JP2000508638A - 新規のフランジアリールメチリデン誘導体、その製造方法及びその治療上の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表されるフランジアリールメチリデン誘導体：

Description

【発明の詳細な説明】新規のフランジアリールメチリデン誘導体、その製造方法及びその治療上の使用 本発明は、新規の化合物である、一般式（Ｉ）で表されるジアリールメチリデ ンフラン誘導体に関する。 アラキドン酸の生体内変換経路の１つは、シクロオキシゲナーゼ経路であり、 この経路では、アラキドン酸をＰＧＧ２を経てＰＧＨ２に変換することが可能で ある。シクロオキシゲナーゼのクローニング及び配列順序に関する最近の研究に より、幾つかの種、特にヒトにおいて、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２という２つの イソ酵素が存在することが証明された。第１の酵素は、多数の組織で発現する構 成酵素であり、一方、第２の酵素は、脳のような数少ない組織で発現するもので あり、多数の組織においては、多くの化合物、特にサイトカイン、及び、炎症反 応中に産出される伝達因子により誘導できる。各酵素は異なる役割を持ち、ＣＯ Ｘ−１又はＣＯＸ−２を阻害しても同一の結果は得られない。ＣＯＸ−１の阻害 は、ホメオスタシスに関与するプロスタグランジンの減少を誘発し、副作用が生 じる場合がある。ＣＯＸ−２の阻害は、炎症状態で産出されるプロスタグランジ ンの減少を誘発する。従って、ＣＯＸ−２を選択的に阻害すると、寛容性に優れ た抗炎症作用を得ることが可能である。 本発明の化合物は、この選択的な阻害を達成することができる。従って、当該 化合物は、特に胃の段階で極めて優れた寛容性を有する一方で、抗炎症作用及び 鎮痛作用を有するので、極めて価値のある薬理学的側面を持つものである。上記 化合物は、炎症の治療及び痛みの治療において特に有用であることが後に指摘さ れるであろう。 その使用例としては、関節炎、特にリウマチ様関節炎、脊椎炎、関節性痛風、 骨関節炎及び若年性関節炎、自己免疫疾患、並びに、紅斑性狼瘡を挙げることが できる。上記化合物は、また、気管支喘息、月経困難症、腱炎、滑液嚢炎、並び に、乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎等の皮膚の炎症の治療においても有用である。 上記化合物は、更に、胃腸の炎症、クローン病、胃炎及び潰瘍性大腸炎の治療で 、癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中 及び癲癇の防止、並びに、早産の防止においても用いられる。 その鎮痛作用のために、上記化合物は、更に、痛みを伴う全ての症状、特に筋 痛症、関節痛又は神経痛、歯痛、帯状疱疹及び偏頭痛の治療、リウマチ様の痛み 及び癌に起因する痛みの治療において、並びに、感染症及び発熱状態の補助的な 治療としても用いることができる。 本発明は、また、上記化合物の製造方法、及び、その治療上の使用にも関する 。 選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害作用を有するものとして、ある種の化 合物が文献に記載されている。以下の特許出願に記載されている化合物を挙げる ことができる： ＷＯ９５００５０１Ａ［メルクフロストカナダ社（Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ．）］ ＷＯ９４１５９３２Ａ［Ｇ．Ｄ．シール社（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ａｎｄ Ｃ ｏ．）］ ＷＯ９６０８４８２Ａ［メルク社（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．）］ 一般に、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてこれらの文献に記載さ れている化合物のほとんどは、２つの芳香環で置換された５員のヘテロ環誘導体 であり、上記２つの芳香環は上記ヘテロ環に直接結合しており、上記ヘテロ環に 隣接した２つの炭素原子上に位置する。 本出願人は、驚くべきことに、２つの芳香環を同じ炭素原子上に有する誘導体 （上記２つの芳香環はヘテロ環に、直接ではなく、間の二重結合を介して結合し ている）が著しい選択的シクロオキシゲナーゼ-２阻害作用を有することを見い だした。 このジアリールメチリデンフラン誘導体は、一般式（Ｉ）で表されることを特 徴とするものである： 式中： 環Ａ及びＢは、独立して： −フェニル基、 −ナフチル基、 −１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環から誘導される基、又は、 −３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基である； 置換基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁又はＹ₂は、その少なくとも１つが、必ず： −−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ基（式中、ｎは、０、１若しくは２に等しい整数であり、Ｒ は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、若しくは、１〜６個の炭素原 子を有する低級ハロアルキル基である）、若しくは、 −−ＳＯ₂ＮＨ₂基であって； かつ、パラ位に位置し、 それ以外のものは、それぞれ、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、若しくは、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、 又は、 Ｘ₁及びＸ₂、若しくは、Ｙ₁及びＹ₂は、メチレンジオキシ基である；並びに Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、若しくは、 −フェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択され る芳香族系基であるか、 あるいは、 Ｒ₁Ｒ₂若しくはＲ₃Ｒ₄は、酸素原子であるか、又は Ｒ₁、Ｒ₂若しくはＲ₃、Ｒ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ て、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する。 本明細書及び請求の範囲において、低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味するものである。低級アルキル基とし ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、又は、イソヘキシル 基がある。 低級ハロアルキル基は、１〜７個の水素原子が１〜７個のハロゲン原子で置換 された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものである。低級ハ ロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフル オロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３，３，３−ト リフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、又は、クロロメチル若しく はブロモメチル基がある。 ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味するものである。 ３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環は、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンを意味するものである 。 ヘテロ環から誘導される基は、環内部に、窒素、酸素又は硫黄というヘテロ原 子を１〜４個含有する全ての芳香環を意味する。 上記ヘテロ環のなかでは、ピリジン、フラン、チオフェン、更にピロール、イ ミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、 オキサジアゾール、チアゾール及びチアジアゾールが特に好ましい。 上記式（Ｉ）で表される化合物は、不斉中心を有していてもよく、及び／又は 、シス若しくはトランス体として存在していてもよい。本発明の範囲は、ラセミ 化合物並びにシス及びトランス体の混合物に及ぶが、更に、光学活性な化合物、 別々に存在するシス体及びトランス体にも及ぶものである。これらの純粋な化合 物は、当業者に公知の方法、特にクロマトグラフィー、なかでも光学異性体の場 合にはキラルカラムにより得ることができる。この分離は、また、単純な再結晶 によって行うことができる場合もある。上記分離は、最終化合物又は合成の中間 生成物のいずれについて行ってもよく、中間生成物について行う場合には、合成 のこれ以降の反応は、中間体分子の立体化学を損なわないようにして行う。 好ましくは、本発明の化合物は、式中、 環Ａ及びＢは、独立して： −フェニル、 −ナフチル、 −ピリジル、 −フリル、 −チエニル、又は、 −シクロヘキシル基である； 置換基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁又はＹ₂の少なくとも１つは、必ず、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃ 又はＳＯ₂ＮＨ₂基であり、 それ以外のものは、それぞれ、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基である； Ｒ₁Ｒ₂は、酸素原子である；並びに Ｒ₃Ｒ₄は、独立して、水素原子、又は、１〜６個の炭素原子を有する低級アル キル基である 式（Ｉ）で表される化合物である。 本発明の構成においては、以下の条件のうち少なくとも１つを充たす式（Ｉ） で表される化合物を用いることが好ましい： −環Ｂはフェニル基である、 −Ｘ₁は、４−ＳＯ₂ＣＨ₃基又は４−ＳＯ₂ＮＨ₂基である、 −Ｘ₂は水素原子である、 −環Ａはフェニル基又はピリジル基である、 −Ｙ₁は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である、 −Ｙ₂は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子である、 −Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子である、 −Ｒ₃は水素原子である、及び、 −Ｒ₄は水素原子である。 本発明の特に好ましい化合物は、下記式で表される化合物である： （Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフ ェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェ ニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−メタンスル ホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）−（２−オキソジヒドロフラン−３−イ リデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−（２−オキソジヒドロ フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の手順で合成することが できる： 式（ＩＩ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表される酸塩化物 とチオアニソールとのフリーデルクラフツ反応により、式（ＩＩＩ）：（式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表されるケトンが 得られる。 このケトンは、また、グリニャール反応：置換されていてもよいブロモ芳香族系 マグネシウム誘導体と、ｐ−メチルチオベンゾニトリルとの反応によっても得ら れる。 このベンゾフェノンを、触媒量のモリブデン塩の存在下で、メタクロロ過安息香 酸、過ほう酸ナトリウム又は過酸化水素等の酸化剤を用いて処理することにより 、式（ＩＶ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表される化合物が 得られる。 修正を加えたリフォマトスキー反応により、式（ＩＶ）で表される化合物を、式 （Ｖ）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと同様である。）で表されるブロモブチロ ラクトンを用いて、マグネシウム及び反応を開始させる少量のヨウ化メチルの存 在下で処理することにより、式（ＶＩ）： （式中、Ａ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと同様である。）で表され る化合物が得られる。 最後に、例えば、パラトルエンスルホン酸の存在下で、トルエン中加熱すること により、又は、トリフルオロ酢酸中の無水トリフルオロ酢酸で処理することによ り、式（ＶＩ）で表される化合物の脱水を行うと、式（Ｉ）： （式中、Ｂはフェニル環であり、Ｘ₁は４−ＳＯ₂ＣＨ₃基であり、Ｘ₂は水素原子 であり、Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上述し たものと同様である。）で表される化合物が得られる。 製造方法のある態様においては、マグネシウム及び反応を開始させるヨウ化メ チルの存在下で、修正を加えたリフォマトスキー反応を含む上と同様の方法によ り、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物で処理するか、又は、文献：Ｋ． Ｓｉｓｉｄｏ、Ｈ．Ｎｏｚａｋｉ、Ｏ．Ｋｕｒｉｈａｒａ、ジャーナル・オブ・ アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、７４巻、６２５４頁、１９５２年に従 って、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンとエチルマグネシウムブロマイドとの反応により 得られたＮ，Ｎ−ジエチルアミノマグネシウムブロマイドの存在下で、式（Ｖ’ ）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと同様である。）で表されるラクトンと反 応させることにより、既に脱水の完了した式（Ｉ）で表される化合物、又は、式 （ＶＩ’）： （式中、Ａ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと同様である。）で表され る化合物が得られる。 式（ＶＩ’）で表される化合物は、次いで、無水トリフルオロ酢酸及びトリフル オロ酢酸で処理して脱水することにより、下記式（Ｉ）： （式中、Ｂはフェニル環であり、Ｘ₁は４−ＳＣＨ₃基であり、Ｘ₂は水素原子で あり、Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと 同様である。）で表される化合物が得られる。 この態様に従って得られた化合物を、メタクロロ過安息香酸で、又は、ＮａＢＯ₃ ・４Ｈ₂Ｏ等の他の酸化剤で処理すると、酸化剤の使用量に応じて、式（Ｉ）： で表される化合物が得られる。ただし、式中、Ｂはフェニル環であり、Ｘ₁は、 酸化剤が１当量の場合は４−ＳＯＣＨ₃基であり、酸化剤が２当量の場合は４− ＳＯ₂ＣＨ₃基であり、Ｘ₂は水素原子であり、Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁ 、Ｙ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上述したものと同様である。 式（Ｉ）で表される化合物の製造方法の別の態様においては、ナトリウム又は カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドの存在下で、ｔｅｒｔ−ブタノール中のストッ ブ反応に従って、式（ＩＩＩ）のケトンをコハク酸エチルで処理することにより 、式（ＶＩＩ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表される化合物が 得られる。 例えば、エタノール中で水素化ほう素カリウムと塩化カルシウムから系中で得ら れる水素化ほう素カルシウムを用いるか、又は、ジエチルエーテル中でジエチル ジヒドロアルミニウム酸ナトリウムを用いて、エステル基を選択的に還元した後 、得られたヒドロキシ酸をラクトン化することにより、式（ＶＩＩＩ）：（式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表される化合物が 得られる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上述したように酸化することができ、酸化剤の使 用量に応じてＳＣＨ₃基をＳＯＣＨ₃又はＳＯ₂ＣＨ₃基に変換して、式（Ｉ）： （式中、Ｂはフェニル環であり、Ｘ₁は、ＳＯＣＨ₃又はＳＯ₂ＣＨ₃であり、Ｘ₂ 、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子であり、Ｒ₃Ｒ₄は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、 上述したものと同様である。）で表される化合物を与える。 例えば、テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、式（ ＶＩＩ）の化合物を還元することにより、式（ＩＸ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表されるジオール が得られる。 硫酸を用いるか、又は、ディーンスターク装置でパラトルエンスルホン酸の存 在下トルエンの還流中で処理して、上記ジオールを脱水し、式（Ｉ）：（式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様であり、Ｂはフェニル環であり 、Ｘ₁は、４−ＳＣＨ₃基であり、Ｘ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は水素原子である 。）で表される化合物が得られる。 この化合物を上述したように酸化剤で処理することにより、酸化剤の使用量に応 じて式中のＸ₁が４−ＳＯＣＨ₃又は４−ＳＯ₂ＣＨ₃基である化合物が得られる。 式Ｉで表される化合物を製造するには、上記以外の態様を用いることも可能で ある。 ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等の存在下で、ｔｅｒｔ−ブ タノール中のストッブ反応により、式（ＩＶ）のケトン化合物をコハク酸エチル と反応させることにより、式（Ｘ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表される化合物が 得られる。 例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で水素化ほう素又は水素化 ほう素／メチルスルフィド錯体と反応させて、今度は酸基を選択的に還元するこ とにより、式（ＸＩ）：（式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様である。）で表されるアルコー ル−エステルが得られる。 上記式（ＸＩ）のアルコール−エステル、又は、エタノールの還流中で水酸化ナ トリウムによりエステル基を加水分解して得られる対応するアルコール−酸を、 パラトルエンスルホン酸の存在下、トルエン等の芳香族系溶媒中で加熱すると、 環化して、式（Ｉ）： （式中、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は、上述したものと同様であり、Ｂはフェニル環であり 、Ｘ₁は、４−ＳＯ₂ＣＨ₃基であり、Ｘ₂、Ｒ₃及びＲ₄は水素原子であり、Ｒ₁Ｒ₂ は酸素原子である。）で表される化合物が得られる。 Ａ、Ｙ₁及びＹ₂が上述したものと同様である式（ＸＩＩ）で表される化合物は 、以下の反応スキームに従って同様に合成することもできる。反応スキーム中、 Ｐｈはフェニル基であり、Ｚは、Ａがフェニル環である時はＭｇＢｒ基であり、 Ａがピリジル環である時はＬｉである：ある態様においては、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウムの存在下、ジメチル ホルムアミド中でベンジルメルカプタンＰｈＣＨ₂ＳＨをフルオロジアリールケ トンと反応させることにより、上記反応スキームで用いられるジアリールケトン （Ｂ）を合成する： 式（Ｘ）の化合物と同様の方法で、式（ＸＩＩ）の化合物を処理すると、式（ Ｉ）： （式中、Ｂはフェニル環であり、Ｘ₁は４−ＳＯ₂ＮＨｔ−Ｂｕ基であり、Ｘ₂、 Ｒ₃及びＲ₄は水素原子であり、Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は上述 したものと同様である。）で表される化合物が得られる。 濃硫酸、トリフルオロ酢酸等の強酸を用いるか、又は、パラトルエンスルホン酸 の存在下トルエン中で加熱して、上記化合物を処理することにより、Ｂはフェニ ル環であり、Ｘ₁は４−ＳＯ₂ＮＨ₂基であり、Ｘ₂、Ｒ₃及びＲ₄は水素原子であり 、Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ａ、Ｙ₁及びＹ₂は上述したものと同様である式（Ｉ ）で表される化合物を得ることができる。 上述の式（Ｉ）で表される化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり 、優れた寛容性、特に胃寛容性とともに、非常に良好な抗炎症作用及び鎮痛作用 を有するものである。 これらの作用は、その治療上における使用を可能にし、本発明は、また、薬品 としての、上記式（Ｉ）で定義される化合物にも関する。 従って、本発明は、更に、必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は 担体中に配合した、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少 なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物にも関する。 この組成物は、経口、経直腸、注射、経皮、点眼、経鼻又は経耳により投与す ることができる。 この組成物は、固体又は液体であってよく、人間用の医薬品で通常用いられる 薬品形態、例えば、単純な又は被膜加工された錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、 座薬、注射用薬剤、経皮システム、点眼剤、エアゾル及びスプレー、並びに、点 耳剤等であってよい。これらは一般的な方法で調剤される。有効成分は、薬理学 上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなり、タ ルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリ ビドン、セルロース誘導体、ココア脂、半合成のグリセリド、水性又は非水性の 媒体、動物又は植物由来の油脂、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、シリコーン ゲル、何らかの重合体又は共重合体、防腐剤、香料及び染料等の、医薬用組成物 で通常用いられる賦形剤とともに配合されてもよい。 本発明は、また、特に炎症及び痛みの有利な治療法として用いることができる 、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物であって、薬理学上許容される 賦形剤、媒体又は担体中に、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化 合物の少なくとも１つを含有することを特徴とする医薬用組成物にも関する。あ る態様においては、特に種々の炎症及び痛みの有利な治療法として用いることが 可能な、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物が製造される。 ある態様では、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若し くは錠剤として、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤と して組成物は調剤される。また、座薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾル薬剤、 経皮薬剤又は膏剤として調剤された組成物を用いることもできる。 本発明は、更に、治療上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少な くとも１つを哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の治療処置方法にも関 する。この治療方法のある態様では、そのものか又は薬理学上許容される賦形剤 とともにであるかに関わらず、式（Ｉ）の化合物は、経口投与のために１ｍｇ〜 １０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、０．１ｍ ｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として、又は、座薬、軟膏、クリー ム、ゲル若しくはエアゾル製剤として調剤される。 この方法は、炎症及び痛みの特に有利な治療法を提供する。 人間と動物の治療においては、式（Ｉ）で表される化合物は、そのものか又は 生理学的に許容される賦形剤とともに、いかなる形態でも、特に、ゼラチンカプ セル若しくは錠剤として経口で、又は、注射用溶液として非経口で投与すること ができる。座剤、軟膏、クリーム、ゲル又はエアゾル製剤等の他の投与形態を採 ることも可能である。 本明細書の最後に記載する薬理学上の実験から明らかになるように、本発明の 化合物は、上述したように、人間の治療においては、平均体重６０〜７０ｋｇの 成人に対して、１日当たり１回以上の服用量単位で、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用 量を含有する錠剤若しくはゼラチンカプセルとして経口で、又は、０．１ｍｇ〜 ５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として非経口で、投与することができる 。 動物の治療においては、使用可能な１日当たりの用量は、１ｋｇ当たり０．１ ｍｇ〜１００ｍｇである。 以下に実施例を掲げて、本発明の更なる特徴及び利点をより詳細に説明するが 、これらは本発明を限定するものではなく、例示として記載するものである。 実施例１：４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ チオアニソール７０ｇ（０．５６４ｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾイルクロ ライド９０．２ｇ（０．６５４ｍｏｌ）を５００ｍｌのジクロロメタンに溶かし た溶液に、０〜５℃で、三塩化アルミニウム８６．４ｇを滴下した。滴下が終了 した後、混合物を室温に戻し、次いで２時間還流させた。冷却後、反応混合物を 氷／希塩酸混合物に注ぎ込んで、有機相をデカントした後、硫酸マグネシウムで 乾燥させて減圧下で濃縮し、残滓を得た。この残滓をジイソプロピルエーテルか ら結晶化させて、４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン（融点は８８ ℃）を１１８ｇ得た。 実施例２：４−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１で得た４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン２５ｇ（０． １０１５ｍｏｌ）を３５０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に、０〜５℃で 、７０％の３−クロロ過安息香酸８７ｇを滴下した。混合物を３０分間Ｏ℃で攪 拌した後、室温に戻し、更に２時間３０分攪拌を続けた。生じた沈殿物を濾別し 、希薄な水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、ジクロロメタンに溶解させた。得 られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、油状物を得た。 この油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、４−フルオロ−４’− メタンスルホニルベンゾフェノン（融点は１３６℃）を２４．６ｇ得た。 実施例３：３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４− メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン 式（ＶＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ マグネシウムの粉末（３．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン中に入れてヨード メタンを数滴添加した。反応が始まるとすぐに、４−フルオロ−４’−メタンス ルホニルベンゾフェノン２４．６ｇとα−ブロモ−γ−ブチロラクトン８．１ｍ ｌを無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶かした混合物を、穏やかな還流が維 持できるように滴下した。滴下終了後、反応混合物を冷却し、次いで氷と１０％ 希硫酸の混合物に注ぎ込んだ。有機相をテトラヒドロフランで抽出し、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去 した後、得られた残滓を、９／１のジクロロメタン／アセトン混合物を用いてシ リカゲルのクロマトグラフィーにより分離して、３−［１−（４−フルオロフェ ニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒ ドロフラン−２−オンを７ｇ、非晶質のベージュ色の粉末として得た。この粉末 を次の工程でそのまま用いた。 実施例４：（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例３で得た３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン７ｇを１ ００ｍｌのトルエンに溶かした溶液に、トルエン−４−スルホン酸を数ｍｇ添加 し、この混合物をディーンスターク装置で１０時間還流させた。次いで、減圧下 で溶媒を留去し乾固させた後、残滓を、溶離液として９／１のジクロロメタン／ アセトン混合物を用いてクロマトグラフィーにより分離し、油状物を得た。ｔ− ブチルメチルエーテルを溶離液として、この油状物をクロマトグラフィーで分離 し、（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン（２番目に溶出した化合物 ）を２．９ｇ、融点が１８７〜９℃の結晶として得た。また、（Ｚ）−３−［１ −（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデ ン］ジヒドロフラン−２−オン（最初に溶出した化合物）を１．５ｇ、融点が１ ５７〜１５８℃の結晶として回収した。 実施例５：４−クロロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１３４℃の結晶。 実施例６：３−［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メ チルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン 式（ＶＩ’）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 無水テトラヒドロフラン中に入れたマグネシウム粉末５．９ｇにヨードメタン を数滴添加した。反応が始まるとすぐに、４−クロロ−４’−メチルチオベンゾ フェノン１７ｇとα−ブロモ−γ−ブチロラクトン１２．６ｍｌを無水テトラヒ ドロフラン３００ｍｌに溶かした混合物を、穏やかな還流が維持できるように滴 下した。滴下終了後、混合物を室温で１時間３０分攪拌した後、アイスバスで冷 却した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を攪拌した後、デ カントした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、油状残 滓を得た。ジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３ −［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メチルチオフェ ニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オンを８．５ｇ、油状物として得た。この 油状物を未精製のまま次の工程で用いた。 実施例７：３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルチオフェニル ）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₁＝Ｈ、Ｙ₂＝４−ＳＣ Ｈ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６で得た３−［１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−（ ４−メチルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン８．６ｇを１００ ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に、無水トリフルオロ酢酸５．２ｇとトリ フルオロ酢酸３．８ｍｌを添加した。混合物を室温で４時間攪拌した後、水で希 釈しデカントした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下濃縮し、油状 物として、３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルチオフェニル ）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン７．５ｇを得た。これを次の工程でそ のまま用いた。 実施例８：（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メタンスル ホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｘ₁＝Ｈ、Ｘ₂ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例７で得た３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルチオフ ェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン９．５ｇを１２０ｍｌの酢酸に 溶かした溶液に、三水素過ほう素酸ナトリウムを１１ｇ添加した。この混合物を ５時間４０〜５０℃に加熱した後、冷却した。生じた結晶を濾別し、水で洗浄し た後、ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）によるシリカゲルのクロマ トグラフィーにより分離し、（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン（最 初に溶出した化合物）を４．１ｇ、融点が１９７〜１９９℃の結晶として得た。 溶出した２番目の化合物を単離して、（Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニ ル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２ −オンを２．５ｇ、融点が２１１〜２１２℃の結晶として得た。 実施例９：３−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が７６℃の結晶。 実施例１０：３−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例２の手順に従って合成した。 融点が１０６℃の結晶。 実施例１１：３−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（ ４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ カリウムｔ−ブトキサイド１５．７ｇ（０．１４０ｍｏｌ）を１００ｍｌのｔ −ブタノールに溶かした溶液に、実施例１０で得た３−フルオロ−４’−メタン スルホニルベンゾフェノン３５．５ｇ（０．１２７５ｍｏｌ）を滴下した。この 混合物を攪拌して、コハク酸エチル３２ｍｌ（０．１９１ｍｏｌ）を速い速度で 滴下した。次いで、この混合物を３０分間還流して、冷却し、水と１Ｎ塩酸を添 加してｐＨを１に調整した後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を ２％水酸化ナトリウム溶液で処理して、この混合物をデカントした。水相を１Ｎ 塩酸で酸性化し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥させて、減圧下濃縮し、粘り気のある油状物として、３−エトキシカ ルボニル−４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−３−ブテン酸３９．２ｇを得た。これを次の工程でそのまま用いた。 実施例１２：３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェ ニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１で得た３−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸３１．５ｇ（０．０７７ ５ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン９０ｍｌに溶かした溶液に、水素化ほう素 ／メチルスルフィド錯体１５．５ｍｌ（０．１５５ｍｏｌ）を滴下した。この混 合物を室温で８時間攪拌した後、メタノール２３．５ｍｌを滴下した。混合物を 減圧下で濃縮、乾固させ、残滓を酢酸エチルに溶解させた後、炭酸カリウム７． ６ｇの水溶液で処理した。有機相をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させて 減圧下で濃縮、乾固させ、粘性の油状物として、３−（３−フルオロフェニル） −３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２ −プロペン酸エチル２９．３ｇを得た。これを次の工程でそのまま用いた。 実施例１３：（Ｚ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メタン スルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２で得た３−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル２９．３ ｇをエタノール５０ｍｌに溶かした溶液に、水１０ｍｌに溶解させた水酸化ナト リウム３．３ｇを添加し、この混合物を２時間還流させた。濃縮、乾固した後、 残滓を水に溶解させて、１Ｎ塩酸で酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下濃縮することにより油状残滓を 得た。この油状物を１５０ｍｌのトルエンに溶解させ、パラトルエンスルホン酸 １０ｍｇを加えた。混合物を還流し、生じた水をディーンスターク装置で除去し た。冷却後、混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下濃縮し得た残滓を、ｔ−ブチルメチルエーテルによるシリカのクロマトグラフ ィーで分離し、融点が１５３〜１５４℃の結晶として、（Ｚ）−３−［１−（３ −フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジ ヒドロフラン−２−オン（２番目に溶出した化合物）４ｇを得た。 実施例１４：３，４−ジクロロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｃｌ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１００℃の結晶。 実施例１５：３，４−ジクロロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｃｌ 実施例２の手順に従って合成した。 融点が１５８℃の結晶。 実施例１６：３−エトキシカルボニル−４−（３，４−ジクロロフェニル）− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｃｌ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１７：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メタンスルホニル フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｃｌ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１８：（Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メ タンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｃｌ、Ｘ₂ ＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１３の手順に従って合成した。ジクロロメタン／アセトン混合物（９９ ／１）でクロマトグラフィー分離を行った。溶出した最初の化合物である。 融点が１９５〜１９７℃の結晶。 上記クロマトグラフィーで溶出した２番目の化合物を単離すると、異性体であ る（Ｅ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メタンスルホ ニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オンを、融点が１６３〜１６ ４℃の結晶として得た。 実施例１９：３−クロロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が７０℃の結晶。 実施例２０：３−クロロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例２の手順に従って合成した。 融点が１４０℃の結晶。 実施例２１：３−エトキシカルボニル−４−（３−クロロフェニル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例２２：３−（３−クロロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例２３：（Ｚ）−３−［１−（３−クロロフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１３の手順に従って合成した。ジクロロメタン／アセトン混合物（９９ ／１）でクロマトグラフィー分離を行った。溶出した最初の化合物である。 融点が１４７〜１４９℃の結晶。 上記クロマトグラフィーで溶出した２番目の化合物を単離すると、（Ｅ）−３ −［１−（３−クロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチ リデン］ジヒドロフラン−２−オンを、融点が１７０〜１７２℃の結晶として得 た。 実施例２４：４−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が８４℃の結晶。 実施例２５：４−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例２の手順に従って合成した。 融点が１５０℃の結晶。 実施例２６：３−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−（４−メタンスルホ ニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例２７：３−フェニル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（２ −ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例２８：（Ｅ）−３−［１−フェニル−１−（４−メタンスルホニルフェニ ル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１３の手順に従って合成した。 ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）でシリカゲルのクロマトグラフ ィー分離を行った。溶出した最初の化合物である。 融点が１３５〜１３７℃の結晶。 溶出した２番目の化合物を単離すると、（Ｚ）−３−［１−フェニル−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オンを、 融点が２０６〜２０８℃の結晶として得た。 実施例２９：５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒ ドロキシ−１−（４−メチルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン 式（ＶＩ’）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝ＣＨ₃ マグネシウム粉末２．４ｇの無水ジエチルエーテル懸濁液に、ブロモエタン７ ．５ｍｌを滴下した。滴下終了後、この混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミン１０．５ｍｌを滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、１５分間 還流させ、塩化ナトリウムを加えたアイスバスで冷却した。実施例１で合成した ４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン１２．３ｇと４，４−ジメチル ブチロラクトン５．７ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした溶液を、 温度を０〜５℃に維持しつつ滴下した。次いでこの混合物を２時間還流させ、冷 却後、１０％硫酸溶液１００ｍｌで処理した。ジエチルエーテルで抽出した後、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、融点１８５℃の結晶とし て、５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ −１−（４−メチルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オンを４．８ ｇ得た。 実施例３０：５，５−ジメチル-３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（ ４−メチルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｘ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝ＣＨ₃ （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｙ₁＝ ４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝ＣＨ₃ 実施例２９で得た化合物から実施例４の手順に従い合成した。 ２つの異性体は、ジイソプロピルエーテル／ペンタン混合物中における分別晶 出により分離した。 融点が９８℃の（Ｅ）−５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−メチルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン融 点が１６０℃の（Ｚ）−５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−メチルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン 実施例３１：（Ｅ）−５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェニル） −１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オ ン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝ＣＨ₃ 実施例３０で得た（Ｅ）−５，５−ジメチル−３−［１−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−メチルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オ ン２ｇを１５ｍｌの酢酸に溶かした溶液に、三水素過ほう素酸ナトリウムを１． ９ｇ添加した。この混合物を３時間、４５℃に加熱した後、生じた結晶を保温し ながら濾別し、ジクロロメタン／アセトン混合物（９／１）を溶出液として用い たシリカゲルのクロマトグラフィーで分離し、（Ｅ）−５，５−ジメチル−３− ［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチ リデン］ジヒドロフラン−２−オンを１．２ｇ、融点が１７５℃の結晶として得 た。 実施例３２：５−エチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ シ−１−（４−メチルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン 式（ＶＩ’）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｈ γ−カプロラクトンから実施例２９の手順に従い合成した。 融点が１５０℃の結晶。 実施例３３：５−エチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メ チルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｈ （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｙ₁＝ ４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｈ 実施例３２で得た化合物から実施例４の手順に従い合成した。２つの異性体、 （Ｅ）体と（Ｚ）体の混合物を次の工程でそのまま用いた。 実施例３４：（Ｅ）−５−エチル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ₄＝Ｈ 実施例３１の手順に従い合成した。異性体（Ｅ）−５−エチル−３−［１−（ ４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ ジヒドロフラン−２−オンは、ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）を 溶出液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、融点が１３４〜 １３６℃の結晶として得た（最初に溶出した化合物）。 上記クロマトグラフィーで２番目に溶出した化合物を単離し、（Ｚ）−５−エ チル−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェ ニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オンを、融点が１７６〜１７７℃の結 晶として得た。 実施例３５：５−メチル−３−［１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ −１−（４−メチルチオフェニル）メチル］ジヒドロフラン２−オン 式（ＶＩ’）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₃、Ｒ₄＝ Ｈ ３−クロロ−４’−メチルチオベンゾフェノンとα−ブロモ−γ−バレロラク トンから、実施例６の手順に従い合成した。 得られた非晶質の粉末を次の工程でそのまま用いた。 実施例３６：５−エチル−３−［１−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチ ルチオフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁ ＝４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝ＣＨ₃、Ｒ₄＝Ｈ （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝３−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｙ₁ ＝４−ＳＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝ＣＨ₃、Ｒ₄＝Ｈ 実施例３５で得た化合物から実施例４の手順に従い合成した。油状物である、 ２つの異性体の混合物を次の工程でそのまま用いた。 実施例３７：（Ｚ）−５−メチル−３−［１−（３−クロロフェニル）−１−（ ４−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝ＣＨ₃、Ｒ₄＝Ｈ 実施例３１の手順に従い合成した。異性体（Ｚ）−５−メチル−３−［１−（ ３−クロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒド ロフラン−２−オンは、ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）を溶出液 として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、非晶質の粉末として得 た（最初に溶出した化合物）。 ２番目に溶出した化合物を単離し、（Ｅ）−５−メチル−３−［１−（３−ク ロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチル］ジヒドロフラ ン−２−オンを、融点が1６４〜１６５℃の結晶として得た。 実施例３８：２−クロロ−５−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｙ₁＝６−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順により合成した。 融点が１４５℃の結晶。 実施例３９：２−クロロ−５−（４−メタンスルホニルベンゾイル）ピリジン 式（ＩＶ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｙ₁＝６−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３８で合成した２−クロロ−５−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジ ン３４．６ｇと三水素過ほう素酸ナトリウム４２ｇを酢酸２５０ｍｌに溶かした 溶液を４５℃で４時間加熱した。生じた結晶を保温しながら濾別し、水で洗浄、 乾燥させて、融点が１７０℃の結晶として、２−クロロ−５−（４−メタンスル ホニルベンゾイル）ピリジン３２．６ｇを得た。 実施例４０：４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−エトキシカルボニル −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｙ₁＝６−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の化合物から実施例１１の手順に従い合成した。 得られた非晶質の固体を次の工程でそのまま用いた。 実施例４１：３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエ チル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｙ₁＝６−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例４０の化合物から実施例１２の手順に従い合成した。 得られた非晶質の固体を次の工程でそのまま用いた。 実施例４２：（Ｚ）−３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（４ −メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｂ＝フェニル、Ｙ1＝６−ＣＬＸ₂＝ Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例４１の化合物から実施例１３の手順に従い合成した。 ジクロロメタン／アセトン混合物（５／１）のクロマトグラフィー、次いでア セトン／エチルエーテル混合物からの結晶化により、融点が１７２〜１７４℃の 結晶として（Ｚ）体を得た。 異性体である（Ｅ）−３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（ ４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オンは、２ つの異性体の粗混合物をクロマトグラフィーにかける前に、アセトンから結晶化 することにより、融点が１９８〜１９９℃の結晶として、純粋なものを得た。 実施例４３：３−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例２で合成した４−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノンか ら、実施例１１の手順により合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例４４：４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メチリデン］−ジヒドロフラン−２−オン 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｙ₁＝４ −Ｆ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃Ｒ₄＝Ｏ 実施例４３で得た３−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸をエタノール５００ｍｌ に溶かした溶液に、粉末状無水塩化カルシウム１３．６ｇを添加した。この混合 物を室温で攪拌した後、アイスバスで冷却しながら、水酸化カリウム１．５ｇ、 水１０ｍｌ及びエタノール１０ｍｌからなる混合物に水素化ほう素ナトリウム７ ．５ｇを溶かした溶液を滴下した。室温で４時間保持した後、反応液を０℃に冷 却し、６Ｎ塩酸溶液を滴下した。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マ グネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して得た残滓をイソプロピルエーテルから結 晶化した。得られた結晶をメタノールから再結晶することにより、２つの異性体 、（Ｅ）体と（Ｚ）体の混合物（５０／５０）である、融点が１６０〜１６４℃ の結晶として、（４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスル ホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロフラン−２−オンを得た。 実施例４５：３−メチル−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が４６〜４７℃の結晶。 実施例４６：３−メチル−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例２の手順に従って合成した。 融点が１５０℃の結晶。 実施例４７：３−エトキシカルボニル−４−（３−メチルフェニル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例４６の化合物から実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例４８：３−（３−メチルフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例４７の化合物から実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例４９：（Ｚ）−３−［１−（３−メチルフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例４８の化合物から実施例１３の手順に従い合成した。 ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）を用いたシリカゲルのクロマト グラフィーにより精製した。溶出した最初の化合物で、融点が１６６℃の結晶で ある。 実施例５０：３，４−ジフルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９６℃の結晶。 実施例５１：３，４−ジフルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例５０の化合物から実施例２の手順に従って合成した。 融点が１２０℃の結晶。 実施例５２：３−エトキシカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例５１の化合物から実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例５３：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例５２の化合物から実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例５４：（Ｚ）−３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４− メタンスルホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例５３の化合物から実施例１３の手順に従い合成した。 ジクロロメタン／アセトン混合物（９９／１）を用いたシリカゲルのクロマト グラフィーにより精製した。溶出した最初の化合物。融点が１４８℃の結晶。 実施例５５：４−ベンジルチオベンゾニトリル ベンジルメルカプタン３７．２ｇ、４−フルオロベンゾニトリル３６．３ｇ及 び炭酸カリウム４２ｇを２−ブタノン７００ｍｌに溶かした混合物を７時間還流 させた。溶媒を減圧下留去して得た残滓を水及び石油エーテルに溶解させた。生 じた結晶を濾別し、水と石油エーテルで洗浄することにより、融点が８５℃の結 晶として、４−ベンジルチオベンゾニトリル４６ｇを得た。 実施例５６：４−ベンジルチオ−４’−フルオロベンゾフェノン マグネシウム粉末９．６ｇを無水ジエチルエーテル２０ｍｌに加えた懸濁液に 、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン４４ｍｌを無水ジエチルエーテル３００ｍ ｌに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、この混合物を室温で数分間攪拌し、 実施例５５で得た４−ベンジルチオベンゾニトリル４６ｇを無水テトラヒドロフ ラン４００ｍｌに溶かした溶液を滴下した。ジエチルエーテルを留去し、混合物 を３時間還流させた後、氷で冷却した。６Ｎ塩酸溶液（４００ｍｌ）を滴下して 、混合物を６時間還流させた。水とジクロロメタンを添加した後、有機相をデカ ントし、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残滓をジイソプロ ピルエーテルから結晶化させることにより、融点が９６℃の結晶として、４−ベ ンジルチオ−４’−フルオロベンゾフェノン４８ｇを得た。 実施例５７：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４’−フルオロベンゾフェノン 実施例５６で合成した４−ベンジルチオ−４’−フルオロベンゾフェノン４３ ｇを０℃に冷却した酢酸３００ｍｌに溶かした溶液に、塩素を飽和点（３６ｇ） までバブリングさせた。次いでこの混合物を室温で２時間攪拌した後、氷水に注 ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下濃縮することにより、油状物４７ｇを得た。これを１００ｍｌ の１，２−ジクロロエタンに溶解させた。この溶液を、５０ｍｌのｔ−ブチルア ミンを３００ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液に滴下した。この混 合物を１時間８０℃に加熱し、冷却後、水、次いで希塩酸により洗浄した。有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下濃縮した。残滓をジエチルエーテルか ら結晶化させることにより、融点が１６０℃の結晶として、４−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル−４’−フルオロベンゾフェノン２５ｇを得た。 実施例５８：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニル フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例５７の化合物から、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドを２当量用いて実 施例１１の手順に従って合成した。 得られた非晶質の粉末を次の工程でそのまま用いた。 実施例５９：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（４−フ ルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 実施例５８の化合物から実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物をジエチルエーテルに溶かし、生じた結晶を乾燥させることに より、融点が１５２℃の結晶として、純粋な異性体である（Ｚ）−３−（４−ｔ −ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（ ２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチルを得た。ろ液を減圧下濃縮する ことにより、異性体（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル） −３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペ ン酸エチルに相当する油状の残滓を得た。これを次の工程でそのまま用いた。実 施例６０：（Ｅ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−（２−オキソ−ジヒ ドロフラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｆ、Ｙ₂＝Ｘ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例５９で得た（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル） −３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペ ン酸エチル（１０ｇ）をエタノール２０ｍｌに溶解させ、水酸化ナトリウム２ｇ を水１０ｍｌに溶かした溶液を添加した。この混合物を２時間還流した。濃縮、 乾固した後、残滓を水に溶解させ、１Ｎ塩酸で酸性化した後、ジクロロメタンで 抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得 られた残滓を濃硫酸５００ｍｌに滴下した。この混合物を室温で１５分間攪拌し た後、氷水に注ぎ込み、生じた結晶を濾別、ジエチルエーテルで洗浄した後、温 めたアセトン１００ｍｌに溶解させた。得られた溶液にジエチルエーテル５０ｍ ｌを添加し、生じた結晶を濾別、乾燥させることにより、融点が２０２℃の結晶 として、（Ｅ）−３−［１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１−（４−フ ルオロフェニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン６ｇを得た。 実施例６１：（Ｚ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−（２−オキソ−ジ ヒドロフラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｙ₁＝ ４−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例５９で得られた（Ｚ）体から、実施例６０の手順により合成した。 融点が２２２℃の結晶。 実施例６２：４−クロロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例５の化合物から実施例３９の手順により合成した。 融点が１７６℃の結晶。 実施例６３：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例６２で合成した４−クロロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン２ ０ｇをｔ−ブタノール１００ｍｌに加えた懸濁液に、室温でナトリウムｔ−ブト キサイドを一度に添加した。この懸濁液を４０℃に加熱し、コハク酸ナトリウム １６．９ｍｌをｔ−ブタノール２０ｍｌに溶かした溶液を１０分かけて添加した 。温度を３０分間５５℃に維持した後、３５〜４０℃に調整、冷水１４０ｍｌを 添加し、混合物を３０分間攪拌した。この溶液を濾過し、分離した結晶を水で洗 浄した。水性のアルコール相をトルエン７５ｍｌで２度洗浄した後、濃塩酸で酸 性化した。生じた結晶を濾別、水で洗浄し、減圧下乾燥させることにより、（Ｚ ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−（４−メタン スルホニル）−３−ブテン酸２０．２ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度は、８１． ６％であり、１２．１％は（Ｅ）体であった。プロパン−２−オールから再結晶 することにより、ＨＰＬＣによる純度が９６．１％で、（Ｅ）体０．７％を含む （Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−（４−メ タンスルホニル）−３−ブテン酸１４ｇを、融点が１８３℃の結晶として得た。 実施例６４：（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例６３で得た（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニ ル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸３５０ｇをテトラ ヒドロフラン１．５Ｌに溶かした溶液に、よく攪拌しながら、水素化ほう素／ジ メチルスルフィド錯体１２０ｍｌを滴下した。滴下終了後、この溶液を室温で２ ．５時間攪拌した。過剰の水素化ほう素をメタノール１００ｍｌと水１００ｍｌ で加水分解した。溶媒を減圧下で留去した後、残滓を水中で結晶化させ、濾過し 、 水で洗浄することにより、含水結晶として、（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル ）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）− ２−プロペン酸エチルを得た。これを次の工程でそのまま用いた。この結晶を乾 燥させて、プロパン−２−オールで再結晶することにより、ＨＰＬＣによる純度 が９８．３％で、融点が１２８℃の結晶として、（Ｚ）−３−（４−クロロフェ ニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル ）−２−プロペン酸エチルを得た。 実施例６５：（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＣＨ₃、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６４で得られた含水の化合物を、パラトルエンスルホン酸１ｇの存在下 、トルエン１．５Ｌ中で加熱、還流させた。ディーンスターク装置を用いて水と エタノールを除去した後、トルエン約１Ｌを留去した。室温に戻した後、生じた 結晶を濾別し、最小量のブタン−２オンで洗浄した後、乾燥させることにより、 融点が１８８〜１９０℃の結晶として、（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニ ル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン −２−オン２６１．５ｇを得た。 実施例６６：３，５−ジクロロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１０８℃の結晶。 実施例６７：３，５−ジクロロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が２００℃の結晶。 実施例６８：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（３，５−ジクロロフェニ ル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 （Ｚ）体：式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ 実施例１１の手順に従って合成した。 融点が１８０℃の結晶。 実施例６９：（Ｚ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル （Ｚ）体：式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例７０：（Ｚ）−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−メ タンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。 融点が１１４℃の結晶。 実施例７１：２，４−ジフルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝２−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９８℃の結晶。 実施例７２：２，４−ジフルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝２−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１６０℃の結晶。 実施例７３：３−エトキシカルボニル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝２−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例７４：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝２−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例７５：（Ｚ）−３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４− メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝２−Ｆ、Ｙ₂＝４−Ｆ、Ｘ₁＝４ −ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１４０℃の結晶。 実施例７６：３，５−ジフルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝５−Ｆ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９０℃の結晶。 実施例７７：３，５−ジフルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝５−Ｆ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１５２℃の結晶。 実施例７８：３−エトキシカルボニル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）− ４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝５−Ｆ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例７９：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニ ルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝５−Ｆ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例８０：（Ｚ）−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（４− メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝５−Ｆ、Ｘ₁＝４ −ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１６２℃の結晶。 実施例８１：４−メチル−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９６℃の結晶。 実施例８２：４−メチル−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１８０℃の結晶。 実施例８３：３−エトキシカルボニル−４−（４−メチルフェニル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例８４：３−（４−メチルフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例８５：（Ｅ）−３−［１−（４−メチルフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ，Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が２２２℃の結晶。 実施例８６：３−ブロモ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９０℃の結晶。 実施例８７：３−ブロモ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１７０℃の結晶。 実施例８８：３−エトキシカルボニル−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例８９：３−（３−ブロモフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例９０：（Ｚ）−３−［１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１６２℃の結晶。 実施例９１：３−クロロ−４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１１６℃の結晶。 実施例９２：３−クロロ−４−フルオロ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノ ン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１４６℃の結晶。 実施例９３：３−エトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニ ル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例９４：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例９５：（Ｚ）−３−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１２３℃の結晶。 実施例９６：４−ブロモ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１４８℃の結晶。 実施例９７：４−ブロモ−４’−メタンスルホニルベンゾフェノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１８８℃の結晶。 実施例９８：３−エトキシカルボニル−４−（４−ブロモフェニル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例９９：３−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１００：（Ｚ）−３−［１−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メタン スルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｂｒ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が２０４℃の結晶。 実施例１０１：２−（４−メチルチオベンゾイル）フラン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝２−フリル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が８６℃の結晶。 実施例１０２：２−（４−メタンスルホニルベンゾイル）フラン 式（ＩＶ）：Ａ＝２−フリル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１１２℃の結晶。 実施例１０３：３−エトキシカルボニル−４−（フラン−２−イル）−４−（４ −メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝２−フリル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１０４：３−（フラン−２−イル）−３−（４−メタンスルホニルフェニ ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝２−フリル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１０５：（Ｚ）−３−［１−（フラン−２−イル）−１−（４−メタンス ルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝２−フリル、Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４ −ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１７０℃の結晶。 実施例１０６：（４−メチルチオベンゾイル）シクロヘキサン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝シクロヘキシル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１１０℃の結晶。 実施例１０７：（４−メタンスルホニルベンゾイル）シクロヘキサン 式（ＩＶ）：Ａ＝シクロヘキシル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１１６℃の結晶。 実施例１０８：３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキシル−４−（４−メタ ンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝シクロヘキシル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１０９：３−シクロヘキシル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）− ２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝シクロヘキシル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１１０：（Ｚ）−３−［１−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝シクロヘキシル、Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。 融点が１４８℃の結晶。 実施例１１１：３−フルオロ−４−メチル−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃ マグネシウム粉末６．４ｇを無水ジエチルエーテル５ｍｌに加えた懸濁液に、 ４−ブロモ−２−フルオロトルエン５０ｇを無水ジエチルエーテル１５０ｍｌに 溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、この混合物を３０分間攪拌した後、４− メチルチオベンゾニトリルを無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かした溶液 を添加した。ジエチルエーテルを留去した混合物を４時間加熱し、還流させた。 室温に戻した後、６Ｎ塩酸３００ｍｌを滴下した。次いで、混合物を６時間加熱 し、還流させた後、室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮し、乾固させた。残滓をジエチルエ ーテルで結晶化させることにより、融点が９４℃の結晶として、３−フルオロ− ４−メチル−４’−メチルチオベンゾフェノン２５ｇを得た。 実施例１１２：３−フルオロ−４−メチル−４’−メタンスルホニルベンゾフェ ノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１７０℃の結晶。 実施例１１３：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−４−メ チルフェニル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例１１の手順に従って合成し、５倍容量の酢酸エチルに溶かした１当量の Ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンで、（Ｅ）体及び（Ｚ）体の粗混合物を 処理することにより精製した。生じた結晶を除去し（（Ｅ）体の塩）、ろ液を希 塩酸で酸性化し、分離した後、減圧下濃縮することにより、（Ｅ）体が５％未満 含まれる（Ｚ）体に相当する油状物を得た。 実施例１１４：（Ｚ）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４ −メタンスルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン 酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１１５：（Ｚ）−３−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１ −（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オ ン （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。 融点が１６９〜１７０℃の結晶。 実施例１１６：４−トリフルオロメチル−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＦ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１３９℃の結晶。 実施例１１７：４−トリフルオロメチル−４’−メタンスルホニルベンゾフェノ ン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＦ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１３８℃の結晶。 実施例１１８：３−エトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメチルフェｌ ニル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＦ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１１９：３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メタンス ルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＦ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１２０：（Ｅ）−３−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１− （４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｅ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−ＣＦ₃、Ｙ₂＝Ｈ，Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１８８〜１８９℃の結晶。 実施例１２１：４−ベンジルチオ−４’−クロロベンゾフェノン ４−ブロモクロロベンゼン及び実施例５５で得た４−ベンジルチオベンゾニト リルから、実施例５６の手順に従って合成した。 融点が１３４℃の結晶。 実施例１２２：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４’−クロロベンゾフェノン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１６３℃の結晶。 実施例１２３：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１２４：（Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エ チル 実施例１２の手順に従って合成した。得られた油状物をジエチルエーテルに溶 解させ、生じた結晶を濾別した（Ｅ体）。ろ液を減圧下濃縮し、残滓を石油エー テルに溶解させて結晶化することにより、融点が１２０℃の結晶として、（Ｚ） 体を得た。 実施例１２５：（Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）−（２−オキソ−ジヒド ロ−フラン−３−イリデン）−メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝４−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２４で得た（Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペ ン酸エチル１０ｇをトリフルオロ酢酸８０ｍｌに溶かした溶液を加熱し、１５時 間還流させた。溶媒を減圧下留去した後、残滓をジクロロメタンに溶解させた。 有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮して油状物 を得た。これをアセトン／ジイソプロピルエーテル混合物中で結晶化することに より、融点が１８７〜１８９℃の結晶として、（Ｚ）−４−［（４−クロロフェ ニル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）−メチル］ベンゼン スルホンアミド３．９ｇを得た。 実施例１２６：４−ベンジルチオ−３’−フルオロ−４’−メチルベンゾフェノ ン ４−ブロモ−２−フルオロトルエンから実施例５６の手順に従って合成した。 融点が１２２℃の結晶。 実施例１２７：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−フルオロ−４’−メチ ルベンゾフェノン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１３２℃の結晶。 実施例１２８：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ブテ ン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例５８の手順に従って合成した。得られた油状物をｔ−ブチルメチルエ− テルに溶解させて生じた結晶を濾別すると、融点が９６℃の（Ｅ）体が得られた 。ろ液を減圧下濃縮することにより、油状物として（Ｚ）体が得られた。これを 次の工程でそのまま用いた。 実施例１２９：（Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２ −プロペン酸エチル 実施例１２８の酸の（Ｚ）体から実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１３０：（Ｚ）−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−（２− オキソ−ジヒドロフラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＣＨ₃、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２５の手順に従って合成した。 融点が１７０〜１７２℃の結晶。 実施例１３１：４−ベンジルチオ−４’−フルオロ−３’−メチルベンゾフェノ ン ５−ブロモ−２−フルオロトルエンから実施例５６の手順に従って合成した。 融点が１２３℃の結晶。 実施例１３２：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４’−フルオロ−３′−メチ ルベンゾフェノン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１０８℃の結晶。 実施例１３３：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ブテ ン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例５８の手順に従って合成した。得られた油状物をｔ−ブチルメチルエー テルに溶解させ生じた結晶を除去した（（Ｅ）体）。ろ液を減圧下濃縮すること により、油状物として（Ｚ）体が得られた。これを次の工程でそのまま用いた。 実施例１３４：（ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２ −プロペン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 融点が１２８℃の結晶。 実施例１３５：（Ｚ）−４−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（２− オキソ−ジヒドロフラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝４−Ｆ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２５の手順に従って合成した。 融点が２２８〜２２９℃の結晶。 実施例１３６：（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３ −プロペン酸エチル 実施例１２８の酸の（Ｅ）体から、実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１３７：（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３ −プロペン酸 実施例１３６で得た（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル ）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル ）−３−プロペン酸エチル１６ｇを、水酸化ナトリウム３ｇと水５ｍｌを含むエ タノール５０ｍｌに溶かした溶液を加熱し、２時間還流させた。この混合物を減 圧下濃縮し、水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した後、希塩酸で酸性化し、 ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧 下濃縮、乾固させて得た残滓をジイソプロピルエーテル中で結晶化することによ り、融点が１６０℃の結晶として、（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒド ロキシエチル）−３−プロペン酸７．６ｇを得た。 実施例１３８：（Ｅ）−２−［１−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチリデン］ブタン−１，４− ジオール 実施例１３７で得た（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル ）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル ）−３−プロペン酸７．８ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした溶液 に、水素化ほう素／ジメチルスルフィド錯体５ｍｌを滴下した。得られた混合物 を室温で６時間攪拌した後、メタノール１０ｍｌを滴下した。この混合物を減圧 下濃縮し、炭酸カリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、融点が１０６℃の 結晶として、（Ｅ）−２−［１−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル） −１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチリデン］ブタン−１，４−ジ オール６．３ｇを得た。 実施例１３９：（Ｅ）−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−（テト ラヒドロフラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝４−ＣＨ₃、Ｙ₁＝４−ＳＯ₂ ＮＨ₂、Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１３８で得た（Ｅ）−２−［１−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフ ェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチリデン］ブタン−１ ，４−ジオール６．３ｇをトリフルオロ酢酸７５ｍｌに溶かした溶液を加熱し、 １０時間還流させた。溶媒を減圧下留去し、残滓を水酸化ナトリウムの希薄溶液 に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄後、希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽 出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した 。残滓をｔ−ブチルメチルエーテル中で結晶化することにより、融点が１７４〜 １７６℃の結晶として、（Ｅ）−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル） −（テトラヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド４ ｇを得た。 実施例１４０：４−ベンジルチオ−３’−クロロ−４’−フルオロベンゾフェノ ン ４−ブロモ−２−クロロフルオロベンゼンから、実施例５６の手順に従って合 成した。 融点が１０２℃の結晶。 実施例１４１：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−クロロ−４’−フルオ ロベンゾフェノン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１０８℃の結晶。 実施例１４２：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ブテン酸式（ ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１４３：（Ｚ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２− オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−Ｆ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１４２で得た３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノス ルホニルフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ブテン 酸１７ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かした溶液に、水素化ほう素／ジ メチルスルフィド錯体７ｍｌを滴下した。得られた混合物を室温で６時間攪拌し た後、エタノール３０ｍｌを滴下した。炭酸カリウム水溶液の添加後、混合物を ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下濃縮した。水酸化ナトリ ウム３ｇを水１０ｍｌに溶かした溶液を含むエタノール３０ｍｌに、得られた残 滓（１３．８ｇ）を溶解させ、この混合物を３時間７０℃に加熱した。溶媒を減 圧下留去し、残滓を水に溶解させた。水相をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸で 酸性化して、ジクロロメタンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮 した。残滓をジエチルエーテルに溶解させ、得られた結晶を濾別することにより 、（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（３−フル オ ロ−４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロペン酸（ 融点１８０℃）３ｇを得た。ろ液を減圧下濃縮し、残滓をトリフルオロ酢酸６０ ｍｌに溶解させた。混合物を加熱して１７時間還流させた後、減圧下濃縮した。 残滓を水酸化ナトリウムの希薄溶液に溶解させて、ジクロロメタンで抽出した。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、融点が ２４４〜２４６℃の結晶として、（Ｚ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロフ ェニル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼン スルホンアミド２ｇを得た。 実施例１４４：４−ベンジルチオ−３’−フルオロ−４’−メトキシベンゾフェ ノン ４−ブロモ−２−フルオロアニソールから実施例５６の手順に従って合成した 。 融点が１２５℃の結晶。 実施例１４５：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−フルオロ−４’−メト キシベンゾフェノン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１３６℃の結晶。 実施例１４６：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ブ テン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ 実施例５８の手順に従って合成した。得られた油状物をｔ−ブチルメチルエー テルに溶解させ、非晶質の結晶として（Ｚ）体を得た。これを次の工程でそのま ま用いた。 実施例１４７：（Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）− ２−プロペン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１４８：（Ｚ）−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（２ −オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｆ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ、Ｘ₁＝４−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２５の手順に従って合成した。 融点が１４９〜１５０℃の結晶。 実施例１４９：３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン ０℃に冷却したフルオロベンゼン５００ｍｌにニコチン酸塩酸塩１４０ｇを添 加した懸濁液に、塩化アルミニウム２８０ｇを数度に分けて添加した。この混合 物を６時間還流の状態に保ち、冷却後、氷に注ぎ込んだ。水酸化ナトリウムを添 加しｐＨ＝８以下に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残滓をペンタン／ジイソプロピル エーテル混合物中で結晶化することにより、融点が９１℃の結晶として、３−（ ４−フルオロベンゾイル）ピリジン１０８．５ｇを得た。 実施例１５０：３−（４−ベンジルチオベンゾイル）ピリジン ベンジルメルカプタン４３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶 かした溶液に、６０％水酸化ナトリウム１４ｇを加えた。この混合物を室温で２ ０分間攪拌し、実施例１４９で得た３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン７ ０ｇを添加した。この混合物を８時間８０℃に加熱し、減圧下濃縮した後、得ら れた残滓を水に溶解させた。生じた結晶を濾別し、ジクロロメタンに溶解させ、 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残滓をペンタン ／ジイソプロピルエーテル混合物中で結晶化することにより、融点が１０２℃の 結晶として、３−（４−ベンジルチオベンゾイル）ピリジン８１ｇを得た。 実施例１５１：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルベンゾイル）ピリジン 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が1７９℃の結晶。 実施例１５２：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル）−４−（３−ピリジル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例５８の手順に従って合成した。得られた油状物を温めた酢酸エチルに溶 解させ、生じた結晶を濾別した（（Ｅ）体であり、融点は２０９℃）。ろ液を濃 縮し、残滓をペンタンに溶解させて結晶化させると、融点が１９５℃の結晶とし て（Ｚ）体が得られた。 実施例１５３：（Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３ −（３−ピリジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた非晶質の結晶を次の工程でそのまま用いた。 実施例１５４：（Ｚ）−（３−ピリジル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン− ３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｂ＝フェニル、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ 、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例１２５の手順に従って合成した。 融点が２１９〜２２０℃の結晶。 実施例１５５：３−クロロ−４−メトキシ−４’−メチルチオベンゾフェノン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が１００℃の結晶。 実施例１５６：３−クロロ−４−メトキシ−４’−メタンスルホニルベンゾフェ ノン 式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１６４℃の結晶。 実施例１５７：（Ｚ）−３−エトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−メ トキシフェニル）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ，Ｙ₂＝４−ＯＭｅ 実施例１１の手順に従って合成した。得られた油状物をエーテルに溶解させ生 じた結晶を濾別することにより、融点が１７９℃の結晶として（Ｚ）体を得た。 実施例１５８：（Ｚ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（４ −メタンスルホニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロペン 酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ 実施例１２の手順に従って合成した。 融点が１０２℃の結晶。 実施例１５９：（Ｚ）−３−［１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１ −（４−メタンスルホニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オ ン 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。 融点が１７７℃の結晶。 実施例１６０：２−（４−メチルチオベンゾイル）チオフェン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝２−チエニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が６０℃の結晶。 実施例１６１：２−（４−メタンスルホニルベンゾイル）チオフェン 式（ＩＶ）：Ａ＝２−チエニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１４０℃の結晶。 実施例１６２：（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−メタンスルホニル フェニル）−４−（２−チエニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝２−チエニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 融点が１２０℃の結晶。 実施例１６３：（Ｅ）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（２−チ エニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝２−チエニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 融点が１１６℃の結晶。 実施例１６４：（Ｅ）−３−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（ ２−チエニル）メチリデン］ジヒドロフラン−２−オン 式（Ｉ）：Ａ＝２−チエニル、Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。 融点が２４６℃の結晶。 実施例１６５：４−（２−ナフトイル）メチルチオベンゼン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝２−ナフチル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１の手順に従って合成した。 融点が９８℃の結晶。 実施例１６６：４−（２−ナフトイル）メタンスルホニルベンゼン 式（ＩＶ）：Ａ＝２−ナフチル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例３９の手順に従って合成した。 融点が１５０℃の結晶。 実施例１６７：３−エトキシカルボニル−４−（２−ナフチル）−４−（４−メ タンスルホニルフェニル）−３−ブテン酸 式（Ｘ）：Ａ＝２−ナフチル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１１の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１６８：３−（２−ナフチル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル） −２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 式（ＸＩ）：Ａ＝２−ナフチル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１６９：（Ｚ）−３−［１−（２−ナフチル）−１−（４−メタンスルホ ニルフェニル）メチリデン］−ジヒドロ−フラン−２−オン 式（Ｉ）：Ａ＝２−ナフチル、Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４−ＳＯ₂ ＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ ０．３）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 融点が２４４℃の結晶。 実施例１７０：３，５−ジクロロ−４’−フルオロベンゾフェノン ３，５−ジクロロベンゾイルクロライド５０ｇとフルオロベンセン１５０ｍｌ の混合物を０℃に冷却し、塩化アルミニウム６５ｇを数回に分けて添加した。次 いで、この混合物を室温で２時間攪拌した後、４時間還流させた。冷却後、得ら れた混合物を氷／希塩酸混合物に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮、乾固させることにより、融点が６５℃の 結晶として、３，５−ジクロロ−４’−フルオロベンゾフェノン５９ｇを得た。 実施例１７１：３，５−ジクロロ−４’−ベンジルチオベンゾフェノン 実施例１７０で得た３，５−ジクロロ−４’−フルオロベンゾフェノンから、 実施例１５０の手順に従って合成した。 融点が８０℃の結晶。 実施例１７２：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’，５’−ジクロロベンゾ フェノン 実施例１７１で得た３，５−ジクロロ−４’−ベンジルチオベンゾフェノンか ら、実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１４４℃の結晶。 実施例１７３：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１７４：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（３， ５−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチ ル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１７５：（Ｚ）−４−［（３，５−ジクロロフェニル）−（２−オキソ− ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝５−Ｃｌ、Ｘ₁ ＝４−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。得られた結晶を、ジクロロメタン／アセ トン混合物（９／１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで分離した後、 酢酸から再結晶することにより、融点が２１７℃の結晶として、（Ｚ）−４−［ （３，５−ジクロロフェニル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデ ン）メチル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 実施例１７６：３−クロロ−４’−フルオロベンゾフェノン 実施例１７０の手順に従って合成した。 融点が７６℃の結晶。 実施例１７７：３−クロロ−４’−ベンジルチオベンゾフェノン 実施例１７６で得た３−クロロ−４’−フルオロベンゾフェノンから、実施例 １５０の手順に従って合成した。 融点が９０℃の結晶。 実施例１７８：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−クロロベンゾフェノン 実施例１７７で得た３’−クロロ−４’−ベンジルチオベンゾフェノンから、 実施例５７の手順に従って合成した。 融点が１２８℃の結晶。 実施例１７９：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝Ｈ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られたオレンジ色の油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１８０：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（３− クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１８１：（Ｚ）−４−［（３−クロロフェニル）−（２−オキソ−ジヒド ロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ，Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝４ −ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成し、ジクロロメタン／アセトン混合物（１０／ １）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。 融点が１７８℃の結晶。 実施例１８２：４−フルオロ−３’−メチルベンゾフェノン 実施例１７０の手順に従って合成した。 融点が５０℃の結晶。 実施例１８３：４−ベンジルチオ−３’−メチルベンゾフェノン 実施例１８２で得た４−フルオロ−３’−メチルベンゾフェノンから、実施例 １５０の手順に従って合成した。 融点が９８℃の結晶。 実施例１８４：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−メチルベンゾフェノン 実施例１８３で得た４−ベンジルチオ−３’−メチルベンゾフェノンから、実 施例５７の手順に従って合成した。 融点が１１６℃の結晶。 実施例１８５：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１８６：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（３− メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１８７：（Ｚ）−４−［（３−メチルフェニル）−（２−オキソ−ジヒド ロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）体：式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−ＣＨ₃、Ｙ₂＝Ｈ、Ｘ₁＝ ４−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。得られた油状物を、ジクロロメタン／ア セトン混合物１０／１を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離し、 融点が１６６℃の結晶として、（Ｚ）−４−［（３−メチルフェニル）−（２− オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドを 得た。 実施例１８８：３−クロロ−４−メトキシ−４’−ベンジルチオベンゾフェノン ２−クロロ−４−ブロモアニソールから、実施例５６の手順に従って合成した 。 融点が１１５℃の結晶。 実施例１８９：４−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３’−クロロ−４’−メトキ シベンゾフェノン ３−クロロ−４−メトキシ−４’−ベンジルチオベンゾフェノンから、実施例 ５７の手順に従って合成した。 融点が１２０℃の結晶。 実施例１９０：３−エトキシカルボニル−４−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−ブテン酸 式（ＸＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝ＯＭｅ 実施例５８の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１９１：３−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３−（３− クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペ ン酸エチル 実施例１２の手順に従って合成した。 得られた油状物を次の工程でそのまま用いた。 実施例１９２：（Ｚ）−４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２− オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド及 び（Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（２−オキソ−ジヒ ドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ａ＝Ｂ＝フェニル、Ｙ₁＝３−Ｃｌ、Ｙ₂＝４−ＯＭｅ、Ｘ₁＝４− ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₁Ｒ₂＝Ｏ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ 実施例６５の手順に従って合成した。得られた油状物を、ジクロロメタン／ア セトン混合物（１０／１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離 し、非晶質の結晶として、（Ｅ）及び（Ｚ）−４−［（３−クロロ−４−メトキ シフェニル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３−イリデン）メチル］ベン ゼンスルホンアミドの混合物を得た。 薬理学 カラゲニン浮腫法により、実施例で合成した化合物の抗炎症作用を評価し、カ オリン関節炎法により鎮痛作用を評価した。方法 抗炎症作用： カラゲニン浮腫テストにより、ラットで抗炎症作用を評価した。水（２．５ｍ ｌ／１００ｇ）を経口で過剰に与えてから２時間３０分間後、２．５ｍｌ／１０ ０ｇ（１用量当たりの個体ｎ＝６）の割合で上記化合物を経口投与した。上記化 合物の投与から１時間後、２％カラゲニン水溶液を足裏に皮下注射することによ り浮腫を誘発した。結果は、各試験化合物に関して得られた最大浮腫体積を用い て線形回帰により計算した、浮腫体積の５０％減少を誘発した用量（ｍｇ／ｋｇ ）、ＩＤ₅₀として示す。 鎮痛作用： カオリン関節炎テストにより、ラットで鎮痛作用を評価した。１０％カオリン 水性懸濁液を関節内に投与してから３０分後に、１ｍｌ／１００ｇ（１用量当た りの個体ｎ＝１０）の割合で上記化合物を経口投与した。結果は、線形回帰で計 算した、コントロール群における最大値の５０％減少を誘発した用量（ｍｇ／ｋ ｇ）、ＤＥ₅₀として示す。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性の阻害 ２ＵのＣＯＸ−１（雄羊の精嚢から採取し精製した酵素）又は１ＵのＣＯＸ− ２（雌羊の胎盤から採取し精製した酵素）とともに、試験化合物を２５℃で１０ 分間、前保温した。反応培地にアラキドン酸（ＣＯＸ−１の場合は６μＭ、ＣＯ Ｘ−２の場合は４μＭ）を添加して、２５℃で５分間、培養を行った。培養が終 了すると、１Ｎ塩酸を添加して酵素反応を終わらせ、産出されたＰＧＥ２をＥＩ Ａで測定した。 結果は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２（測定ｎ＝１〜４）に関する最大酵素活性 の５０％阻害に相当する濃度（ｎＭ）、ＩＣ₅₀で示す。 寛容性 胃寛容性： 胃寛容性は、体重１１０〜１５０ｇのＣＤ種のチャールズリバーラットに関し て調査した。上記ラットを２４時間水分のみを与える状態に置いた後、１ｍｌ／ １００ｇ（１用量当たりの個体ｎ＝６）の割合で、上記化合物又は媒体のみを経 口投与した。投与から６時間後、ラットを殺して、その胃を取り出し、大きなカ ーブに沿って開口した。胃１つ当たりの出血点及び出血溝の、肉眼で確認できる 数によって、潰瘍化数（０：組織障害なし、１：１〜２個の組織障害、２：３〜 ４個の組織障害、３：５〜８個の組織障害、４：９〜１６個の組織障害、５：１ ７個以上の組織障害）を確定し、５０％潰瘍形成用量（ＵＤ₅₀＝４〜５個の組織 障害を誘発した用量、ｍｇ／ｋｇで表示）を算出した。 毒性 最初に行った毒性に関する調査から、実施例の化合物は、ラットが３００ｍｇ ／ｋｇまでの用量を経口吸収しても、有害な作用を誘発しないことが分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/341 31/34 ６０１ 31/381 31/38 ６０１ 31/443 31/44 ６１０ Ｃ０７Ｄ 333/18 Ｃ０７Ｄ 333/18 333/24 333/24 405/06 405/06 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするジアリールメチリデンフラン誘 導体： 式中： 環Ａ及びＢは、独立して： −フェニル基、 −ナフチル基、 −１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環から誘導される基、又は、 −３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基である； 置換基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁又はＹ₂は、その少なくとも１つが、必ず： −−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ基（式中、ｎは、０、１若しくは２に等しい整数であり、Ｒ は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、若しくは、１〜６個の炭素原 子を有する低級ハロアルキル基である）、若しくは、 −−ＳＯ₂ＮＨ₂基であって； かつ、パラ位に位置し、 それ以外のものは、それぞれ、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、若しくは、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、 又は、 Ｘ₁及びＸ₂、若しくは、Ｙ₁及びＹ₂は、メチレンジオキシ基である；並びに Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、若しくは、 −フェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択され る芳香族系基であるか、 あるいは、 Ｒ₁Ｒ₂若しくはＲ₃Ｒ₄は、酸素原子であるか、又は Ｒ₁、Ｒ₂若しくはＲ₃、Ｒ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって 、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する。 ２． 環Ａ及びＢは、独立して： −フェニル基、 −ナフチル基、 −ピリジル基、 −フリル基、 −チエニル基、又は、 −シクロヘキシル基である； 置換基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁又はＹ₂の少なくとも１つは、必ず、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃ 又はＳＯ₂ＮＨ₂基であり、 それ以外のものは、それぞれ、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基である； Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子である；並びに Ｒ₃、Ｒ₄は、独立して、水素原子、又は、１〜６個の炭素原子を有する低級 アルキル基である： 請求項１記載の式（Ｉ）で表される誘導体。 ３． 環Ｂはフェニル基である請求項１又は２記載の誘導体。 ４． 環Ａはフェニル基又はピリジル基である請求項１又は２記載の誘導体。 ５． Ｘ₁は４−ＳＯ₂ＣＨ₃基又は４−ＳＯ₂ＮＨ₂基であり、Ｘ₂は水素原子であ る請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。 ６． Ｙ₁はフッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｙ₂は水素原子、フッ素 原子又は塩素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の誘導体。 ７． Ｒ₁Ｒ₂は酸素原子であり、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ水素原子である請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の誘導体。 ８． 下記式で表される化合物から選択される請求項１記載の誘導体： （Ｅ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフ ェニル）メチリデン］−ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェ ニル）メチリデン］−ジヒドロフラン−２−オン （Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メチリデン］−ジヒドロフラン−２−オン（Ｚ）−３−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（４−メタンスル ホニルフェニル）メチリデン］ジヒドロ−フラン−２−オン （Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）−（２−オキソ−ジヒドロ−フラン−３ −イリデン）−メチル］−ベンゼンスルホンアミド （Ｚ）−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−（２−オキソ−ジヒド ロ−フラン−３−イリデン）−メチル］ベンゼンスルホンアミド ９． ナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等のアルコキシド、 又は、水素化ナトリウム等の水素化物の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアル コール系溶媒、又は、トルエン等の芳香族系溶媒中で、ストッブ縮合反応の条件 に従って、前記縮合剤及び前記溶媒の選択を、前記反応をひとつの異性体へ進行 させるように行って、式： （Ａ、Ｂ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は請求項１に記載のものと同様である）で表さ れるケトンを、式 （式中、Ｒ’は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、好ましくは エチル基である）で表されるコハク酸アルキルと反応させて、式： （Ａ、Ｂ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は請求項１に記載のものと同様である）で表 される酸エステル誘導体を得て；前記エステル酸の酸基を、例えば、テトラヒド ロフラン中で水素化ほう素を作用させて選択的に還元することにより、式： （Ａ、Ｂ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は請求項１に記載のものと同様である）で表さ れるエステルアルコールを得、 次いで、前記エステルアルコールを、例えば、パラトルエンスルホン酸の存在下 トルエン中で、加熱することにより環化させることを特徴とする、請求項１〜８ のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。 １０． 必要に応じて薬理学的に許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合した 、薬理学的に有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表さ れる化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物。 １１． 必要に応じて薬理学的に許容される賦形剤、媒体又は担体を配合した、 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に有 効な量を含有することを特徴とする、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組 成物。 １２． 癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止 、卒中及び癲癇の防止、並びに、早産の防止に有用である医薬用組成物。 １３． １ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤 の形態であるか、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤の 形態である請求項１０又は１１記載の医薬用組成物。