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TW200306800A - Novel compounds - Google Patents

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TW200306800A
TW200306800A TW092105477A TW92105477A TW200306800A TW 200306800 A TW200306800 A TW 200306800A TW 092105477 A TW092105477 A TW 092105477A TW 92105477 A TW92105477 A TW 92105477A TW 200306800 A TW200306800 A TW 200306800A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
ethyl
alkyl
group
gold steel
Prior art date
Application number
TW092105477A
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English (en)
Inventor
Frederic Leroux
Michael Stocks
Rhonan Ford
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200306800 玖、發明說明： 1'找％厂々简〈孜術領龙x』 本發明係關於金剛挺衍生物，其製法，含有彼μ Τ之醫蘂έ度 合物，製備醫藥組合物之方法，及其在治瘆 " 7承丄^用i合。 【先前技術】 ' P2X?受體（以前稱為P2Z受體）為一種配位體撰、函 ,^ 離子通 道，其係存在於多種細胞類型上，大部份為P左、κ 匈〇知涉及炎性/ 免疫過程者，明確言之，係為巨噬細胞、舻士 月匕欠細胞及淋巴 細胞（Τ與Β)。MX?受體藉由胞外核苷酸，特別是腺菩三磷酸 之活化，會導致間白血球活素-1 /? (IL-1奶之釋出與巨細胞（巨 噬細胞/小神經膠質細胞）之形成、去顆粒化作用（肥大細胞） 與增生（Τ細胞）、細胞凋零及L-選擇素流出（淋巴細胞）。Ρ2Χ? 受體亦位在呈現抗原之細胞（APC)、角質細胞、唾液腺胞細 胞（腮腺細胞）、肝細胞及腎小球環間膜細胞上。 一般期望製造有效作為Ρ2Χ7受體拮抗劑之化合物，以在 P2X?受體可扮演一項角色之病原學上，用於治療炎性、免疫 或心與血管疾病。 【發明内容】 因此，根據本發明，係提供下式化合物 (CH2)m—A - Ar 200306800 2或3
其中m表示1 各R係獨立表tf氯或_素（例 為氫原子； 1或2 ; 如氟、氯、溴或碘）原子，較佳 A 表示 C(0)NH 或 NHC(〇); Ar表示下式基團
其中D與-表示氮原子，而d.e之另—個表示ch，式⑼ 基團係視情況被一或多自耳又代基r2取代，耳又代基獨立選自 鹵素，q-Q烷基，視情況被至少一個取代基取代，取代基 選自每基、_素及q -C6燒氧基， 或下式基團 /x\ 3/R4 L JnR3 (III); x表示氧或硫原子或基團>N-R5 ; n為0或1 ; R3表示一個鍵結，或Q-C5烷基，其可視情況被至少一個取 代基取代，取代基選自羥基、||素、q -C6烷氧基、q -C6烷 硫基、CrQ羥烷基、CVQ羥烷基氧基、Cl-c6烷氧羰基、c3-C8環垸基、苯基（視情況被至少一個取代基取代，取代基選 自鹵素、基及q -c6燒基績醯基胺基）、苄基、^丨嗓基（視 情況被至少一個選自Ci -c6烷氧基之取代基取代）、酮基四氫 200306800 吡咯基、苯氧基、苯并二氧伍圜晞基、苯氧基苯基、六氫 口比淀基及宇氧基； R4表示氫、每基或基團-NR6 R7，惟當R3表示一個键結時，則 R4表示飽和或不飽和4-至9-員環系統，其可包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子，此環系統係視情況被至少一個 取代基取代，取代基選自羥基、胺基（_Nh2)、Cl_c6烷基、Cl_c6 烷胺基、-NH(CH2)2〇H、-NH(CH2)3〇H、CWi烷基、苄基及
R5表不氫原子，或q -C5烷基，其可視情況被至少一個取代 基取代，取代基選自羥基、_素及(^^^烷氧基； R6與R7各獨立表示氫、四氳吡咯基、〇1(6烷羰基、C2_C7烯 基，或q -C7烷基，視情況被至少一個取代基取代，取代基 選自羧基、羥基、胺基（-NH2)、Cl_C6烷胺基、二-Ci_C6烷胺 基、-NH(CH2)2〇H、CVC6烷氧基、烷硫基、CVC6烷氧羰 C〇NR12Ri3 , 基，及飽和或不飽和3-至10-員環系統，其可包含至少一個 選自氮、氧及硫之環雜原子，此環系統係視情況被至少一 個取代基取代，取代基選自_素、羥基、酮基、羧基、氰 基、Ci-C6烷基、CrQ# 烷基、_nr8r9、_(CH2)rNRi〇Rll 及 氮原子一起形成飽和六員雜環 二個環雜原子，此環係视情況 代基選自喪基、鹵素、q、c6貌 或R6與R7可和彼等所連接之氮原子一起形 ，其可包含選自氮與氧之第二個環雜原子， 被至少一個取代基取代，取代基選自羥基、 200306800 基及(^<:6羥烷基； r 為 1，2,3,4,5 或6 ; R/:R各獨互表示氫原子或Cl(6烷基、。2(6羥烷基或c3-c8 基’或於與於和彼等所連接之氮原子—起形成^至^員 飽和雜環； R與汉各獨立表示氫原子或Cl_C6燒基、C2-C6幾燒基或c3-c8 彰完基，或R1、RU和彼等所連接之氮原子—起形成3_至8_ 員飽和雜環；及 R12似13各獨立表示氫原子或Cl (6燒基、C2 %龍基或c3 _ 基’或Rl2與Rl3和彼等所連接之氮原子—起形成3_至 8-員飽和雜環； 其附帶條件是，式（I)化合物不為 叫三環并[3·3·1·13，7]癸基甲基…奎轉酸胺或 2偶吩基)*(三環并[如，7]癸+基甲基)斗峻倾酿胺； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 於一項具體實施例中，本發明係提供如上文定義之式①化 合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其附帶條件是，式（I)化合物不為下列化合物之一： N-(二環并[3.3.U3,7]癸小基甲基>2_峻啉羧醯胺， 2例吩基>N_(三環并[3.3.U3，7]癸·丨_基f基)_4_4❹酿胺， N-(2_甲基-4-喹啉基）_三環并[3ju3,7]癸烷小乙醯胺， 2苯基|(二環并[3.3.1.13’7]癸+基甲基）冰p奎啉羧醯胺，及 N-(二裱并[3.3.1.13,7]癸小基甲基）冰峻啉羧醯胺。 就本專利說明書而論，除非另有指出，否則垸基取代基或 200306800 在取代基中之烷基部份基團可為線性或分枝狀。含有至高7 個碳原子之烷基/部份基團之實例，包括甲基、乙基、正_ 丙基、異丙基、正·丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、 正-己基及正-庚基。於式（m)中，任何羥基通常不連接至鄰 近氮原子之碳原子。再者’當尺3不為一個鍵結時，基團r4 可在任何適當點，連接至^之^从基部份基團；因此，R4 可連接至RkCl-C5烷基部份基團之内部或末端碳原 應明瞭的是，式（Π)基團可經過任一個環碳原子 ’、 ，連接至基團A基取代基可含有—鼠原子 佳係含有一個羥基。 一 ?工土 ’但較 可有利地使用之基團Ar之實例包括
其中R2係如上文定義。 在本發明之一
Ar係為 -10- 200306800
二固鍵結，或Ci_C5燒基，其可視情況被至少一個取 :基(例如獨立地被_、二或三個取代基)取代，取代基選 自經基、、齒素⑷如氟、氯、溴或旬，C1-C4C1_C4燒氧基 、c!-c6或CVQ燒硫基、Ci_c^Ci_C4㈣基、㈣或 羥烷基氧基、 、、、 「C6或C1-C4烷氧羰基、C3-C8環烷基、苯基（ 視情況被至少_個版# 1而a . t 耳代基取代’例如一、二或三個取代基 耳代基獨乂選自1^素、減及或c「c4燒基績酿基胺 幻、/、基、十呆基（視情況被至少一個取代基取代，例如 产一或一個獨互選自C1_C6*C1_C4烷氧基之取代基）、酮基 四氫比各基、苯氧基、α苯并二氧伍圜晞基、苯氧基苯基 、六氫吡啶基及苄氧基。 在本毛明之一項具體貫施例中，R3表示一個鍵結，或Cl _匸4 烷基其可視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨 立選自羥基、Cl-C：2燒氧基、甲硫基、Ci_C2羥燒基、^心羥 烷基氧基、甲氧羰基、C3-Q環烷基、苯基（視情況被至少一 個取代基取代，取代基選自_素、羥基及甲基磺醯基胺基） 下基、啕哚基（視情況被至少一個甲氧基取代）、酮基四 氫吡咯基、苯氧基、苯并二氧伍圜晞基、苯氧基苯基、六 氫吡啶基及苄氧基。 在本發明之另一項具體貫施例中，R3表示一個鍵結，或 Cl-C4烷基，其可視情況被一、二或三個取代基取代，取代 200306800 基獨立選自輕基、C「C2燒氧基、甲硫基、Ci-C2禮燒基、 C2^烷基氧基、甲氧羰基、環丙基、苯基（視情況被至少一 個取代基取代，取代基選自氯、羥基及甲基磺醯基胺基）、 卞基、呻哚基（視情況被至少一個甲氧基取代）、酮基四氫 吡咯基、苯氧基、苯并二氧伍圜烯基、苯氧基苯基、六氫 吡啶基及苄氧基。
R4表示氫、羥基或基團-nr6r7，惟當R3表示一個鍵結時， 則R4表示飽和或不飽和4-至9-員環系統，其可包含至少一個 %雜原子（例如獨立地為一、二、三或四個環雜原子），選 自氮、氧及硫，此環系統係視情況被至少一個取代基（例如 獨互地為一、二、三或四個取代基）取代，取代基選自羥基 、胺基（-NH2)、Cl-C6或C1_C4烷基、烷胺基、· ΝΉ(0Ή2；)2〇Η、_NH(CH2)3〇H、經烷基、节基及
nh2
在本發明之一項具體實施例中，R4表示氫、羥基或基團一 NR6R7 ’惟當R3表示一個键結時，則R4表示飽和或不飽和 至9-員環系統，其可包含一或兩個獨立選自氮、氧及硫之環 冰原子’此環系統係視情況被至少一個取代基（例如獨立地 二、三或四個取代基）取代，取代基選自羥基、胺基（_nh2)
Cl -c2 烷基、Ci -C2 烷胺基、-NH(CH2 )2 OH、-NH(CH2 )3 OH、q -C2
nh2 輕烷基、苄基及 -12- 200306800 在本發明之另一項具體實施例中，R4表示氫、羥基或基團 _NR6R7，惟當R3表示一個鍵結時，則R4表示飽和或不飽和4_ 至9-員環系統，其可包含一或兩個環氮原子，此環系統係視 情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自羥基、胺基（_ NH2)、甲基、CrC2挺胺基、-NH(CH2)2〇H、-NH(CH2)3〇H、
羥烷基、芊基及 當R4表示飽和或不飽和4-至9-員環系統時，此環系統可為 單環狀或多環狀（例如雙環狀），且可具有脂環族或芳族性 籲 質。不飽和環系統係部份或完全不飽和。可使用之環系統 之實例，包括環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯 基、環己締基、雙環并ρ·2·1]庚-2-基、雙環并[2.2.1]庚-5_烯-2- 基、2,3-二氫茚基、苯基、四氫咐洛基、六氫峨ρ定基、六 氫吡畊基、吡唑基、嘧唑啶基、氫茚基、嘆吩基、異ρ号唑 基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、嘧唑基、吲哚基、咪唑 基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基及吡啶基。 · 在本發明之一項具體實施例中，飽和或不飽和4-至9-員環 β 系統係選自環丁基、環己基、雙環并[2.2.1]庚-2-基、2,3-二氫_ 1Η-葬基、四氫吡咯基、六氫吡啶基及六氫吡畊基。 R表示氫原子，或q -C5虎基，其可視情況被至少一個取 代基（例如獨立地為一、二或三個取代基）取代，取代基選 自經基、卣素（例如氟、氯、溴或碘）及^心或CVC4烷氧基。 在本發明之一項具體實施例中，R5表示氫原子或Ci -c5烷 基’其可視情況被至少一個羥基取代。 -13- 200306800 在本發明之一項具體實施例中，R6與尺7各 卜 乂表示氫、四 虱吡咯基、Ci-C6或CrC4烷羰基、C2-C7烯基，式r 、 ％ Ά烷基， 視情況被至少一個取代基（例如獨立地為一、_、— 二或四個 取代基）取代’取代基選自羧基、經基、胺美、
土 匕1七6或C -C 烷胺基、二烷胺基、-NH(CH2)2〇H、Ci c4 烷氧基、烷硫基、CVC^Ci-C^燒查进^ 1 e4 4孔歿基，及飽 和或不飽和3-至10-員環系統，其可包含至少一 调裱雖原子（ 例如獨立地為一、二、三或四個環雜原子）， 、 k目氮、氧及 硫，此環系統係視情況被至少一個取代基（例如 — 乂地為^ 、二、三或四個取代基）取代，取代基選自卣素（例如氟、 氯、漠或破）、經基、酮基、羧基、氰基、Ci_c^Ci_C4垸基 、Q _C6 或 Ci-C4 經燒基、-NR8 R9、·(αΐ2 )rNRl 〇 Rl i 及 於本發明之一方面，R6與R7各獨立表示氫、四氫吡咯基、 q-C2烷羰基、Q-C7烯基，或Cl-C7烷基，視情況被一或兩個 取代基取代，取代基係獨立選自羧基、羥基、胺基、 烷胺基、二々必烷胺基、_NH(CH2)2〇H、〇1'烷氧基、Ci_C2 烷硫基、CVC2烷氧羰基，及飽和或不飽和3-至1〇_員環系統 ，其可包含土少一個環雜原子（例如獨立地為一、二、三戋 四個環雜原子），選自氮、氧及硫，此環系統係視情況被至 少一個取代基（例如獨立地為一、二、三或四個取代基）取 代，取代基選自氟、羥基、酮基、羧基、氰基、q々烷基 、Q-C2 D完基、-NR8 R9、-(CH2 )r NR1。R11 及-CONR1 2 R13。 於另一方面，R6與R7各獨立表示氫、四氫吡咯基、甲基羰 基、〇7烯基，或q -C?燒基，視情況被一或兩個取代基取代 -14- 200306800 ，取代基獨立選自羧基、羥基、甲胺基、二-甲胺基、-NH(CH2)2OH、甲硫基、q -C2烷氧羰基，及飽和或不飽和3-至10-員環系統，其可包含一、二或三個獨立選自氮、氧及 硫之環雜原子，此環系統係視情況被一或兩個取代基取代 ，取代基獨立選自氟、羥基、酮基、烷基及羥甲基。 上文所定義之飽和或不飽和3-至10-員環系統可為單環狀 或多環狀（例如雙環狀），且可具有脂環族或芳族性質。不 飽和環系統係部份或完全不飽和。可使用之環系統之實例 ’包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊 烯基、環己晞基、雙環并[2·2·1]庚-2-基、雙環并[2.2.1]庚-5_稀-2-基、苯基、3,4-二氫-2Η-喊喃基、四氫峨哈基、六氫说淀基、 六氫吡畊基、苯基、吡唑基、噻唑啶基、氫茚基、噻吩基 異ρ亏TJ坐基、遠.一唆基、Ρ比哈基、咬喃基、ϊί塞υ坐基、i丨嗓 基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基及吡啶基。 於一方面，飽和或不飽和3-至10-員環系統係選自環丙基 、環己~基、苯基、p塞吩基、峨淀基、吱喃基、雙環并[2·2.ι] 庚烯-2-基、3,4-二氫-2Η碌喃基、Ρ塞唑基、吡哈基、吡唑基 、咪唑基及嘧二唑基。 於另一項具體實施例中，R6與R7和彼等所連接之氮原子可 起形成飽和7Τ員雜環，其可包含選自氮與氧之第二個環 雜原子，此環係視情況被至少一個取代基（例如獨立地為— 、二、三或四個取代基）取代，取代基選自羥基、卣素（例 如氟、氯、溴或碘）、cvQsCi-c：4烷基及q-c：6或cvc4羥烷 基。可形成之雜環之實例，包括六氫吡啶基、六氫吡畊基 -15- 200306800 及嗎福琳基。 万；方面，&6與R7和彼等所連接之氮原子可一起形成飽和 六員雜環，其可包含選自氮與氧之第二個環雜原子，此= 係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自= 基與Ci-C2羥烷基。 2 圮與以各獨立表示氫原子或^心私〜完基^^或^· C4羥烷基或Cs-C：8或q-C6環烷基，或圮與妒和彼等所連接之 氮原子一起形成3-至8-員飽和雜環（例如四氫吡咯基或六氫 叶匕淀基）。 R10與R11各獨立表示氫原子或Ci_C6或Ci_C4烷基、c2_q或 Q-C4羥烷基或q-c：8或C5_C0環烷基，或尺^與尺"和彼等所連 接之氮原子一起形成3-至8_員飽和雜環（例如四氫吡咯基或 六氫吨淀基）。 R12與R13各獨立表示氫原子或Cl — A或Ci 烷基、C2 _Q或 C2_C4羥烷基或q-C8或Q-C6環烷基，或尺以與^3和彼等所連 接之氮原子一起形成3-至8-員飽和雜環（例如四氫吡咯基或 六氫吡啶基）。 本發明化合物之實例包括： 2-(1-金鋼fe基）_N-(4•甲基p奎淋·5_基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2-氯基4 ρ林-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(6-甲基ρ奎琳-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2-氯基_6_甲基峻琳-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(6_氯基峻淋-5-基）乙酿胺， 2_(1_金鋼烷基）-Ν_{2-[(3-羥丙基）胺基]喹啉_5_基丨乙驗胺， -16- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼基）-N-(2-{[(2S)-2-經丙基]胺基奎淋-5-基）乙驢胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν·{2-[(2_羥乙基）胺基]喹啉-5_基}乙醯胺， N-(l-金鋼燒基）-Ν·(2-{[3-(4-甲基六氫ρ比啡-1-基）丙基]胺基卜奎 琳-5-基）乙醒胺’ 2-(1·金鋼燒基）-N-(2-{[(2S)_2,3-二輕基丙基]胺基卜奎琳_5_基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼挺基）-N-{2-[(3-·^丙基）胺基]-6-甲基峻淋-5-基}乙驢胺， 2-(1-金鋼燒基)-N-{2_[(2-經乙基）胺基]各甲基p奎琳-5-基}乙驢胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]_6_甲基喹 p林-5-基}乙醒胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-胺基乙基）胺基]喳啉_5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν·{2-[(3-胺基丙基）胺基]喳啉_5_基}乙醯胺三氟 醋酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）喹啉_5_基] 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(2-胺基乙基乂2-羥乙基）胺基]喹啉-5-基} 乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(環己_3-烯+基甲基）胺基]乙基丨胺基） ρ奎淋-5_基]乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2-{[2-(異丁基胺基）乙基]胺基卜奎啉i基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2_[(4-甲苄基）胺基]乙基丨胺基）喹啉；基] 乙醯胺， 200306800 {[2-({5-[(l-金鋼烷基乙醯基）胺基]4啉_2-基}胺基）乙基]胺基} 醋酸， 2-(1-金鋼烷基）善(2-{[2-(苄胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(己基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯 胺， 2_(1_金鋼烷基）-N-(2-{〇(丙胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼基）-N-(2-{[2-(庚基胺基）乙基]胺基卜奎p林-5-基）乙酿 胺， 2-(1·金鋼坑基）-Ν-[2-({2-[(ρ塞吩-2-基甲基）胺基]乙基}胺基）p奎淋 _5_基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(吡啶-2-基甲基）胺基]乙基}胺基）喳啉 -5·基]乙酸胺， 2-(1-金鋼fe基）-Ν-[2-({2-[(3-^爷基）胺基]乙基}胺基）峻淋-5-基] 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν_{2-[(2-{[(5-甲基_2_呋喃基）甲基]胺基}乙基）胺 基]Ρ奎啉_5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(2-{[(3-甲基ρ塞吩-2-基）甲基]胺基}乙基）胺 基]峻p林-5-基}乙S篮胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(嘧吩-3-基甲基）胺基]乙基}胺基）喳啉 -5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(戊基胺基）乙基]胺基卜奎啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(異戊基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙 驢胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(丁基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(3,3-二甲基丁基）胺基]乙基}胺基）喹 啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(雙環并[2·2.1]庚-5-烯-2-基甲基）胺基] 乙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， . 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-甲苄基）胺基]乙基}胺基）喳啉-5-基] _ 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-呋喃基甲基）胺基]乙基}胺基）喹啉· 鲁 5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼说基）-Ν-[2-({2-[(4-氟基爷基）胺基]乙基}胺基）ρ奎ρ林-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-氟基苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-呋喃基甲基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， ‘ 2-(1_金鋼坑基)-Ν-[2-({2-[(2-^宇基）胺基]乙基}胺基）峻淋-5-基] * 乙酿胺， 2-(1•金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2Ε)-己-2-晞基胺基]乙基}胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼坑基）-Ν_[2-({2-[(2-氟基爷基）胺基]乙基}胺基）峻ρ林-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(環丙基甲基）胺基]乙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺， -19- 200306800 2-(1-金鋼烷基）_N-[2-({2-[(5-羥基戊基）胺基]乙基}胺基）喹啉_5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-N-{2-[(2-{[(6-甲基p比淀-2-基）甲基]胺基}乙基）胺 基]峻淋-5-基}乙S盈胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-甲苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5-基] 乙醯胺， 2-(1-金鋼基）-N-[2-({2-[(2_苯基乙基）胺基]乙基}胺基）峻淋-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(5-甲基嘍吩-2-基）甲基]胺基}乙基）胺 基]p奎淋-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-({[5-(羥甲基）-2-呋喃基]甲基}胺基）乙 基]胺基卜奎淋-5-基）乙酸胺^ 2-(1-金鋼fe基）-N-{2-[(2-{[3-(甲硫基）丙基]胺基}乙基）胺基]峻 淋_5-基}乙驗胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(3,4-二氫_2Η·哌喃-5-基甲基)胺基]乙基} 胺基>查啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(1，3-嘧唑-2-基甲基）胺基]乙基}胺基） 喳啉-5_基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]乙基}胺 基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[3-(曱硫基）丁基]胺基}乙基）胺基]喹 啉_5-基}乙醯胺， 2_(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(2-乙基丁基）胺基]乙基}胺基）峻琳-5-基]乙醯胺’ -20- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(2Ε)·2-甲基丁 -2-烯基]胺基}乙基）胺基] p奎琳-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(2Ε)-2-甲基戊-2-晞基]胺基}乙基）胺基] ρ奎琳-5-基}乙g盛胺， 2-(1-金鋼烷基）_N_{2-[(2_{[(1-甲基-1H-吡咯_2_基）甲基]胺基}乙 基）胺基]p奎琳-5-基}乙si胺， 崩 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(1_氧化吡啶_4_基）甲基]胺基}乙基）胺 基]p奎淋-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-乙基-3-甲基丁基）胺基]乙基}胺基）_ p奎琳-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(1Η-吡唑-3-基甲基）胺基]乙基}胺基） p奎琳-5-基]乙酿胺， {[2-({5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]喹啉_2-基}胺基）乙基]胺基} 醋酸乙酯， 2-(1-金鋼烷基）-N-〇({2-[(2,2-二甲基戊斗晞基）胺基]乙基}胺基） p奎淋-5-基]乙酿胺， . 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2_[(2-{[(1-甲基-m-咪唑-2-基）甲基]胺基}乙 ， 基）胺基]p奎琳-5-基}乙酿胺， 2-(1-金鋼基）-N_{2-[(2-{[(2-乙基-1H-咪嗅-5_基）甲基]胺基}乙 基）胺基]p奎淋_5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2_({2-[(1，2,3-嘧二唑-4-基甲基）胺基]乙基}胺 基）p奎淋-5-基]乙酸胺， 2-(1-金鋼、j：完基）-N-〇({3-[(環己各烯-1·基甲基）胺基]丙基}胺基） p奎p林-5-基]乙驢胺’ -21 - 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[3-(異丁基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(4-甲苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基] 乙醯胺， {[3-({5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]喹啉-2-基}胺基）丙基]胺基} 醋酸， 2-(1_金鋼烷基）-N-(2-{[3-(芊胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[3-(己基胺基）丙基]胺基}喳啉_5_基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼fe基）-N-(2-{[3-(丙胺基）丙基]胺基}峻淋-5-基）乙酸胺， 2-(1•金鋼烷基）-N-(2-{[3_(庚基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[〇塞吩-2-基甲基）胺基]丙基}胺基）喹啉 -5_基]乙驗胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(吡啶-2-基甲基）胺基]丙基}胺基）喹啉 •5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N_[2-({3-[(3-羥苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基] 乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(5-甲基-2-呋喃基）甲基]胺基}丙基）胺 基 >奎琳-：5-基}乙龜胺， 2-(1•金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(3-甲基嘧吩-2-基）甲基]胺基}丙基）胺 基]p奎淋-5-基}乙si胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[〇塞吩各基甲基）胺基]丙基}胺基 >奎啉 -5-基]乙醯胺， -22- 200306800 2-(1-金鋼燒基）-N-(2-{[3-(戊基胺基）丙基]胺基卜奎琳-5-基）乙酿 胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[3-(異戊基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙 醯胺， 2·(1·金鋼烷基）-Ν-(2-{[3·(丁基胺基）丙基]胺基}喳啉-5_基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(3,3-二甲基丁基）胺基]丙基}胺基）喹 琳-5-基]乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）胺基] 丙基}胺基）ρ奎淋-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2_({3-[(3-甲芊基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基] 乙酸胺， 2_(1_金鋼烷基：)-Ν-[2-({3-[(2-呋喃基甲基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(4-氟基苄基）胺基]丙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(3-氟基苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν·[2-({3-[(3-呋喃基甲基）胺基]丙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼婉*基）-Ν-[2-({3-[(2-經罕基）胺基]丙基}胺基）p奎淋-5-基] 乙Si胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2E>己-2-晞基胺基]丙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺， -23- 200306800 2-(1-金鋼燒基）-N-[2-({3-[(2-說基爷基）胺基]丙基}胺基）峻琳-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(環丙基甲基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2·(1_金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]丙基}胺基） 啥淋-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼燒基）-N-[2-({3-[(5-J^基戊基）胺基]丙基}胺基）邊p林-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(6-甲基吡啶-2-基）甲基]胺基}丙基）胺 基]峡啉_5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2-甲苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基] 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2-苯基乙基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(5-乙基-2-呋喃基）〒基]胺基}丙基）胺 基]喹啉_5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(5-甲基嘧吩-2-基）甲基]胺基}丙基）胺 基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫基）丙基]胺基丨丙基）胺基]喹 口林-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基甲基)胺基]丙基} 胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(1，3-嘧唑-2-基甲基）胺基]丙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， -24- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基}胺 基）。奎淋-5-基]乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫基）丁基]胺基}丙基）胺基]喹 P林_5-基}乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(二甲胺基）-2,2-二甲基丙基]-胺基} 丙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-[2-({3·[(2-乙基丁基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3-{[(2Ε)_2_甲基丁 -2-晞基]胺基}丙基）胺基] ρ奎琳-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3·{[(2Ε)_2-甲基戊-2·烯基]胺基}丙基）-胺 基;μ奎琳-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν_{2-[(3-{[(1-甲基-1Η-吡咯_2_基）甲基]胺基}丙 基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({3-[(2-乙基-3-甲基丁基）胺基]丙基}胺基） p奎琳-5-基]乙酿胺， {[3-({5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]ρ查啉-2-基}胺基）丙基]胺基} 醋酸乙酯， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(2,2-二甲基戊冰烯基）胺基]丙基}胺基） 4：琳基]乙驗胺， 2_(1_金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(1，2,3-嘧二唑-4-基甲基）胺基]丙基}胺 基）-喳淋-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼乾基）-N-{2-[(4-經丁基）胺基]峻p林-5-基}乙酸胺， H{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]喹啉_2-基}胺基）丙酸甲酯， -25- 200306800 N-(2-{|>(乙醯胺基）乙基]胺基卜奎啉-5-基）-2-(1-金鋼烷基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼坑基）-Ν-{2-[(1-节基-2-#呈乙基）胺基]p奎淋-5-基}乙酿胺， 2-(1-金鋼燒基）-N-(2_{[1-(#1甲基）丙基]胺基}p奎琳-5—基）乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N_(2-{[(2S>2-羥基環己基]胺基}喹啉-5_基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼：ί元基）-Ν-{2-[(2·嗎福琳-4-基乙基）胺基]^奎琳-5-基}乙酸 胺， 2-(1-金鋼说基）-Ν-{2-[(2-經基-2-苯基乙基）胺基]峻琳-5-基}乙酸 胺， 2-(1-金鋼坑基）-Ν-{2-[(2-#垔基-1-甲基乙基）胺基]?奎琳_5-基}乙酿 胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(5-甲氧基_1Η-啕哚-3·基）乙基]胺基}喹 淋-5-基）乙醒胺’ 2-(1-金鋼烷基>Ν-(2-{〇(4-羥苯基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(2-羥基_1_苯基乙基）胺基]喳啉_5-基}乙醯 胺， 2-(1•金鋼院基）_N-(2-{[l-(#f甲基）-3_甲基丁基；]胺基}喹啉-5_基）_ 乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基>N-[2-(異丁基胺基）喹啉基]乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基>N-(2-{[>(羥甲基）丙基]胺基}喹啉_5_基）乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-N-{2_[(3-乙氧基丙基）胺基]喳啉_5-基}乙醯胺， -26- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-{2_[(2-羥基-2,3-二氫-iH-茚-1-基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(2-羥乙氧基）乙基]胺基}喳啉：基）乙 酿胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-(環丁基胺基）η奎p林·5_基]乙酸胺， 2-(1-金鋼fe基）-Ν-(2-{[3-(2•酮基四氫峨洛小基）丙基]胺基卜奎淋 -5-基）-乙酸胺， 2-(1•金鋼坑基）-Ν-{2-[(1_芊基四氫峨洛_3_基）胺基]峻淋j-基}乙 醯胺， 2-〇金鋼燒基）-Ν-(2-{[2-(甲硫基）乙基]胺基卜奎琳-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(3-甲氧基丙基）胺基]4 ρ林_5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼坑基）-Ν-{2-[(2-苯氧基乙基）胺基]峻4 _5-基}乙驢胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν_(2-{[2-(1，3_苯并二氧伍圜晞_5-基）乙基]胺基} 喹啉-5-基）-乙醯胺， 2_(1-金鋼燒基）-Ν-(2-{[2-(4-苯氧基苯基）乙基]胺基}峻淋基） 乙醯胺， 2-(1•金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(1Η_吲哚-3_基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-六氫吡啶-1-基乙基）胺基]喹啉_5-基}乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-羥基小(羥甲基）乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(lR)小(羥甲基）-2,2-二甲基丙基]-胺基}喹 啉-5-基）乙醯胺， -27- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(3-羥苯基）乙基]胺基卜奎啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）_N-(2-{[(lS，3R，4R)-3-(羥甲基）雙環并[2.2.1]庚-2-基] 胺基卜奎淋-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N_(2-{[(lR，3R，4S)_3_(羥甲基）雙環并[2.2.1]庚-2-基] 胺基}邊淋-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{〇(苄氧基）小(羥甲基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2_(1_金鋼烷基）-N-{2-[(環丙基甲基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(4-氯苯基）小甲基乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[l-(輕甲基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{4-[(甲磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基] p奎淋-5-基}乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν·[2-({2-[雙（2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-ρ查琳-5-基乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν_異喳啉-5-基乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N_[2-(3-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}丙基 >奎 啉-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N_(2-{2-[辛基（2-羥乙基）胺基]乙氧基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙氧基}喹啉·5-基）乙 醯胺， -28- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N_{2-[雙（2-羥乙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[8-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）喳啉-5-基] 乙醯胺三鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-{8-[(2-胺基乙基）硫基]喹啉-5-基}乙醯胺， N-(l-金鋼烷基甲基）各氯基-2-[3-(甲胺基）丙基]喹啉-5-羧醯胺 倍半鹽酸鹽二水合物， N-(l-金鋼燒基甲基）_2-{3-[(3-經丙基）胺基]丙基}峻淋-4-#发醯胺 苯甲酸鹽， N-(l-金鋼燒基甲基）-8-[3-(甲胺基）丙基]峻淋-4-叛酿胺二鹽酸 鹽， >1-(1_金鋼燒基甲基）-6-氯基-2-(六氫吡畊·1-基甲基 >奎4木-5-叛 醢胺鹽酸鹽， N-(l-金鋼燒基甲基奎琳-5-叛醯胺三氟醋酸鹽， N-(l-金鋼烷基甲基）-2-{3-[(3-經丙基）胺基]丙基}峻琳-5-羧醯胺 二鹽酸鹽， N_(l-金鋼烷基甲基）-2-[3-(乙胺基）丙基]喹啉_5·羧醯胺二鹽酸 鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）-6-甲基喳 琳-5-基]乙驗胺鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基>Ν-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基>6-氯基喹 4 _5_基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基 >奎啉-5-基] 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{3-[(3-羥丙基）胺基]丙基h奎啉_5_基）乙醯 -29- 200306800 胺二鹽酸鹽，- 2-(1_金鋼fe基）-N_(6-甲基-2·六氫外b啡_1_基峻4 -5_基）乙酸胺二 鹽酸鹽， 2-(1-金鋼垸基）-N-{2-[4-(2_輕乙基）六氫峨畊-1-基]-6-甲基4淋-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-6-甲基喹啉-5-基] 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{4-[(2_羥乙基）胺基]六氫吡啶小基卜6-甲基 p奎琳-5-基）乙酿胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-{2-[(3S)-3-胺基四氫吡洛-1-基]-6-甲基p奎琳_5_ 基}乙醯胺二鹽酸鹽， (3S)-N_((3S)-l-{5-[(l-金鋼烷基乙醯基）胺基]-6-甲基喹啉-2-基}四 氳吡咯-3-基）-3-胺基四氫吡咯小羧醯胺二鹽酸鹽， 2_(1_金鋼烷基）-Ν-{6-甲基-2-[(1-甲基六氫吡啶_4_基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1_金鋼烷基）-Ν-{6-甲基-2_[(3S)-3-(甲胺基）四氫吡咯小基]喹 琳-5-基}乙酿胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3S>3-(乙胺基）四氫吡咯小基]-6-甲基喹 琳-5-基]•乙驗胺二鹽酸鹽， 2-(1•金鋼烷基）-N-(2-{(3S)各[(2-羥乙基）胺基]四氫吡咯_1_基}-6_ 甲基喳啉-5-基）乙醯胺 二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{(3S)-3-[(3-羥丙基）胺基]四氫吡咯小基}·6-甲基ρ奎琳-5-基）乙酸胺 二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{6-氯基冬[(3R)-3,4_二羥基丁基]喹啉-5_基}乙 -30- 200306800 醯胺鹽酸鹽” 2-(1-金鋼烷基）-N-{6-氯基-2-[(3R>3_羥基-4-(甲胺基）丁基]喹琳· 5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）_N-{2-[(3R>3-胺基四氫吡咯-1-基]_6_甲基喹琳-5- 基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2·(1-金鋼健基）-N-(6-氣基-2-{[2-(甲胺基）乙基]胺基}\1奎淋_5_基） 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-N-(6_氯基-2·{甲基[3-(甲胺基）丙基]胺基}喹啉― 5-基）乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6-氯基-2-{3·[(3-羥丙基）胺基]丙基}喹啉-5_基） 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[6-氯基-2_({3-[(2-羥乙基）胺基]丙基}胺基）喳 啉-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6-氯基-2-{[4-(2-羥乙基）六氫吡畊小基]甲基} Ρ奎p林-5-基）乙酸胺， 2·(1-金鋼烷基）-Ν·[6-氯基-2-({[2·(甲胺基）乙基]胺基}甲基）喹啉 -5-基]乙驢胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{6-氯基·2-[({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）甲 基]。奎淋_5_基}乙酿胺， 2-(1-金鋼垸基）_Ν-[6-氯基-2-({[3-(甲胺基）丙基]胺基}甲基）喳啉 -5-基]乙醯胺雙（三氟醋酸鹽）， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6-氯基-2-{[(3办四氫吡咯-3_基胺基]甲基}喹 淋-5-基）乙醯胺參（三氟醋酸鹽）， 2-(1-金鋼垸基）-Ν-[2-({3-[(吡啶_2_基甲基）胺基]丙基}胺基）喹啉 200306800 -5-基]乙醒胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2·[(2-羥乙基）胺基]丙基}胺基>6-甲基喹 淋-5-基]乙酿胺鹽酸鹽， N-(l-金鋼烷基甲基）·2-[3-(甲胺基）丙基]喹啉-5-羧醯胺二鹽酸 鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6-甲基-2-{[3-(甲胺基）丙基]胺基}喳啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{2-[(3_羥丙基）胺基]乙基}-6_甲基喳啉-5-基） 乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[6-氯基-2-(六氫吡畊小基甲基）喳啉_5_基]乙 醯胺三氟醋酸鹽， 2-(1·金鋼:基）-Ν_(6_氯基-2-ά氮说u井-1-基ρ奎琳-5-基）乙酿胺， 及 N-(l-金鋼烷基甲基）-6-氯基-2-{甲基(甲胺基）丙基]胺基奎 琳-5-叛酸胺。 本發明進一步提供一種製備如上文定義之式（I)化合物或其 藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法，其包括： ⑻使下式化合物
(CH2)m—C(0)L
其中L1表示脫離基（例如羥基或_素），且m與Ri均如式①中 -32- 200306800 之定義’與式（XI)化合物反應，其中炝係如式①中之 定義；或 (b)使下式化合物 /CH2)~NH2
r/S
(Χΐΐ) 其中m與R1均如式①中之定義，與式卿)化合物就(〇>χ2反 應，其中L2表示脫離基（例如羥基或鹵素），且心係如式①中 之定義；或 (c)當Ar表示以下基團
其中η為1 ’ X為猶5，且R2不為式(III)基團時， 使下式化合物
-33 200306800 其中L2為脫離基（例如鹵素、對$苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽）， γ為氫或基團R2a，其係表示画素或〇1<：6烷基，視情況被至 少一個取代基取代，取代基選自羥基、齒素及〇1<：6烷氧基 ，且m、A及R1均如式（I)中之定義，與式（χν)化合物h_n(rS)_ R3-R4反應，其中R3、R4及r5均如式①中之定義；或 (d)當Ar表示以下基團
其中η為〇 ’ R2不為式㈣基圏，且R3為视情況經取代之c# 燒基時，使如上文(c)中定義之式(χιν)化合物與下式化合物 反應 p3a•^R、R4
R 3a (XVI)或 (XVII) 其中R表不如關於式⑴中3 *、、 ^ d U甲R所疋我乏視情況經取代Ci -c3 基’且R係如式（I)中夕贪M , . 中疋我，視彳目況接著為氫化反應； 或 ⑻當Ar表示以下基團
-34- 200306800 其中η為0，R2不為式（III)基團，R3為（CH2)2，且R4為-NI^R7時 ，使如上文（c)中定義之式（XIV)化合物與下式化合物反應 3 (XVIII) 其中L3為脫離基（例如三烷基錫、二烷基硼或鋅），接著與式 (XIX)化合物HNR6R7反應，其中R6與R7均如式（I)中之定義； 或 (f)當Ar表示以下基團
其中η為0，R2不為式（III)基團，R3為CH2，且R4為-NR6R7時 ，使如上文（c)中定義之式（XIV)化合物，與如上文（e)中定義 之式（XVIII)化合物反應，接著為氧化反應，然後是與如上文 ⑹中定義之式（XIX)化合物，在還原胺化條件下反應； 及視情況在⑻、（b)、（c)、⑹、（e)或（f)後，進行一或多個下 列步騾： • 使所獲得之化合物轉化成本發明之另一種化合物 • 形成此化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 於方法⑻與（b)中，偶合反應可合宜地在有機溶劑中進行， 譬如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺或1-甲基-2-四氫吡咯酮。 若L1或L2表示羥基，則其可能必須或想要使用偶合劑，譬 如六氟磷酸溴-參-四氫峨洛基-鱗（PyBroP)。 -35- 200306800 :去（c)中，此反應可在有機溶劑，譬如乙腈、n，n_二甲 基mtim四氫^各酮中，及在適當驗，譬如氮化 鈉、三乙胺或碳酸鉀存在下進行。 '去（d)中，若式（XIV)化合物係與式（XVI)化合物反應， ^反應可合苴地在有機溶劑譬如乙腈中，例如於環境溫度（20 C )下在催化用二氯化雙三苯膦鈀⑼、碘化銅①及鹼（例 如一乙胺）存在下進行。後續氫化反應可使用氫氣與觸媒， 吕如5/鍺/碳，在溶劑中，例如醋酸乙酯或乙醇，及在3巴 壓力下進行。 、或者，若式（XIV)化合物係與式（XVII)化合物反應，則若將 弋（I)化&物預處理則為較佳，其方式是與氫硼化試劑（例 如9-硼雙環并[m]壬烷或兒茶酚硼烷）在有機溶劑譬如乙醚 或四氫呋喃中，於溫度在例如^^至叨^之範圍内，特別是6〇 C至70 C下，反應約2至3小時。然後，使已預處理之化合物 與式（XIV)化合物反應，於適當鹼（例如氫氧化鈉或正磷酸三· 鉀）及鈀觸媒（例如二氯雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵他 (II)二氯甲烷加成物）存在下，典型上於25°c至9(TC之範圍内 ，特別是60°C至70°C之溫度下，進行約2至24小時。 於方法（e)中，與式（XVIII)乙晞基化合物之反應，可合宜地 在溶劑中，譬如N，N-二甲基甲醯胺，及於催化用二氯雙（二 苯膦）免存在下，於高溫下，例如在約70°C下進行。與式（χιχ) 化合物之後續加成反應，可在酸性或鹼性條件下進行，例 如於醋酸中，在譬如甲醇或異丙醇之溶劑中，於高溫下， 例如在約100°C下。 -36- 200306800 :方法(ο中.，式(xv叨乙埽基化合物之反 先前段落中關於方法⑹所概、十，、和、 ㈣㈣ …… 述《程序進行。後續氧化反應 :在^件下進行，例如利用臭氧，接著以硫化… 或二麥膦處理，在適當溶劑巾，譬如二氯"充，或利用四 乳：鉞與過碘酸制，在適當溶劑中’譬如Μ-二氧陸圜與水 。返原胺化步料合宜地於還原劑存在下進彳，譬如氰基 硼虱化釣、三乙醯氧基硼氫化或硼氫化鋼，於極性溶劑中 ’譬如甲醇、乙醇或二氯甲燒’無論單獨或與醋酸合併。 應明瞭的是，方法(c)、(d)、(e)及①可用以製備包含炝基 團之不同異構物形式之其他式①化合物，其實例已於前文 給予。 式(X)、(XI)、(ΧΠ)、(XIII)、(XIV)、(释(XVI)、(χνπ)、奶 及（XIX)化合物係為無論是市購可得，文獻上已知，或可使 用已知技術製成。 式（I)化合物可使用標準程序，被轉化成其他式（1)化合物。 例如，式（I)化合物，其中R2表示_原子，可被轉化成相應 之式（I)化合物’其中R2表示Ci -C6燒基，其方式是與燒基 Grignard試劑（例如溴化甲基鎂）反應，於觸媒存在下，譬如n 雙（一冬基騰基）丙姨:]一鼠鍊（II) ’在譬如四氯咬喃之溶劑中 進行。 熟諳此藝者應明瞭的是，於本發明之方法中，在起始試劑 或中間化合物内之某些官能基，譬如羥基或胺基，可能必 須藉由保護基保護。因此’式00化合物之製備，在不同階 段下，可涉及加入與移除一或多個保護基。 -37- 200306800 官能基 < 保護與去除保護，係描述於，，有機化學中之保護 基’’，由J.W.F· McOmie編輯，Plenum出版社〇973)，與，，有機合成中 〈保護基，，，第 2 版，T.W. Greene 與 P.G.M· Wuts，Wiky-Interscience (1991) 中。 上文式（I)化合物可被轉化成其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，較佳為酸加成鹽，譬如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 醋酸鹽、反丁晞二酸鹽、順丁烯二酸酯、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽或鹼金屬鹽， 譬如鈉或钾鹽。 某些式（I)化合物能夠以立體異構物形式存在。應明瞭的是 ，本發明係涵蓋式①化合物之所有幾何與光學異構物，及 其混合物，包括外消旋物。互變異構物及其混合物亦構成 本發明之一方面。 本發明化合物係為有利的，因其具有藥理學活性。因此， /、係顯示作為醫藥，用於治療風濕性關節炎、骨關節炎、 牛皮癣、過敏性皮膚炎、氣喘、慢性阻塞肺病（C0PD)、氣道 <高回應性、敗血性休克、絲球體性腎炎、炎性腸疾病、 克隆氏病、潰瘵性結腸炎、動脈粥瘤硬化、惡性細胞之生 長1轉移、肌胚細胞白血病、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病 、腦膜炎、骨質疏鬆症、灼冑、絕血性心臟疾病、中風、 曲=靜脈、結節病、鼻炎、急性與慢性疼痛、多發性硬化 、骨髓細胞瘤、與惡性病症有關聯之骨質耗損，及眼睛之 炎性與神經變性疾病’譬如鞏膜炎、上鞏膜炎、葡萄膜炎 、&寧1讀候蔟_肖膜結膜炎、轉肖膜虹職、視神經炎 -38- 200306800 、糖尿病患者之视網膜病 致之視網膜病。 色素性視網膜炎、抗瘧藥所引 …供-種如前文定義式之①化合物 •冬綠丄、.、 — >1匕 藥學上可接受之鹽或_合物，供使用於治療上。 二另Λ面，、本發明係提供如前文定義式之⑴化合物或其 子了接鹽或溶劑合物在用於治療之藥劑製造上之 用途。 就本專利說明書而 有相反之特定指示。 釋〇 淪，”治療”一詞亦包括"預防，，，除非 治療的"與”治療上”兩術語應據此解 發月C步&供-種達成免疫抑制之方法㈠列如，在風 濕性關節炎1關節炎、刺激性腸疾病、動脈粥瘤硬化或 牛皮癖《治療上），其包括對病患投予治療上有效量之如前 又定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 、發明亦提供—種治療阻塞氣道疾病（例如氣喘或COPD)之 万法’其包括對病患投予治療上有效量之如前文定義之式① 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 0.001客克/公斤至30毫克/公斤之範圍内。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物可獨自使用 ’但通常係以醫藥組合物之形式投藥，其中式①化合物/鹽 /落劑合物（活性成份）係伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋 對上述治療用途而言，所投予之劑量當然係隨著所採用之 化合物、投藥模式、所要之治療及所顯示之病症而改變。 弋(I)化口物/鹽/落劑合物（活性成份)之日服劑量，可在 -39- 200306800 劑或載劑。依投藥模“定，此μ心 至99,重量百分比)，更佳 ：係… ⑴W，更佳為心㈣w%之藥性成份，及 稀釋劑或載劑，所有重量百分比均以==劑、 之合物，其包含如前文定義 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，伴隨著 柒子上可接文 < 佐劑、稀釋劑或載劑。 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，其 包括使如前文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽或 洛劑合物’與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 ,本發明L合物可以局部方式（例如對肺臟及/或氣 逍’或對皮膚）投藥，呈溶液、懸浮液、七氟基燒氣溶膠及 乾粉配万形式：或以系統方式，例如藉口服投藥，呈片劑 、、膠展一糖水、粉末或顆粒形式’或藉非經腸投藥，呈溶 液或懸浮液形式，式蕤古下招·藥 + 次精皮卜叙条，或以栓劑之形式藉直腸 投藥，或經皮方式。 【實施方式】 現在參考下述說明實例進一步解釋本發明。 實例1 2-(1-金鋼燒基)-Ν_(4_甲基喹啉净基）乙醯胺
-40- 200306800 使1-金鋼烷·基醋酸（233毫克）溶於二氯甲烷（15毫升）與二甲 基甲醯胺（50微升）中。使溶液冷卻至〇°c，並慢慢添加氯化 草醯（158微升）。於氮氣下攪拌10分鐘後，使反應物慢慢溫 熱至室溫，並於氮氣下揽拌2小時。在真空下蒸發溶劑，而 得油狀殘留物，將其以甲苯（15毫升）研製，然後濃縮成油。 重複此項操作一次。使殘留物溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，並 fe添加至5-胺基-4-甲基p奎淋（160毫克）在二氯甲燒（5毫升） 中之冷溶液内，於冰/水浴上進行。將反應物於氮氣下揽摔 ίο分鐘。發展出鮮明橘色懸浮液。藉由緩慢添加三乙胺（42〇 微升），處理反應物，獲得土黃色溶液。將此溶液於氮氣下 攪摔過夜，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）進行分液處 理。將二氯甲烷相進一步以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫 水乾燥’過滤並蒸發，而得黃色泡沫物，使其於石夕膠上純 化，使用二氯甲烷中之2.5%甲醇。將管柱以甲醇洗條，並 使所收集之溶離份蒸發，然後以醚研製，直到乳黃色固體 結晶為止。將此固體過滤，並乾燥而得56毫克標題化合物。 ^ H NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 9.78 (s, lH)i 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H)'> 7 94 (dd?J = 8.5?l.〇Hz?lH)； 7.72 (t?J = 7.8 Hz? 1H) ； 7.38 (d, J - 7.2 Hz, 1H)； 7.32 (d，J = 4.9 Hz，1H) ; 2.80 (s，3H) ; 2.14 (s，2H) ; 1.97 (s，3H) ; 1.67 (q， J = 12.3 Hz，6H) ; 1.72 (s，6H). MS ： APCI(+ve) 335 (M+l). 實例2 2_(1-金鋼燒基)-N-(2-氯基p奎淋-5·基）乙酿胺 -41 - 200306800
將二氯甲烷（5毫升）中之2-氯基喹啉-5-胺（304毫克）慢慢添加 至按照實例1中所述程序製成之氯化1_金鋼烷基乙醯（33〇毫 克）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内。按照實例1中所述之程 序進行處理、單離及純化，獲得222毫克固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.97 (s，1H); 8.52 (d，J = 9· 1 Hz，1H); 7.86 •7.74 (m，3H); 7.66 (d，J = 9.0 Hz，1H); 2·24 (s，2H); 1.96 (s，3H); U〇 (s，6H) ;1.65 (q，J = 12.9 Hz，6H)· MS ： APCI(+ve) 355/357 (M+l). 實例3 2_(1-金鋼烷基）-N-(6-甲基喹啉_5_基）乙醯胺
將6-甲基p奎淋-5-胺（0.120克）、氯化ι_金鋼烷基乙醯（0.220克） 及二乙胺（0.35愛升）在二氯甲燒（2〇毫升）中，藉由實例1中所 示之程序一起反應，獲得標題化合物，為白色固體（Ο·。？〗克）。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.01 (1Η5 s) ； 8.84 (1Η? dd) ； 8.27 (1Η5 dt) » 7·93 (1Η，d) ’ 7·60 (1Η，d); 7·41 (1Η，dd); 2.45 (3Η，s); 2.32 (2Η，s) ; 2.02 -42- 200306800 (3H，m) ; 1·84 (6H，m) ; 1_75 (6H，m). MS ： APCI(+ve) 335 (M+l)
熔點：204-295°C 實例4 2_(1·金鋼烷基)-N-(2-氣基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺
將2-氯基_6_甲基喳啉-5-胺鹽酸鹽（0.450克）、氯化μ金鋼垸 基乙醯（0_620克）及三乙胺（1毫升）在二氯甲烷（2〇毫升）中，藉 由實例1中所示之程序一起反應，提供標題化合物，為白色 固體（0.60克）。 MS · APCI(+ve) 369 (M+l) 實例5 2-(1-金鋼燒基）-N-(6-氯基τ»奎琳-5-基）乙酿胺
將二氯甲烷中之氯化1-金鋼烷基乙醯（0.120克）添加至6_氯 基喳啉-5-胺（〇·〇89克）與氫化鈉（於油中之60%分散液，0·076 -43- 200306800 克）在二甲基甲醯胺（2毫升）中之經攪拌懸浮液内。將混合物 於室溫下攪拌24小時，倒入鹽水（5毫升）中，並萃取於酷酸 乙酯（3x20耄升）中。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及濃縮，而得標題化合物，為白色固體（0 039克）。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9·98 (1H，s); 9·6 (1H，dd); 8.31 (1H，ddd) ’ 8·05 (1H，d)，7.93 (1H，d)，7.70 (1H，dd) ; 2·32 (2H，s) ; 2·04 (3H，m); 1.84-1.59 (12H,m). MS ： APCI(+ve) 355/357 (M+l) 熔點：219-220°C 實例6 2-(1-金鋼烷基）-乂{2-[(3邊丙基)胺基】喹啉_5_基丨乙醯胺
於密封管中，將2-(1-金鋼烷基）_Ν·{2-氯-4啉-5-基}乙醯胺（實 例2)(75耄克）、3-胺基丙-1-醇（47 ^:克）在1-甲基四氫ρ比嘻酮（2 耄升）中之溶液，以竣酸鉀（29毫克）處理，並將所形成之懸 浮液加熱至13〇°C，歷經36小時。然後於真空下蒸發溶劑， 並使乾燥殘留物於二氯甲烷（1〇毫升）與水（10毫升）之間作分 液處理。將水相進一步以二氯甲烷（1〇毫升）萃取，並將合併 之有機相以鹽水（15毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，蒸發， 及使殘留物藉預備之逆相管柱層析純化（Xterra，乙腈/氨在7N 200306800 下於甲醇中之0.1%水溶液），而得15毫克固體。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 9.60 (s5 1H)； 7.95 (d5 J = 9.2 Hz5 1H)； 7.40 (t，J = 7·9 Hz，1H); 7.28 (d，J = 7.4 Hz，2H); 7.02 (s5 1H); 6.76 (d，J = 9.2 Hz， 1H); 4.68 (s，1H); 3·50 (t，J = 5·8 Hz，2H); 3.43 (q，J = 6·3 Hz，2H); 2.17 (s， 2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.76-1.60 (m，14H). MS ： APCI(+ve) 394/395 (M+l). 實例7 2-(1-金鋼烷基)-N-(2_{[(2R)-2-經丙基]胺基}喹啉！基）乙醯胺
將2-(1_金鋼烷基）-N_{2_氯-4：啉-5-基}乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1-甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，按照實例6中所概 述之程序，以（2R)小胺基丙冬醇（47毫克）與碳酸鉀（29毫克）處 理，獲得19毫克固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s? 1H)； 7.94 (d? J = 9.2 Hz, 1H)； 7.38 (t，J = 7.9Hz，lH); 7.27 (d，J = 7.9 Hz，2H); 6.99 (t，J = 5.4 Hz，lH); 6·82 (d，J = 9·2 Hz，1H) ; 4.98 (s，1H) ; 3·84 (q，J = 5·7 Hz，1H) ; 3.41-3.27 (m， 2H);2.16(s，2H); 1.94 (s，3H); 1.67-1.59 (m，12H); l.l〇(d，J = 6.4 Hz，3H). MS ： APCI(+ve) 394/395 (M+l). 實例8 2-(1-金鋼烷基)-N-(2-{[(2S)-2-經丙基】胺基}喹啉-5-基）乙醯胺 -45- 200306800
將2-(1-金鋼烷基）-N-{2-氯-喳啉-5-基}乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1-甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，按照實例6中所概 述之程序，以（2S)-1-胺基丙-2-醇（47毫克）與碳酸鉀（29毫克）處 理，而得12毫克固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H)； 7.94 (d? J = 9.2 Hz5 1H)； 7.38 (t，J = 7·9 Hz，1H); 7.27 (d，J = 7·9 Hz，2H); 6.99 (t，J = 5.4 Hz，1H); 6.82 (d， J = 9.2 Hz，1H) ; 4.98 (s，1H) ; 3.84 (q，J = 5.7 Hz，1H) ; 3.41-3.27 (m，2H); 2.16 (s, 2H) ； 1.94 (s? 3H) ； 1.67-1.59 (m? 12H) ； 1.10 (d? J = 6.4 Hz, 3H). MS ： APCI(+ve) 394/395 (M+l). 實例9 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-羥乙基)胺基】喹啉-5-基}乙醯胺
將2-(1-金鋼烷基）_Ν-{2ϋ啉-5-基}乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1-甲基-2-四氫外b嘻嗣（2毫升）中之溶液，按照上文實例6中 所概述之程序，以乙醇胺（38毫克）與碳酸鉀（29毫克）處理， -46- 200306800 獲得15毫克固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s? 1H)； 7.95 (d? J = 9.2 Hz? 1H)； 7.40 (dd，J = 9.0, 8·5 Hz，1H) ; 7.29 (d，J = 8.5 Hz，2H) ; 7.03 (t，J = 5.4 Hz，1H); 6.80(d，J = 9.2Hz，lH); 3.59 (t，J = 5.9 Hz，2H); 3.47(q，J = 5.6 Hz，2H); 2.17 (s，2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.72-1.57 (m，12H)· MS ： APCI(+ve) 380 (M+l). 實例10 1\-(1_金鋼烷基）-Ν_(2_{[3-(4·甲基六氫吡畊-1-基）丙基】胺基}喹啉_ 5-基）乙酿胺
將2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-氯奎琳-5-基}乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1-甲基-2-四氫峨洛酮（2毫升）中之溶液，按照實例6中所概 述之程序，以3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙胺（99毫克）與碳酸鉀 (29毫克）處理，而得55毫克固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.59 (s? 1H)； 7.94 (d5 J = 9.0 Hz, 1H)； 7.39 (t，J = 7.8 Hz，1H); 7.29 (d，J = 4·4 Hz，1H); 7.27 (d5 J = 3.6 Hz，1H); 7.00 (t， J = 5.4Hz，lH); 6_75(d，J = 9.2 Hz，lH); 3.39 (q，J = 6.4 Hz，2H); 3.17 (d， J = 4.4Hz，2H); 2.37 (t，J = 7.0 Hz，8H); 2.17 (s，2H); 2.16 (s，3H); 1.96 (s， 3H) ; 1.74 (q，J = 7.2 Hz，2H) ; 1.71-1.57 (m，12H). MS ： APCI(+ve) 476/477 (M+l). -47- 200306800 實例11 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2S)_2,3-二羥基丙基】胺基丨喹啉！基）乙醯胺
將2-(1-金鋼烷基）-N-{2-氯^奎啉_5_基}乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1-甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，按照實例6中所概 述之程序’以（2S)-3-胺基丙烷_ι，2-二醇（57毫克）與碳酸钾(29毫 克）處理，獲得17毫克固體。 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H)； 7.98 (d, J = 9.2 Hz5 1H)； 7.43 (t，J = 7_9Hz，lH); 7.29 (q，J = 7.2 Hz，2H); 6_86(d，J = 9.2 Hz，lH); 3.67 (五重峰，J = 5·5 Hz，1H); 3.54 (dt，J = 13.3, 5.3 Hz，1H); 3·44-3·26 (m，5H) ;2·18 (s，2H) ; 1·96 (s，3H) ; 1.73-1.57 (m，12H)· MS ： APCI(+ve)410(M+l). 實例12 2·(1-金鋼燒基)_N_{2-[(3_幾丙基)胺基】_6-甲基喹啉：基}乙醯胺
將2_(1·金鋼烷基>N普氯基各甲基喹啉_5基）乙醯胺（實例4) -48- 200306800 (100 Φ克）在μ甲基-2-四氫p比洛酮（2毫升）中之溶液，按照實 例6中所概述之程序，以μ胺基_丙_3_醇（398毫克）與碳酸鉀(25〇 愛克）處理，而得40毫克固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 9.44 (1Η，s) ; 7.74 (1Η，d) ; 7·33 (2Η，s); 6.92 (1H，brs) ·，6·74 (1H，d) ; 4.68 (1H，brs) ; 3.49 (2H，t) ; 3.42 (2H，q); 2.22 (3H，s)，2.18 (2H，s) ; 1.97 (3H，m) ; 1.75-1.67 (12H，m) ; 1.57-1.66 (2H，m). MS ： APCI(+ve)408 (M+l) 熔點：168-174°C 實例13 2-(1-金鋼烷基)-N-{2-丨(2·幾乙基)胺基】-6-甲基喹啉-5-基}乙醯胺
將2-(1-金鋼烷基）-N-(2-氯基-6-甲基喳啉_5_基）乙醯胺（200毫克） 在1-甲基-2-四氫吡咯酮（3毫升）中之溶液，按照實例6中所概 述之程序，以2-胺基乙醇（〇·6毫升）與三乙胺（〇·4毫升）處理， 藉逆相HPLC純化，以甲醇中之〇·1Μ三氟醋酸水溶液溶離後 ，獲得90毫克固體，以三氟醋酸鹽單離。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 於 90°C 下）6 9_46 (1Η，s) ; 8·08 (1Η，d); 7.59-7.69 (2H，m) ; 7·15 (1H，d) ; 3.76-3.68 (2H，m) ; 3·66-3·58 (2H，m); 2.80 (3H，s) ; 2·23 (2H，s) ; 1.98 (3H，m) ; 1.75-1.55 (12H，m)· -49- 200306800 MS ： APCI(+ve) 394 (M+l) 熔點：103-107°C 實例14 2-(1-金鋼烷基)-N_{2_[[2_(二甲胺基）乙基】(甲基）胺基]-6_甲基嗤啉 -5-基}乙醯胺
將2-(1-金鋼烷基）-N-(2-氯基-6-甲基喹啉_5_基）乙醯胺（實例4) (150毫克）在1-甲基-2-四氫吡咯酮（4毫升）中之溶液，按照實 例6中所概述之程序，以N，N，N’-三甲基乙基胺二胺（0.2毫升） 與碳酸鉀（0.3克）處理，而得28毫克固體，藉逆相高壓液相 層析法（hplc)純化，以甲醇中之0.1M三氟醋酸水溶液溶離後 ，以三氟醋酸鹽單離。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.25 (1H，s) ; 8.0 (1H，d) ; 7.44 (2H，m); 7.10 (1H，d); 4·00 (2H，t); 3·38 (2H，t); 3.16 (3H，s); 2.93 (6H，s); 2·83 (2H， s);2.27(3H，s);1.99-1.90(3H，m);1.80_1.60(12H，m). MS ： APCI(+ve) 435 (M+l) 熔點：193-195°C 實例15 2-(1-金鋼烷基)-N-{2-[(2-胺基乙基)胺基]喳啉-5-基}乙醯胺 -50- 200306800
將2-(1-金鋼燒基）善{2-氣_峻啉-5_基丨乙醯胺（實例2)(71毫克） 在乙二胺（2毫升）與碳酸鉀（86毫克）中之溶液，於氮氣下加 熱至回流，歷經2小時。使溶液於真空下濃縮，並使殘留物 · 於水與二氯甲燒之間作分液處理。將此水溶液進一步以二 氯甲燒萃取’並將合併之有機物質以鹽水洗務，以硫酸鍰 _ 脫水乾燥’過滤，及濃縮成乳白色殘留物。使此殘留物溶 入最少量之二氯甲烷中，並添加醚，直到呈現混濁溶液為 止，然後添加己烷，直到形成沉澱物為止。將固體過濾， 並在真空中烘箱中乾燥，而得45毫克標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.59 (s，1H) ; 7·95 (d，J = 9.2 Hz，1H); 7·40 (dd，J = 8·3,7·3 Hz，1H) ; 7·29 (dd，J = 7·1，5·2 Hz，2H) ; 6.99 (t，J = 5.3 Hz，1H) ; 6.77 (d，J = 9·2 Hz，1H) ; 3.39 (q，J = 5.9 Hz，2H) ; 2.76 (t，J = 6.3 鲁 Hz，2H) ; 2.17 (s，2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.74-1 ·55 (m，12H). · MS： APCI(+ve) 379/380 (M+l). 實例16 2-(1-金鋼烷基）·Ν-{2-[(3-胺基丙基）胺基】喹啉-5-基}乙醯胺三氟 醋酸鹽
51- 200306800 將2-(1_金鋼燒基）善{2_氯-峻啉-5-基）乙醯胺（實例2)(75毫克） 在1·甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，以丙烷]，3_二胺（47 毫克）與碳酸鉀（29毫克）處理，並於氮氣下，在密封管中， 加熱至140°C，歷經8小時。將水添加至反應混合物中，並將 所形成之懸浮液以二氯甲烷（30毫升）萃取。將此懸浮液過濾 ’並使所收集之固體在甲醇（50毫升）中煮沸，然後熱過濾。 使滤液於真空下濃縮，獲得白黃色固體。使此固體在醚中 音振，過濾，藉過濾收集，並於真空烘箱中，在5(rc下乾燥 ，獲得30毫克固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 9.62 (s，1H); 7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H); 7.40 (t，J = 7.8Hz，lH); 7.30(dd，J= 11.7, 10·5Ηζ，2Η); 7.22 (s，lH); 6.77 (d， J = 9.2 Hz，1H) ; 3.45 (t，J = 6.5 Hz，2H) ; 2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H) ; 2_17 (s， 211);1.96(8,311);1；79(五重辛，）=6.3取211);1.72_1.58(111，1211)· MS ： APCI(+ve) 393/394 (M+l). 實例17 2_(1-金鋼燒基)_N-[2-({2-[(2_獲乙基)胺基】乙基}胺基)τι奎4 -5-基】乙 醯胺二鹽酸鹽
將2-(1-金鋼烷基）-N-{2_氯-喹啉-5-基}乙醯胺（實例2)(400毫克） 在1-甲基-2-四氫吡咯酮（3毫升）、碳酸鉀（156毫克）及2-[(2-胺 -52- 200306800 基乙基）胺基]乙醇（500微升）中，加熱至13(rc，歷經24小時。 使反應物冷卻至室溫，然後以醋酸乙酯（1〇毫升）與水（1〇毫 升）進行分液處理。將此水相進一步以醋酸乙酯（1()毫升）萃 取’並將合併之有機相以水（2〇毫升），然後以鹽水（2〇毫升） 洗務’以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發，而得橘色油。使此油 狀殘留物溶於二氯甲燒（1〇毫升）中，添加二竣酸二_(第三_丁 基）醋（500毫克）’並將溶液於氮氣下攪拌2小時。使反應物 在真空下濃縮成油，使其在矽膠上純化，以甲醇在二氯甲 燒中’於0%至10%逐步增量下溶離，獲得白色/米黃色固 體。使固體溶於二氯甲烷中，並以1，4-二氧陸圜中之4M鹽酸 (700微升）去除保護。將此溶液於氮氣下攪拌1小時，蒸發至 乾涸，溶於最少熱甲醇中，並添加醋酸乙酯，直到沉澱物 開始形成為止。將混濁溶液留置1小時，直到白色粒狀固體 形成。收集此固體，而得120毫克標題化合物。 iHNMRGOOMHz’DMSO·^) δ 9.80(s，1H); 8.37(d，J = 9.5Hz，1H); 8.01 (d，J = 7.9Hz，lH); 7.66 (t，J = 8.1 Hz，lH); 7.58 (d，J = 7.5 Hz，lH); 7.21 (d，J = 9_5Hz，lH); 4.09 (t，J = 6.2 Hz，2H); 3.74 (t，J = 5.4 Hz，2H); 3.33 (t，J = 6.2Hz，2H); 3.11(t，J = 5.4 Hz，2H); 2.24 (s，2H); 1.96 (s，3H); 1.71 (s，6H) ; 1.67 (q，J = 12.6 Hz，6H). MS ： APCI(+ve)423 (M+l). 實例18 2-(1-金鋼烷基）-Ν_{2-[(2·胺基乙基）(2-羥乙基）胺基】喳啉_5_基}乙 醯胺二鹽酸鹽 -53- 200306800
從實例17中所述之反應物内’分離出20毫克第二種產物， 其經特徵鑒定為2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-胺基乙基）(2-羥乙基）胺 基]喹啉_5-基}乙醯胺。 ^NMRCBOOMHz^DMSO-^) (5 10.17 (s? 1H) ； 8.55-8.18 (m? 4H) ； 7.74 (t，J = 8.1 Hz，3H); 7·64 (d，J = 7·7 Hz, 2H); 4.19 (s，2H); 3.98 (s，2H); 3.73 (s，2H) ; 3.20 (s，2H) ; 2.25 (s，2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.77-1.53 (m，12H)· MS： APCI(+ve) 423/424 (M+l). 實例19至69 一系列化合物係以如下述之組合化學格式製成。 方塊再溫和振盪12小' 使一方塊之所選定起始醛（〇·1毫莫耳）溶於^甲基_2_四氯峨 咯酮（1毫升，於各井中）中。將55微升轉移至新方塊，其已 預先裝填已溶於N-甲基四氫吡咯酮（2〇微升，於各井中）中之 2-(1-金鋼烷基>N_{2-[(2-胺基乙基）胺基]喹啉彳基}乙醯胺（實例 15)(1.89笔克，於各井中）。添加醋酸(4微升，於各井中），並 將方塊溫和振盪兩小時。添加氰基硼氫化鈉（過量），並將
二甲亞職（100微升，於各井中）中 蒸發溶劑 ，並藉質 中），並於真空中，^ 。使殘留物溶於二甲 量導引純化法純化。 -54- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(M+H) 19 2-( 1-金鋼坑基）-N-[2-({2-[(環己-3-烯-1-基甲基）胺基]乙 基}胺基）峻淋-5-基]乙醯胺 472.3202 473.422 20 ' h Ntrr 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(異丁基胺 基）乙基]胺基}喳 17林-5-基）乙酸胺 434.3045 435.441 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(4-甲芊基） 胺基]乙基}胺基） 峻?林-5-基]乙酿胺 482.3045 483.412 22 : {[2-({5-[(1-金鋼烷 基乙醯基）胺基] 口奎琳-2-基}胺基） 乙基]胺基}醋酸 436.2474 437.37 23 Λψτ 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(苄胺基）乙 基]胺基}喳啉-5-基）乙醯胺 468.2889 469.4 24 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(己基胺基） 乙基]胺基卜奎淋-5-基）乙醯胺 462 3358 463.448
-55- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(M+H) 2-(1-金鋼坑基）-]^~ (2-{[2-(丙胺基）乙 基]胺基}p奎淋-5_ 基）乙醯胺 420.2889 421.399 2-(1-金鋼燒基）-N-(2-{[2-(庚基胺基） 乙基]胺基卜奎4木-5-基）乙醯胺 476.3515 477.452 27 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(魂吩-2-基 甲基）胺基]乙基} 胺基）峻淋-5-基] 乙醯胺 474.2453 475.351 28 2-(1-金鋼烷基）-!^-[2-({2-[(吡啶-2-基 甲基）胺基]乙基} 胺基 >奎啉-5-基] 乙醯胺 469.2841 470.4 29 Η。# 广 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(3-羥苄基） 胺基]乙基}胺基） 口奎琳-5_基]乙酿胺 484.2838 485.232 30 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(5-甲基-2- 呋喃基）甲基]胺 基}乙基）胺基]喹 p林-5-基}乙總胺 472.2838 473.391 -56- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(Μ+Η) 31 2-(1-金鋼坑基）-N_ {2-[(2-{[(3-甲基嘧 吩-2-基）甲基]胺 基}乙基）胺基]口奎 p林-5-基}乙酸胺 488.261 489.363 32 2-(1-金鋼燒基）~Ν· [2-({2-[(口塞吩-3-基 甲基）胺基]乙基} 胺基）峻ρ林-5-基] 乙醯胺 474.2453 475.351 33 2-(1-金鋼坑基）-1^-(2-{[2-(戊基胺基） 乙基]胺基^奎4 -5_基）乙醯胺 448.3202 449.445 34 Kw 2-(1-金鋼烷基）-化 (2-{[2-(異戊基胺 基）乙基]胺基}喹 淋-5-基）乙酸胺 448.3202 449.421 35 ^ %V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(丁基胺基） 乙基]胺基}。奎淋* 5-基）乙醯胺 434.3045 435.426 36 介if 2-(1-金鋼烷基）召-[2-({2-[(3,3-二甲基 丁基）胺基]乙基} 胺基）峻ρ林-5-基] 乙醯胺 462.3358 463.448 -57- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(M+H) 37 2-(1-金鋼燒*基）-N-[2-({2-[(雙環并 [2.2.1]庚-5-烯-2-基 甲基）胺基]乙基} 胺基）p奎淋-5-基] 乙醯胺 484.3202 485.419 38 2-(1-金鋼燒基）-N_ [2-({2-[(3-甲芊基） 胺基]乙基}胺基） p奎淋-5-基]乙龜胺 482.3045 483.404 39 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-呋喃基甲基） 胺基]乙基}胺基）4 淋-5-基]乙酿胺 458.2682 459.387 40 2-(1-金鋼紀基）-N-[2-({2-[(4-氟基苄基 )胺基]乙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺 486.2795 487.38 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(3-氟基芊基 )胺基]乙基}胺基） P奎P林-5-基]乙酿胺 486.2795 487.38 42 2-(1-金鋼燒基）-N-[2-({2-[(3-呋喃基曱基） 胺基]乙基}胺基）口奎 淋-5-基]乙酿胺 458.2682 459.387 -58- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(M+H) 43 2-(1-金鋼坑基）-N_ P-({2-[(2-羥芊基） 胺基]乙基}胺基） 口奎淋-5-基]乙酸胺 484.2838 485.372 44 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2E)_ 己-2-烯 基胺基]乙基}胺 基）峻p林-5-基]乙 醯胺 460.3202 461.426 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-氟基 + 基 )胺基]乙基}胺基） p奎淋-5-基]乙酸胺 486.2795 487.387 46 ^^/7 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2_[(環丙基甲基） 胺基]乙基}胺基）峻 57林-5-基]乙驢胺 432.2889 433.403 47 η。产广^ 2-(1-金鋼燒基）-N-|>({2-[(5-羥基戊基 )胺基]乙基}胺基） 口奎淋-5-基]乙驢胺 464.3151 465.424 48 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(6-甲基吡 啶-2-基）甲基]胺 基}乙基）胺基]喹 淋-5-基}乙酿胺 483.2998 484.404 -59- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(Μ+Η) 49 2-(1-金鋼说基）-1^-[2-({2-[(2-甲苄基） 胺基]乙基}胺基） 峻琳-5-基]乙S&胺 482.3045 483.412 50 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-苯基乙基 )胺基]乙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺 482.3045 483.404 51 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(5-甲基噻 吩-2-基）甲基]胺 基}乙基）胺基]喹 淋-5-基}乙酿胺 488.261 489.223 52 HO〆^ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-({[5-(經甲基 )-2-咬喃基]甲基} 胺基）乙基]胺基} ^奎琳-5-基）乙醯胺 488.2787 489.371 53 Ά7 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[3-(甲硫基） 丙基]胺基}乙基） 胺基]喹啉-5-基} 乙醯胺 466.2766 467.377 -60- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(Μ+Η) 54 U H Ni〇rY 2-(1-金鋼烷基）-N-[2<{2-[(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基甲基） 胺基]乙基}胺基） p奎p林-5-基]乙酿胺 474.2994 475.406 55 2-(1 •金鋼烷基）-N-[2-({2-[(1，3·ρ塞唑-2-基甲基）胺基]乙 基}胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺 475.2406 476.335 56 ^V-Ν^γ^ ^ h0〇C'h TJ^y 2-(1-金鋼纟充基）-1^_ Ρ-({2-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基 ]乙基}胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺 464.3151 465.432 57 4¾心4 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[3-(甲石友基） 丁基]胺基}乙基） 胺基]。奎ρ林-5-基} 乙醯胺 480.2923 481.397 58 十’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-乙基丁基 )胺基]乙基}胺基） ρ奎ρ林-5-基]乙醯胺 462.3358 463.441
-61 - 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(Μ+Η) 59 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(2E)-2-甲基 丁 -2-婦基]胺基} 乙基）月δ1基]峻琳-5-基}乙醯胺 446.3045 447.422 60 2-(1-金鋼烷基:)-Ν-{2-[(2-{[(2Ε)-2-甲基 戊-2-烯基]胺基} 乙基）胺基]峻117林_ 5-基}乙醯胺 460.3202 461.441 61 2-(1-金鋼烷基） 吡咯-2-基）甲基] 胺基}乙基）胺基] 喹啉-5-基}乙醯胺 471.2998 472.407 62 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(1-氧化吡 啶斗基）甲基]胺 基}乙基）胺基]喹 琳-5-基}乙酿胺 485.2791 486.38 63 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(2-乙基-3-甲 基丁基）胺基]乙 基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺 476.3515 477.46
-62- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(Μ+Η) 64 2-(1-金鋼坑基）~N-[2-({2-[(lH-吡唑-3- 基甲基）胺基]乙 基}胺基）峻淋-5-基]乙醯胺 458.2794 459.387 65 {[2-({5-[(1-金鋼燒 基乙酿基）胺基] 口奎4 -2-基}胺基） 乙基]胺基}醋酸 乙酉旨 464.2787 465.385 66 w-^sri H NtrY 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2,2-二甲基 戊-4-稀基）胺基] 乙基}胺基 >奎4 -5-基]乙醯胺 474.3358 475.429 67 αΗ NtrY 2-(1-金鋼烷基） 咪唑-2-基）甲基] 胺基}乙基）胺基] ρ奎淋-5-基}乙酿胺 472.295 473.407 68 f^7 2-(1-金鋼烷基）召-{2-[(2-{[(2-乙基-1Η- 咪唑：基）甲基] 胺基}乙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙酸胺 486.3107 487.419 -63- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論 分子量 所收集 之(M+H) 69 ^^7 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(1，2,3-塞二 唑-4-基甲基）胺基 ]乙基}胺基）喳啉-5-基]乙醯胺 476.2358 477.335 實例70至118 一系列化合物係以如下述之組合化學格式製成。 使一方塊之所選定起始醛（αι毫莫耳）溶於N_甲基四氫吡咯 酮（1毫升，於各井中）中。將55微升轉移至新方塊，其已預 先裝填已溶於N-甲基四氫吡咯酮（2〇微升，於各井中）中之2·(1_ 金鋼烷基>Ν-{2-[(3-胺基丙基）胺基]喹啉-5•基}乙醯胺（實例16) (1·96耄克，於各井中）。添加醋酸（4微升，於各井中），並將 万塊溫和振盪兩小時。添加氰基硼氫化鈉（過量），並將方 塊再溫和振盪12小時。然後添加異丙胺（1〇〇微升，於各井中） ，並於真空中，在GenevacHT-8Atlas蒸發器中，蒸發溶劑。使 殘留物溶於二甲亞颯（1〇0微升，於各井中）中，並藉質量導 引純化法純化。 -64- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 70 ^ 丨 ,χό 2-(1-金鋼燒基）-N-[2-({3-[(環己-3-細 -1-基甲基）胺 基]丙基}胺基）喹 琳-5-基]乙酸胺 486.3358 487.403 71 \ Χό 十/； 2-(1-金鋼燒基）_ N-(2-{[3-(異丁基 胺基）丙基]胺基} p奎琳-5-基）乙酿胺 448.3202 449.398 72 \ ΗΝ^Ό Χό 2-(1-金鋼fe基）_ N-[2-({3-[(4-甲芊 基）胺基]丙基}胺 基）?奎淋-5-基]乙 醯胺 496.3202 497.408 73 \ ΗΝ"^〇 j〇6 今/J OH {[3-({5-[(1-金鋼烷 基乙酸基）胺基] 峻琳-2-基}胺基） 丙基]胺基}醋酸 450.2631 451.358 74 奴 HN^^O B / cT1 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[3-(爷胺基） 丙基]胺基}峻淋-5-基）乙醯胺 4823045 483.388 -65- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(Μ+Η) 75 \ Χό 2-(1-金鋼抗基）_ Ν-(2-{[3-(己基胺 基）丙基]胺基}喹 琳-5-基）乙疏胺 476.3515 477.429 76 <\ Χό 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[3-(丙胺基） 丙基]胺基}ρ奎淋_ 5-基）乙醯胺 434.3045 435.402 77 \ m^o Χό H y 2-(1-金鋼坑基）_ Ν-(2-{[3-(庚基胺 基）丙基]胺基}喳 啉-5-基）乙醯胺 490.3671 491.449 78 ' χό 2-(1-金鋼燒基）_ Ν-[2-({3-[〇塞吩-2-基甲基）胺基]丙 基}胺基 >查啉-5-基]乙酿胺 488.261 489.348 79 \ ην 入*〇 Χώ Η y 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(吡啶-2- 基甲基）胺基]丙 基}胺基）峻17林-5-基]乙醯胺 483.2998 484.388 -66- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 80 \ HN^O » y 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({3-[(3-羥芊 基）胺基]丙基}胺 基）ρ奎α林-5-基]乙 醯胺 498.2994 499.369 81 \ HH^Q Χό ,y 2-(1-金鋼燒基）· Ν-{2-[(3-{[(5-甲基-2-呋喃基）甲基] 胺基}丙基）胺基] ρ奎淋-5-基}乙驢 胺 486.2994 487.387 82 λ \ ΗΝ^Ο Χό 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3-{[(3-甲基 ρ塞吩-2-基）甲基] 胺基}丙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙酿胺 502.2766 503.352 83 \ ΗΝ 入^0 Χό 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(違吩-3-基甲基）胺基]丙 基}胺基)ρ奎琳-5-基]乙醯胺 488.261 489.34 84 \ 丨(Ν>^〇 χό 2-(1-金鋼基）_ N-(2-{[3-(戊基胺 基）丙基]胺基}喹 p林-5-基）乙驢胺 462.3358 463.425 -67- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(Μ+Η) 85 Λ j〇6 „ / 2-(1-金鋼纟兕基）~ Ν-(2-{[3-(異戊基 胺基）丙基]胺基} ρ奎ρ林-5-基）乙龜胺 462.3358 463.409 86 \ HN入〇 Χό 2-(1-金鋼燒基）_ Ν-(2-{[3-(丁基胺 基）丙基]胺基}峻 p林-5-基）乙驢胺 448.3202 449.406 87 \ ΜΝ-^Ο Χό 2-(1-金鋼燒基）_ Ν-[2-({3-[(3,3-二甲 基丁基）胺基]丙 基}胺基）峻ρ林-5_ 基]乙酿胺 476.3515 477.437 88 ΗΝ^Ο χό „ y 2-(1-金鋼坑基）-Ν-[2-({3-[(雙環并 [2.2.1]庚-5-晞-2- 基甲基）胺基]丙 基}胺基）ρ奎淋-5-基]乙醯胺 498,3358 499.416 89 ^ Χό „ / 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(3_ 甲苄 基）胺基]丙基}胺 基）7奎淋-5-基]乙 醯胺 496.3202 497.401 1 -68- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 90 \ HN 入'〇 X0 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({3-[(2-呋喃 基甲基）胺基]丙 基}月安基）峻ρ林*-5-基]乙醯胺 472.2838 473.391 91 \ HN^O X0 2-(1-金鋼坑基）·* Ν-[2-({3-[(4-氟基 苄基）胺基]丙基} 胺基 >奎啉-5-基] 乙醯胺 500.2951 501.376 92 \ HN 入 . j〇6 „ y 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(3-氟基 芊基)胺基]丙基} 胺基）峻p林-5-基] 乙醯胺 500.2951 501.376 93 λ ΗΝ^^υ Χό 2-(1-金鋼基）_ N-[2-({3-[(3-呋喃 基甲基）胺基]丙 基}胺基）峻淋-5-基]乙醒胺 472.2838 473.36 94 h ,Χό 110 "、J π 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2-羥苄 基）胺基]丙基}胺 基 >奎啉-5-基]乙 醯胺 498.2994 499.353 -69- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 95 \ 2-(1-金鋼基）-N-[2-({3-[(2E)-己-2-細基胺基]丙基 }胺基）邊淋-5-基] 乙醯胺 474.3358 477.437 96 ^ ί(Ν^〇 χό 2-(1-金鋼坑基）~ N-[2-({3-[(2-氟基 芊基）胺基]丙基} 胺基）峻17林-5-基] 乙醯胺 500.2951 501.361 97 \ HN^O 2-(1-金鋼燒基）_ N-[2-({3-[(環丙基 甲基）胺基]丙基} 胺基）峻琳-5-基] 乙醯胺 446.3045 447.414 98 \ ΗΝ^Ο Χό ct' 2-(1-金鋼纟克基）-Ν-[2-({3-[(1Η-咪唑 -2-基甲基）胺基] 丙基}胺基）峻琳-5-基]乙醯胺 472.295 473.203 99 a χό HO 2-(1-金鋼燒基）_ N-[2-({3-[(5-羥基 戊基）胺基]丙基} 胺基 >奎啉-5-基] 乙醯胺 478.3307 479.413 -70- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(Μ+Η) 100 ' HN^O Χό 2-(1-金鋼燒基）·* Ν-{2-[(3-{[(6-甲基 吡啶-2-基）甲基] 胺基}丙基）胺基] 喹啉-5-基}乙醯胺 497.3154 498.385 101 \ Χ0 » / 2-(1-金鋼基）_ N-〇({3-[(2-甲芊 基）胺基]丙基}胺 基）p奎淋-5-基]乙 醯胺 496.3202 497.385 102 Λ ΗΝ^Ο Χό „ / ί 2-(1-金鋼说基）* N-[2-({3-[(2-苯基 乙基）胺基]丙基} 胺基）p奎琳-5-基] 乙醯胺 496.3202 497.393 103 \ Χό 2-(1-金鋼燒基）_ N-{2-[(3-{[(5-乙基_ 2-呋喃基）甲基] 胺基）丙基）胺基] 峻p林-5-基}乙酸胺 500.3151 501.384 104 ^ ΗΝ人） χό 〆 2-(1-金鋼fe基）_ N-{2-[(3-{[(5-甲基 噻吩-2-基）甲基] 胺基}丙基）胺基] 峻ρ林-5-基}乙酸胺 502.2766 503.149
-71 - 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 105 \ Χό 〆 2-(1-金鋼基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫 基）丙基]胺基}丙 基）胺基]4啉-5-基}乙醯胺 480.2923 481.365 106 ΗΝ八〇 ,χώ 士’ 2-(1-金鋼坑基）_ N-[2-({3-[(3,4-二氫 -2H-哌喃-5-基甲 基）胺基]丙基}胺 基）喹啉：基]乙 醯胺 488.3151 489.395 107 \ 丨ΪΝ入。 .χώ 2-(1-金鋼坑基）~ Ν-[2-({3-[(1，3-噻唑 -2-基甲基）胺基] 丙基}胺基）p奎淋-5-基]乙醯胺 489.2562 490.324 108 \ m^o ;χώ 2-(1-金鋼燒基）_ N-[2-({3-[(3-^ 基_ 2,2-二甲基丙基） 胺基]丙基}胺基） 口奎琳-5-基]乙酸胺 478.3307 479.413 109 \ 丨IN人^0 X0 „ / 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫 基）丁基]胺基}丙 基)胺基]p奎淋"*5-基}乙醯胺 494.3079 495.393 -72- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(M+H) 110 Χό „ / 2-(1-金鋼虎基）_ N-{2-[(3-{[3-(二甲 胺基）-2,2-二甲基 丙基]胺基}丙基） 胺基]峻琳-5-基} 乙醯胺 505.378 506.446 111 \ ΗΝ-^Ο Χό „ y 2-(1-金鋼燒基）*~ N-[2-({3-[(2-乙基 丁基）胺基]丙基} 胺基）峻p林-5-基] 乙醯胺 476.3515 477.437 112 Λ HN^O χ6 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(2E)-2-甲基丁 -2-細基] 胺基}丙基）胺基] 喹啉-5-基}乙醯胺 460.3202 461.41 113 Λ ΙΙΝ^Ο ,χό „ y 2-(1-金鋼燒基）_ N-{2-[(3-{[(2E)-2-甲基戍-2-烯基] 胺基}丙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙驗胺 474.3358 475.414 114 a i(N-^0 χό » / ct'· 2-(1-金鋼坑基）-N-{2-[(3-{[(；l·甲基-m-吡咯-2-基）甲基] 胺基}丙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙酸胺 485.3154 486.388 -73 - 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集 之(Μ+Η) 115 ^ ΚΝ^〇 2- (1 -金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2-乙基- 3- 甲基丁基）胺基 ]丙基}胺基 >奎啉 -5-基]乙驢胺 490.3671 491.457 116 ^ χό {[3-({5-[(1-金鋼烷 基乙醯基）胺基] 邊琳-2-基}胺基） 丙基]胺基}醋酸 乙酉旨 478.2944 479.374 117 人 \ ΗΝ八〇 ’ Χ0 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(2,2·二甲 基戊-4-烯基)胺 基]丙基}胺基）喹 淋-5-基]乙驢胺 488.3515 489.223 118 \ 丨IN.人。 Χώ 2-〇金鋼燒基）-Ν-[2-({3-[(1，2,3-嘧 二唑-4-基甲基） 胺基]丙基}胺基） 口奎琳-5-基]乙酸胺 490.2515 491.316 實例119至157 一系列化合物係以如下述之組合化學格式製成。 將已溶於N-甲基四氫吡咯酮（50微升，於各井中）中之2-(1-金鋼垸基）-N-(2_氯基喹啉-5-基）乙醯胺（實例2)(1.42毫克，於各 井中），以胺（8.10 6莫耳，於各井中），然後以碳酸鉀（8丨〇_6莫 -74- 200306800 耳’於各井中）及碘化鉀（催化量）處理。將反應混合物加熱 至向達120°C，歷經36小時’接著添加另外兩份等量胺，將 反應物於12〇t下加熱48小時。添加另一份胺（8.UT 6莫耳，於 各井中），並加熱至高達12〇°C，歷經72小時。使各井之内容 物/4於一曱亞職（2〇〇微升）中，振ι，在porvair箱上過遽，並 將所收集之固體以二甲亞砜（200微升）洗滌。使已過濾之内 容物藉質量導引純化法純化。 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (M+H) 119 0 NH A 2-(1•金鋼烷基）-N-{2-[(4-羥丁基）胺基]喹啉 -5-基}乙酸胺 407.2573 408.295 120 ςχτ\〇 〇丫冊 〇、 V 3-({5-[(1-金鋼烷基乙 醯基）胺基]喹啉-2-基 }胺基）丙酸甲酯 421.2365 422.297 0 ΜΗ N-(2-{[2-(乙醯胺基） 乙基]胺基}喹啉-5-基）-2-(1-金鋼烷基）乙 醯胺 420.2525 421.321 122 Q °γ^Ν« L3 2-(1-金鋼烷基）召-{2-[(1-卞基-2-舍乙基）胺 基]。奎琳-5-基}乙酸胺 469.2729 470.329 -75- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (M+H) OH 123 pay 0 NH V 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[1-(經甲基）丙基]胺 基卜奎p林-5-基）乙酿胺 407.2573 408.349 OH 124 ¢0¾ 0 NH V 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2S)-2-羥基環己基] 胺基]^奎淋-5-基） 乙醯胺 433.2729 434.348 125 ςχΛ， 0 NH 'V 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-嗎福啉-4-基乙基） 胺基]峻p林-5-基} 乙醯胺 448.2838 449.21 OH 126 ςχτ'^ο 〇 NH 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-經基-2-苯基乙基） 胺基]峻p林-5-基} 乙醯胺 455.2573 456.31 127 ςαν- 〇 NH 2-(1-金鋼貌基）-N-{2-[(2-羥基-1-甲基乙基） 胺基]峻p林-5-基} 乙醯胺 393.2416 394.324 -76- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (M+H) 128 9〇rw 0 NH V 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙S篮胺 393.2416 394.331 129 ς〇ν νδ 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(5-甲氧基-1H-啕 哚-3·基）乙基]胺基} p奎p林-5-基）乙酿胺 508.2838 509.32 130 ςχτ"^α〇Η 0 NH V 2-(1•金鋼烷基）-N-(2-{[2-(4-羥苯基）乙基] 胺基卜奎淋-5-基） 乙醯胺 455.2573 456.348 31讀 0 丫 NH V 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-羥基小苯基乙基） 胺基]?查淋-5-基} 乙醯胺 455.2573 456.279 132 ςχχ：/ 0 NH V 2-(1-金鋼坑基）-N-(2· {[H羥甲基）-3-甲基 丁基]胺基p奎啉-5-基 )乙醯胺 435.2885 436.371 -77 - 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (M+H) 133 ς〇τ以 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼、坑基）-Ν-[2-( 異丁基胺基 >奎4 -5-基]乙酿胺 391.2624 392.348 ΟΗ 134 ςχτν 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[1-(羥甲基）丙基]胺 基卜奎ρ林-5-基）乙si胺 407.2573 408.349 135 ζΧΤ 0 ΜΗ V 2-(1-金鋼坑基）-N-{2_ [(3-乙氧基丙基）胺基] p奎ρ林-5-基}乙驢胺 421.2729 422.258 136 ςχτ^χΡ 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-¾ 基-2,3-二鼠-1H_ 印-1-基）胺基]p奎琳-5_ 基}乙醯胺 467.2573 468.314 137 和二〕 0. .ΝΗ 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(2-¾乙氧基）乙基 ]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺 423.2522 424.328 -78- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (M+H) 138 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-( 環丁基胺基）峻啉-5-基]乙疏胺 389.2467 390.349 139 ςχτ\ °χ^ (τ° 2-(1-金鋼烷基）以-(2-{[3-(2-8同基四鼠？比洛-1·基）丙基]胺基ρ林 -5-基）乙醯胺 460.2838 461.347 140 _夕 0 ΝΗ 'V 2-(1-金鋼烷基）-队{2-[(1-卞基四氮ρ比ρ各-3-基）胺基]喹啉-5-基} 乙si胺 494.3045 495.237 141 2-(1-金鋼燒基）-1^-(2-{[2-(甲硫基）乙基]胺 基}峻淋-5-基）乙酿胺 409.2188 410.278 142 cxj\ 0 丫 ΝΗ 〇\ 2-(1-金鋼貌基）-1^-{2-[(3-甲氧基丙基）胺基] 口奎琳-5-基}乙酿胺 407.2573 408.342 -79- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (Μ+Η) 143 ςσ\ 、ό 2-(1 -金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-苯氧基乙基）胺基] Ρ奎p林-5-基}乙酿胺 455.2573 456.31 144 ^ V \。」 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(1，3-苯并二氧伍 園細-5-基）乙基]胺基 }?奎琳-5-基）乙酿胺 483.2522 484.302 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(4-苯氧基苯基）乙 基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺 531.2886 532.339 146 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(1Η-钏哚-3-基）乙 基]胺基}喳啉-5-基） 乙醯胺 478.2733 479.327 147 ςσ\ 0 ΝΗ 1 ν 2-(1-金鋼烷基）-!\[-{2-[(2-六氫外I:淀-1-基乙 基）胺基]喹啉-5-基} 乙醯胺 446.3045 447.273
-80- 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (Μ+Η) OH 148 ςχχ^ 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-經基-1-(經甲基） 乙基]胺基}喹啉-5-基 )乙醯胺 409.2365 410.325 OH 149 0 ΝΗ 2-(1-金鋼烷基） 二甲基丙基]胺基}喹 淋-5-基）乙驢胺 435.2885 436.347 150 ςχτ"^σ0Η °γΝΗ V 2_(1_金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(3-羥苯基）乙基] 胺基}ρ奎淋-5-基） 乙醯胺 455.2573 456.31 151 η〇^Η\ ςχτΝ^Γ °γΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-1(2-{[(lS，3R，4R)-3-(羥甲基 )雙環并[2.2.1]庚-2-基] 胺基卜奎12林-5-基） 乙醯胺 459.2885 460.27 152 0. .ΝΗ ΟΗ 2-(1-金鋼烷基>1(2-{[(lR，3R，4S)-3-(羥甲基 )雙環并Ρ·2.1]庚-2-基] 胺基}ρ奎淋-5-基） 乙醯胺 459.2885 460.324
-81 - 200306800 實例編號/結構 名稱 理論分 子量 所收集之 (Μ+Η) 153 0. .NH 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2_ {[2-(苄氧基）-1-(羥甲 基）乙基]胺基}喳啉-5-基）乙醯胺 499.2835 500.314 154 ςχτ^ 0丫^ V 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[( 環丙基甲基）胺基]喹 ρ林-5-基}乙酿胺 389.2467 390.333 155 ςονχχ 。X V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{0(4-氯苯基）-1-甲基 乙基]胺基卜奎淋-5-基 )乙醯胺 487.239 488.278 OH 156 ςσν 0 ΝΗ V 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[1-(輕甲基）丙基]胺 基}ρ奎淋-5-基）乙酿胺 407.2573 408.357 I- 157 ςχ/^Ο^。 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{4-[(甲磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基] 峡ρ林-5-基}乙酸胺 532.2508 533.276
-82- 200306800 實例158 2-(1-金鋼燒基)-N-[2-({2-丨雙（2-羥乙基)胺基】乙基丨胺基）喹琳！基 乙醯胺
將2-(1-金鋼烷基）_N_{2_[(2_胺基乙基）胺基]喳啉·5_基}乙醯胺（ 實例15)(250毫克）在丨_甲基_2-四氫吡咯酮（3毫升）與甲醇毫 升）中之懸浮液，以羥基乙醛二聚體（86毫克）處理。將混合 物於氮氣下攪拌5分鐘，然後添加4滴醋酸，並將此溶液在 氮氣下再攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉（63毫克），並將反 應物攪拌2小時。將反應物以水與二氯甲烷進行分液處理。 將水溶液進以m萃取，並將合併之有機相以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於 矽膠上藉管柱層析純化，使用二氯甲烷中之甲醇，在〇%下 逐漸增加至30%，然後是甲醇中之7N氨，於3〇%下，在二氯 甲燒中。將吾人感興趣之溶離份合併，濃縮至乾酒，並使 殘留物溶於最少量之二氯甲烷中’以二氧陸圜中之彻鹽酸 處理。使所獲得之混濁溶液完全溶解在甲醇中，並於scx管 柱上沖洗。將管柱以甲醇’接著以甲醇中之0.07N氨沖洗。 使吾人感興趣之溶離份濃縮，而得26毫克乳黃色固體。 1H NMR (399.978 MHz, CDC13)5 9.73 (s,lH)； 9.51 (s, 1H) ; 9.35 (s 1H) -83- 200306800 ;7.72 (d，J = 17_6 Hz，2H); 7.05 (d5 J = 6.9 Hz，2H); 6.68 (s，1H); 3.81 (s，2H) ；3.35 (t? J = 4.4 Hz5 4H)； 3.17 (s5 2H)； 2.91 (s? 4H)； 2.70 (s5 1H)； 1.65 (s? 2H) ;1.39 (s，3H) ; 1.19-1.01 (m，12H). MS： APCI(+ve) 467/468 (M+l). 實例159 2-(1-金鋼烷基）-N-喹啉-5-基乙醯胺
按照實例1中所述之相同程序，使1-金鋼烷基醋酸（2克）在 二氯甲烷（50毫升）與二甲基甲醯胺（50微升）中，與氯化草醯 (1·〇1毫升）反應，接著使中間物與已溶於二氯甲烷（50毫升） 中之5-胺基喹啉（1.8克）反應，並將反應混合物以三乙胺（3毫 升）處理，獲得2.38克米黃色固體。 1HNMR(400MHz?DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H) ； 8.91 (dd? J = 4.1,1.5 Hz, 1H) ;8.47 (dq，J = 8·6,0.8 Hz，1H); 7.84 (d，J = 8.2 Hz，1H); 7.79 (d，J = 6.4 Hz， 1H); 7.73 (t，J = 7.8 Hz，lH); 7.58 (dd，J = 8.7, 4.1 Hz，lH); 2.24 (s，2H); 1.97(s，3H);1.71(s，6H);1.66(dd，J = 26_8，12.4Hz，6H)· MS： APCI(+ve) 321/322 (M+l). 實例160 2_(1-金鋼烷基）-N-異喹啉-5-基乙醯胺 -84- 200306800
按照實例1中所述之相同程序，使1-金鋼烷基醋酸（6 94克） 在二氯甲烷（70毫升）與二甲基甲醯胺（50微升）中，與氯化草 醯（4.68毫升）反應，接著使中間物與已溶於二氯甲烷（5〇毫升） 中之5-胺基異喳啉（5.15克）反應，並將反應混合物以三乙胺 (10毫升）處理，單離及純化後，獲得8_84克白色固體。 'HNMRC^OMHz.DMSO-d^ 5 9.87 (s5 1H)； 9.31 (s? 1H)； 8.55 (d?J = 5.9 Hz，1H); 8.03 (d，J = 7·7 Hz，1H); 7.94 (t，J = 8·5 Hz，2H); 7.66 (t，J = 7.8 Hz， 1H) ; 2.26 (s，2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.75-1.57 (m，12H). MS： APCI(+ve) 321/322 (M+l). 實例161 2-(1-金鋼烷基)-N_[2_(3-{[(lR)_2-羥基小甲基乙基】胺基}丙基)喳啉 -5_基】乙醯胺二鹽酸鹽
(i) 3-{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基】喹啉-2_基}丙基（(lR)-2-{[第三· 丁基（二甲基)碎烷基】氧基}-1_甲基乙基)胺基甲酸第三-丁酯 -85 - 200306800 將烯丙⑽R>2][第三叮基（二甲基）石夕燒基]氧基甲基乙 基）胺基甲酸第二-丁酿（728毫克）添加至〇·5Μ 9_雙環并卩31] 壬垸在四氫吱_升)中之溶液内，絲此溶液加熱至回 流’歷經12小時。使反應物冷卻至室溫，並將磷酸卸克） 在水（2毫升）中之溶液，在激烈攪拌條件下，慢慢添加至反 應物中。然後，添加2-(1-金鋼烷基）_乂(2-氯基喹啉_5_基）乙醯 胺（實例2)(500毫克）在二甲基甲醯胺（2毫升）中之溫熱溶液， 接著是[U’_雙（二苯基膦基）二環戊二晞鐵]氯化鈀⑼複合物 (32毫克）。將溶液加熱至7〇它，歷經2小時，使其冷卻至室 溫，然後於醋酸乙酯（20毫升）與水（2x2〇毫升）之間作分液處 理。將水相進一步以醋酸乙酯萃取，並將合併之有機物質 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在真空下蒸發 。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水（2x30毫升），然後以鹽 水（30毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使黃 色油於碎爿貪上藉管柱層析純化，以二氯甲燒中之甲醇，在〇.5 %下逐漸增加至2%溶離，獲得522毫克白色固體。 1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9_84 (s，1H); 8.39 (d，J = 8·7 Hz，1H); 7.78 -7·71 (m，2H) ; 7.68 (t，J = 7.7 Hz，1H) ; 7.47 (d，J = 8·7 Hz，1H) ; 3.96-3.79 (m，lH); 3.61(dd，J= 10.4, 7·3Ηζ，1Η); 3.50 (dd，J= 10.0, 5.4 Hz，lH); 3.15 (s，2H) ; 2.90 (t，J = 7.4 Hz，2H) ; 2_25 (s，2H) ; 1.97 (s，4H) ; 1.72 (s，6H); 1.67 (dd，J = 21.7, 11.9 Hz，6H); 1.46-1.30 (m，9H); 1.08 (s，3H); 0.82 (s，9H) ；0.00 (s?6H). MS ： APCI(+ve) 650/651 (M+l). ⑼2-(1-金鋼烷基)-N-[2-(3-{[(lR)-2-羥基_1-甲基乙基]胺基}丙基)喹 -86- 200306800 啉-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽 將3-{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基],奎啉_2_基丨丙基（(1R>2_{[第三 -丁基（二甲基）矽烷基]氧基}小甲基乙基）胺基甲酸第三_丁酯 (522毫克）以1，4·二氧陸圜中之4M鹽酸處理，並於氮氣下擾拌 30分鐘’然後蒸發成黃色泡沫物。使殘留物在回流下，溶 於最少量之甲醇中，接著使其冷卻至室溫。將透明溶液以 醋酸乙酯處理，直到發展黃色沉澱物為止。將混濁溶液音 振，過濾。使所形成之固體於真空烘箱中，在40°C下乾燥， 而得220毫克標題化合物。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.30 (s，1H) ; 8_91 (d，J = 26·7 Hz，2H) ；8.72 (s?lH)； 8.17-7.83 (m5 4H) ； 3.65 (dd5 J = 11.7,4.0 Hz, 1H) ； 3.51 (dd，J=11.8,5.4Hz，lH); 3.36-3.19(m，3H); 3.04(t，J = 6.0Hz，2H); 2.30 (s，2H) ; 2.28-2.19 (m5 2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.71 (s，6H) ; 1.66 (dd，J = 28.0, 11.8Hz，6H); 1.21 (d，J = 6.7 Hz，3H). MS： APCI(+ve) 436/437 (M+l). 實例162 2-(1-金鋼燒基）-N-(2-{2-丨爷基（2-無乙基）胺基】乙乳基奎淋-5-基） 乙醯胺
將礦油中之60%氫化鈉（72毫克），在己烷（5毫升）中激烈揽 -87- 200306800 拌3分鐘，留置沉降ι〇分鐘，並傾倒出溶劑。重複此操作， 並k k添加2-[卞基-(2-羥基-乙基）_胺基]•乙醇（33〇毫克）在丨-甲 基-2-四氫p比洛酮（2毫升）中之溶液，且激烈攪拌1〇分鐘。分 次添加2-(1-金鋼燒基）-N_(2_氣基p奎淋基）乙酿胺（實例2)(300毫 克）’獲得鮮明黃色溶液。使混合物於15〇。〇及3〇〇w下，接受 械波輪射15分鐘。將醚添加至黑色反應混合物中，並過遽 所獲得之沉澱物。將異己烷添加至濾液中，留置5分鐘，以 允許較濃稠褐色油形成。使上層清液在真空下濃縮，並使 油狀殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用二氯甲燒中之 甲醇，從0%至5%，提供234毫克標題產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.81 (s? 1H) ； 8.32 (d5 J = 9.2 Hz, 1H)； 7.61-7.53 (m5 3H) ； 7.35-7.18 (m? 5H) ； 7.02 (d3 J = 9.2 Hz? 1H) ； 4.50 (t5J = 6.2Hz，2H)，4.37(t，J = 5.4 Hz，lH); 3.74 (s，2H); 3.50(q，J = 6.2 Hz，2H) ;2.91 (t，J = 6.3 Hz，2H); 2.64 (t，J = 6.4 Hz，2H); 2.21 (s，2H); 1.96 (s，3H) ;1.70 (d，J = 2.1 Hz，6H); 1.65 (dd，J = 26.6, 12.0 Hz，6H)· MS ： APCI(+ve)514(M+l). 實例163 2·(1-金鋼燒基)-N-(2-{2_[(2-«|^乙基)胺基】乙氧基奎琳-5-基）乙酿胺
將鈀（10%，於炭上，20毫克）以水濕潤，以甲酸在甲醇中 -88- 200306800 之15毫升20%溶液稀釋，並添加2_(1-金鋼烷基）县[爷基（2-羥乙基）胺基]乙氧基}喹啉-5-基）乙醯胺（實例162)(234毫克）。 使混合物接受2.5相對巴之氫處理3小時。將此懸浮液於矽藻 土上過漉’以甲醇洗滌，並使濾液濃縮成油。使粗製物於 矽膠上純化。使所得之殘留物溶於甲醇與二氯甲烷之1 ·· 1 混合物中，並以1，4-二氧陸圜中之4M鹽酸處理（500微升）。將 所獲得之懸浮液過濾，並使固體溶於最少量之甲醇中，且 以醋酸乙酯處理，直到固體沉澱析出為止。藉過濾收集此 固體，並於真空烘箱中，在60°C下乾燥，而得54毫克標題化 合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s? 1Η) ； 9.05 (s5 2H) ； 8.40 (d9 J = 9.2
Hz，1H); 7.68-7.58 (m，3H); 7·10 (d，J = 9.2 Hz，1H); 4.80 (s，1H) ; 4.71 (t， J = 5·3 Hz，2H) ; 3.71 (t，J = 5·3 Hz，2H) ; 3.45 (五重峰，J = 5·5 Hz，2H); 3.12(五重峰，J = 5.5Hz，2H); 2.23 (s，2H); 1.96(s，3H); 1.70(s，6H); 1.65 (dd，J = 28.0, 11.8 Hz，6H). MS ： APCI(+ve) 424/425 (M+l) 實例164 2-(1金鋼烷基）-N-{2-[雙（2-#至乙基)胺基】喹啉-5-基}乙醯胺
於上文（實例163)所概述反應中之純化步騾期間，係分離 -89- 200306800 出第二種產物，其特徵是上文所畫出之異構物。 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ 8.07 (d? J = 9.5 Hz? 1H) ； 7.53-7.43 (m5 2H) ;7.26 (d，J = 6·9 Hz，1H); 7.17-7.07 (m5 1H); 5.43 (d，1H); 3.84 (d，J = 1.8 Hz， 8H) ; 2·24 (s5 2H) ; 2.02 (s，3H) ; 1.83-1.66 (m，12H). MS： APCI(+ve) 424/425 (M+l). 實例165 2-(1-金鋼烷基）-Ν·[8-({2-[(2-#1乙基)胺基】乙基}胺基）喹啉_5_基】乙 醯胺
(i) 2_【(第三_丁氧羰基）(2_羥乙基）胺基】乙基（s>硝基喹啉各基）胺 基甲酸第三·丁酯 將二碳酸二_(第三-丁基）@旨（79〇毫克）添加至2_({2_[(5_硝基口奎 啉-8-基)胺基]乙基}胺基）乙小醇(5〇〇毫克）在二氯甲烷(2〇毫升） 中之溶液内。將溶液攪拌10分鐘，並添加三乙胺（250微升） 。將所獲得之黃色溶液於回流下加熱14小時。添加另外2當 量〈二碳酸二第三_丁基）g旨，並將溶液加熱至回流，歷經2 小時。添加4_二甲胺基吡啶（22〇毫克），並使反應物回流2小 時。使反應物在真空下濃縮，並於矽膠上藉急騾式管柱層 析純化，以二氯甲烷溶離，而得512毫克次標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.30 (d，J = 8.3 Hz，1H); 8.84 (s，1H); 8.54 200306800 (d，J = 9.2 Hz，1H); 8·34 (t，J = 5.4 Hz，1H); 7·83 (t，J = 3.9 Hz，1H); 6·81 (d， J = 9.2Hz，lH); 4.11 (t，J = 4.8 Hz，2H); 3.61 (q，J = 5.7 Hz，2H); 3.53 (t， J = 5.4Hz，2H); l_38(s，18H). MS ： APCI(+ve) 477/478 (M+l). ⑼5_胺基4淋_8_基{2_[(第三丁氧羰基)(2_羧乙基)胺基】乙基}胺 基甲酸第三·丁酯 % 將2_[(第三-丁氧羰基）(2_羥乙基）胺基]乙基硝基喹啉各基） . 胺基甲酸第三-丁酯（160毫克）、鐵粉（實例ι65步驟（丨))(16〇毫 克）及氯化銨（160毫克）在乙醇於水中之i : j混合物（2〇毫升）_ 内，於氮氣下，加熱至60°C，歷經1.5小時。使反應物冷卻至 室溫’然後於矽藻土上過濾，以乙醇（2〇毫升），接著以醋酸 乙醋（30毫升）洗滌。蒸發濾液，獲得含水殘留物，將其以二 氯甲(20晕升）萃取。將此水溶液進一步以二氯甲燒（2〇毫 升）萃取’並將合併之有機物質以鹽水（3〇毫升）洗滌，以硫 酸鍰脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得褐色油。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用甲醇與二氯 · 甲烷之混合物，從〇%逐漸增加至1〇%。產量：n5毫克。 ， MS： APCI(+ve) 447/448 (M+1). ㈣5_[(1_金鋼燒基乙酿基）胺基】峻淋基{2_[(第三-丁氧羰基)(2· 獲乙基）胺基]乙基}胺基甲酸第三-丁酯 將5-胺基喹啉_8-基{2-[(第三丁氧羰基）(2-經乙基）胺基]乙基} 胺基甲酸第三-丁酯（實例165步驟⑼)(1〇〇毫克）在丨-甲基·2·四 氫外I：咯酮（2毫升）中，以1-金鋼烷基醋酸（4〇毫克），然後以 六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基-銹（186毫克）處理，並將溶液於 -91 - 200306800 氮氣下攪拌15分鐘。添加三乙胺（56微升），並將反應物於室 溫及氮氣下，再攪拌16小時。使此溶液於水與醋酸乙醋之 間作分液處理。將水相進一步以醋酸乙酯萃取，並將合併 之有機相以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，並蒸發成深紅橘色油。使殘留物藉RPHPLC純化（0.2% 7N 甲醇性氨水溶液與乙腈，從45%有機至95% )，而得83毫克 次標題化合物，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9.22 (s，1H); 8.70 (dd5J = 4.1，1·8 Hz， 1H); 8.22 (dd，J = 8.6,1.7 Hz，lH); 7.50(dd，J = 8.5, 4.1 Hz，lH); 7.34 (d， J = 8.2 Hz，1H) ; 6.68 (d，J = 8.2 Hz，1H) ; 6·48 (t，J = 5·9 Hz，1H) ; 4.12 (t， J = 5.8 Hz，2H) ; 3.51 (t，J = 6·2 Hz，2H) ; 3.48-3.40 (m，4H) ; 2.15 (s，2H); 1.96(s，3H); 1.72 (s，6H); 1.67 (dd，J = 26.0, 11.5 Hz，6H); 1.41 (s，9H); 1.39 (s，9H). MS： APCI(+ve) 623/624 (M+l). (iv) 2-(l·金鋼烷基)-N-丨8_({2_[(2_羥乙基）胺基】乙基}胺基）喹啉-5-基】 乙醯胺三鹽酸鹽 將5-[(1·金鋼烷基乙醯基）胺基]4啉各基{2-[(第三-丁氧羰基） (2-經乙基）胺基]乙基}胺基甲酸第三-丁 @旨（貫例165步驟（iii))(55 毫克）在氯仿（12毫升）中，以二氧陸圜中之4M鹽酸處理，並 於氮氣及室溫下攪拌過夜。使所形成之橘色懸浮液音振， 並過濾，以留下紅色固體，將其以醚洗務’於真空烘箱中 ，在40°C下乾燥，獲得30毫克標題化合物，為橘色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.63 (s，1H); 8·% (s，2H); 8.82 (dd，J = 4.2, 1·7Ηζ，1Η); 8.34(dd，J = 8.5，1.5Hz，lH); 7.63(dd，J = 8.6,4.2Hz，lH); -92- 200306800 7.41 (dd，J = 8.2, 3·6 Hz，1H); 6.86 (d，J = 8.2 Hz，1H); 3.70 (d，J = 5·1 Hz，2H) ;3.67(d，J = 7.4 Hz，2H); 3.23(五重峰，J = 5.3Hz，2H); 3·06(五重 峰，J = 5.0Hz，2H);2.17(s，2H);1.97(s，3H);l/75-1.58 (m，12H)_ MS： APCI(+ve) 423/424 (M+l). 實例166 2-(1·金鋼燒基）_N_{8-[(2-胺基乙基)硫基】τ»奎琳_5_基丨乙酿胺
將已落於1-甲基-2-四氫ρ比洛酮（2毫升）中之半胱胺（π毫克） ，在激烈攪拌下，於氮大氣中，以礦油中之6〇%氫化鈉（45 耄克）處理，並攪拌16小時。添加2-(1-金鋼烷基）_]^{2_氣^奎啉 -5-基}乙醯胺（2〇〇毫克），並使反應物於15(Γ(：τ，接受3〇〇〜微 波輪射15分鐘。使反應混合物於二氯甲烷（2〇毫升）、鹽水（ι〇 毫升）及2M鹽酸水溶液（1〇毫升）之間作分液處理。將二氯甲 烷進一步以鹽水（20毫升）及2M鹽酸水溶液（1〇毫升）洗滌。使 合併之水相以2M氫氧化鈉水溶液（3〇毫升）鹼化，並以二
•^落劑混合物溶離，於〇%下逐漸 並以甲醇在二氯甲烷中之溶劑混合物溶離， -93- 200306800 增加至5%，獲得32毫克米黃色固體。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 9.85 (s? 1H)； 8.23 (d5 J - 9.0 Hz, 1H)； 7.66 (s，3H); 7.42 (d5 J = 9.0 Hz，1H); 3.32 (t，J = 6.8 Hz，2H); 3.32 (s，2H); 2·87 (t，J = 6·8 Hz，2H) ; 2·22 (s，2H) ; 1.96 (s，3H) ; 1.70-1.60 (m，12H). MS： APCI(+ve) 396/397 (M+l). 實例167 N-(l_金鋼燒基甲基)-6-氯基-2-丨3-(甲胺基）丙基】喹啉-5-羧醯胺倍 \ 半鹽酸鹽 ❿
①2_氯基-5-{[3_乙氧基丙丨烯醯基】胺基}苯甲酸 將氯化3-乙氧基丙_2_烯醯（U4克）在無水四氫呋喃（1〇毫升） 中足落液，逐滴添加至5_胺基么氯笨甲酸（3·79克）在無水四 氫呋喃（25毫升）中之懸浮液内。將混合物於4〇χ：下加熱6小 時以醋故乙®日（25毫升）稀釋，並以2iv[鹽酸水溶液（25毫升） 洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得次標題化合物（2·5克），為黃色油。 MS： APCI(+ve) 270/272 (M+1) -94- 200306800 ⑼N-(l-金鋼烷基甲基)_2,6_二氯喹啉羧醯胺 將2-氯基-5-{[3-乙氧基丙_2_烯醯基]胺基}苯甲酸（實例I67(i)) (2.5克）與濃硫酸（25毫升）之混合物，於60X：下加熱3小時。 使混合物冷卻至室溫，傾倒在冰/水（200毫升）上，及過濾 。藉由添加氫氧化鉀，將濾液之pH值調整至4。藉過濾移除 所形成之沉澱物，並藉由添加2M鹽酸水溶液使濾液中和。 使此溶液濃縮，並使用1 : 1甲苯/乙腈混合物，藉由重複共 滞移除水，使殘留物乾燥。使殘留物懸浮於氯化磷醯⑼毫 升）中，並將混合物於回流下加熱3小時。使反應混合物濃 縮’並使殘留物懸浮於二氯甲烷（50毫升）中，及過濾。將滤 液以1-金鋼烷基甲胺（丨.53克）與三乙胺（2_6毫升）在二氯甲燒 (10毫升）中之溶液逐滴處理，並攪拌！小時。將反應混合物 以水（25毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮 。將殘留物以乙醚研製，及過濾。使濾液濃縮，並使殘留 物於矽膠上藉層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（6 : 1至3 : ^ 落離’獲得次標題化合物（〇·〇99克）。 MS ： APCI(+ve) 389/391 (M+l). (iii) N-(l-金鋼燒基甲基）-6-氣基-2-[3-(甲胺基）丙基卜奎淋各叛酿 胺倍半鹽酸鹽 將烯丙基（甲基）胺基甲酸第三-丁酯（α〇5〇克）在9_硼雙環并 [3.3.1]壬燒（1.14耄升’於四氫咬喃中之〇·5μ溶液）中之溶液， 於回流及氣氣下加熱4小時。使此溶液冷卻至室溫，並添加 磷酸鉀（0.28毫升，於水中之3Μ溶液）。將混合物攪拌15分鐘 ，並添加N-(l-金鋼烷基甲基）-2,6-二氯喹啉_5_羧醯胺（實^ -95- 200306800 167 (ιι))(0·093克）與肆（三苯膦你⑼⑼〇〇5克）在無水n，n_二甲基 〒驗胺（3 4升）中之溶液。將混合物於60°C下加熱3小時，以 飽和鹽水（25毫升）稀釋，並於醋酸乙酯X 25毫升）中萃取。 使合併之萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物於石夕膠上藉層析純化，以異己燒：酷酸乙酯（9 : 1至1 :1)溶離。使已分離之物質溶於氯化氫在二氧陸圜中之溶液 (10毫升4M溶液）内，及濃縮；使所形成之固體自醋酸乙酯 /甲醇再結晶，並藉過濾收集固體，而得標題化合物（0 052 克），為無色粉末。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8·89 (2H，寬廣）;8.67 (1H51); 8·15 (1H，d) ;8.07(lH，d); 7.84(lH，d); 7.66(lH，d); 3_10-2.90(6H，m); 2·15(2Η， 五重峰）；1.97 (3H，s); 1.75-1.55 (12H，m). MS： APCI(+ve) 426/428 (M+l). 熔點：184-185°C。 實例168 N_(l_金鋼烷基甲基）-2_{3_[(3-羥丙基）胺基]丙基}喹啉-4-羧醯胺 苯甲酸鹽
①N_(l_金鋼烷基甲基)_2_溴基邊琳_4_叛酿胺 將2-¾基p奎淋-4-叛酸（1.89克）添加土漠化磷驗（8.61克）與甲 -96- 200306800 冬（10毫升）中並知所形成之懸浮液於150°C下揽摔3小時， 冷卻，及濃縮。使殘留物懸浮於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，並 冷卻至5°C。逐滴添加1-金鋼烷基甲胺（1_65克）與三乙胺（2.52 克）在醋酸乙酯（20毫升）中之溶液，保持反應溫度低於1〇它。 在添加完成後，將混合物攪拌2小時，倒入in鹽酸中，並於 醋酸乙酯（2x50毫升）中萃取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化， 以醋酸乙酯/異己烷（1/3)溶離，獲得次標題化合物，為白色 固體（1·81克）。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.17 (lH，d); 8.06(1¾ d); 7.77 (lH，t); 7.63 (lH，t)，7.55 (lH，s)，6.05 (lH，t); 3.25 (2H，d); 2_04(3H，s); 1.76 (3H，d) ;1.66 (3H，d); 1.59 (6H，s). MS ： APCI(+ve) 400/401 (M+l) 熔點：196-197°C(分解） ⑻Ν_(1·金鋼燒基甲基）-2_{3_[(3_幾丙基）胺基】丙基奎琳冰幾醯 胺苯甲酸鹽 將晞丙基（3-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}丙基）胺基甲 酸第三-丁酯（0.493克）在9-硼雙環并[3.3.1]壬烷（6毫升，於四氫 吱喃中之0.5M洛液）中之溶液，於回流及氮氣下加熱3小時 使此洛液冷卻至室溫，並添加鱗酸钟（2毫升，於水中之 ▲液）。將混合物攪拌15分鐘，並添加n-(1-金鋼燒基甲基）_2_ 溴基喹啉-4-羧醯胺（0.400克）與二氯[U，_雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵基]飽（11)(〇_〇22克）在無水n，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中 之溶液。將混合物攪拌6小時，以飽和鹽水（25毫升）稀釋， -97- 200306800 並於醋酸乙酯（3 x25毫升）中萃取。使合併之萃液以無水硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析 純化，以異己烷：醋酸乙酯（4 :丨至2 :丨）溶離。使已分離之 物質落於氯化氫在二氧陸圜中之溶液（1〇毫升4M溶液）内， 及濃縮；使所形成之吸濕性固體溶於水（1〇毫升）中，以1N氫 氧化鈉溶液鹼化，並於醋酸乙酯（3 X 25毫升）中萃取。使合 併之萃液以無水硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物溶於醋酸乙酯（10毫升）中，並添加苯甲酸（〇·25克）。將所 形成之沉澱物過濾，並自醋酸乙酯再結晶，而得標題化合 物，為白色固體（0_083克）。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.19 (1Η，d) ; 8·06 (1Η，d) ; 7.97 (2Η，dd); 7·71 (1H，dt); 7·56 (1H，dd); 7.46 (1H，t); 7·42 (1H，s); 7.36 (2¾ d); 6.91 (1H，t) ;3.74 (2H，t); 3.20 (2H，d); 3.12 (2H，t); 3.05 (2H，t); 2.97 (2H，t); 2·31 (2H，m);2.04(3H，s);L87(2H，m);1.76(3H，d);1.66(3H，d);1.59(6H，s)· MS： APCI(+ve) 436/437 (M+l) 熔點：147-1481 (分解） 實例169 N-(l-金鋼烷基甲基)-8-[3-(甲胺基）丙基】喹啉-4-羧醯胺二鹽酸鹽
-98- 200306800 (i) Ν-(1·金鋼燒基甲基)-8•溴基邊琳-4-叛醯胺 於8-溴基喹啉-4-羧酸（2.52克）在二氯甲烷（2〇毫升）中之經揽 拌懸浮液内，添加氯化草醯（1.9克），並將所形成之混合物 攪拌5小時’然後濃縮。使殘留物懸浮於醋酸乙酉旨（1⑻毫升） 中，並冷卻至5°C。逐滴添加金鋼烷基甲胺（丨.65克）與三乙胺 (3.5毫升）在醋酸乙酯（20毫升）中之溶液，保持反應溫度低於 1(TC。在添加完成後，將混合物攪拌2小時，倒入1N鹽酸中 ，並將所形成之懸浮液過滤，而得次標題化合物，為褐色 固體（2.30克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.08 (1H，d) ; 8.69 (1H，t) ; 8.20 (1H，dd) ;8.10(lH，dd); 7.64 (1¾ d); 7.58(lH，dd); 3.06 (2H，d); 1.97(3H，s) ;1.70(3H，d); 1.66(3H，d); 1.56(6H，s). MS ： APCI(+ve) 400/401 (M+l) 熔點·· 240-242°C (分解） ⑼N_(l-金鋼燒基甲基)-8_[3-(甲胺基）丙基】4淋_4_叛酿胺二鹽酸 鹽 藉由實例161步騾（i)中所概述之方法，將晞丙基（甲基）胺基 甲酸第三-丁酯（0.256克）在9·硼雙環并[3·3·1]壬烷（6毫升，於四 氫呋喃中之0.5Μ溶液）中之溶液，於回流及氮氣下加熱3小 時。使此溶液冷卻至室溫，並添加鱗酸钾（2毫升，在水中之 3Μ溶液）。將混合物攪拌15分鐘，並添加N-(l-金鋼烷基甲基）-8-溴基喹啉-4-羧醯胺（0.399克）與二氯[1，1’-雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵基]i巴（11)(0.020克）在無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中 之溶液。將混合物加熱至60°C，攪拌2小時，以飽和鹽水（25 -99- 200306800 X 25耄升）中萃取。使合併之萃
溶液）内，及濃縮；使所形成之固體自甲醇-醋酸乙酯再結 晶，而得標題化合物，為白色固體（〇·183克）。 毫升）稀釋，-並於醋酸乙酉旨 液以無水硫酸鎂:脫水乾燥， 膠上藉層析純化，以異p p 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (1Η? d) ； 8.75 (2Η? br) ； 8.65 (1Η? t) ;7.98(lH，dd); 7.71(lH，dd); 7.62(lH，dd); 7.56(lH，d); 3.29(2H，t) ;3.06 (2H，d); 2.95-2.88 (2H，m); 2.54 (3H，s); 2.08-1.97 (2H，m); 1.97 (3H， s) ; 1.70 (3H，d) ; 1.66 (3H，d) ; 1·56 (6H，s)· MS ： APCI(+ve) 392/393 (M+l) 熔點·· 243-246°C (分解） 實例170 N_(l-金鋼烷基曱基）-6-氣基-2-(六氫吡畊_1-基甲基）峻淋-5-羧酿 胺鹽酸鹽
(i) 6-氯基-2_甲基喹啉各羧酸 於95它下，在1小時期間内’將巴豆醛（1.50毫升）遂滴添加 200306800 至5·胺基1氯苯甲酸（1·72克）、硫酸亞鐵七水合物（〇·77克）、 間-硝基笨磺酸鈉（1.23克）及濃鹽酸（11毫升）之混合物中。將 反應混合物再加熱15分鐘，然後趁仍然熱時過濾。將所收 集之固體以沸騰之2Μ鹽酸水溶液（20毫升）萃取，並將萃液 與滤液合併。然後添加醋酸銨，獲得ρΗ4之溶液，使其在冰 中冷卻’並藉過濾收集所形成之沉澱物，及以水洗務。使 固骨豆在真空中乾燥，而得次標題化合物（0.5克），為褐色粉 末。 MS： APCI(+ve) 222/224 (M+1) ⑼N-(l-金鋼烷基甲基)-6—氣基1甲基喹啉々羧醯胺 將氯化草醯（0.30毫升）逐滴添加至6-氯基冬甲基喳啉幾酸 (0.50克）與N，N-二甲基甲醯胺（1滴）在二氯甲烷（15毫升）中之 ’懸浮液内。將反應混合物攪拌1小時，然後以金鋼烷基甲 胺（0.37克）與三乙胺（〇·63毫升）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液 逐滴處理。將混合物攪拌16小時，並以飽和碳酸氫鈉水溶 液（25毫升）、1 : 1水··醋酸（25毫升）及水（25毫升）洗滌。使 有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得次標 題化合物（0.6克）。 1H NMR (300 MHz? CD3 OD) δ 8.86 (1H? m) ； 8.49 (1H? d) ； 8.09 (1H? d)； 8.00 (1H? d) ； 7.80 (1H5 d) ； 3.22 (2H? d) ； 2.89 (3H5 s) ； 2.03 (3H? s) ； 1.90-1.62(12H，m). MS ： APCI(+ve) 369/371 (M+1) (iii) N-(l·金鋼燒基甲基)_6-氣基_2_(經甲基)4淋_5_幾酿胺 將間-氯基過氧苯甲酸（0·25克）與N-(l-金鋼烷基甲基）-6-氯基- 200306800 2-甲基喹啉j羧醯胺（實例170步騾（ϋ))(〇·37克）在二氯甲烷（15 *升）中之溶液攪拌1小時。將此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶 液（25耄升）洗滌，以無水硫酸鋼脫水乾燥，過遽，及濃縮。 使殘留物溶於醋酸酐（7毫升）中，並將此溶液於14〇°c及氮氣 下，加熱5分鐘。使溶液濃縮，並使殘留物懸浮於丨：丨甲醇 :2M氫氧化鈉水溶液（20毫升）中，並攪拌2小時。使溶液濃 縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，及以水（2 χ 25毫升）洗滌 。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 次標題化合物（0.41克）。 MS ： APCI(+ve) 385/387 (M+l) (iv) N-(l_金鋼烷基甲基)_6_氣基_2_(六氫吡畊小基甲基）喹琳_5-羧 醯胺鹽酸鹽 將N-(l-金鋼烷基甲基）各氯基冬(經甲基）喹啉_5_羧醯胺（實例 170步驟（ιιι))(0·38克）在二氯甲燒（15毫升）中之溶液，使用活 性二氧化錳（0.86克），以一份處理。將混合物攪拌2小時， 並經過矽藻土過滤。於濾液中，添加六氫吡畊（〇1〇1克）、粉 末狀4A分子篩（0.20克）、三乙醯氧基硼氫化鈉价25克）及最後 為醋酸（0.030耄升）。將混合物攪拌4小時，過濾，並以2M氫 氧化鈉水落液（25毫升）與飽和鹽水溶液⑺毫升）洗滌。使有 機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於 矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水: 4 : 〇 落離。使已分離之物質溶於氯化氫在二氧陸圜中之溶液（1〇 笔升4M落液）内’及濃縮；將所形成之固體以乙醚研製，並 藉過濾收集固體，而得標題化合物（〇〇14克），為無色粉末。 200306800 ^NMRC^OMHz.DMSO-^) 5 9.21 (lH?m) ； 8.68 (lH?t) ； 8.17 (lH5d) ;8.07 (lH，d); 7_85(lH，d); 7.80 (lH，d); 3.59 (4H，m); 3.29 (4H，m) ;3.08(2H，d);1.97(3H，s);1.80-1.55 (12H，m)· MS： APCI(+ve) 453/455 (M+l) 熔點：208°C(分解） 實例171 金鋼烷基甲基）-峻啉-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
H
在-78°C下’於5-澳基p奎淋（0.30克）在無水乙醚（6毫升）中之 經攪拌懸浮液内，添加正-丁基鋰在己烷中之溶液（2.5M，0.88 毫升）。將所形成之混合物攪拌10分鐘，然後逐滴添加異氰 酸金鋼烷甲酯（0.46克）在乙醚（2毫升）中之溶液。使反應物達 到室溫，然後倒入1N鹽酸中，並將所形成之混合物於醋酸 乙酯（3 X 20毫升）中萃取。使合併之萃液以無水硫酸鍰脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化，以甲醇 中之0_1M三氟醋酸水溶液溶離，而得標題化合物（0.028克）為 白色固體，為其三氟醋酸鹽。 ^NMRCSOOMH^DMSO-^) δ 9.57 (1H5brs)； 9.04(1H5 dm)； 8.77 (1H? d) ;8.59 (lH，t); 8.18(lH，d); 7.90(lH，t); 7.82 (lH，t); 7.73 (lH，dd)，3.1 (2H，m) ; 1·97 (3H，m)，1.78-1.50 (12H，m). 200306800 MS ： APCI(+ve)321 (M+l) 熔點：125-127°C (分解） 實例172 N-(l-金鋼燒基甲基）-2-{3-[(3-羥丙基）胺基】丙基}喹啉_5-羧醯胺 二鹽酸鹽
於酷酸中之喹啉-5-羧酸（1.5克）（根據j. Chem· soc.413_417, 1943 製成）内，添加過氧化氫溶液（27%，於水中）。使混合物溫 熱至70 C，並將反應物攪拌1〇小時。使混合物冷卻，並蒸發 ’獲得油狀物，然後將其小心添加至氯化磷醯（5毫升）之經 攪拌溶液中。使此溶液溫熱至6〇°c，將反應物攪拌3小時， 接著冷卻至室溫。使混合物於減壓下蒸發至濃縮，並使粗 製殘留物再溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加至（1_金鋼烷基 甲基）胺（2·1克）、三乙胺（2.8毫升）在二氯甲烷（10毫升）中之混 合物内。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後倒入飽和碳酸 氫鋼水溶液中。分離有機層，並將水層進一步以二氯甲烷 萃取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲燒中之1〇%甲 醇溶離，而得N-(l-金鋼烷基甲基）-2-氯喹啉_5_羧醯胺。將烯丙 基（3-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基丨丙基）胺基甲酸第三_丁 -104- 200306800 酉旨（0.30克）在斗硼雙環并[3·31]壬燒（4毫升 0.5M ’合液）中之落液，於回流及氮氣下， 溶液冷卻至室溫，並添加磷酸鉀（2毫升， 於四氫吱喃中之 之’於回流及氮氣下， 並添加磷酸钾（2毫升， 將混合物攪拌15分鐘， 丨流及氮氣下，加熱3小時。使此 粦酸鉀（2毫升，於水中之3M溶液） 並添加N-(l-金鋼烷基甲基）-2•氯唆 啉-5-羧醯胺（〇.300克）與肆三苯膦鈀⑼(〇·〇2〇克）在無水
小時，以飽和鹽水（25毫升）稀釋，並於醋酸乙酯（3Χ25毫升）/ 中卒取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之5% _ 甲醇落離。使已分離之物質溶於氯化氫在二氧陸圜中之溶 液（10毫升4Μ溶液）内，及濃縮；使所形成之固體自甲醇-醋 酸乙酯再結晶，而得標題化合物，為白色固體（〇 5〇克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8·85 (2Η，m) ; 8.74 (1Η，d) ; 8.30 (1Η，s) ;8.19 (lH，d); 7.85 (lH，t); 7.77 (lH，d); 7.65(lH，d); 3.51(2H，d); 3.16 (2H，t) ; 3.08 (2H，d) ; 3.05-2.95 (4H，m) ; 2.22 (2H，m)，1.97 (3H，m) ;L81 (2H，m) ; 1.75-1.55 (14H，m). · MS ： APCI(+ve)436(M+l) '
熔點：150-152°C 實例173 N-(l-金鋼烷基甲基)-2-[3-(乙胺基）丙基】喹啉-5-羧醯胺二鹽酸鹽
-105- 200306800 藉由貝例172中所概述之方法，將婦丙基（乙基腾基甲酸第 一 -丁 (0.185克）在9-硼雙環并[3·31]壬烷毫升，於四氫呋喃 中之0.5Μ ’合液)中之落液，於回流及氮氣下，加熱3小時。 使此办液冷卻至室溫，並添加磷酸鉀（2毫升，於水中之3Μ 溶液）。將混合物攪拌15分鐘，並添加化(1_金鋼烷基甲基）_2_ 氯喹啉-5-羧醯胺（〇_3〇〇克）與肆三苯膦鈀⑼(〇·〇2〇克）在無水-Ν，Ν-二甲基甲驢胺（3毫升）中之溶液。將混合物加熱至机，^ 攪拌2小時，以飽和鹽水（25毫升）稀釋，並於醋酸乙酯（3χ25 毫升）中萃取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾鲁 ，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中 之5%甲醇溶離。使已分離之物質溶於氯化氫在二氧陸圜中 之溶液（10毫升4Μ溶液）内，及濃縮；使所形成之固體自甲 ’醇-醋乙醋再結晶’而得標題化合物，為白色固體（〇.4〇克）。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.87 (2Η5 m) ； 8.72 (1Η, d) ； 8.29 (1H? s) ，8.17 (lH，d)，7.84 (lH，t); 7.76 (lH，d); 7.64 (lH，d); 3.16(2H，t); 3.07 (2H，d) ; 3·05·2_95 (4H，m) ; 2.20 (2H，五重峰），i 97 (3H，m) ; i 75] 55 * (12H?m)； 1.23 (3H,t). ^ MS ： APCI(+ve) 406 (M+l) 熔點：150-155°C · 實例174 ^ 2-(1_金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-羥乙基)胺基】乙基}胺基）各甲基喹啉· 5-基]乙醯胺二鹽酸鹽 -106- 200306800
(i) [2-({5-[(l-金鋼烷基乙醯基）胺基】冬甲基喹啉-2-基}胺基）乙基 】(2-#至乙基）胺基甲酸第三-丁酯 於N-甲基四氫吡咯酮（4毫升）中之2_(1•金鋼烷基）_N_(2-氯基_ 6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(360毫克）與碳酸鉀（270毫克） 内，添加2-[(2-胺基乙基）胺基]乙醇（500毫克）。將混合物加熱 土 140 C，並於氣氣下揽拌18小時。使混合物冷卻至室溫， 並傾倒在水（10毫升）中。將所形成之溶液以二氯甲燒（3χ1〇毫 升）萃取，並使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及濃縮。使殘留物再溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加 二石炭酸二-第三·丁酯（150毫克）。將混合物揽拌1小時，並倒 入水中。將所形成之混合物以二氯甲烷（3χι〇毫升）萃取，並 使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及濃縮 。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以甲醇：二氯甲烷: 中之7Μ ΝΗ3〉谷離’而得次標題化合物（230毫克），為無色油。 1H NMR (300 MHz5 CD3 OD) δ 7.88 (1H? d) ； 7.54 (1H, d) ； 7.41 (1H5 d)； 6.75 (lH，d); 3.75-3.62 (4H，m); 3.61-3.52 (2H，m); 3.44-3.30 (2H，m); 2.34 (3H，s) ; 2·29 (2H, s) ; 2.04 (3H，s) ; 1.88-1.68 (12H，m) ; 1·39 (9H，s)· 200306800 MS ·· APCI(+ve) 536.8 (M+l) ⑼2_(1_金鋼烷基)-N-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基I乙基}胺基)_6_甲基喹 啉-5-基】乙醯胺二鹽酸鹽 使[2-({5_[(1-金鋼烧基乙S篮基）胺基]-6-甲基p奎琳-2-基}胺基）乙 基](2-¾乙基）胺基甲酸第三-丁酉旨（實例174步驟⑼(80毫克）溶 於二氯甲烷（2毫升）中，並添加二氧陸圜中之氯化氫（1〇毫升 4M溶液）。將所形成之混合物攪拌4小時，然後蒸發至乾涸 。使粗製固體自甲醇/醋酸乙酯再結晶。過濾，並於真空及 40°C下乾燥，產生標題化合物，為白色固體（148毫克）。 ^NMRCSOOMHz^DMSO-d^ 5 9.63 (lH?s)； 9.42-8.90 (2H? m)； 8.10(1¾ d); 8.00(lH，d); 7.60(lH，d); 7.17(lH，d); 4.04(2H，t); 3.74(2H，m)，3.82 (2H，t) ; 3·11 (2H，m) ; 2.30 (3H，s) ; 2.24 (2H，s) ; 1.97 (2H，s) ; 1.77-1.60 (12H，m). MS ： APCI(+ve)437(M+l) 熔點：227-230°C 實例175 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-羥乙基)胺基】乙基}胺基）-6-氯基喹啉-5-基】乙醯胺二鹽酸鹽
-108- 200306800 (i) 2,6-二氯 τι套淋-5-胺 於0C下’將6-氯基_5_硝基喹啉μ氧化物（4克）添加至氯化磷 騷（15毫升）中。使此溶液溫熱至室溫，並攪拌12小時。在真 空中蒸發過量氣化磷醯，並使殘留物溶於水（1〇〇毫升）/二氯 甲烷（100耄升）中。分離液層，並將水層以二氯甲烷（2χ5〇毫 升）萃取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮’而得褐色油。使殘留物溶於乙醇/水: 1，8〇毫升） 中’添加氣化铵（2·8克）與鐵（2.8克）。將混合物在65°C下攪拌 4小時’冷卻至室溫，及過濾。使所形成之固體懸浮於二甲 亞諷（50毫升）中，添加甲醇（5〇毫升）與鹽酸水溶液（2M，1〇〇 ^:升）。藉過濾移除所形成之固體，然後以酸（5〇毫升）與異 己烷（50毫升）處理。蒸發混合物，獲得標題化合物，為固體 (1 克）。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.73 (1Η5 dd) ； 7.62 (1Η? d) ； 7.51 (1Η5 d) ;7.13(lH，dd); 6.36(2H，s). MS： APCI(+ve) 213.1/214.9 (M+l) ⑼2-(1-金鋼燒基）_N-(2,6-二氯n奎琳-5_基）乙醯胺 於2,6-二氯喹啉-5-胺（實例175步騾⑼(〇·8克）在N_甲基四氫吡 咯酮（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加4_N，N•二甲胺基吡啶 (0.927克）、1_金鋼烷基醋酸（U克）及PyBr〇p (3·5克）。將反應 混合物加熱至100°C，歷經24小時。使混合物冷卻至室溫， 並傾倒於水（ίο毫升）中。將所形成之溶液以二氯甲燒（3χ1〇毫 升）萃取’並使合併之有機萃液以無水硫酸鍰脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以甲醇··二 •109- 200306800 氯甲烷（1 : 10)溶離，而得次標題化合物（5〇〇毫克），為白色 固體。 MS ： APCI(+ve) 389 (M+l) (m) 2-(1-金鋼烷基)-N_[2-({2-[(2-羥乙基)胺基】乙基丨胺基)_6-氯基喳 淋-5-基】乙酿胺二鹽酸鹽 於2-(1-金鋼燒基）善(2,6-二氯喹啉_5_基）乙醯胺（實例175步驟 (ii))(150毫克）與碳酸钾（270毫克）在N-甲基四氫u比P各酮（4毫升） 中之溶液，添加2-[(2-胺基乙基）胺基]乙醇（500毫克）。將反應 混合物進行處理，並使所形成之產物按實例174中所述純化 ’而得標題化合物（0_060克），為灰白色固體。 1H NMR (300 MHz? DMSO-d6 ) (5 9.59 (1H? s) ； 7.97 (1H? d) ； 7.90 (1H? d) ;7.70 (1H，d) ; 7.09 (1H5 d) ; 3.93 (2H，m) ; 3·73 (2H，t) ; 3·68 (1H，m); 3.54-3.47 (1H，m) ; 3.30 (2H，t) ; 3·10 (2H，t) ; 2.23 (2H，s) ; 1.97 (3H，m) ;1.80-1.58 (12H，m).
MS ： APCI(+ve)458 (M+l) 熔點：219-223°C 實例176 Ν·(1_金鋼烷基甲基)_2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5_羧 醯胺二鹽酸鹽
OH
HN
-110- 200306800 (i) N-(l_金鋼燒·基甲基)_2_氣喹啉_5_羧醯胺 知p奎琳故（ι·5克）與酷敗之混合物以過氧化氣溶液（4〇 骨豆和’ 2耄升）處理’並將混合物加熱至7〇°c，歷經小時。 使混合物冷卻，並濃縮。將殘留物添加至氯化磷醯（5毫升） 中’然後加熱至60°C ’歷經3小時。使反應物冷卻，並濃縮 ，且使殘留物溶於二氯甲烷（20毫升）中，及逐滴添加丨_金鋼 fe基甲胺（1克）與三乙胺（3毫升）在二氯甲烷（1〇毫升）中之溶 液’保持溫度低於5°C。使混合物濃縮，並使殘留物於醋酸 乙酯（10毫升）與鹽酸水溶液（1N，25毫升）之間作分液處理。 將混合物迅速攪拌10分鐘，濾出產物，並真空乾燥，獲得 次標題產物，為白色固體（〇_75克）。 MS ： APCI(+ve) 355 (M+l) (iii) N-(l_金鋼烷基甲基)_2-({2_[(2-幾乙基)胺基】乙基}胺基)峻啉-5_ 羧醯胺二鹽酸鹽 於N-(l-金鋼燒基甲基）-2-氯峻淋-5-瘦醯胺（250毫克）與碳酸钾 (270 φ克）在N-甲基四氫峨洛酮（4毫升）中之溶液内，添加2_[(2_ 胺基乙基）胺基]乙醇（500毫克）。將反應混合物進行處理，並 使所形成之產物按實例174中所述純化，而得標題化合物 (0.060克），為灰白色固體。 iHNMRGOOMHsDMSOO 5 9.16(2H，m); 8.46(lH，d); 8·34-8·14(2Η， m) ; 7.72 (1Η，t) ; 7·53 (1Η，d) ; 7·16 (1Η，d) ; 4·01 (2Η，m) ; 3.73 (2Η，t); 3·32 (2H，t) ; 3_11 (2H，t) ; 3·05 (2H，d) ; 1.96 (3H，m) ; 1.80-1.50 (12，m). MS ： APCI(+ve)423 (M+l)
熔點·· 220-225°C 200306800 實例177 2-(1-金鋼烷基）_N_(2-{3_[(3_羥丙基）胺基】丙基}喹啉-5-基）乙醯胺 二鹽酸鹽 Η
(i) 3-{5_[(1_金鋼垸基乙醯基)胺基】峻啉：基}丙_2_块基(3-羧丙基）_ 胺基甲酸第三_丁酯 將2-(1-金鋼烷基）-N-(2-氯基喹啉-5-基）乙醯胺（實例2)(0.25克） 、3-羥丙基（丙-2-炔基）胺基甲酸第三-丁酯（0.216克）在無水乙 腈（2毫升）與三乙胺（2毫升）中之懸浮液，以氮滌氣5分鐘， 然後添加碘化銅（Ι)(〇·〇〇3克）與二氯化雙-三苯膦鈀（0.010克）。 將混合物於氮氣下攪拌2小時。使混合物濃縮，並使殘留物 於矽膠上藉層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（丨：丨）溶離，而 · 得次標題化合物（〇·2〇克），為黃色膠質。 · MS： APCI(+ve) 531.8 (M+1) ⑼3-{5-[(l-金鋼烷基乙醯基）胺基】v奎啉：基}丙基&羥丙基）胺 · 基甲酸第三-丁酯 · 於3-{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]p奎啉-2-基}丙炔基（3_羥丙 基）胺基甲酸第三-丁酯（實例177步騾⑼(0.20克）在乙醇（8毫升） 中之經攪拌溶液内，添加10%鈀/碳（〇 〇2〇克），並將所形成 之混合物於室溫及2巴氫大氣下攪拌。將混合物過濾，並濃 -112- 200306800 縮，而得次標題化合物（0.150克），為油狀物。 iHNMRQOOMHADMSO-c^) 5 9.85(lH，s); 8.37(lH，d); 7·81-7·60(3Η， m); 7·48 (1Η，d); 4.42 (1Η，brs); 3.38 (2Η，m); 3·28-3·13 (4Η，m); 2·89 (2Η，t) ；2.23 (2H? s) ； 1.97 (5¾ m) ； 1.76-1.55 (14H, m) ； 1.35 (9H? s). MS ： APCI(+ve) 536 (M+l) (iii) 2-(1-金鋼烷基)-N-(2-{3_[(3-羥丙基)胺基】丙基}喹啉-5-基）乙醯胺 於3-{5-[(1-金鋼燒基乙S盈基）胺基]峻琳-2-基}丙基（3-經丙基）胺 基甲酸第三-丁酯（實例177步騾⑻)(0.107克）在1，4-二氧陸圜（1 毫升）中之經攪拌溶液内，添加無水氯化氫在1，4-二氧陸圜 中之溶液（4N，3毫升），並將混合物於室溫下攪拌2小時。 使混合物濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯研製，及過滤，而 得標題化合物（0·060克），為固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 9.77 (1Η，s) ; 8·84 (2Η，m) ; 8.64 (1Η，d) ;7.92 (lH，d); 7.85-7.74 (2H，m); 7.62(lH，d); 3.52 (3H，m); 3.17 (2H，t) ；3.07-2.90 (5H, m) ； 2.27 (2H? s) ； 2.26-2.17 (2H? m) ； 1.97 (3H5 m) ； 1.87-1.77 (2H，m) ; 1.75-L60 (12H，m). MS ： APCI(+ve)436 (M+l) 熔點：130-135°C 實例178 2-(1_金鋼燒基）-N-(6_甲基-2-ττ氫p比〃井-1-基u奎，林_5-基）乙酿胺二 鹽酸鹽 200306800 Η
於Ν-甲基四氫吡咯酮（8毫升）中之2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-氯基_ 6-甲基喳啉-5-基）乙醯胺（實例4)(300毫克）與碳酸鉀（600毫克） 内’添加穴氣π比p井（500毫克）。將混合物加熱至140°C，並於 氮氣下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，並倒入水（5〇毫升） 中。將所形成之溶液以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取，並將合併 之有機萃液以鹽水（3x50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥 ’過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯 甲fe ·甲醇·氨水（19 : 1 : 0.1)溶離。使所形成之油溶於二 氯甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在乙醚中之1M溶液（5毫升） 。將所形成之固體濾出，並於真空下乾燥，而得標題化合 物（0.27 克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 8.09-8.06 (1H，d) ; 7·66-7·63 (1H，d) ;7.52-7.49 (lH，d); 7.32-7.29 (lH，d); 4.01-3.99 (4H，m); 3.24 (4H，m); 2.29 (3H? s) ； 2.23 (2H? s) ； 1.98 (3H5 s) ； 1.75-1.64 (12H? m). MS ： APCI(+ve)419(M+l)
熔點：276°C 實例179 2_(1-金鋼烷基）-N-{2-[4-(2_羥乙基）六氫吡畊小基】-6_甲基喹啉-5- 200306800 基}乙醯胺二鹽酸鹽 Μ
f^OH 將2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6_甲基-2-六氫吡畊小基喹啉_5_基）乙醯胺鲁 (實例Π8Χ104毫克）與（第三-丁基二甲基石夕燒基氧基）乙酸（87 毫克），在二氯甲烷（10毫升）中一起攪拌。添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（106毫克），並將混合物於氮氣下攪拌2〇小時。將 混合物倒入碳酸氫鈉水溶液（50毫升）中，於二氯甲燒（3χ5〇毫 升）中萃取，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及濃縮。使殘 留物溶於甲醇（5毫升）中，並添加無水氯化氫在丨，本二氧陸圜 中之溶液（4N，5毫升）。將混合物於室溫下攪拌2〇小時。使 - 混合物濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯研製，及過濾，而得 β 標題化合物（0.046克），為固體。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6 ? 90°C ) δ 9.33 (1Η, s)； 8.07-8.04 (1H? d)； 7.59-7.56 (lH5d)； 7.49-7.47 (1H5 d) ； 7.32-7.28 (1H? d) ； 4.00-3.73 (10H? m) ； 3.25-3.22 (2H，t) ; 2·28 (3H，s) ; 2.23 (2H，s) ; 1.98 (3H，s) ; 1.76-1.63 (12H，m)· MS : APCI(+ve) 463 (M+l) 熔點：224°C 實例180 -115- 200306800 2-(1-金鋼燒基)_N-[2-(4-胺基六氫吡啶小基甲基喹啉基】乙 醯胺二鹽酸鹽
(i) 1-{5-[(1·金鋼燒基乙酿基）胺基卜甲基峻淋_2-基}六氫p比淀-4-基胺基甲酸第三-丁酯 於N-甲基四氫吡咯酮（2毫升）中之2-(1-金鋼烷基）召-(2-氯基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(200毫克）與碳酸鉀（400毫克） 内，添加六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯（1克）。將混合物 於密封管中加熱至140°C，並攪拌20小時。使混合物冷卻至 室溫，並倒入水（50毫升）中。將所形成之溶液以醋酸乙酯（3x50 毫升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（3x50毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠 上藉層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得次標題化合物，為 膠質（0.202克）。 MS ： APCI(+ve) 533 (M+l) ⑼2_(1-金鋼烷基）-N_[2_(4_胺基六氳吡啶-1-基）-6-甲基喹啉-5-基] 乙醯胺二鹽酸鹽 於1-{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]-6-甲基喹啉-2-基}六氫吡啶- 200306800 4-基胺基甲酸第三-丁醋(實例18〇步驟⑼(〇·2〇克)在甲醇。毫 升二之經攪拌溶液内，添加無水氯化氫在Μ·二氧陸園中 之/合液(4Ν ’ 5笔升）’並將混合物於室溫下攪拌4小時。將 混合物倒入2Ν氫氧化納溶液⑼毫升）中，以二氯甲燒⑽ 毫升）萃取，並使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲-燒·甲醇：氨水（9 : 1 : 〇·ι)溶離。使所形成之油溶於二氯甲’ 烷（5笔升）中，並添加氯化氫在乙醚中之1M溶液（5毫升）。 將所形成之固體濾出，及在真空下乾燥，而得標題化合物 _ (〇·〇51 克）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ? 90°C ) δ 9.40 (1Η? s)； 8.08-8.05 (1Η? d)； 7.53- 7.51 (lH，d); 7.37-7.34 (lH，d); 4·55·4·52(2Η，φ; 3.53-3.26 (5H，m); 2·28 (3H，s) ; 2.24 (2H，s) ; 2.10-2.07 (2H，d) ; 1.98 (3H，s) ; 1.75-1.67 (12H，m). MS ： APCI(+ve)433 (M+l)
熔點：295°C 實例181
2-(1-金鋼烷基)_N-(2_{4-[(2_經乙基)胺基】六氫吡啶小基}-6-甲基喹 啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽
-117- 200306800 (i) 2_(1-金鋼燒基）-N_(2_{4-【(2_{丨第三_丁基（二甲基）矽烷基】氧基} 乙基)胺基】六氫批淀-1_基卜6_甲基喹啉_5_基）乙醯胺 將2_(1_金鋼烷基）-N-[2-(4-胺基六氫吡啶小基）各甲基喹啉士基] 乙醯胺（貫例180)(110耄克）與（第三_丁基二甲基矽烷基氧基）乙 醛（42毫克）在二氯甲烷（1〇毫升）中一起攪拌。添加三乙醯氧 基·氫化鈉（108毫克），並將混合物於氮氣下攪拌2〇小時。 -將混合物倒入碳氫鋼水溶液（50毫升）中，於二氯甲燒' 笔升）中萃取’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷：甲醇（9 : i)溶離 _ ，而得次標題化合物（0·052克）。 MS ： APCI(+ve)591 (M+l) ⑼2_(1-金鋼烷基）-N-(2-{4_[(2_羥乙基）胺基】六氫p比啶小基卜卜甲 基喹啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽 於2-(1-金鋼烷基）_Ν·(2·{4-[(2_{[第三丁基（二甲基)石夕烷基]氧基} 乙基）胺基]六氫吡啶-1-基}-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例181步 驟（i))(0.052克）在甲醇（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加無水 · 氯化氫在1，4-二氧陸圜中之溶液（4N，2毫升），並將混合物 ▼ 於室溫下攪拌4小時。使混合物濃縮，並將殘留物以醋酸乙 酯研製，及過濾，而得標題化合物（0.036克），為固體。 · 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6，90°C ) 5 8.07-8.05 (1H，d); 7·69 (1H，s); 7.53- ’ 7.50 (lH,d)； 7.37-7.34 (1H5 d) ； 4.61-4.58 (2H? d) ； 3.73-3.68 (2H? m) ； 3.57-3.22 (5H?m)； 3.20-3.10 (2H? t) ； 3.06 (2H? s) ； 2.28 (2H? s) ； 2.23-2.18 (3H5 d) ;1.97 (3H，s); 1.75-1.64 (12H，m). MS ： APCI(+ve)477(M+l) -118- 200306800
熔點：306°C 實例182 2-(1•金鋼燒基）-N-{2-[(3S)-3-胺基四氫p比洛-1·基】-6-甲基p奎淋-5-基} 乙醯胺二鹽酸鹽
(i) (3S)-l-{5_丨(1-金鋼燒基乙酿基）胺基卜6·甲基峻淋_2_基}四氫峨 洛各基胺基甲酸第三-丁酯 於N-甲基四氫吡咯酮（2毫升）中之2_(1-金鋼烷基）_N_(2_氯基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(2〇〇毫克）與碳酸鉀(4〇〇毫克） 内’添加（3S)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三叮酯（1克）。將混 合物於密封管中加熱至14(TC，並攪拌20小時。使混合物冷 卻至室溫，並倒入水（50毫升）中。將所形成之溶液以醋酸乙 酯（3x50毫升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（3χ5〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 於矽膠上藉層析純化’以醋酸乙酯溶離，而得次標題化合 物，為膠質（0.077克）。 MS ： APCI(+ve)519(M+l) ⑼2_(1·金鋼烷基)_N-{2-[(3S)|胺基四氫吡咯小基卜6_甲基喹啉_5 -119- 200306800 基}乙醯胺二鹽酸鹽 於（3S)小{5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]心甲基喳啉_2_基丨四氫 吡咯-3-基胺基甲酸第二-丁酯（實例182步驟⑼⑼〇77克）在甲醇 (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加無水氯化氫在丨，4_二氧陸圜 中之落液（4N，5 *升），並將混合物於室溫下攪拌3小時。 將混合物倒入2N氫氧化鈉溶液（50毫升）中，以二氯甲燒（3χ5〇 . 毫升）萃取，並將合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，、· 過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲 烷：甲醇：氨水（19 : 1 : 0.1)溶離。使所形成之油溶於二氯 鲁 甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在乙醚中之1Μ溶液（5毫升） 。將所形成之固體濾出，以醋酸乙酯洗滌，及在真空下乾 燥，而得標題化合物（〇·〇58克）。 ^NMRC^OMHz.DMSO-de.^C) δ 8.41 (1¾ s)； 8.15-8.12 (1H? d)； 7.87 (lH，s); 7.60-7.58 (lH，d); 7.15-7.13 (lH，d); 4.05-3.81 (5H，m); 3.42-3.26 (2H，m) ; 2_30 (3H，s) ; 2.25 (2H, s) ; 1·98 (3H，s) ; 1.75-1.58 (12H，m).
MS ： APCI(+ve)419(M+l) 熔點：291°C 實例183 (38)鼻((38)-1-{5-[(1_金鋼烷基乙醯基）胺基]冬甲基喹啉-2-基}四 氫吡咯-3-基)_3_胺基四氫吡咯-1-羧醯胺二鹽酸鹽 -120- 200306800
N
(i) (3S)_1-{[((3S)_1-{5_[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基】冬甲基喹啉-2-基} 四氫吡咯-3_基）胺基】羰基}四氫吡咯_3_基胺基甲酸第三丁酯
於N-甲基四氫吡咯酮（2毫升）中之2-(1-金鋼烷基）-N-(2-氯基-6-甲基喳啉-5-基）乙醯胺（實例4)(200毫克）與碳酸鉀（400毫克） 内，添加（3S)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯（1克）。將混 合物於密封管中加熱至140°C，並揽拌20小時。使混合物冷 卻至室溫，並倒入水（50毫升）中。將所形成之溶液以醋酸乙 酯（3x50毫升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（3x5〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及濃縮。使殘留物 於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷：甲醇（9 : 1)溶離，而得 次標題化合物，為膠質（0.102克）。 MS ： APCI(+ve)631 (M+l) ⑼(3S)-N_((3S)_1-{5_[(1_金鋼烷基乙醯基）胺基]-6_甲基4啉_2_基} 四氫被嘻·3_基）-3_胺基四氫吡洛_1_叛醯胺二鹽酸鹽 於（3S)小{[((3S)-1-{5_[(1-金鋼燒基乙酸基）胺基]·6_甲基邊琳_2_ 基}四氫ρ比洛-3-基）胺基]羰基}四氫ρ比洛-3-基胺基甲酸第三-丁 -121 - 200306800 酉旨（實例183步驟⑼⑽毫克）在甲醇（5 内，添加無水氯化氫在认二氧 〈、、_溶液 2办 15中义溶液（4N，5臺斗、 ，並將混合物於室溫下擾拌3小時。將混合物倒 ) 納溶液⑼毫升）中，以二氯甲垸⑽毫升）萃取，並將= (有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，m農縮。使殘 留物藉MCX樹脂純化。並使所形成之油溶於二氯甲烷0毫升） 中，及添加氯化氫在乙醚中之1M溶液（5毫升）。於真空中移
除溶劑，並將固體以醋酸乙酯洗滌，及在真空下乾燥，而 得標題化合物（0.081克）。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6 ? 90°C ) (5 8.25 (1H? brs) ； 8.15-8.13 (1H, d)； 7.97 (1H，br s)，7.64-7.61 (1H，d)，7.21-7.18 (1H，d); 6.35 (1H，br s); 4.42 (1H， br s) ; 3.97-3.32 (12H，m) ; 2.30 (3H，s) ; 2·25 (2H，s) ; 2.21-2.14 (2H，m); 1.98 (3H，s) ; 1_74-1·64 (12H，m).
MS ： APCI(+ve)531 (M+l) 熔點：270°C 實例184 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{6·甲基_2-[(l-甲基六氫吡啶-4_基）胺基】喹啉-5·
-122- 200306800 於N-甲基四氫吡咯酮（2毫升）中之2_屮金鋼烷基）_ν·(2•氯基 6甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(2〇〇毫克）與碳酸鉀(4〇〇毫克） 内添加丨_甲基六氫吡啶-4-胺（1克）。將混合物於密封管中 加熱至140 C，並攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，並倒 入鹽水（50 *升）中。將所形成之溶液以醋酸乙酯（3χ5〇毫升） 萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（3χ5〇毫升）洗滌，以無水 硯酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層 析純化，以二氯甲烷：甲醇：氨水（9 :丨：〇1)溶離，然後藉 逆相HPLC，使用〇·ι%氨水：乙腈（95 ·· 5至5 : 95，歷經1〇分 鐘，Xterra管柱），接著以異氰酸酯樹脂處理。使所形成之油 溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在乙醚中之1M溶液 (5毫升）。於真空中移除溶劑，並使固體在真空下乾燥，而 得標題化合物（0.027克）。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 8.13 (lH，brm); 7.83 (lH，brm); 7.66-7.64 (1H? d) ； 6.99 (1H5 br m) ； 4.28 (1H? br m) ； 3.60-3.58 (2H,brd) ； 2.86 (3H? s) ;2.31 (5H，m) ; 2.22 (2H，s) ; 1·93_1·89 (5H，m) ; 1·72_1_62 (14H，m). MS ： APCI(+ve) 447 (M+l) 實例185 2_(1-金鋼烷基）-N_{6-甲基-2_[(3S)-3-(甲胺基）四氫吡咯小基]喹啉_ 5-基}乙醯胺二鹽酸鹽 -123- 200306800
(i) 2-(1-金鋼烷基）_n_{2-[(3R)-3-羥基四氫吡咯小基】-6-甲基喳琳_5-基}乙醯胺 於N-甲基四氫吡咯酮（1〇毫升）中之2-(1-金鋼烷基）-乂(2-氯基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(950毫克）與碳酸鉀（2克）内， 添加（3R>四氫吡咯各醇（3克）。將混合物加熱至140°C，並於 氮氣下攪拌19小時。使混合物冷卻至室溫，並倒入鹽水（150 毫升）中。將所形成之溶液以醋酸乙酯（3x150毫升）萃取，並 將合併之有機萃液以鹽水（3x150毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾、，及濃縮。使殘留物於秒膠上藉層析純化 ’以二氯甲烷：甲醇（19 ·· 1)溶離，而得次標題化合物，為 膠質（0.949克）。 MS ： ESI(+ve) 420 (M+l) ⑼(3R)_M5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基卜6-甲基喹啉-2_基}四氫峨 洛-3-基_甲燒續酸鹽 將2_(1_金鋼烷基）-N_{2-[(3R)各羥基四氫吡咯小基]冬甲基喹啉_ 5-基}乙醯胺（實例185步驟（i))(949毫克）與三乙胺（1毫升）在二 氯曱燒（30毫升）中，於氮氣下攪拌，並冷卻至5。〇。將氣化 甲烷磺醯（0·5毫升）逐滴添加至其中，並將混合物於下攪 -124- 200306800 拌30分鐘，倒入飽和碳酸氫鈉溶液（15〇毫升）中，以醋酸乙 酯（3x150毫升）萃取，以鹽水（lxl5〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得次標題化合物（u克）。 MS： ESI(+ve)498 (M+l) (iii) 2-(1•金鋼烷基）-N-{6-甲基_2-[(3S)_3_(甲胺基）四氫吡咯小基】喹 啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽 - 於N-甲基四氫吡咯酮（5毫升）中之（3R)小{5_[(1_金鋼烷基乙醯 ， 基）胺基]-6-甲基ρ奎淋-2-基}四氫p比嘻各基甲燒績酸鹽（實例185 步驟⑼)(280耄克）内’添加甲胺（於水中之溶液，5毫升） 鲁 。將混合物於密封管中加熱至8(TC，並攪拌2〇小時。使混合 物冷卻至室溫，並倒入2N氫氧化鈉溶液（50毫升）中。將所形 成之各液以醋酸乙g旨（3x50愛升）萃取，並將合併之有機萃液 '以鹽水（3x50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 ;辰縮。使殘留物於碎膠上藉層析純化，以二氯甲燒：甲醇 :氨水（19 : 1 : 0.1)溶離，然後藉逆相HPLC，使用〇1%三氟 醋酸水溶液：乙腈（95 : 5至50 : 50，歷經1〇分鐘，xterra管柱） · 。使所、形成之油溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在 # 乙醚中之1M溶液（5毫升）。於真空中移除溶劑，並使固體在 真空下乾燥，而得標題化合物（0.120克）。 ’ 1H NMR (400 MHz，DMSCM6，90°C ) 5 9·82 (1H，brs) ; 9·67 (1H，s) ; 8.22- * 8.15(2H?dd)； 7.66-7.64 (lH,d)； 7.24-7.22 (1H, d) ； 4.24-4.21 (1H? m) ； 4.15- 4.07 (2H，m); 3·99 (1H，m); 3.90-3.88 (1H，m); 3·42-3·37 (2H，m); 2·66 (3H，s) ;2.31 (3H，s) ; 2.27 (2H，s) ; 1.98 (3H，br s) ; 1.75-1.64 (12H，m). MS： APCI(+ve)433 (M+l) -125- 200306800 實例186 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3S)_3-(乙胺基）四氫吡咯小基卜6_甲基喹啉· 5-基丨乙醯胺二鹽酸鹽
於N-甲基四氫吡咯酮（5毫升）中之（3R)-l-{5-[(l-金鋼烷基乙醯 基）胺基]-6-甲基峻ρ林-2-基}四氫峨洛-3-基甲燒磺酸鹽（實例185 步騾⑼)(280毫克）内，添加乙胺（於水中之70%溶液，5毫升） 。將混合物於密封管中加熱至80°C，並攪拌20小時。使混合 物冷卻至室溫，並倒入2N氫氧化鈉溶液（50毫升）中。將所形 成之溶液以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取，並將合併之有機萃液 以鹽水（3x50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲燒··甲醇 :氨水（19 : 1 : 0.1)溶離，然後藉逆相HpLC，使用三氟 醋酸水溶液··乙腈（95 : 5至50 : 50，歷經1〇分鐘，Xterra管柱）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ? 90°C ) 5 9.80 (1H? br s) ； 9.66 (1H, s) ； 8.21 -126- 200306800 8.14(2H?dd)； 7.66-7.64 (1H? d) ； 7.23-7.21 (1H, d) ； 4.23-4.19 (1¾ m) ； 4.16-4.07 (2H，m); 4.02 (1H，m); 3.88-3.86 (1H，m); 3·36 (2H，m); 3.06-3.04 (2H，d) ;2.31 (3H，s) ; 2.26 (2H，s) ; 1.98 (3H，s) ; 1.74-1.59 (12H，m) ; 1.34-1.29 (3H，t). MS ： APCI(+ve)447(M+l) 實例187 2_(1_金鋼烷基）_N-(2-{(3S)-3-[(2-羥乙基）胺基】四氫吡咯-l-基}-6-甲 基喹啉_5_基）乙醯胺二鹽酸鹽
於N-甲基四氫峨洛酮（5毫升）中之（现小^士金鋼烷基乙醯 基）胺基]-6-曱基喹啉-2-基}四氫吡咯各基甲烷磺酸鹽（實例185 步驟⑻)(280 φ克）内，添加乙醇胺（2毫升）。將混合物於密封 嘗中加熱至80 C，並攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，並 倒入2N氫氧化鈉洛液（5〇耄升）中。將所形成之溶液以醋酸乙 酯（3x50耄升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（3χ5〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鋼脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 藉逆相肌C純化，使用〇謂三氣㈣水溶液：乙赌（95: 5至 -127- 200306800 50 : 50，歷經l〇分鐘，xterra管拄）。使所形成之油溶於二氯 甲燒（5毫升）中，並添加氯化氫在乙酸中之iM溶液（5毫升） 。於真空中移除溶劑，並使固體在真空下乾燥，而得標題 化合物（0.080克）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO-d6,90°C ) 5 9.62 (1Η5 s)； 8.20-8.18 (1Η? d)； 8.10-8·08 (1Η，d) ; 7.65-7.63 (1Η，d) ; 7.22-7.19 (1Η，d); 4.19-4.09 (4Η，m); 3·86- ， 3·83 (1H，m) ; 3·79·3·76 (2H，m) ; 3.33 (2H，m) ; 3·13 (2H，s) ; 2.31 (3H，s); ， 2.26 (2H? s) ； 1.98 (3H? s) ； 1.74-1.64 (12H, m). MS ： APCI(+ve)463 (M+l) # 實例188 2_(1_金鋼烷基）-N-(2-{(3S)-3-[(3_羥丙基）胺基】四氫吡咯小基}冬甲 基喳啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽
於Ν-甲基四氫吡咯酮（5毫升）中之（3R)-l-{5-[(l-金鋼烷基乙醯 基）胺基]-6-甲基喹啉-2-基}四氫吡咯-3-基甲烷磺酸鹽（實例185 步驟⑼)(280毫克）内，添加丙醇胺（2毫升）。將混合物於密封 管中加熱至80°C，並攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，並 -128- 200306800 倒入2N氫氧化鈉溶液(5〇毫升）中 酯（3x50 將所形成之溶液以醋酸乙
藉逆相HPLC純化，使用〇.1%三氟醋酸水溶液：乙腈（95: $至 洗滌， 50: 50，歷經10分鐘，Xterra管柱）。使所形成之油溶於二氯 甲燒（5毫升）中’並添加氯化氫在乙醚中之iM溶液（5毫升） 。於真空中移除溶劑，並使固體在真空下乾燥，而得標題 化合物（0.150克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9.73-9.59 (2H，m); 8·21-8·19 (1H，d) ;8_13-8.10(lH，d); 7.67-7.65 (lH，d); 7.25-7.22 (lH，d); 4.21-4.06 (4H，m) ;3.88 (1H，m) ; 3_56 (2H，m) ; 3.27 (2H，m) ; 3_08 (2H，m) ; 2.31 (3H，s) ;2.26 (2H，s); l_98(3H，s); 1.92-1.90 (2H，m); 1.75-1.64 (12H，m). MS ： APCI(+ve)477(M+l) 實例189 2-(1-金鋼烷基)_N-{6-氯基-2-[(3R)-3,4-二羥基丁基】喹啉-5_基}乙醯 胺鹽酸鹽
⑴(511)-2,2,3,3,8,8,9,9_八甲基-5-乙烯基_4,7_二氧-3,8-二碎癸燒 -129- 200306800 將第三-丁基（氯基）二甲基矽烷（6.84克）添加至（2R>_丁各埽_ 1，2-二醇（4克）在二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中而在〇t：下經冷卻 之溶液内，接著添加咪唑（612克）。於〇。〇下一小時後，使反 應物/EL熱土鱼溫’並再擾拌2小時。使反應物於醚與水之間 作分液處理。將水相進一步以醚萃取，並將合併之有機物 質以水（3 X250毫升），然後以鹽水（250毫升）洗滌。使醚相以 硫酸鍰脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸，獲得1115克標題 化合物，為透明油。 1 H NMR (300 MHz，CDC13 ) d 5.85 (ddd，1H)，5·25 (dt，1H)，5·09 (dt，1H)， 4·14 (q，1H)，3.48 (ddd5 2H)，0.88 (d，18H)，0.05 (d，6H)，0.03 (s，6H) ⑼2_(1_金鋼烷基)_N-{6_氣基·2-[(3Κ)_3,4-二羥基丁基】峻啉_5-基}乙 醯胺鹽酸鹽 藉由實例161中所概述之方法，將（511)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-5-乙晞基-4,7-二氧-3,8-二矽癸烷（實例189步騾⑼(1.62克）在9-硼 雙環并并[3.3.1]壬燒（20.6毫升，於四氫吱喃中之〇·5Μ溶液）中 之溶液，於回流及氮氣下加熱1〇小時。使此溶液冷卻至室 溫，並添加正磷酸三鉀單水合物之溶液（2·94克，在10毫升水 中）。將混合物攪拌5分鐘，並添加2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2,6-二氯 喳啉-5-基）乙醯胺（實例175步驟（ϋ))(ι克）在無水1-甲基-2-四氫 吡咯酮（10毫升）中之溫溶液，接著是肆三苯膦鈀（〇)(2〇〇毫克） 。將混合物加熱至80°C，歷經3小時，冷卻至室溫，經過矽 藻土過濾。使濾液濃縮至其原先體積之一半，以水（25毫升） 稀釋，並於醋酸乙酯（3 X 25毫升）中萃取。將合併之萃液進 一步以水（3x25毫升）、鹽水（25毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫 200306800 水乾燥，過濾，及濃縮。將暗色殘留物於矽膠上藉急驟式 管柱層析純化，以純二氯甲烷溶離。使124毫克經純化之中 間物溶於二氯甲烷中，並以4 Μ氯化氫在二氧陸圜中之溶液（1 毫升）處理，且將反應物於氮氣下攪拌14小時。藉過濾收集 沉澱物，並在真空烘箱中，於45°C下乾燥14小時，而得80毫 克標題化合物。 ' 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9.79 (s，1H)，8.41 (d，1H), 8.11 (d， - 1H)，7.93 (d，1H)，7.72 (d，1H)，3.54 (ddd，1H)，3.36 (ddd，2H)，3.22 (ddd，1H)， 3.13 (ddd，1H)，2.27 (s，2H)，2.09-1.94 (m，4H)，1·89]·78 (m5 1H)，1.76 (d，7H)， · 1.69 (dd，6H) MS ： APCI(+ve)443 (M+l)
熔點：147-150°C 實例190 2_(1-金鋼烷基）_N-{6-氣基：[(3R)-3_羥基_4-(甲胺基）丁基】喹啉-5_ 基}乙醯胺二鹽酸鹽
CI 將2-(1-金鋼娱> 基）-N_{6-氯基-2-[(3R)_3,4-二經基丁基]p奎p林-5_基} 乙醯胺（實例189)(229毫克）與三乙胺（〇·1毫升）在二氯甲烷(2毫 -131 - 200306800 升）與四氫呋喃（6毫升）中，於氮氣下攪拌，並冷卻至。 將氯化甲烷磺醯（0.038毫升）添加至其中，並將混合物攪拌於 5°C下30分鐘，倒入飽和碳酸氫鈉溶液（5〇毫升）中，以醋酸 乙酯（3x50毫升）萃取，以鹽水（3χ5〇毫升）洗滌，以無水硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得甲烷磺酸鹽（〇·253克）。於 其中添加甲胺（於水中之40%溶液，5毫升）與四氫呋喃（1〇毫 · 升）。將混合物加熱至70°C，並於氮氣下攪拌20小時。使混 -合物冷卻，並在真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠上藉層 析純化，以二氯甲烷：甲醇：氨水（9 : 1 ·· 〇1)溶離。使所形 _ 成之油溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在乙醚中之 1M溶液(4毫升）。在真空中移除溶劑，並使固體自二氯甲烷 :甲醇：乙醚：異己烷（1 : 〇·1 : 2 : 1)再結晶，而得標題化 合物（0.037克）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1Η5 s) ； 8.60-8.51 (2Η, br d) ； 8.30-8.28 (lH?d)； 8.01-7.99 (lH?d)； 7.92-7.90 (1H5 d) ； 7.69-7.67 (1H, d) ； 3.84-3.82 (lH，brm); 3.18-3.02 (3H，m); 2.89-2.83 (lH，m); 2.57-2.51 (2H，m) ;2.26 (3H，s) ; 1.98 (3H，brs) ; 1.93_l_83(2H，m) ; l_74(6H，brs) ; 1.69- _ 1.58(6H，br AB). MS： APCI(+ve)456(M+l) ’ 實例191 ^ 2_(1_金鋼烷基）_N_{2_[(3R)-3-胺基四氫吡咯小基卜6-甲基喹啉-5-基} 乙醯胺二鹽酸鹽 •132- 200306800
Ν
(i) (3R)-3-胺基四氫吡咯_1_羧甲醛 將（3R)-四氫吡咯各胺（1克）在甲醇（2毫升）中之溶液，於氮 氣下，冷卻至-65°C，並添加甲酸甲酯（〇·8毫升）。使混合物溫 熱至-40°C，歷經0.5小時，並於-40°C及氮氣下攪拌5小時。然 後使混合物溫熱至室溫，及濃縮，而得次標題化合物（1.3克）。 1H NMR (300 MHz3 CDC13) 5 8.23 (1H5 s) ； 3.80-2.99 (5H5 m) ； 2.17-2.05 (lH，m) ; 1.76-1.68 (lH，m) ; 1.58 (2H，brs). ⑼2-(1-金鋼燒基）_N_{2_[(3R)-3-胺基四氮p比洛_1-基】_6_甲基1»奎琳-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽 於N-甲基四氫吡咯酮（2毫升）中之2-(1-金鋼烷基）以-(2-氯基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(200毫克）與碳酸鉀（400毫克） 内，添加（3R)各胺基四氫吡咯小羧甲醛（實例ι91步驟⑼〇克） 。將混合物於密封管中加熱至140 °C，並攪拌20小時。使混 合物冷卻至室溫，並倒入鹽水（5〇毫升）中，以醋酸乙酯（3χ5〇 毫升）萃取’並將合併之有機萃液以鹽水（3χ5〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠 上藉層析純化，以二氯甲烷：甲醇：氨水（19 : 1 ·· 0.1)溶離 ’然後藉逆相HPLC ’使用〇1%三氟醋酸水溶液：乙腈（95: 5 -133- 200306800 至50 ·· 50，歷經20分鐘，Xterra管柱）。使所形成之油溶於二 氯甲烷（5毫升）中，並添加氯化氫在乙醚中之1M溶液（5毫升） 。於真空中移除溶劑，並使固體在真空下乾燥，而得標題 化合物（0.075克）。 H NMR (400 MHz，CD3 OD，50 C ) 5 8.36 (1H，br s) ; 7.95 (1H，br s); 7.78 (lH，brs); 7.31(lH，brs); 4.28-4.06 (4H，m); 3.32(2H，brs); 2.70 (lH，brs) ;2·43 (3H，s) ; 2.35 (2H，s) ; 2.04 (3H，s) ; 1.84-1.73 (12H，m). MS： APCI(+ve)419(M+l) 實例192 2-(1-金鋼燒基)_n_(6-氣基-2·{【2_(甲胺基）乙基】胺基卜奎淋_^基）乙 醯胺二鹽酸鹽 ΗΝ 八
將2-(丨金鋼燒基）-N-(2,6-二氯4 p林_5_基）乙酿胺（實例175步驟 (ϋ))(200毫克）在μ甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，按照 實例6中所概述之程序，以2-胺基乙基（甲基）胺基甲酸第三_ 丁酉θ (495毫克）與碳酸钾（80愛克）處理。使所形成之固體溶於 最少量之甲醇中，並添加醋酸乙酯，直到已形成白色沉澱 物為止。藉過濾收集固體，並在真空烘箱中，於l〇(rc下乾 燥3小時，獲得55毫克標題化合物，為固體。 -134- 200306800 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9.64 (s，1H)，9·10 (s，2H)，8·05-7·94 (m，2H)，7.74 (d，1H)，7.14 (d，1H)，3.96 (t，2H)，3.25 (t，2H)，2.63 (s，3H)，2.23 (s，2H)，1.97 (s，3H)，1.74 (d，6H)，1.68 (dd，6H) MS： APCI(+ve)427(M+l). 熔點：232-234°C 實例193 2-(1-金鋼烷基）·Ν_(6_氣基-2-{甲基[3-(甲胺基）丙基】胺基}喹啉_5_ 基）乙醯胺二鹽酸鹽
將2-(1-金鋼烷基）-N_(2,6-二氯喹啉-5-基）乙醯胺（200毫克）在卜 甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之溶液，按照實例6中所概述之 程序，以N，N-二甲基丙烷4,3_二胺（ι·23克）與碳酸鉀（70毫克） 處理。使所獲得之固體於矽膠上純化，以7N甲醇性氨、甲 醇及二氯甲燒，以個別比例〇·2 ·· 〇·8 : 99增加至0.6 : 2.4 : 97 之混合物溶離。於蒸發吾人感興趣之溶離份後，使所得之 歹4田物Α於一氯甲燒中，並以4M氯化氫在1，4-二氧陸圜中之 落液處理。在真空下蒸發溶劑，使殘留物溶於最少量之熱 甲醇中’並添加醋酸乙酯，直到已形成白色沉澱物為止。 藉過濾、收集固體，並進一步藉逆相HPLC純化，使用〇1%三 氟醋酸水落液中之5%至40%乙腈。將吾人感興趣之溶離份 -135- 200306800 合併，蒸發，溶於甲醇中，以4M氯化氫在1，4_二氧陸圜中之 溶液處理，於真空中濃縮，並在真空烘箱中，於5〇°C下乾燥 3小時，而得70毫克標題化合物，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9.64 (s，1H)，9.07 (s，2H)，8·03 (d， 1H)，7.98 (s，1H)，7_69 (d，1H)，7.36 (d，1H)，3·90 (t，2H)，3·29 (s，3H)，2·98 (s， 2H)，2.54 (s，3H)，2.24 (s，2H)，2·05 (五重峰，2H)，1.97 (s，3Η)，1·75 (s，6H)， 1.68 (dd，6H) MS ： APCI(+ve) 455 (M+l). 實例194 2-(1-金鋼烷基）_N-(6_氣基-2-{3-[(3·羥丙基）胺基]丙基}喹啉_5_基） 乙醯胺二鹽酸鹽
藉由實例161中所概述之方法，將烯丙基（3-{[第三-丁基（二 甲基）石夕fe基]氧基}丙基）胺基甲酸第三-丁 g旨（446毫克）在9-石朋 雙環并[3.3.1]壬燒（5毫升，於四氫吱喃中之0.5M溶液）中之溶 液’於回流及氮氣下，加熱10小時。使溶液冷卻至室溫， 並添加正磷酸三_單水合物之溶液（700毫克，於1毫升水中） 。將混合物攪拌5分鐘，並添加2-(1-金鋼烷基）-N-(2,6-二氯4 啉-5-基）乙醯胺（實例175步騾⑼)(350毫克）與肆三苯膦鈀（〇)(5〇 -136- 200306800 毫克）在無水N，N-二甲基甲醯胺（3臺弁 Λ 升中乏溫溶液。將混合 物加熱至8(TC，攪拌3小時，以水（25毫 毛升）稀釋，並於醋酸 乙酯（3 X 25毫升）中萃取。將合併之萃 叮 < 卒/夜進一步以鹽水（25毫
升）洗務，以纟水硫酸鎂脫脫水乾、燥，過遽，及濃縮。使殘 留物於石夕膠上藉層析純化，以在二氯甲燒中之純二氣甲燒7ν 甲醇性氨，從0.5%至10%，然後以二氯甲燒中之5%甲醇溶 離。使已分離之物質溶於二氯甲燒中，並以氯化氯在二氧 陸圜中之溶液（10毫升，4Μ溶液）處理，並於氮氣下攪拌四 小時。藉真空過滤收集沉澱物，溶於最少量之熱甲醇中， 並慢慢添加醋酸乙酯，直到白色沉澱物開始形成為止。使 固體慢慢結晶，然後藉真空過濾收集，並在真空烘箱中， 於45 C下乾燥四小時，而得標題化合物，為白色固體（267毫 克）0 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 10.29 (s，1Η)，9.07 (s，2Η)，8.58 (d，1Η)， 8.23 (d5 1H)? 8.06 (d5 1H), 7.89 (d, 1H), 3.48 (t? 2H)? 3.26 (t? 2H), 3.04-2.90 (m5 4H)，2.30 (s5 2H)，2.23 (五重峰，2H)，1.98 (s，3H)，1.80 (dt，2H)，1.75 (d，6H)， 1.67(dd，6H)· MS ： APCI(+ve) 470 (M+l) 實例195 2-(1-金鋼烷基)-N-[6-氯基-2-({3-[(2-羥乙基)胺基】丙基}胺基）喹啉_ 5-基】乙醯胺二鹽酸鹽 -137- 200306800
ci 藉由貝例174中所概述之方法，使用2_(1-金鋼烷基，心二 氯喹啉冰基）乙醯胺（實例175步騾⑼)(2〇〇毫克）、碳酸鉀（150 ， 晕克）及2-[(3_胺基丙基）胺基]乙醇（365毫克），獲得標題化合 物（45毫克），為白色固體。 _ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) ά 9.67 (1H，s); 8.06 (1H，s); 8·00 (1H， d) ; 7.76 (1H，d) ; 7.20 (1H，d) ; 3·78 (2H，t) ; 3·71 (2H，t) ; 3·11 (2H，t); 3.02 (2H，t); 2.23 (2H，s); 2_08(2H，五重峰）；1.97 (3H，s); l_74(6H，d) ;1.67(6H，dd) MS ： APCI(+ve)471 (M+l)
熔點：264_266°C 實例196 $ 2-(1•金鋼燒基)-N-(6·氯基_2-{[4_(2邊乙基）六氳〃比哨·小基】甲基卜奎 啉-5-基）乙醯胺
-138- 200306800 (i) 2-(1-金鋼燒基)-N-(6-氣基-2-乙埽基p奎琳_5_基）乙酿胺 將2-(1-金鋼燒基）-N-(2,6-二氣峻琳_5_基）乙醯胺（實例175步騾 ⑼)(1克）在二甲基甲醯胺（15毫升）中之懸浮液，以三丁基（乙 烯基）鍚（2.25毫升）、2,6-二_第三-丁基冬甲基紛（50毫克）及二 氯雙（三苯膦）鈀（54毫克）處理。將反應物於8〇°c及氮氣下攪 拌16小時，冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土 過濾’然後以水充分洗務。將此水溶液進一步以醋酸乙酉旨 萃取，並將合併之有機層以鹽水洗滌（2χ)，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析 純化，以在二氯甲烷中之0.1%甲醇混合物，增加至〇 25%， 進行溶離，獲得850毫克標題化合物。 MS ： APCI(+ve)381 (M+l). ⑼2-(1-金鋼燒基)-N-(6-氣基-2-甲酿基τ»奎淋-5-基）乙酿胺 使臭氧起泡經過2-(1-金鋼燒基）-N-(6-氯基-2-乙烯基4 U-基） 乙龜胺（貫例196步驟⑼在二氯甲燒（50當升）與醋酸（1毫升） 中之落液’於-78 C下’歷經2小時。添加硫化二甲燒（〇.5毫 升），並使溶液溫熱過夜至室溫。將飽和碳酸氫鈉水溶液添 加至反應物中，然後激烈攪拌。分離水相，及進一步以二 氯甲烷萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過滤，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉急騾式管拄 層析純化，以二氯甲烷，然後以二氯甲烷中之1%甲醇溶離 ，而得700毫克標題產物。 MS ： APCI(+ve) 383 (M+l). (iii) 2-(1_金鋼燒基)-]^-(6_氣基-2-{丨4-(2_經乙基）六氫u比喷-1·基】甲基} 200306800 喹啉-5_基）乙醯胺 將1-(2-羥乙基）六氫吡畊（1〇〇微升）添加至孓屮金鋼烷基 氯基-2-甲醯基喹啉基）乙醯胺（實例196步驟印伙15〇毫克）在 甲醇（5毫升）與醋酸（200微升）中之溶液内。於攪拌溶液5分 鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（165毫克），並將反應物攪 拌過夜。添加另外之三乙醯氧基硼氫化鈉（33〇毫克），並將 反應物攪拌80小時。使反應物在真空中濃縮，並於矽膠上 純化，以甲醇在二氯甲烷中之混合物，從3%至5%，接著為 在二氯甲烷中之5% 7N甲醇性氨進行溶離，而得25毫克標題 化合物，為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 8.29 (dd，1H)，7.98 (dd，1H)，7.83 (d，1H)， 7.76 (d，1H)，3.84 (s，2H)，3.67 (t，2H)，2.61 (s，8H)，2.55 (t，2H)，2.33 (s，2H)， 2·03 (s，3H)，1.85 (d，6H)，1·77 (dd，6H) MS ： APCI(+ve)497(M+l) 實例197 2-(1-金鋼烷基)-N_[6-氯基·2-({[2-(甲胺基）乙基】胺基}甲基)喹啉-5-基】乙酿胺
將2-胺基乙基（甲基）胺基甲酸第三-丁酯（136毫克）添加至2- 200306800 (1-金鋼烷基）-N-(6-氯基_2•甲 挪Γ·、νΐα古Λ、士 如暴喳啉净基）乙醯胺（實例196步 焉小（11))(150笔克）在甲醇β黑 士 、、、、 毛升）轉醋酸（100微升）中之溶液内。 在將此溶液授拌5分鐘後， 一 ’小、加三乙醯氧基硼氫化鈉（165毫 克），並將反應物攪拌過右 、仗。使反應物在真空中濃縮，並使 殘留物溶於二氯甲烷中， 以水’然後以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及墓菸s私、 …發土乾涸。使殘留物於矽膠上純 化，以7N甲醇性氨、甲醢芬一斤 τ知及一氣甲烷，以個別比例〇.2 : 〇 8
• 99、加土 0.6 · 2.4 · 97之混合物溶離。使所獲得之固體溶 於甲醇（20笔升）中，並以鹽酸水溶液⑼毫升，2μ)處理，檀 拌過夜，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。使反應混合物 /辰鈿，接著以醚（3 X 30毫升）萃取。將合併之有機物質以水 、鹽水洗滌，以碳酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留 物於石夕膠上藉急驟式管柱層析純化，以二氯甲燒中之甲醇 ，從0%至15%，接著為在二氯甲烷中之π甲醇性氨，從1% 逐漸增加至10%進行溶離，獲得標題化合物（25毫克）。
1H NMR (400 MHz，CD3 〇D) 5 8·29 (d，1Η)，7·99 (d，1Η)，7.83 (d，1Η)，7.66 (d，1H)，4.09 (s，2H)，2.84-2.79 (m，2H)，2.76-2.72 (m，2H)，2.39 (s，3H)，2·33 (s，2H)，2.03 (s5 3H)，1.85 (d，6H)，1.77 (dd，6H). MS · APCI(+ve)441 (M+l) 實例198 2-(1-金鋼烷基)-N_{6-氣基-2-[({2-[(2-羥乙基)胺基】乙基}胺基）甲基】 p奎淋-5-基}乙酿胺 -141- 200306800
將2_胺基乙基（2_羥乙基 石^入， ^ &甲畋第三-丁酯（267毫克）添办 土 2-(1-金鋼烷基）_队(6_教其 ^ .. 1 土冬甲醯基喳啉-5-基）乙醯胺（實例19|
v驟（11))(250毫克）在甲醇（8亳 畔（毛升）與醋酸（15〇微升）中之溶液声 。在將此溶液過夜授拌後，添加三乙酸氧基棚氫化鈉（277 i 克），並將反應物授拌L5小時。使此溶液沖洗經财膠，熟 後以甲酵a分洗務。將甲醇性溶液以鹽酸水溶液(2〇ί升，2m 處理，並攪拌24小時。以飽和碳酸氫納水溶液使此溶液寺 和，並以一氯甲燒（2 X 2〇毫升）萃取。使合併之有機物質α 硫酸鎂脫水乾燥，過濾’在真空中濃縮，並使殘留物藉这 相HPLC純化，使用乙腈與〇·1%三氟醋酸水溶液，其中有横
液相中之梯度液為5%至40%。使已純化之產物中和，並以 二氯甲烷萃取。使有機相以碳酸鈉脫水乾燥，過濾，蒸發 ，並在真空烘箱中乾燥，而得126毫克標題化合物。 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) ά 8.19 (d，1Η)，7.90 (d，1Η)，7.73 (d，1Η)，7.58 (d，1H)，4.00 (s，2H)，3.56 (t，2H)，2.72 (dd，4H)，2.63 (t，2H)，2.24 (s，2H)，1.93 (s，3H)，1.76 (d，6H)，1.68 (dd，6H). MS ： APCI(+ve)471 (M+l) 實例199 -142- 200306800 2 (1金鋼燒基)_ν·[6_氣基_2_({[3_(甲胺基）丙基】胺基丨甲基)峻琳^ 基】乙醯胺雙（三氟醋酸鹽）
CI 將3-胺基丙基（甲基）胺基甲酸第三_丁酯（246毫克）添加至2_ # (1-金鋼烷基»K6-氯基_2_甲酸基喹啉净基）乙醯胺（實例1%步 騍（1))(250晕克）在甲醇（8毫升）與醋酸（15〇微升）中之溶液内。 在將此落液攪拌過夜後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（277毫克） ，並將反應物攪拌1.5小時。使溶液沖洗經過矽膠，然後以 甲醇充分洗滌。將甲醇性溶液以鹽酸水溶液（2〇毫升，2M)處 理’並攪拌24小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使此溶液中和 ’並以一氯甲燒（2 X 20毫升）萃取。使合併之有機物質以硫 酸鎮脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，並使殘留物藉逆相HpLC · 純化’使用乙腈與0.1 %三氟醋酸水溶液，其中於有機液相 中之梯度液為5%至40%。使已純化之產物濃縮，並在真空 · 烘箱中，於60°C下乾燥，而得標題化合物（1〇5毫克）。 ’ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，90°C ) 5 9·70 (s，1H)，8·31 (d，1H)，7.99 (d， 1H)，7.89 (d，1H)，7.66 (d，1H)，4.52 (s，2H)，3.17 (t，2H)，3.04 (t，2H)，2.59 (s， 3H)，2.27 (s，2H)，2.06 (五重峰，2H)，1.98 (s, 3H)，1.77 (s，6H)，1.69 (dd，6H) MS ： APCI(+ve)455 (M+l) -143- 200306800 實例200 2-(1_金鋼烷基)_N-(6_氯基-2-{[(311)_四氳吡咯各基胺基】甲基}喹啉 -5-基）乙醯胺參（三氟醋酸鹽）
將（3R)-3_胺基四氫吡咯小羧酸第三丁酯（244毫克）添加至2-(1_金鋼烷基>N-(6-氯基-2-甲醯基喹啉-5-基）乙醯胺（實例196步 •驟⑼)(250毫克）在甲醇（8毫升）與醋酸（15〇微升）中之溶液内。 在將此溶液揽拌過夜後，添加三乙酸氧基硼氫化鈉（277毫克） ’並將反應物攪拌1.5小時。添加另外之三乙驢氧基氫化 納（831毫克），並將反應物攪拌3小時。使溶液沖洗經過矽膠 ’然後以甲醇充分洗滌。將甲醇性溶液以鹽酸水溶液（2〇毫 升，2M)處理，並攪拌48小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使此 溶液中和，並以二氯甲烷（2x20毫升）萃取。使合併之有機 物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，並使殘留 物藉逆相HPLC純化，使用乙腈與〇·1%三氟醋酸水溶液，其 中於有機液相中之梯度液為5%至4〇%。使已純化之產物濃 縮，並在真空烘箱中，於6(rc下乾燥，而得標題化合物（65 毫克）。 1Η 臟(300 MHz，DMS0_d6，9〇t) 5 9 66 (s，1H)，8 28 (灿 m)，7 97 汍 -144- 200306800 1H)，7.86 (d，1H)，7.66 (d，1H)，4.42 (s，2H)，3·93 (五重♦，iH)，3.54-3.21 (m， 4H)，2.27 (s，ZH)，2·15 (五重峰，1H)，1.98 (s，3H)，1.77 (d，6H)，1·69 (dd，6H) MS ： APCI(+ve)453 (M+l)
熔點：90-91°C 實例201 2-(1-金鋼烷基)-N-[2-({3-[(吡啶-2_基甲基)胺基】丙基}胺基）喹啉冬 基】乙醯胺
將吡啶-2-羧甲醛（39毫克）添加至2_(1-金鋼烷基）胺基 丙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺（實例16)(50毫克）在甲醇（5毫升） 與酷酸（10微升）中之溶液内。在攪拌2小時後，添加三乙醯 氧基·氫化鈉（127毫克），並將反應物攪拌過夜。添加另外 之二乙S1氧基硼氫化鈉（170毫克），並將反應物攪拌24小時 。將反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，並以醋酸乙 酯（3x20毫升）萃取。使合併之有機萃液在真空中濃縮，並 藉SCX樹脂純化。藉急驟式管柱層析進行進一步純化，以二 氯甲烷中之0.1N甲醇性氨，從1%逐漸增加至1〇〇%溶離，獲 得標題化合物（25毫克）。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ 8.56 (d5 1Η), 7.80 (d? 1H)5 7.63 (td? 1H)5 7.51-7.44 (m? 3H)? 7.29 (d9 1H)? 7.16 (dd, 1H)? 6.60 (d5 1H)? 5.50 (m? 1H)? 3.91 (s? -145- 200306800 2H)，3.61 (q，2H)，2.81 (t，2H) 2·20 (s，2H)，2·02 (m，3H)，1.87 (q，2H)，1·78· 1.63 (m? 12H). MS ： APCI(+ve) 484 (M+l) 實例202 2-(1-金鋼烷基）_N-【2_({2-【(2-羥乙基）胺基】丙基}胺基）_6_甲基喹啉-5-基】乙醯胺鹽酸鹽
藉由實例174步驟（i)/⑻之方法，使用2-(1-金鋼烷基）-N-(2-氯 基-6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺（實例4)(238毫克）與2-[(3-胺基丙基） 胺基]乙醇（2毫升）製成，獲得標題化合物（7毫克）。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9·54 (s，1H )，8.08 (d，1H)，8.00 (s，1H)， 7.61 (d，1H)，7·18 (d，1H)，3.79 (t，2H)，3.71 (dd，2H)，3.12 (t，2H)，3.03 (t，2H)， 2.30 (s，3H)，2.24 (s，2H)，2·09 (q, 2H)，1_97 (m，3H)，1.75-1.60 (m，12H). MS： APCI(+ve) 451.2 (M+l) 熔點：217-222°C 實例203 N-(l-金鋼烷基甲基)-2-[3_(甲胺基）丙基】喹啉-5-羧醯胺二鹽酸鹽 200306800
藉由實例172中所概述之方法，將烯丙基（甲基）胺基甲酸第 三·丁酯（〇·2克）在9_硼雙環并并[3·31]壬烷（4毫升，於四氫呋喃 中之0.5Μ落液）中之溶液，於回流及氮氣下，加熱2小時。 使此落液冷卻至室溫，並添加磷酸鉀（丨毫升，於水中之2·5Μ 溶液）。將混合物攪拌15分鐘，並添加N-Q·金鋼烷基甲基）-2_ 氯喹啉-5-羧驢胺（0.300克）與肆三苯膦鈀⑼(〇 〇15克）在無水 N，N-二甲基甲酿胺（1.5毫升）中之溶液。將混合物加熱至⑼它 ’攪拌2小時’以飽和鹽水（25毫升）稀釋，並於醋酸乙酯（3 X 25 毫升）中萃取。使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾 ，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中 之5%甲醇溶離。使已分離之物質溶於氯化氫在二氧陸圜中 之溶液（10毫升4M溶液）内，及濃縮；使所形成之固體自甲 醇-醋酸乙酯再結晶，而得標題化合物，為白色固體（6〇毫克）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (2Η, m) ； 8.73 (1Η? d) ； 8.30 (1Η? m) ;8.17(lH，d); 7.84 (lH，t); 7_78(lH，d); 7.64 (lH，d); 3_15(2H，d); 3.08 (2H，d); 3.00(2¾ m); 2.56(3H，m); 2.19 (2H，m)，1.97 (3H，m); 1.75-1.61 (6H，m); 1.59(6H，m). MS ： APCI(+ve) 392.3 (M+l)
熔點：158-160°C 147 _ 200306800 實例204 2-(1-金鋼烷基)善(6-甲基_2_{【3_(甲胺基）丙基】胺基}喹啉^基）乙 醯胺
①[3-({5-[(1_金鋼烷基乙醯基)胺基】_6_甲基喹啉丨基}胺基）丙基] 鲁 胺基甲酸甲第三-丁酯 於2-(1-金鋼燒基）-N-(2-氯基-6_甲基p奎琳-5-基）乙酸胺（實例4) (200毫克）在1-甲基-2-四氫吡咯酮中之溶液内，添加2-胺基丙 基（甲基）胺基甲酸第三-丁酯（500毫克）與碳酸卸（290毫克）。 將混合物加熱至120°C，歷經18小時。使已冷卻之反應混合 物於水與^^"鼠甲燒之間作分液處理’並分離有機層。將水 層進一步以二氯甲烷萃取，並使合併之有機層以無水硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純 鲁 化，以甲醇/二氯甲烷（1/20)，然後以醋酸乙酯/異己烷（3/10) 溶離，而得標題化合物，為固體（120毫克）。 _ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.43 (1H，s) ; 7.74 (1H，d) ; 7·33 (2H，s) ’ ;6.88 (1H，t) ; 6·72 (1H，d)，3.38-3.22 (4H，m) ; 2.80 (3H，s) ; 2.22 (3H，s); 2.18 (2H，s) ; 1.97 (3H，s) ; 1·8(Μ·60 (14H，m) ; 1.38 (9H，s). MS ： APCI(+ve)521 (M+l).
熔點：232-234°C -148- 200306800 ⑼2-(1-金鋼燒基)_N-(6-甲基-2-{[3-(甲胺基）丙基】胺基}喹啉_5_基） 乙醯胺 於[3-({5-[(1-金鋼燒基乙酸基）胺基]-6-甲基峻淋-2-基}胺基）丙 基]甲基胺基甲酸第三-丁酯在甲醇（1毫升）與二氯甲烷(3毫升） 中之溶液内，添加鹽酸(4M在二氧陸圜中，2毫升）。將所形 成之混合物攪拌3小時，然後蒸發至乾涸。使粗產物自甲醇 /醋酸乙酯再結晶，而得標題化合物（100毫克）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (1Η? s) ； 9.10 (2Η? s) ； 8.08 (1Η, d) ;8·04 (1H，s); 7·61 (1H，d); 7·20 (1H，d); 3·32 (2H，t); 3·07 (2H，t); 2·56 (3H， s)，2.29 (3H，s)，2.25 (2H，s)，2·06 (2H，五重峰*);1.98(311，8);1.82- 1.62(12H?m). MS： APCI(+ve) 421.3 (M+l). 熔點：217-224°C 實例205 2_(1-金鋼烷基）_N_(2-{2-[(3_羥丙基）胺基】乙基}冬甲基喹啉各基） 乙醯胺二鹽酸鹽
①2_(1_金鋼烷基)_N-(6-甲基么乙烯基喹啉冬基）乙醯胺 藉由實例m步驟⑴之方法，使用叫金鋼燒基）仰-氯基-卜 曱基峻琳-5-基）乙ϋ胺（實例4)製成，獲得標題化合物（卿毫 -149- 200306800 克）。 MS ： APCI(+ve)361 (M+l). ⑼2-(1_金鋼燒基）_N_(2_{2-[(3_羥丙基）胺基】乙基卜6_甲基喹啉_七 基）乙醯胺二鹽酸鹽 於2-(1•金鋼烷基）-N-(6-甲基冬乙烯基喳啉_5_基）乙醯胺（實例 205步騾（i))(l〇〇毫克）在醋酸（3毫升）中之溶液内，添加3_胺基 一 丙-1-醇（500毫克）。將混合物加熱至9〇°c，歷經4小時，並冷 · 卻至室溫。將混合物倒入二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液中， 並分離液層。將水層進一步以二氯甲烷萃取，並使合併之 籲 有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 於矽膠上藉層析純化，以甲醇/二氯甲烷/氨水（1〇/9〇/1)溶 離。使所形成之油溶於甲醇中，並添加鹽酸（4M，在1，4_二氧 陸圜中’ 1 ¢:升）。將混合物揽拌1小時，然後蒸發至乾涸。 使殘留物自乙醇/醋酸乙酯再結晶，而得標題化合物，為固 體（22毫克）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1Η, s) ； 9.06 (2H, m) ； 8.45 (1H? d) ，8.〇5(lH，s); 7.82(lH，d); 7/73 (lH，d); 3.56-3.45 (6H，m); 3.07 (2H，m) ^ ，2.39 (3H，s); 2.28 (2H，s); 1.98(3H，s); 1.82 (2H，五重峰）；iJ4(6H，d) ;1.72-1.60 (6H，m). - MS ： APCI(+ve)436 (M+l). - 熔點：175-178°C 實例206 2-(1_金鋼燒基)-N-[6-氯基_2_(六氫τι比畊-i_基甲基)p奎淋基】乙酿 胺三氟醋酸鹽 -150- 200306800
於甲醇（5毫升）與醋酸（100微升）中之2-0-金鋼烷基）_队(6_氯 · 基-2·甲醯基喳啉_5_基）乙醯胺（實例1%步騾⑻)(3〇〇毫克）内， · 添加六氫P比畊小羧酸第三-丁酯（290毫克）。將混合物於室溫 下擾拌2小時，並添加三乙醯氧基硼氫化（600毫克）。將混合 _ 物攪拌過夜，然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機 層’並將水層以二氯甲烷萃取。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並添加2M 鹽酸（10毫升）。將所形成之溶液攪拌24小時，並蒸發，而得 粗製殘留物，使其藉逆相HPLC純化，以水中之〇·ΐΜ三氟J酷 酸水溶液/乙腈溶離，而得標題化合物（130毫克），白色固 體’為其三氟醋酸鹽。 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 9·96 (1H，s) ; 8·83 (2H，s) ; 8·26 (1H，d) · ；7.99 (1Η? d) ； 7.89 (1Η? d) ； 7.72 (1Η? d) ； 4.10 (2Η, s) ； 3.23 (4H5 m)； 2.95 (4H，m) ; 2.26 (2H，s) ; 1·98 (3H，s) ; 1.74 (6H，m) ; 1.74-1.60 (6H，m)· ' MS ： APCI(+ve) 453.1 (M+l). ·
熔點：132-136°C 實例207 2-(1-金鋼燒基)-Ν-(6·氣基-2-六氫〃比啡-1-基〃奎淋_5_基）乙酿胺 -151 - 200306800
於1-甲基-2-四氫吡咯酮（2毫升）中之2-(1-金鋼烷基）善(2,6-二 氯p奎琳-5-基）乙醯胺（實例175步驟（ii))(150毫克）與碳酸钾（3〇〇 *克）内，添加六氫吡畊（0.88克）。將混合物於13〇°C下加熱4 小時’然後使其冷卻，並倒入水中。以二氯甲燒萃取混合 物，並使合併之萃液蒸發，獲得殘留物，接著使其在水與 醋酸乙酯之間作分液處理。分離有機層，並將水層進一步 以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液濃縮，而得殘留物， 使其在矽膠上藉層析純化，以甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨溶 液（19/80/1)溶離，並使所形成產物經由以鹽酸（4M，在二氧陸 圜中）處理，轉化成其鹽酸鹽。自甲醇/醋酸乙酯再結晶， 獲得標題化合物，為固體（100毫克）。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 9.97 (1Η? s) ； 9.53(2Η, s) ； 8.09 (1Η5 d) ;7·91 (1Η，s) ; 7·76 (1Η，d) ; 7.51 (1Η，d) ; 4.10 (4Η，s) ; 3·27 (4Η，s); 2·24 (2H，s) ; 1·97 (3H，s) ; 1.79-1.58 (12H，m). MS ： APCI(+ve) 439.1 (M+l).
熔點：280-283°C 實例208 N-(l-金鋼烷基甲基)-6-氯基-2-{甲基[3·(甲胺基）丙基]胺基}喳啉-5-叛醯胺 200306800
Cl
N
NT
NH ί
藉由實例6之方法製成，使用N-(l-金鋼烷基甲基）-2,6-二氯 喹啉-5-羧醯胺（100毫克）與Ν,Ν’-二甲基丙烷-1，3-二胺（500毫克） 獲得產物，使其於矽膠上藉層析純化，以甲醇/二氯甲烷/ 氫氧化銨溶液（9/90/1)溶離，然後藉逆相HPLC，以水中之0.05M 醋酸銨/乙腈溶離，而得標題化合物(20毫克），為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，TFA) 5 8.87 (2H，s); 8.75 (1H，t); 8.35 (1H， m) ; 7·98 (1H，d) ; 7.87 (1H，d) ; 7·63 (1H，m) ; 3.95 (2H，m) ; 3.41 (3H，s) ;3.07 (2H，d) ; 3.02 (2H，m) ; 2.56 (3H，t) ; 2.02 (2H，m) ; 1·97 (3H，m); 1.74-1.55 (12H?m). MS： APCI(+ve) 455.3 (M+l).
熔點：195-200°C 藥理學分析 已知某些化合物，譬如苯甲醯基苯甲醯基腺苷三磷酸(bbATP) 係為P2X7受體之催動劑，會達成孔隙在漿膜中之形成（藥物 發展研究（1996)，37 (3)·第126頁）。因此，當使用bbATP，於溴 化乙錠（螢光DNA探測物）存在下，使該受體活化時，在胞内 DNA-結合溴化乙錠之螢光上，發現有所增加。於螢光之增 加，可作為P2X7受體活化作用之一種度量方式使用，因此可 定量一種化合物對P2X7受體之作用。 -153- 200306800 依此方式，測試各實例之標題化合物在ρ2χ7受體上之拮抗 劑活性。因此，試驗係在96-井平底微滴定板中進行，將諸 井充填250微升測試溶液，其包括含有1〇_4m溴化乙錠之2〇〇 微升THP-1細胞懸浮液（2·5χ 106個細胞/毫升），含有1〇_5m bbATP之25微升高鉀緩衝溶液，及含有3χ1〇_5Μ待測化合物 之25微升咼钟缓衝溶液。將此板以塑膠薄片覆蓋，並在 下培養一小時。然後，將此板於Perkin_Elmer螢光板讀取器中 躓取，其激發為520晕微米，發射為595毫微米，狹縫寬度： EX15毫微米，Em20毫微米。為達比較之目的，在此項試驗 中係個別使用bbATP(P2X7受體催動劑）與吡哆醛孓磷酸鹽 (P2X?受體拮抗劑）作為對照組。自所獲得之讀數，對各待測 化合物計算pic”數字，此數字是為降低bbATp催動劑活性達％ %所必須待測化合物濃度之負對數。各實例化合物証實拮 抗劑活性，具有ΡΚ^數字>4.50。例如，下表顯示化合物之 代表性選擇例之pIC5 〇數字： 實例編號如下 pic5〇 之化合物 6 17 160 167 168 170 196 205 208 -154-

Claims (1)

  1. 200306800 拾、申請專利範園： 1· 一種下式化合物
    (I) 其中m表示1、2或3 ; 各R1係獨立表示氫或i原子； A 表示 C(0)NH 或 NHC(O); Ar表不下式基團
    其中D與E之一表示氮原子，而D與E之另一個表示CH， 式（II)基團係视情況被一或多個取代基R2取代，取代基獨 立選自齒素，q -C6烷基，視情況被至少一個取代基取代 ，取代基選自幾基、_素及q _c6燒氧基，或 下式基團 ,χ、 >R" X表示氧或硫原子或基團>N_R5 η為0或1 ; (III)； 200306800 R3表示一個键結或q -C5烷基，其可視情況被至少一個取 代基取代’取代基選自羥基、鹵素、q -C6烷氧基、q -C6 烷硫基、Ci-C6羥烷基、Ci-C：6羥烷基氧基、烷氧羰基 、C3 -Cs環燒基、苯基（視情況被至少一個取代基取代，取 代基選自i素、羥基及q-(：6烷基磺醯基胺基）、苄基、β 哚基（視情況被至少一個選自（^<6烷氧基之取代基取代） 、酮基四氫吡咯基、苯氧基、苯并二氧伍圜烯基、苯氧 基苯基、六氫说淀基及苄氧基； R4表示氫、經基或基團-NR6 R7，惟當R3表示一個鍵結時， 則R4表示飽和或不飽和4-至9-員環系統，其可包含至少一 個選自氮、氧及硫之環雜原子，此環系統係視情況被至 少一個取代基取代，取代基選自羥基、胺基、Cl _c6烷基 、Ci-CVM* 胺基、_nh(ch2)2oh、-NH(CH2)3OH、羥烷
    R5表示氫原子或Ci -C5烷基，其可視情況被至少一個取代 基取代，取代基選自羥基、鹵素及q -C6烷氧基； R6與R7各獨立表示氫、四氫吡咯基、Ci(6烷羰基、C2(7 晞基，或q -C7燒基，視情況被至少一個取代基取代，取 代基選自羧基、羥基、胺基、C^c6烷胺基、二-Ci-Q烷胺 基、_NH(CH2)2OH、CrQ烷氧基、Ci_CV^ 硫基、Ci_C6 烷 氧羰基，及飽和或不飽和3-至10-員環系統，其可包含至 少一個選自氮、氧及與硫之環雜原子，此環系統係視情 況被至少一個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、酮 200306800 基、羧基、氰基、q-Q烷基、Ci-Q羥烷基、_NR8R9、_ (CH2 )r NR1 0 R"及 _C0NR12 Ri 3 ; 或R6與R7可和彼等所連接之氮原子一起形成飽和六員雜 環，其可包含選自氮與氧之第二個環雜原子，此環係視 情況被至少一個取代基取代，取代基選自羥基、齒素、Ci<：6 燒基及CrC6羥烷基； r 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; R WR各獨立表不氫原子或。^6烷基、羥烷基或 cs環烷基，或圮與妒和彼等所連接之氮原子一起形成3_ 至8-員飽和雜環； R 〇與R11各獨立表示氫原子或Ci_C6烷基、Q-Ca羥烷基或 環烷基，或r1g與Rll和彼等所連接之氮原子一起形 成3-至8-員飽和雜環·，及 R12與R13各獨立表示氫原子或Ci_C6烷基、^6羥烷基或 C3_CS環烷基，或尺^與以3和彼等所連接之氮原子一起形 成3-至8-員飽和雜環·， 其附帶條件是，式（I)化合物不為 N_(三環并[3.3.U3,7]癸小基甲基）_2^奎啉羧醯胺，或 2-(2-嘍吩基）-N_(三環并[3 3 U3，7 ]癸小基甲基）冬喹啉羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 m表示1、2或3 ; 各R1係獨立表示氫或自原子； A 表示 C(〇)NH 或 NHC(O); 200306800 Ar表示下式基團
    其中D與E之一表示氮原子，而D*E之另一個表示CH， 式（Π)基團係視情況被一或多個取代基R2取代，取代基獨 立選自鹵素，CrC6烷基，視情況被至少一個取代基取代 · ，取代基選自經基、i素及c! -c6燒氧基，或 下式基團 ·
    (in)； X表示氧或硫原子或基團〉N-R5 ; η為0或1 ; R3表示一個键結或Q -Q烷基，其可視情況被至少一個取 代基取代’取代基選自基、iS素、q -c6垸氧基、q -C6 烷硫基、Ci -C：6羥烷基、Ci -C6羥烷基氧基、q -C6烷氧羰基 、C3 -C8環燒基、苯基（視情況被至少一個取代基取代，取 代基選自函素、羥基及心-仏烷基磺醯基胺基）、芊基、钊 哚基（視情況被至少一個選自Ci-Q烷氧基之取代基取代） 、酮基四氫吡咯基、苯氧基、苯并二氧伍圜烯基、苯氧 基苯基、六氫吡啶基及苄氧基； R4表示氫、羥基或基團-NR6R7，惟當R3表示一個鍵結時， 則R4表示飽和或不飽和4-至9-員環系統，其可包含至少一 -4- 200306800 個選自氮、乳及硫之環雜原子，此環系統係视情況被至 少一個取代基取代，取代基選自羥基、Ci_c6羥烷基及苄 基； R5表示氳原子或q a烷基，其可视情況被至少一個取代 基取代，取代基選自羥基、自素及Ci _C6烷氧基； R6與R7各獨立表示氫、Ci_C6烷羰基、CrG烯基，或 烷基，視情況被至少一個取代基取代，取代基選自羧基 、羥基、胺基、CVC6烷胺基、二_Ci_c6烷胺基、（^。烷 氧基、q-C6烷硫基、C^C：6烷氧羰基，及飽和或不飽和3_ 至丨⑴員環系統，其可包含至少一個選自氮、氧及與硫之 環雜原子，此環系統係視情況被至少一個取代基取代， 取代基選自鹵素、羥基、酮基、羧基、氰基、C1_C6烷基 、C1_C6.烷基、-NR8R9、-(CH2)rNRl〇Rll及·c〇nr12rU， ^^與汉7可和彼等所連接之氮原子一起形成飽和六員雜 %，其可包含選自氮與氧之第二個環雜原子，此環係視 情況被至少一個取代基取代，取代基選自羥基、自素及 Ci-C6烷基； r 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; R8 = R9各獨立表示氫原子或⑽基、C2_c6舰基或c3_ Cs環烷基，或妒與妒和彼等所連接之氮原子一起形成3_ 至8-員飽和雜環； Rl°與二"各獨立表示氫原子或垸基、C2.C6#i^基或 C3_C8環烷基，或R1G與R11和彼等所連接之氮原子一起形 成3-至8-員飽和雜環；及 200306800 汉12與尺13各獨立表示氫原子或q-C6烷基、（：2(6羥烷基或 C3<8環烷基，或尺^與^3和彼等所連接之氮原子一起形 成3-至8-員飽和雜環。 根據申请專利範圍第1或2項之化合物，其中a表示c(〇)NH。 4·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物，其中式（π) 基團帶有取代基R2。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2表示式（m)基 團。 •根據申請專利範圍第5項之化合物，其中^為1，且X表示 基團>N-R5 〇 •根據申請專利範圍第5或6項之化合物，其中r4表示基團-NR6R7 〇 8’根據上述申請專利範圍任一項之化合物，其中Af表示
    9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： 2-(1-金鋼坑基）-N-(4-甲基峻p林-5-基）乙酸胺， 2_(1-金鋼燒基）-N-(2-氯基p奎琳-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）·Ν-(6-甲基4琳-5-基）乙酸胺， 2-(1 •金鋼燒基）善(2-氯基-6-甲基ρ套琳-5_基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν_(6-氯基喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3-羥丙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2S>2-羥丙基]胺基}喹啉_5_基）乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）_N-{2-[(2-羥乙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， N-(l-金鋼fe基）-N-(2-{[3-(4-甲基六氫p比呼-1-基）丙基]胺基} 喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]胺基}喳啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）_N-{2-[(3-幾丙基）胺基]各甲基p奎淋-5-基}乙 醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2·[(2-#至乙基）胺基]各甲基峻琳_5-基}乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[[2_(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]_6•甲 基喹啉_5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(2-胺基乙基)胺基]峻琳-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3-胺基丙基）胺基]峻琳士基}乙醯胺 三氟醋酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2_羥乙基）胺基]乙基}胺基）喹啉_ 5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-{2-[(2-胺基乙基）(2_羥乙基）胺基]喹啉_5_ 基}乙醯胺， 2-(1-金鋼垸基）-Ν-[2-({2-[(環己各烯-1·基甲基）胺基]乙基} 胺基 >奎琳-5-基]乙酸胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(異丁基胺基）乙基]胺基卜奎啉-5-基） 乙驗胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(4-甲苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5_基；|乙醯胺， {[2-({5-[(1-金鋼院基乙醯基）胺基]喹啉-2-基}胺基）乙基]胺 基}醋酸， 2-(1-金鋼烷基）·Ν-(2_{[2-(爷胺基）乙基]胺基}喳啉-5-基）乙 酉盛胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2_{[2-(己基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(丙胺基）乙基]胺基}喳啉-5-基）乙 酿胺， 2-(1-金鋼烷基>Ν-(2-{[2-(庚基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(嘧吩-2-基甲基）胺基]乙基}胺基） 喹啉·5·基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基>Ν-[2-({2-[(吡啶-2-基甲基）胺基]乙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基>Ν-[2-({2-[(3-羥苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉― 5-基]乙驢胺， 2-(1-金鋼烷基>Ν-{2-[(2-{[(5-甲基-2-呋喃基）甲基]胺基}乙 基）胺基 >奎琳-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）界{2-[(2-{[(3_甲基嘧吩_2-基）甲基]胺基}乙 基)胺基]啥啉_5-基}乙醯胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）_N-[2-({2-[(嘧吩_3_基甲基）胺基]乙基}胺基） 喳淋-5-基]乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν·(2-{[2-(戊基胺基）乙基]胺基}喹啉_5_基） 乙癒胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2-{[2-(異戊基胺基）乙基]胺基}ρ奎淋-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）善(2-{[2-(丁基胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3,3-二甲基丁基）胺基]乙基}胺基） 峻淋-5-基]乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-[2-({2-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）胺 基]乙基}胺基）峻啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-甲苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2-呋喃基甲基）胺基]乙基}胺基） 邊淋-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(4-氟基苄基）胺基]乙基}胺基）喹 ρ林-5-基]乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(3-氟基芊基）胺基]乙基}胺基）峻 啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(3-呋喃基甲基）胺基]乙基}胺基） 峻ρ林-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基）善[2-({2-[(2-羥苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉_ 5-基]乙醯胺， 200306800 2-(1-金鋼燒基）_N-[2-({2-[(2E)-己-2·烯基胺基]乙基}胺基）p奎 琳-5-基]乙酿胺， 2_(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-氟基苄基）胺基]乙基}胺基）喹 啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(環丙基甲基）胺基]乙基}胺基）喹 淋-5-基]乙驗胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-|>({2-[(5-羥基戊基）胺基]乙基}胺基）喹 琳-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(6-甲基吡啶-2·基）甲基]胺基}乙 基）胺基]峻p林-5-基}乙酿胺， 2-(1_金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-甲苄基）胺基]乙基}胺基）喹啉一 5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-苯基乙基）胺基]乙基}胺基）喹 p林-5-基]乙醒胺’ 2-(1-金鋼燒基）-N-{2-[(2-{[(5-甲基p塞吩-2-基）甲基]胺基}乙 基）胺基]4 p林-5-基}乙酸胺， 2-(1_金鋼烷基）-N-(2-{[2-({[5-(羥甲基）-2-呋喃基]甲基}胺基） 乙基]胺基P奎淋-5-基）乙S&胺’ 2-(1•金鋼烷基）-Ν-{2·[(2-{[3·(甲硫基）丙基]胺基}乙基）胺基] 口奎淋-5-基}乙驢胺’ 2-(1_金鋼烷基：)_Ν-[2-({2-[(3,4-二氫-2Η-哌喃-5-基甲基）胺基] 乙基}胺基）ρ奎淋_5-基]乙驗胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν_[2-({2·[(1，3-噻唑-2-基甲基）胺基]乙基}胺 基）峻啉-5-基]乙醯胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]乙 基}胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[3-(甲硫基）丁基]胺基}乙基）胺基] 喹啉-5-基}乙醯胺， 2_(1·金鋼烷基）_N-[2-({2-[(2-乙基丁基）胺基]乙基}胺基）喳 淋-5·基]乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2·[(2-{[(2Ε)-2-甲基丁 -2-晞基]胺基}乙基） < 胺基 >查淋-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-{2-[(2-{[(2Ε)-2-甲基戊-2-晞基]胺基}乙基）鲁 胺基 >奎淋-5-基}乙醯胺， 2-(1•金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-{[(1-甲基-1Η-吡咯_2_基）甲基]胺基} 乙基）胺基]峻淋_5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基>Ν-{2-[(2-{[(1-氧化吡啶-4-基）甲基]胺基}乙 基）胺基]ρ奎淋-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-[2-({2-[(2-乙基_3-甲基丁基）胺基]乙基}胺 基 >奎琳-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(1Η-吡唑-3-基甲基）胺基]乙基}胺 基 >奎淋-5_基]乙醯胺， {[2-({5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]峻啉-2-基}胺基）乙基]胺 ^ 基}醋酸乙酯， ’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({2-[(2,2-二甲基戊_4_烯基）胺基]乙基} 胺基V奎淋_5_基]乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-{2-[(2_{[(1·甲基_1Η-咪唑-2-基）甲基]胺基} 乙基）胺基 >奎淋-5_基}乙醯胺， -11- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{[(2-乙基-1H-咪唑_5_基）甲基]胺基} 乙基）胺基]4琳-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν·[2·({2_[(1，2,3-嘧二唑·4_基甲基）胺基]乙基} 胺基）峻ρ林-5-基]乙驗胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(環己_3_烯小基甲基）胺基]丙基} 胺基）ρ奎琳-5-基]乙驢胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[3-(異丁基胺基）丙基]胺基}喳啉-5-基） 乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-〇({3-[(4-甲芊基）胺基]丙基}胺基）喹啉· 5-基]乙醯胺， {[3_({5-[(1-金鋼烷基乙醯基）胺基]+ 口林_2_基}胺基）丙基]胺 基}醋酸， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2·{[3-(苄胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙 酸胺， 2-(1-金鋼烷基）_ν_(2-{[3-(己基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）善(2-{[3-(丙胺基）丙基]胺基卜奎淋-5_基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[3-(庚基胺基）丙基]胺基}喹啉j基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν_[2_({3仆塞吩_2_基甲基）胺基]丙基丨胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(吡啶冬基甲基）胺基]丙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， 200306800 2-(1-金鋼烷基）_N-[2-({3-[(3-羥苄基）胺基]丙基}胺基）喹啦· 5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2·[(3-{[(5-甲基-2-呋喃基）甲基]胺基}丙 基）胺基]峻琳-5-基}乙驢胺’ 2-(1-金鋼烷基）·Ν-{2-[(3_{[(3_甲基嘧吩-2-基）甲基]胺基}丙 基）胺基]p奎淋-5-基}乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(嘧吩-3-基甲基）胺基]丙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2-{[3-(戊基胺基）丙基]胺基}ρ奎琳-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[3-(異戊基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1_金鋼烷基）-Ν_(2·{[3-(丁基胺基）丙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1•金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(3,3-二甲基丁基）胺基]丙基}胺基） 口奎淋-5-基]乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯_2_基甲基）胺 基]丙基}胺基）峻淋_5_基]乙酸胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({3-[(3-甲字基）胺基]丙基}胺基）p奎淋_ 5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν42-({3-[(2-呋喃基甲基）胺基]丙基}胺基） 峻琳-5-基]乙SS胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(4-氟基苄基）胺基]丙基}胺基）喹 淋-5-基]乙酿胺’ 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3-氟基芊基）胺基]丙基}胺基）喹 P林-5-基]乙酿胺5 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3-呋喃基甲基）胺基]丙基}胺基） 峻4 -5-基]乙si胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3_[(2-羥苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙驗胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2E)-己-2-稀基胺基]丙基}胺基）喹 琳-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2·({3-[(2-氟基苄基）胺基]丙基}胺基）喹 啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(環丙基甲基）胺基]丙基}胺基）喹 琳-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]丙基}胺 基>1:啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(5-羥基戊基）胺基]丙基}胺基）喹 琳-5-基]乙酿胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(3-{[(6-甲基吡啶-2-基）甲基]胺基}丙 基）胺基]峻ρ林-5-基}乙驗胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(2-甲苄基）胺基]丙基}胺基）喹啉-5-基]乙驗胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(2_苯基乙基）胺基]丙基}胺基）喹 ρ林-5-基]乙醒胺’ 2-(1_金鋼烷基）-Ν-{2_[(3-{[(5-乙基-2-呋喃基）甲基]胺基}丙 基）胺基]峻淋-5-基}乙醒胺’ -14- 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(5-甲基嘧吩-2-基）甲基]胺基}丙 基）胺基]邊淋-5-基}乙g盈胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫基）丙基]胺基}丙基）胺基] p奎淋-5-基}乙醯:胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基甲基）胺基] 丙基}胺基）峻啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2-({3-[(1，3-嘧唑-2-基甲基）胺基]丙基}胺 基）p奎淋-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙 基}胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(甲硫基）丁基]胺基}丙基）胺基] 喹淋-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[3-(二甲胺基）-2,2-二甲基丙基]胺 基}丙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(2-乙基丁基）胺基]丙基}胺基）喹 11林-5-基]乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(2E)-2-甲基丁 -2-烯基]胺基}丙基） 胺基 >奎啉-5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3-{[(2E)-2_甲基戊-2-烯基]胺基}丙基） 胺基 >奎啉-5-基}乙醯胺， 2-(1_金鋼烷基）-Ν-{2-[(3_{[(1_甲基-1H-吡咯-2-基）甲基]胺基} 丙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 〜2_(1_金鋼燒基）_N-[2_({3-[(2-乙基-3-甲基丁基）胺基]丙基}胺 基）喹琳-5-基]乙醯胺， 200306800 {[3·({5-[(1·金鋼烷基乙醯基）胺基 >奎啉_2-基}胺基）丙基]胺 基}醋酸乙酯， 2-(1-金鋼烷基）·Ν-[2-({3-[(2,2-二甲基戊-4-晞基）胺基]丙基} 胺基）峻淋-5-基]乙酸胺’ 2-(1-金鋼烷基>^42-({3-[(1，2,3-嘧二唑-4_基甲基）胺基]丙基} 胺基）邊琳-5-基]乙驗胺， 2- (1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(4-羥丁基）胺基]喹啉-5-基}乙醯胺， 3- ({5-[(1-金鋼燒基乙驗基）胺基]ρ奎淋-2-基}胺基）丙酸甲酯， Ν-(2-{Ρ-(乙醯胺基）乙基]胺基}喹啉-5-基）-2-(1-金鋼烷基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(1-苄基-2-羥乙基）胺基]喹啉-5-基}乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[1-(羥甲基）丙基]胺基}喹啉-5_基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(2S>2-羥基環己基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1•金鋼烷基）-N-{2-[(2-嗎福啉-4-基乙基）胺基]喳啉各基} 乙醯胺， 2_(1_金鋼燒基）-N-{2-[(2-#f基-2-苯基乙基）胺基]p奎琳-5-基} 乙醯胺， 2-(1-金鋼燒基）-N-{2-[(2·#圼基-1-甲基乙基）胺基]p奎琳_5-基} 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2_[(2_甲氧基乙基）胺基]喹啉-5-基}乙醯 胺， 200306800 2-(1-金鋼燒基）-N_(2-{〇(5-甲氧基_1H，哚_3_基）乙基]胺基} p奎淋-5-基）乙S盔胺， 2-(1-金鋼燒基）-N-(2-{[2-(4-羥苯基）乙基騰基卜奎啉_5_基）乙 酉盡胺， 2_(1_金鋼烷基）-N-{2-[(2-羥基小苯基乙基）胺基]喹啉_5_基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼fe基）_Ν-(2-{[1-(羧甲基）各甲基丁基]胺基卜奎琳_5_ 基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2·(異丁基胺基）喹啉_5_基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[1-(羥甲基）丙基]胺基}喳啉-5·基）乙 酿胺， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-{2-[(3-乙氧基丙基）胺基]4琳-5-基}乙酸 胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(2-羥基-2,3-二氫-1Η_茚小基）胺基]喹 琳-5-基}乙S&胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν_(2-{[2-(2•羥乙氧基）乙基]胺基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[2_(環丁基胺基 >奎啉-5-基]乙醯胺， 2-(1•金鋼烷基）-Ν-(2-{1>(2-酮基四氫吡咯小基）丙基]胺基} 喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2-[(1-苄基四氫吡咯_3_基）胺基]喹啉-5_ 基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(甲硫基）乙基]胺基}喹啉-5_基）乙 酸胺， 200306800 2-(1-金鋼燒基）-N-{2-[(3-甲氧基丙基）胺基]p奎淋-5-基}乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基:)-Ν-{2-[(2-苯氧基乙基）胺基]喳啉_5_基}乙醯 胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(1，3_苯并二氧伍圜烯-5-基）乙基]胺 基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼基）-Ν-(2-{[2-(4-苯氧基苯基）乙基]胺基奎琳_5_ 基）乙醯胺， 2-(1-金鋼乾基）-Ν_(2-{[2-(1Η-θ|嗓-3-基）乙基]胺基卜奎淋-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烧》基）·Ν-{2-[(2-ττ氮ρ比淀-1-基乙基）胺基]峻淋-5~ 基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν_(2-{[2-羥基小後甲基）乙基]胺基}喳啉-5· 基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(lR)小(經甲基）-2,2-二甲基丙基]胺基} 喳啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2_{[2-(3-羥苯基）乙基]胺基}喹啉-5-基）乙 酸胺， - 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[(lS，3R，4R)-3_(羥甲基）雙環并[2.2.1]庚· 2-基]胺基卜奎啉-5-基）乙醯胺， 2_(1_金鋼烷基）-N-(2-{[(lR，3R，4S)-3-(羥甲基）雙環并[2.2·1]庚-2-基]胺基]^奎淋-5-基）乙酿胺’ 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{[2-(节氧基）-1-(羥甲基）乙基]胺基}喹 琳-5-基）乙驢胺’ 200306800 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(環丙基甲基）胺基]喹啉_5-基}乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{[2-(4-氯苯基）-1-甲基乙基]胺基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν_(2-{[1-(羥甲基）丙基]胺基}喹啉-5-基）乙 醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-{2-[(2-{4-[(甲磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺 基]p奎淋-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼坑基）-N-[2-({2-[雙（2-經乙基）胺基]乙基}胺基）峻 p林-5-基]乙酿胺’ 2-(1-金鋼燒基）淋-5-基乙S盈胺’ 2-(1-金鋼炫》基）-N-異ρ奎琳-5-基乙驗胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-(3-{[(lR)-2-羥基小甲基乙基]胺基}丙基） 峻琳-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2·(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{2·[爷基（2-羥乙基）胺基]乙氧基}喹啉-5-基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(2-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙氧基}喹啉-5-基） 乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-{2_[雙（2-羥乙基)胺基]喹啉-5_基}乙醯胺， 2-(1-金鋼炫*基）-N-[8-({2-[(2-J^乙基）胺基]乙基}胺基）峻淋_ 5-基]乙醯胺三鹽酸鹽， 2-(1-金鋼坑基）-N-{8-[(2-胺基乙基)硫基]峻淋-5-基}乙醒胺^ N-(l-金鋼fe基甲基）-6-氯基-2-[3-(甲胺基）丙基]ρ奎淋-5-叛 酸胺倍半鹽酸鹽二水合物， N-(l-金鋼:基甲基）-2-{3-[(3_經丙基）胺基]丙基}ρ奎淋-4-叛 -19- 200306800 醯胺苯甲酸鹽， N-(l-金鋼燒基甲基）_8-[3-(甲胺基）丙基 >奎琳-4-叛驗胺二 鹽酸鹽， N-(l-金鋼燒基甲基）-6-氯基-2-(六氫外I:畊-1-基甲基 >奎U-羧醯胺鹽酸鹽， N-(l-金鋼燒基甲基）-口奎H叛醯胺三氟醋酸鹽， N-(l-金鋼烷基甲基）-2-{3_[(3-經丙基）胺基]丙基}喳琳-5_叛 醯胺二鹽酸鹽， N-(l-金鋼烷基甲基）-2-|>(乙胺基）丙基]喳淋-5-叛醯胺二 鹽酸鹽， 2_(1_金鋼烷基）-Ν-[2-({2·[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）-6-甲 基峻琳-5-基]乙si胺鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）·Ν-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺基）各氯 基喹啉-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-[2-({2-[(2-經乙基）胺基]乙基}胺基）π奎淋_ 5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-Ν-(2·{3-[(3-經丙基）胺基]丙基奎淋-5-基）乙 醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼坑基）-Ν-(6-甲基-2-六氫ρ比_小基ρ奎ρ林-5-基）乙酸 胺二鹽酸鹽， 2_(1_金鋼烷基）-Ν-{2-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]各甲基喹 淋-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1•金鋼坑基）-Ν-[2-(4-胺基六氫ρ比淀-1-基）-6-甲基ρ奎琳·5_ 基]乙Si胺二鹽酸鹽， -20- 200306800 2_(1-金鋼燒基）·Ν-(2-{4-[(2_輕乙基）胺基]六氫咐咬_ι·基丨各 甲基。奎淋-5-基）乙酸胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N_{2-[(3S)-3-胺基四氫峨ρ各小基]各甲基ρ奎 琳-5-基}乙酸胺二鹽酸鹽， (3S)-N-((3S)-l-{5-[(l-金鋼燒基乙酸基）胺基]各甲基4琳_2_ 基}四氫p比嘻-3-基）-3-胺基批p各淀，四氫峨p各叛醯胺二鹽酸 鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-{6_甲基-2-[(l-甲基六氫峨淀_4_基）胺基] 喹啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-{6-甲基_2-[(3S)-3-(甲胺基）四氫p比哈小基] 哇啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2_(1_金鋼坑基）-N-{2-[(3S)-3-(乙胺基）四氫p比洛_i_基]冬甲基 喳啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2_(1_金鋼燒基）-N-(2_{(3S)-3-[(2-#f乙基）胺基]四氫峨略小基 }-6-甲基p奎淋-5-基）乙驗胺二鹽酸鹽， 2_(1_金鋼fe基）-N-(2-{(3S)-3-[(3-J^丙基）胺基]四氯ρ比p各小基 }-6-甲基峻淋-5-基）乙酸胺二鹽酸鹽， 2_(1-金鋼坑基）-N-{6-氯基-2-[(3&)-3,4-二每基丁基]峻淋_5-基} 乙醯胺鹽酸鹽， 2_(1_金鋼烷基）-N-{6-氯基-2-[(3R)-3-羥基-4-(甲胺基）丁基 啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2·(1-金鋼烷基）-N-{2-[(3R)-3·胺基四氫吡咯-1-基]冬甲基邊 啉-5-基}乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼挺基）-Ν-(6·氣基-2-{[2-(甲胺基）乙基]胺基]^奎淋_5- 200306800 基）乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）專(6-氯基_2-{甲基[3-(甲胺基）丙基]胺基}喹 啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-(6-氯基-2-{3-[(3-羥丙基）胺基]丙基}喹啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-[6-氯基·2-({3·[(2-羥乙基）胺基]丙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼烷基）_Ν-(6-氯基冬{[4_(2_羥乙基）六氫吡啡_1•基] 甲基}ρ奎淋-5-基）乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[6-氯基-2-({[2-(甲胺基）乙基]胺基}甲基） 峻淋-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）_Ν_{6-氯基-2-[({2_[(2-羥乙基）胺基]乙基}胺 基）甲基]。奎ρ林-5-基}乙酸胺， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-[6-氯基-2-({[3-(甲胺基）丙基]胺基}甲基） 喹啉-5-基]乙醯胺雙（三氟醋酸鹽）， 2-(1-金鋼烷基）-Ν-(6-氯基-2_{[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]甲基} 峻p林-5_基）乙醒胺參（三氟酷酸鹽）， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({3-[(吡啶-2-基甲基）胺基]丙基}胺基） 喹啉-5-基]乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-[2-({2-[(2-羥乙基）胺基]丙基}胺基）各甲 基喹啉-5-基]乙醯胺鹽酸鹽， 队(1-金鋼燒基甲基）-2-[3-(甲胺基）丙基]口奎琳-5-幾驢胺二 鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N_(6-甲基-2-{[3-(甲胺基）丙基]胺基}峻淋-5- •22- 200306800 基）乙醯胺， 2-(1-金鋼烷基）-N-(2-{2-[(3-羥丙基）胺基]乙基卜6-甲基喹啉-5-基）乙醯胺二鹽酸鹽， 2-(1-金鋼燒基）-N-[6-氯基-2-(六氫ρ比喷小基甲基 >奎p林-5-基] 乙醯胺三氟醋酸鹽， 2-(1-金鋼規基）-N-(6-氯基-2-六氫ρ比p井_1_基π奎p林_5·基）乙驢 胺，及 Ν-(1·金鋼烷基甲基）-6-氯基-2-{甲基[3-(甲胺基）丙基]胺基} ρ奎淋-5-叛酿胺。 10· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法， 其包括： ⑻使下式化合物
    (X)
    其中L1表示脫離基，且m與R1均如式①中之定義，與式（χι) 化合物Ar-NH2反應，其中Ar係如式（I)中之定義；或 (b)使下式化合物
    (XII) -23- 200306800 、 ^肀之定義，與式（XIII)化合物Ar-C(0)-L2 反應，其中L2表士胳、， 、脫離基，且Ar係如式（I)中之定義，·或 ⑹备Ar表示以下基圈時
    且R2不為式（III)基團 其中m與Ri均如式、， 其中η為1，X為， 使下式化合物
    其中L2為脫離基，Y為氫或基團R2a，其表示鹵素或 烷基，視情況被至少一個取代基取代，取代基選自羥基 、鹵素及Ci -C6烷氧基，且m、A及R1均如式（I)中之定義 ，與式（XV)化合物H-N(R5)_R3_r4反應，其中R3、汉4及&5均 如式（I)中之定義；或 (d)當Ar表示以下基團時 -24- 200306800
    其中η為0，R2不為式（III)基團，且R3為視情況經取代之 C3-C5烷基，使如上文（c)中定義之式（XIV)化合物與下式化 合物反應
    (XVI)或
    其中R3a表示Ci-Cg烷基，視情況經取代，如關於式（I)中之 R3所定義者，且R4係如式（I)中之定義，視情況接著為氫 化反應；或 (e)當Ar表示以下基團時
    其中η為0，R2不為式（III)基團，R3為（CH2)2，且R4為-NR6R7 ，使如上文（c)中定義之式（XIV)化合物與下式化合物反應 3 (XVIII) 其中L3為脫離基，接著與式（XIX)化合物HNR6R7反應，其 中R6與R7均如式（I)中之定義；或 -25- 200306800 (f)當Ar表示以下基團時
    八中η為〇 R不為式（ΠΙ)基團，r3為，且R4為_nr6r7 ’使如上文（c)中定義之式（XIV)化合物，與如上文⑷中定 義、式（XVIII)化合物反應，接著為氧化反應，，然後與如上 又⑹中疋義《式（XIX)化合物，在還原胺化條件下反應；
    且視情況在⑻、（b)、⑹、（d)、（e)或⑦後，進行—或多個 下列步驟： •使所獲得之式(1)化合物轉化成另—種式⑴化合物 •形成式（I)化合物之藥學上可接受鹽或溶劑合物。 u·-種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第⑴則 任：項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合糸 ，伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 12· 一種製備根據中請專利範園第u項之醫藥組合物之^ ’其包括使如申請專利範圍第1至9項中任—項所定義々 式①化，物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，與藥導 上可接艾之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 13·=:請專利範圍第1至9項中任-項之式①化合物❹ 木予上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療。 4;=申請專利範圍第1至9項中任1之娜㈣ 〜、樂子上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑製造上之則 -26 - 200306800 ’該樂劑係用於治療風濕性關節炎。 !5· —種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式①化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑製造上之用途 ’該藥劑係用於治療阻塞氣道疾病。 纸根據申請專利範圍第15項之用途，其中阻塞氣道疾病為 氣喘或慢性阻塞肺病。 17.—種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式①化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑製造上之用途 ’該藥劑係用於治療骨關節炎。 18·—純據中請專利範圍第1至9項中任-項之式①化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑製造上之用途 ’該藥劑係用於治療動脈粥瘤硬化。 19· 一種治療風濕性關節炎或骨關節炎之方法，其包括對病 患投予治療上有效量之根據申請專利範圍第… : -項之式①化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 0.3治療阻塞氣道疾病之方法，其包括對病患投予 上有效量之根據申請專利範圍第任一二 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 J > -27- 200306800 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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