%)。 H NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.86(s，1Η)，6_81(s，1Η)，6.20(d，1Η， J=15.5Hz)，5.65(s，1H)，5.27(dd，1H，J=10, 15·5Ηζ)，4,22(s，2H)， 3.51(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，1.99(s，3H)，1.72-1.66(m，5H)， 1.40(s，3H)，1.33(s，3H)，1.27(s，3H)，1.50-1.10(m 6H)，0.89(t，3H， J=7.1Hz)。 i并口失基-環丙基卜乙烯基）_丁_2_嬌齡a酯h匕合物39) 依循一般程序 F並使用（E)-3-((E)-2-{(lS，2S)-2-[7-(3-羥基-庚基）-3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-環丙基}-乙婦基丁 -2-埽酸（化合物38，0.019克，0.042毫莫耳）、二氯甲k (2.5¾升）、乙腈（〇·5毫升）、4埃分子篩粉末（〇.丨5克）、四 -正丙基錄過釕酸鹽（〇·〇12克）及沁甲基嗎啉-Ν-氧化物（〇·〇7 克’ 〇·6愛莫耳），獲得標題化合物（0.012克，58%)。 200306814 NMR (300 MHz，CDC13): δ 6.84(d，1H，J=1.8Hz)，6.80(d，1H， J=1.8Hz)，6.18(d，1H，J=15.5Hz)，5.63(s，1H)，5.21(dd，1H，J二9.9， ' 15·5Ηζ)，4.21(s，2H)，4.14(q，2H，J=7.1Hz)，2.85-2.68(m，4H)，2.39(t， 2H，J=7.3Hz)，2.00(s，3H)，1.71-1.60(m，1H)，1.60_1.49(m，2H)， .1.38(s，3H)， 1.32(s，3H)， 1.27(t, 3H，J-7.1Hz), 1.26(s，3H)， 1.4(M.20(m，2H)，1.16(dd，1H，J=4.7, 8.1Hz)，l.〇7(t，1H，J=4.8Hz)， 0.89(t，3H，J=6.6Hz)。 (£)-3-((£)-2-{(18,28>2-「3,3-二甲基-7-(3-氧代-庚某）-2,3-二氤一· -苯并呋喃-5-基1-2-甲某-環丙基卜乙烯基V丁 -2-烯酸（化合物 40)

依循一般程序 Η並使用（E)-3-((E)-2-{(lS，2S)，2-[3,3-二甲基 -7-(3-氧代-庚基）-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-環丙基}-乙烯基）-丁 -2-烯酸乙酯（化合物39，0.012克，0.032毫莫耳）、甲醇（2毫升）、四氫呋喃（2毫升）及1M氫氧化鈉水溶液（1毫升），接著進行製備性逆相HPLC使用10%水之乙腈作為溶離液，獲得標題化合物（0.0096克，85°/。）。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.85(s? 1Η)? 6.80(s? 1Η)? 6.21(d? 1H, J二 15.4Hz)，5.65(s，1H)，5.27(dd，1H, JN9.9，15.4Hz)，4.21(s，2H)， 2.85-2.68(m，4H)，2.39(t，2H，J=7.3Hz)，2.00(s，3H)，1.72-1.66(m， 1H)，1.54(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(s， 3H)，1.20-1.07(m 2H)，0.88(t，3H，J=6.6Hz)。 -105 -

Claims

200306814 拾、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物，

B Y為視情況經一至四個R4基取代之二價環捷1。、基、具有5或6個碳及一個雙键之環晞基，或γ為:或％少希或含1至3個選自N、S及〇之雜原子之5或6員雜#甘貝、方基方基，諸基或雜芳基視情況經1至4個R4基取代；人万獨立為Η、含1至6個碳之烷基、或含1至^ 、基基 . 疋 < 氟烷， R2獨立為Η、含1至8個碳之烷基、或含1至8個礙、^ R’2獨立為Η、含1至8個碳之烷基、或含1至8個硬之氣烷基； R3為氫、含1至丨0個硬之燒基、經氟取代之含1至丨〇個碳之燒基、it素、含1至1 〇個碳之燒氧基、或含1至1 〇個碳之烷硫基，N〇2、NH2、NHC〇（C「C6)烷基、NHC〇（CrC6) 烯基、NKH^Nd)2、节氧基、CrC6烷基-取代之τ氧基、含1至10個碳之羥基燒基，或 R3係選自下列所示之組群： 200306814

9 -C—(CH2)r-CH3

0 -(CH2)i—C (CH 2)r-CH 3 -(CH2)i—C-(CH 2)r-CH 3 OH R4為H、鹵素含1至10個碳之烷基、經氟取代之含1至6 個碳之烷基、含1至10個碳之烷氧基、或含1至10個碳之燒硫基； m為0至3之整數； r為1至10之整數； s為1至4之整數； t為1至5之整數； © 代表具有1至3個選自N、S及〇所成組群之雜原子之5或6員雜芳基； B為C〇〇H或其醫藥可接受性鹽、CO〇R8 、 C〇〇CH2C〇R7、C〇NR9R1()、-CH2〇H、CH2〇Rn、CH^OCORn、 CH〇、CH(OR12)2 、 CH(ORi3〇) 、 -C〇R7 、 CR7(〇R12)2 、 200306814 CR7(()I<h())，其中R7為含1至5個碳之烷基、環p 元i或缔基，丨<«為丨至10個碳之烷基或其中烷基具有1至土個碳之 (三甲基矽烷基）烷基、或5至10個碳之璦μ、& 衣燒基、 CH2〇C〇Ri2 ’或Rs為苯基或低碳、j：完基苯基，尺9及r 、八丨〇獨立為氫、1至10個碳之烷基或5-10個碳之環烷基、成公计、本基、經基苯基或低碳烷基苯基，Ru為1至6個碳之烷爲、# 、，土、本基或低碳燒基苯基，Rlz為1至6個破之燒基，及Rls為2、5個於、二價烷基。 K 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為〇。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為s。 4·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中γ為二價環丙其。 5_如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為二價笨基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為二價咐咬基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為二價吱喃或口塞吩基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中b為COOH或其醫藥可接受性鹽，或為c〇〇r8。 9·如申請專利範圍第！項之化合物，其中為含1至丨()_碳之燒基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中^為鹵素。 Π·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為苯基、經鹵素取代《苯基、經含1至10個碳之烷氧基取代之苯基、經1 或2個含1至10個碳之烷基取代之苯基、苯基甲基、或經丨或2個含1至丨〇個碳之烷基取代之苯基甲基。 200306814 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為CCHCHA-Cl·^ 、（CH2)t-CO-(CH2)r-CH3、（CH2)rCHOH-(CH2)r-CH3或環己基甲基。 13. —種下式之化合物，

其中心為Η或甲基； R8為Η、含1至6個碳之烷基或醫藥可接受性陽離子，及 R3為氫、含1至1〇個碳之烷基、鹵素、含1至10個碳之烷氧基、或R3係選自下列所示之組群：

〇 .6-

(R4)s

ο -(CH2)|-C-(CH 2)r-CH 3 -C—(CH2)r-CH3 -(CH2)i—C (CH 2)r-CH3 OH -4 - 200306814 其中R4為Η、鹵素、含1至ι〇個碳之烷基、含1至1〇個碳之烷氧基； m為〇至3之整數； r為1至10之整數； s為1至4之整數； t為1至5之整數。，其中R3為Η。，其中R8為Η、醫藥可接甲基。，其中R3為CH3。，其中R8SH、醫藥可接甲基。，其中 R3為 CH2CH3。 ’其中RsSH、醫藥可接甲基。 ’其中R3為異丙基。，其中R8為H、醫藥可接甲基。 ’其中尺3為第三丁基。，其中反8為H、醫藥可接甲基。 ’其中I為笨基。，其中心為幵、醫藥可接甲基。 14.如申請專利範圍第13項之化合物 I5·如申請專利範圍第14項之化合物受性陽離子或乙基，且其中&為 16·如申請專利範圍第13項之化合物 Π.如申請專利範圍第16項之化合物雙性陽離子或乙基，且其中心為 18·如申請專利範圍第13項之化合物 19.如申請專利範圍第18項之化合物文性陽離子或乙基，且其中心為 2〇·如申請專利範圍第13項之化合物〜L如申請專利範圍第20項之化合物文性陽離子或乙基，且其中Ri為泛如申請專利範圍第13項之化合物 •如申請專利範圍第22項之化合物文性陽離子或乙基，且其中〜為如申清專利範圍第13項之化合物女2申清專利範圍第24項之化合物受性陽離子或乙基，且其中心為 200306814 26.如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為第三丁基甲基。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中118為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 28. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基甲基。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R8為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中仏為甲基。

30. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為正己基。 31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中118為H、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 32. 如申請專利範圍第13項之化合物，‘其中R3為Br。 33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中118為Η >醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中1為甲基。 34. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為2-甲基苯基。

35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中118為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 36. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為2,6-二甲基苯基。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中118為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 38. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為4-第三丁基苯基。 39. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中R8為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中仏為甲基。 200306814 40.如申請專利範圍第13項之化合物，其中仏為2-正庚基苯基。 41·如申请專利範圍第4〇項之化合物，其中r8為η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 42.如申請專利範圍第13項之化合物，其中心為η。 43·如申請專利範圍第42項之化合物，其中以8為η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中|^為Η。 44·如申清專利範圍第13項之化合物，其中r3為 CH2CH2CO(CH2)3CH3。 45·如申請專利範圍第44項之化合物，其中反8為Η、醫藥可接文性陽離子或乙基，且其中Ri為甲基。 46·如申凊專利範圍第13項之化合物，其中&為 CH2CH2CH〇H(CH2)3CH3。 47. 如申请專利範圍第46項之化合物，其中R8為H、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 48. 如申凊專利範圍第13項之化合物，其中R3為CH2-環己基。 49·如申凊專利範圍第48項之化合物，其中R8為Η、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 1如_請專利範圍第13項之化合物，#中〜為4•氟苯基。 51_如申清專利範圍第50項之化合物，其中R8為H、醫藥可接受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 52·如申請專利範圍第η項之化合物，其中化為‘甲氧基苯基。 5。、+,、去〜 J，叫專利範圍第52項之化合物，其中R8為Η、醫藥可接 200306814 受性陽離子或乙基，且其中心為甲基。 54. —種下式之化合物，

其中心為Η或甲基； R8為Η、含1至6個碳之烷基或醫藥可接受性陽離子，及 R3為氫、含1至10個碳之烷基、鹵素、含1至10個碳之烷氧基、或R3係選自下列所示之組群：

(R4)s (ch2)t~4 _^(R4)s

氟 -C—(CH 2)T-CH 3 -(CH2)i—c—(CH 2)r —CH 3 -(CH2)r—c—(CH2)r-OH 其中R4為H、鹵素、含1至10個碳之烷基、含1至10個碳 200306814 之燒氧基； m為0至3之整數 r為1至10之整數 s為1至4之整數 t為1至5之整數 200306814 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式1