TW200306192A

TW200306192A - Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors

Info

Publication number: TW200306192A
Application number: TW092100706A
Authority: TW
Inventors: Christine M Tarby
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2003-11-16
Also published as: AR038164A1; US6844340B2; WO2003062238A1; KR20040077735A; CA2473420A1; PE20030987A1; US7186830B2; IL162743A0; EP1474424A4; JP2005519910A; IS7341A; YU62504A; MXPA04006948A; NO20043424L; BR0306927A; CN1642954A; EP1474424A1; HRP20040643A2; CO5590961A2; US20040266778A1

Description

200306192 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係概括關於用作HI V反轉錄酶抑制劑之三環嘧啶酮化合物、含彼之醫藥組合物和診斷套組、使用彼治療病毒感染或作為檢驗標準品或試劑之方法及製造這些三環化合物之中間物和方法。【先前技術】已有兩種不同的反轉錄病毒（人類免疫缺乏病毒（HIV)l-型（HIV-1)或2-型（HIV-2))在病原學上與免疫抑制病（人類後天性免疫缺乏徵候群（AIDS))連結。HIV血清陽性個體最初無症狀，但是典型係發展出AIDS相關綜合症（ARC)，接著發展出AIDS。感染的個體展現嚴重的免疫抑制現象，其使得彼等易衰弱及易罹患最終致命的伺機性感染。 AIDS病係HIV-1或HIV-2病毒複雜的病毒生命週期之後的結果。病毒顆粒生命週期涉及以病毒顆粒本身附著於宿主人類T-4淋巴細胞免疫細胞上（其係經由在病毒顆粒保護塗膜表面上的糖蛋白與在淋巴細胞上的CD4糖蛋白結合）。一旦附著時，則病毒顆粒會脫落其糖蛋白塗膜，穿透宿主細胞薄膜及不覆蓋其RNA。病毒顆粒酵素（反轉錄酶）引導使RNA轉錄成單股DNA之過程。使病毒RNA降解及產生第二個DNA股。將目前的雙股DNA整合成人類細胞基因及以那些基因用於病毒繁殖。以RNA聚合酶將整合之DNA轉錄成病毒mRNA。將病毒 RN A轉譯成前驅體gag-pol融合多蛋白質。接著將多蛋白質 82880 200306192 以HIV蛋白酶酵素裂解，以產生成熟的病毒蛋白質。於是 HI:蛋白酶負有調節階式裂解事件的責任，引誘病毒顆: 成熟成能夠具有完全感染力之病毒。上〃、51的人颏免疫系統反應（殺死侵襲的病毒顆粒）負有重擔，因為病毒會感染及殺死免疫系統的τ細胞。此外，病毒反轉錄酶（在裘造新的病毒顆粒時使用的酵素）不是非常特異，並造成轉錄錯誤，在病毒保護塗膜表面上引起持續改變的糖蛋白。該特異性的不^會降低免疫系'統的有效性，因為以對抗-種糖蛋白特別產生的抗體可能抗其它糖蛋白沒有用，因此減少有效抗爭病毒的抗體數量。病毒持續繁殖同牯免疫反應系統持續變弱。在大部份沒有治療介的“中：聊造成宿主免疫系統衰弱，允謂二: 入如。不以抗病毒劑、免疫抑揚調節劑或兩者投藥可能起死亡。一已證貫在HIV生命週期中有至少三個關鍵點成為抗病毒某物可此的；f不的·（ 1)以病毒顆粒先附著於丁_4淋巴細胞或巨巫、、、田胞位置，（2)將病毒RNA轉錄成病毒dna(反轉錄酶，及丁）及（3)以HIV蛋白酶處理gag-p〇i蛋白質。、，以在第一個關鍵點的病毒抑制作用（以病毒A成為病毒DNA之轉錄處理）提供許多目前在治療αι〇§時使用的治療法。该轉錄作用必須使病毒顆粒發生繁殖，目為病毒顆粒的基因仏在rNa中編碼及宿主細胞只轉錄A。以引入阻斷反轉錄酶完成病毒DNA形成的藥物可以停止HI v_丨製。 82880 200306192 、午夕干k病t複製作用的化合物治療AIDS。例如 2核普類似物（如疊氮基脫氧胸苦（AZT)、2，，3,-二脫 ^ ,苷（dC) 2,3_ 一脫氧胸苷（d4T)、2’，3，-二脫氧肌苷（ddl) 及2’，3’-二脫氧_3’_硫雜胞普（3TC))已在特定的情況中展現具有暫停在反轉錄酶（RT)階段的刪複製作用的相對效力。積極的研九範圍係非核普mv反轉錄酶抑制劑（NNr丁⑷ 的毛現。已發現作為實例的特定的苯并。惡嗓嗣及峻。坐琳酌具有抑制HIV反轉錄酶、預防或治療hiv感染及治療趟s 之活性。美國專利第5,874,430號係說明用於治療HIV之苯并σ惡嗪嗣非核苷反轉錄酶抑制劑。美國專利第5,519，Q2i號說明非㈣反轉㈣抑制劑’其係、以下化學式之苯并嗔嗪酮：

其中X係ii素，Z可以是〇。 EP 0,530,994及WO 93/04047係說明HIV反轉錄酶抑制劑 ’其係式（A)之峻唑琳酮··

82880 200306192 其中G係各種基，R3及R4可以是Η，Z可以是〇，R2可以是未經取代之烷基、未經取代之烯基、未經取代之炔基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環及視需要經取代之芳基，及R1可以是各種包括經取代之烷基的基。 WO 95/125 83也說明式A之HIV反轉錄酶抑制劑。在該說明書中，G係各種基，R3及R4可以是Η，Z可以是〇，r2係經取代之烯基或經取代之炔基，及R1係環烷基、炔基、稀基或氰基。W0 95/13273係例證W0 95/12583的一或多個化合物（（S)-(-)-6 -氣基-4-環丙基-3,4-二氩-4-((2*^比咬基）乙炔基） -2(1 H)喹唑啉酮）的不對稱合成作用。在以下的文獻中詳細說明製造如那些上述的喹唑琳酌之合成步驟：浩皮斯（Houpis)等人之Tetr· Lett· 1994，35 (37) 68 1 1-68 14;圖克（Tucker)等人之 j. Med. Chem. 1994，37， 243 7-2444及胡夫曼（Huffman)等人之 j.〇rg. chem. 1995, 60, 1590-1594 ° DE 4,320,347係例證以下化學式之喹唑啉酮：

其中R係苯基、碳環系環或雜環系環。未將該分類的化合物視為本發明的一部份。 W〇 01/29037係說明以下化學式之HIV反轉錄酶抑制劑： 82880 200306192

其中A環係包括-或兩個氮原子之雜芳基環。已舍現HI V病患對特定的抑制劑可變得具有抵抗性，即使疋目刖成功的反轉錄酶抑制劑。因此，對發展另外進/ 步抗爭HIV感染的抑制劑有重大的需求。 · 【發明内容】因此，本發明係提供新穎反轉錄酶抑制劑。本發明係提供用於治療HIV感染之新穎方法，其包含以 ^效冶療劑量之至少纟中一種本發明的化合物（包括其在商藥上可接受之鹽形式）投予需要這種治療之宿主。直本發明係提供用於治療HIV感染（新穎方法，其包含將⑷ 其中一種本發明的化合物與（b)—或多種選自由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制劑所構成的群組以有效的治療、、、。a物^又予需要這種治療之宿主。本發明係提供具有反轉錄酶抑制活性之醫藥組合物，其 1 3在醤藥上可接受之載體及有效治療劑量之至少其中〜種本务明的化合物或其在醫藥上可接受之鹽形式。本發明係提供在治療法中使用的新穎三環嘧啶酮化合物。本务明係提供新穎三環嘧啶酮化合物用於製造供治療感染之藥劑的用途。、以本發明者的發現已達成將在以下的詳細說明期間變清 82880 200306192 點楚的本發明的這些及其它觀效的反轉錄酶抑制劑：其發現的式⑴化合物係有

'(工） (其中環A、R^、r28 A、W、X、Y及Z係如以下之定義）匕任何其立體異構物形式、立體異構物形式之混合物 r!合物、前體藥物形式或在醫藥上可接受之鹽形式。【實施方式] [1]因此，在具體實施例中合物：本發明係提供式（I)之新穎化

(I) 構物形式之混合物或在醫藥或其立體異構物形式或立體異上可接受之鹽形式，其中： A係選自

之環； P係Ο或S ; 82880 -10- 200306192 Q係〇或NH ;

R係运自H、CN、Cw烧基、Cw細基、C〗_4炔基、〇H、C ^ 1-4 烷基-O-、Ch4烷基-NH-及NH2 ;

Rb係選自H、Cw：):完基、Ci-4烯基及(：“炔基； W係N或CR3 ; X係 N或 CR3a ; Y係 N或 CR3b ; Z係 N或 CR3c ; 其先決條件係如果w、X、Y及Z的其中兩個係n時，則其餘不是N ; R1係選自環丙基、羥甲基、CN及以0-9個鹵素取代之Ci 4烧基； R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以〇-2個R4取代之Ci 6烧基、C2-6鹵烷基、以〇-2個R4取代之C2-5烯基、以取代之C2-5炔基、以〇-2個R3d取代之C3-6環烷基、以〇_2個R3d 取代之本基及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自〇、n及S 基之雜原子的3-6員雜環系統；

R 係送自！·!、Cw烧基、-OH、Ci_4烧氧基、OCF3、CF3、F 、Cl、Br、I、_(CH2)tNR5R5a、_N〇2、_CN、-〇(〇）116、 -(CH2)tNHC(〇）R7、-(CH2)tNHC(0)NR5R5a、-NHS02R10 、-S-Cb4 烷基、4(0)(^-4 烷基、-s(0)2cN4烷基、 -S02NR5R5a及包括卜4個選自ο、n及s基之雜原子的5-6 員雜芳族環；

R3a係選自H、C卜4烷基、、C卜4烷氧基、〇C：f3、cf3、F 82880 -11 - 200306192 、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、_N〇2、_CN、_C(〇）R6、 -(CH2)tNHC(〇）R7、_(CH2)tNHC(0)NR5R5a、_NHS〇2R10 、-S-CU4 烷基、_s(0)Ci 4 烷基、·δ(0)2ει_4烷基、 -S02NWa及包括レ4個選自〇、N及S基之雜原子的5-6 員雜芳族環；或者以r3與R3a —起形成-och2〇-； R3b係選自Η、Cb4烷基、-〇H、Cb4烷氧基、〇CF3、F、C1 、Br、I、-NR5R5a、_n〇2、-CN、-C(0)R6、-NHC(〇）R7 、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02R10及-S〇2NR5R5a; 或者以R3a與R3b—起形成-OCH2〇-; R3c係選自 H、Cw烷基、-OH、c!.4烷氧基、OCF3、F、Cl 、Br、I、-NR)R)a、-N〇2、-CN、-C(〇)R6、-NHC(0)R7 、-NHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R1()及-S〇2NR5R5a; 或者以R3b與R3c—起形成_〇Ch2〇-; 每一種情形的R3d係獨立選自H、Cw烷基、_〇H、Cw烷氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN、-C(0)R6 、姻C(〇)R7、-NHc(0)NR5R5a、-NHS02R10及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3e係獨立選自H、Cb4烷基、-OH、Cb4烷氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN、-C(0)R6 、姻C(〇)R7、-NHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R10及-S02NR5R5a ; 每一種情形的尺”係獨立選自H、F、CM、Br、I、Cb4烷基、 CN、-〇H、-O-R11、0Cf3、_〇（C0)-Ru、-〇3(〇)2〇：1-4烷基、-NR12R12a、-C(〇)R13、-NHC(0)R13、-SR11、-S(0)R" 、-S(〇）2Rn、-NHS02R10及-S02NR12R12a ; 82880 -12- 200306192 R係選自Η、F、CM、Br、i、以〇_2個R3e取代之Ci_6烷基、以0-2個R e取代之CS_1Q碳環、以〇_5個R3e取代之苯基及以〇-2個R e取代之包括1-3個選自〇、n及s基之雜原子的 5-10員雜環系統； V及115&係獨立選自Η及CN4烷基；或者以R及11)&和與彼附著之氮結合形成包括^丨個〇或N原子之5-6員環； R A遥自Η、〇H、Ci-4：!：完基、（^_4烧氧基及NR)R5a ; R7係選自Η、Cl_3烷基及Cl_3烷氧基； R係選自Η、（Cw烷基）羰基、Ci_6烷氧基、（Ci_4烷氧基）羰基、C6-10芳氧基、（c6_10芳基）氧羰基、（c6 i〇芳基）曱基羰基、（Cw烷基）羰氧基（Cw烷氧基）羰基、C6_1G芳基羰氧基（C!-4烷氧基）羰基、Cw烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯基（Ci·4：)：完氧基）羰基及NR5R5a(Ci 6烷基）羰基； R9係選自Η、Cw烷基、CN4烯基、Ci_4炔基、（Ci_6烷基）羰基、CN6烷氧基、（C"烷氧基）幾基、c6_i()芳氧基、（c6_i〇芳基）氧羰基、（C6_1G芳基）甲基羰基、（Ci 4烷基）羰氧基 (CN4烷氧基）羰基、C6.1G芳基羰氧基（Ci4烷氧基）羰基、 C!-6烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯基（Ci4烷氧基）羰基及 NR/R5a(Ci.6烧基）魏基； R1G係選自Cn烧基及苯基； R11係選自Cb6烧基、Cb6鹵烧基、以〇_2個R3e取代之(^^環烷基取代之C"烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、以0-2個R3e 取代之C3_6碳環； 82880 -13 - 200306192 R12及R12a係獨立選自Η、Cu烷基、以〇_2個R3e取代之c3_6 環烷基取代之Cw烷基及以〇-2個R3e取代之C3_6碳環；或者R12與R12a可以接合形成4-7員雜環系環； R13係選自H、Cu烷基、CN6鹵烷基、Cn6烷氧基、c2-6烯基、C2.6炔基、-0-C2-6烯基、_〇-C2.6炔基、-NR12R12a、C3_6 碳環及-0_C3_6碳環；及 t係選自0及1。 [2]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中： R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以〇-2個R4取代之Ci-5烷基、以0-2個R4取代之C2.5烯基、以〇-；^r4取代之c2-5炔基、以0-2個R3d取代之CM環烷基、以〇-2個R3d取代之苯基及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自〇、n及S基之雜原子的3-6員雜環系統，其中雜環系統係選自2_吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、2_呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-嗟嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、丨，％二噁茂烷基及丨，％二噁烷基；每一種情形的R3及R3a係獨立選自H、Cw烷基、〇H、Cw 烷氧基、F、C卜 Br、I、NR5R5a、N〇2、-CN、C(0)R6、 NHC(〇）r7、NHC(〇)NR5R5a及包括卜4個選自〇、賤s基之雜原子的5 - 6員雜芳族環；或者以R3與R3a一起形成-〇c：H2〇_ ; 每一種情形的^及^係獨立選自H、Cl_4烷基、OH、Cl_4 烧氧基、F、Cl、Rr、τ , - ^ 1、NR5R)a、N〇2、_CN、C(0)R6、 82880 -14- 200306192 NHC(〇)R7及 NHC(〇）NR5R5a ; 或者以R3a與R3b -起形成-〇CH2〇-; R4係選自Η、Cl、F、以0-2個R3e取代之Cw：)：完基、以〇_2個 R取代之C3·6碳環、以〇_5個尺36取代之苯基及以0-2個R3e 取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統； V及1^係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、Ch3、c2h5、〇CH3、〇c2H5及 NR5R5a :及 R7係選自 CH3、C2H5、CH(CH3)2、0Ch3、〇C2H5及〇CH(CH3)2。 [3]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中： P係Ο ; 環A係：

p 每種情形的Ra係選自Η、Cw烷基、cN4烷基-NH-、NH2 ; RC係選自Η及曱基； W係 CR3 ; X 係 CR> ; Y 係 CR3b; Z係 CR3。； 82880 -15- 200306192 R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之Cm烷基、以0-2個R4取代之C2_3烯基、以CM個r4取代之c2-3炔基及以0-2個R3d取代之C3_6環烷基；每一種情形的R3、R3a、R3b及R3c係獨立選自Η、CN3烷基、〇Η、0^·3 烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N02、_CN、 C(〇)R6、NHC(〇)R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3與R3a —起形成·〇〇：Η2〇-; 每一種情形的尺“係獨立選自Η、Cb4烷基、-〇H、烷氧基、〇CF3、F、Cl、-NR5R5a、_C(0)R6及-S〇2NR5R5a ; 每一種情形的尺’系獨立選自H、F、Cb Br、I、Cm烷基、 CN、〇H、-O-R11、-〇(c〇)-R13、-SR11、- S(0)Rn、- S(〇)2R" 及-NR12R12a ; R4係選自H、Cl、F、以0-1個R3e取代之C"烷基、以〇-2個 R取代之C[5碳環、以0-2個R3ef^代之苯基及以〇_1個R3e 取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統’其中雜環系統係選自2-吡啶基、3_吡啶基、比 °疋基、2_呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-°惡σ坐基、塞唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、i ，3_二噁茂烷基及1，3-二噁烷基；

R8 係 H ; 泛自 Η、CH3及 C2H5 ; ί、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; C2H5、〇CH3及〇C2H5 ; R9係H、甲基、乙基、丙基及異丙基； 82880 -16 - 200306192 R11係選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之Cm碳環，其中c3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基；及 R12及R12a係獨立選自H、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之c3_6碳環，其中 C3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。 [4]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中： R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以1個R4取代之Cl_3烷基、以1個R4取代之C2·3烯基及1個R4取代之C2_3炔基；每一種情形的R3、R3a、1131)及113。係獨立選自Η、Cl.3烷基、〇H、Cb3烧氧基、F、Cl、NR5R5a、N02、_CN、C(〇）R6 、NHC(〇）R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3與R3a—起形成-〇CH2〇-; 每一種情形的R3eS獨立選自CH3、-〇H、〇CH3、〇CF3、F 、Cl及-NR5R5a ; 每一種情形的R3%獨立選自H、F、Cl、Br、I、Ci.4烷基、 -〇H、CN、- O-R11、- 0((30)-1113及-NR12R12a、- SR11、- S(0)Rn 、-S(〇)2rH 及-〇S(0)2 甲基； r4係選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1個R3e取代之環丙基、以o-l個R3e取代之1-甲基環丙基、以0-1個R3e取代之環丁基、以0-2個1136取代之笨基及以0-1個1136取代之包括1-3個選自〇、N及s基之雜原子的5-6員雜環系統，其 82880 -17- 200306192 中雜環系統係選自2- °比咬基、3 -吼。定基、4- °比咬基、2 咪唑基、吡唑基、三唑基' ；1，3-二噁茂烷基及U-二噁烷基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; R7係、選自CH3、C2H5、〇CH3及〇C2H5 :及 R9係H及曱基。 [5]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中： R2係選自以0-2個R3f取代之曱基、以0-2個R4取代之甲基、以0-2個R4取代之乙基、以0-2個R4取代之丙基、以〇-2钢 R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇·2個 R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基、以0-2個 R4取代之1-丙炔基、以0-2個R4取代之2-丙炔基及以ο” 個113(1取代之環丙基；每一種情形的113。係獨立選自CH3、-OH '〇CH3、〇CF3、ρ 、Cl及-NR5R5a ; R4係選自Η、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1個1136取代之環丙基、以0-1個R3e取代之卜甲基環丙基、以0_丨個R3e取代之環丁基、以0-2個1136取代之苯基及以0-1個R3e取代之包括1-3個選自Ο、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統’其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、吡啶基、2- °米Of坐基、。比σ坐基、三t!坐基、1，J °惡戊烧基及1，3 - ^ — σ惡炫基； 82880 -18 - 200306192 R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; R7係、選自CH3、C2H5、〇CH3及〇C2H5 ;及 R8係曱基。 [6]在另一個具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中： R1係選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、cf3 、CF2CH3、CN及羥曱基； R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之甲基、以0-2個R4取代之乙基、以0-1個R4取代之丙基、以〇_2個 R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇_2個 R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個 R4取代之1-丙炔基；、R3b&Il3c係 H ; R3e#. ch3 ; 每一種情形的R3f係獨立選自Η、F、Cl、Br、I、Cw烧基、 CN、-〇H、-O-R"、-SR11、-S(〇)RU、漏s(〇)2Rn及-NR12R12a ; R係選自H、以0-1個R3e取代之環丙基及以…丨個R3e取代之包括1 - 3個選自〇、N及S基之雜原子的5 - 6員雜環系統，其中雜環系統係選自2 - °比σ定基、3 -。比。定基、4 -。比。定基、 2-咪唑基、吡唑基、三唑基、丨，3_二噁茂烷基及二噁烷基； R及R12a係獨立選自Η、曱基、乙基、丙基、異丙基及以〇-2個R3e取代之Cw碳環，其中Gy碳環係選自環丙基。 82880 -19- 200306192 [7]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物其中：環A係：

以係Η、甲基、乙基、丙基及異丙基； R1 係 CF3 ; R2係選自以0-1個R3f取代之曱基、乙基、丙基、異丙基及基， W係 CH ; X係 CR3a ; Y係 CH ; Z係 CH ; R3a係選自 Η、F、Cl、Br及 CN ; R3f係-〇-R"; R8係Η ;及 R"係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第異丁基及特丁基。那些其中 [8]在另一個具體實施例中，本發明的化合物係化合物具有化學式（Ic)之化合物： 82880 -20- 200306192

[9]在另一個具體實施例中，本發明的化合物包括其中式 (I)化合物係選自以下的式（I)化合物： 10-丁基-8-氣基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b] 喹啉-4(3H)-酮； 10 -丁基-8-氣基-10-(二氣曱基）-5，10 -二氮°密°定弁[5,4-b] 喳啉-4(3H)-酮； 8 -氣基-10-(異丙氧基甲基）-10-(二氣甲基）-5,10 -二氮°密啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 10-丁基-8-氯基-2-曱基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶并 [5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氯基-10-(異丙氧基曱基）·2-曱基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-2-曱基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氣基-1 0-(2- ί哀丙基乙基）-10-(二氣甲基）-5,10 -二氮♦ 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(2-環丙基乙基）-10-(三氟甲基）-5,10-二氩嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮；及 82880 -21 - 200306192 10-(4-溴苄基）-8-氯基-1〇_(二氣 I 一 il 二氫。密0穿葬 [5,4-b]p 奎琳-4(3H)-酮。本發明也提供新穎醫藥組合物，其包含在醫藥上可之載體及有效治療劑量之式⑴化合物或其在醫藥上：之鹽形式。又含有本發明的化合物之組口口 t 〇物及便用方法包括含有本發明的化合物和其立體異構物 ^ ^ 具立體兴構物形式之混 a物、其複合物、其結晶形式、苴茲 Λ /、引条物形式及其在醫 "可接叉之鹽形式之組合物及使用方法。二另-個具體實施例巾’本發明係提供用於治方法’其包含將有效治療劑量之式⑴化合物或其在面糸上可接受之鹽形式投 | /、仅丁而要廷種治療之宿主。在另一個具體實施例中，本汰夕& 不^月係棱供用於治療HIV感木之新穎方法，其包含以有效治療劑量之： (a)式（I)化合物；與抑(1至少—種選自由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋㈣刮所構成的群組之結合物投予需要這種治療之宿主。在另一個具體實施例中，本菸举夕k 不^明係提供用於治療mv感 /、斫碩方法，其包含以有效治療劑量之· (a) 式（I)化合物；與 (b) 至少一種選自由mv反轉錄制添符本峰抑制劑、HIV蛋白酶抑二、CCR，雜融合抑制齊，丨所構成的群組之結合物又T ^要這種治療之宿主。在另-個具體實施例中’在以上治療聊感染的方法中 82880 -22- 200306192 有用的反轉錄酶抑制劑係選自ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、3TC 、地拉韋定（delavirdine)、希寧（efavirenz)、衛滋（nevirapine) 、Ro 1 8,8 93、托韋定（trovirdine)、MKC-442、HBY 097、 HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、 MEN 10979、AG1 549 (S1153) 諾利德A (Calanolide A)及PMPA之群組。在以上治療HIV感染的方法中有用的蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋 (saquinavir)、瑞托那韋（ritonavir)、印狄那韋（indinavir)、安普那韋（amprenavir)、娜芙那韋（nelfinavir)、帕利那韋 (palinavir)、BMS_232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、 LG-7 1 3 50、CGP-6 1 75 5、PD 173606、PD 177298、PD 17 83 90 、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776 、VX-1 75、MK-944及VX-478之群組，CCR_5抑制劑係選自 TAK-779(武田（Takeda))、SC-351 125(SCH-C，雪靈（Schering)) 及SCH-D(雪靈），及融合抑制劑係選自丁_2〇及丁1249。在另一個具體實施例中，反轉錄酶抑制劑係選自Αζτ、希寧及3TC之群組，及蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋、瑞托那韋、娜芙那韋及印狄那韋之群組。在另一個具體實施例中，反轉錄酶抑制劑係αζ 丁。在另-個具體實施例中，蛋白酶抑制劑係印狄那韋。在本發明的另一個具體實施例中，复具係提供用於治療 HIV感染有用的醫藥套組，其包含在一十夕y S在或多個無菌容器中的有效治療劑量之： (a)式（I)化合物；及 82880 -23 - 200306192 (b)至少一種選自由mv反轉錄抑制劑所構成的群組。由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶在本發明的另一個具體實施例中使用的新穎三環嘧啶酮化合物。其係提供在治療法中在本發明的另一個具體實施例中其係提供新賴三環2- 嘧啶酮化合物用於製造供治療HIV感染之藥劑的用途在另一個具體實施例中，本發明係提供環八係

之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供環Α係

之化合物。在另一個具體實施例中’本發明係提供係選自CF3、 CF2CH3及CHF2之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係CF3之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係選自CF3、 C2F5、CF2CH3、chf2、CH2F及環丙基之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係以0-3個R3f 取代之曱基及以0-2個R4取代之C2-5烷基之化合物，其中C2-5 烷基係選自乙基、丙基、異丙基及丁基。在另一個具體實施例中，本發明ί系提供該R1係CN及羥甲基之化合物。 82880 -24- 200306192 個具體實施例中，本發明係提供r2係選自以0-3個 R3f取代之曱基、以0-2個R4取代之Cm烷基、以〇_2個R4取代之C2-5烯基、以〇-1個R4取代之Cw炔基、以〇-2個取代之 C[0環烧基、以〇-2個1130取代之苯基及以〇-2個取代之包括1-3個遥自〇、n及s基之雜原子的3-6員雜環系統之群組的化合物’其中雜環系統係選自2-吡啶基、3_吡啶基、4-吡啶基、2 -吱喃基、3 -吱喃基、2 -嗟嗯基、3 -售嗯基、2 -噁唑基、噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、ι，3-二σ惡茂烧基及1，3 -二嗔烧基之群組。在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-3個 R”取代之曱基、以0-2個R4取代之Cw烷基、以〇-2個R4取代之C2·3稀基、以0-1個R4取代之C2_3炔基及以〇_2個R3d取代之 C 3 - 6壞烧基之群組的化合物。

在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以〇-3個 R3f取代之曱基、以1個R4取代之Ci_3烷基、以1個R4取代之 C2-3烯基及以1個R4取代之C2-3炔基之群組的化合物。 L 在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-2個 R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基、以〇_2個R4取代之乙基、以0-2個R4取代之丙基、以0-2個R4取代之乙稀基、以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇-2個R4取代之2-丙烯基、以 0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個R4取代之1-丙炔基、以〇_2 個R4取代之2-丙炔基及以〇-1個尺“取代之環丙基之群組的化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-2個 82880 -25- 200306192 R3〖取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基、以0-2個R4取代之乙基、以〇 -1個R4取代之丙基、以〇 - 2個R取代之乙細基、以0-2個R4取代之卜丙烯基、以〇-2個R4取代之2 -丙稀基、以 0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個r4取代之卜丙快基之群組的化合物。在另一個具體實施例中，R2係選自以〇-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之甲基及以個R4取代之乙基。在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、Ci-4烧基、CN、_〇H、-0-R11 、-〇（CO)-R13、-SR11、-S(0)Rn、-S(〇）2RU 及-NR12R12a2 群組的化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自Η、F、Cl、Br、I、C!.4烧基、_〇幵、CN、_〇_Ru 、-0(C0)-R13 及-NR12R12a、-SR11、-S(〇）R"、_S(0)2R"及 -os(o)2曱基之群組的化合物。在另一個具體實施例中’本發明係提供每一種情形的R3 f 係獨立選自 H、F、Cl、Br、I、（：Ν4：^ 基、CN、-〇H、_〇_Ru 、-SR"、-S(0)R"、-S(0)2R"及-NR12Ri2a 之群組的化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自H、F、Cl、Br、1及_〇劣11之群組的化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自H、C1 、F、以0-2個R3e取代之CN4烷基、以〇_2個R3e取代之^ 6碳玉衣、以0-5個R3e取代之本基及以0-2個R3e；§7也> a 八取代之包括1-3個選自0、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合 82880 -26- 200306192 物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、以（Μ個R3e取代之Ci 4烷基、以〇-2個R3e取代之^_5碳環、以0-2個R3e取代之苯基及以取代之包括丨_3個選自〇、N及s基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡淀基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-噁唑基、2-噻哇基、4-異噪。坐基、2-咪哇基、吼。坐基、三σ坐基、丨，3_二σ惡茂烧基及1，3 -二。惡烧基之群組。在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、CH3、CHAH3、以0-1個R3e取代之環丙基、以〇_Hg] R取代之1-曱基環丙基、以〇_；[個R3e取代之環丁基、以〇_2 個R取代之苯基及以〇_丨個R3e取代之包括丨_3個選自〇、N 及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、L3-二噁茂烷基及13 —二噁烷基之群組。在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、CH3、CH2CH3、以（Μ個R3e取代之環丙基、以〇]個 R3e取代之1-曱基-環丙基、以Q-1個R3e取代之環丁基、以〇_2 個R3e取代之苯基及以^丨個以^取代之包括1-3個選自〇、N 及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、2-咪唑基、比唑基一唑基、1，3-—噁茂烧基及1，3-二噁烷基之群組。在另一個具體實施例中，本發明係提供之化合物。 82880 -27- 200306192 在另一個具體實施例中，本發明係提供R9係選自H、曱基、乙基、丙基及異丙基之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供R9係h之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供Rn係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以〇_2個汉。取代之Cm碳環之化合物，其中Cs·6碳環係選自環丙基、環了基、環戊基、環己基及苯基。在另一個具體實施例中，本發明係提供尺^及尺以係獨立選自Η、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之C3·6碳環之化合物，其中碳環係遠自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3;X係CRh ;Y*CR3b&Z係CR3e之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供…係Ch ; X係cRh ;Y係C Η及Z係C Η之化合物。在另一個具體實施例中’本發明係提供W係CR3; X係CR3a ;YSCR3b&Z係N或CR3e之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3; X係CR3a ;YSN或CR3b&Z係N或CR3e之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3 ; X係N 或CR3a; Y係CR3bAZ係N或CR3c之化合物。在另一個具體實施例中，本發明係提供W係N或CR3 ; X 係CR3a; Y係CR3b&Z係N或CR3c之化合物。可在以不違背本發明的精神或基本的特性下使本發明以 82880 -28- 200306192 f它特殊的形式具體化。本發明觀點的結合。當然可以本μ⑺=有本文說明的本 =任何其它的具體實施例連合說明的具體實 ^例。而且’職以具體實施例的任何加的具體貧施例的任何及所有件舁任何具體實施例。 “的-件結合，以說明附加的具體經認知的是本發明的化二並可以分離出旋光活性或外消旋形式原子，製備旋光活性形式’如以外消旋形式之知如何對映異構物、外消旋形式及所有幾何=有“性、非特殊立體化學或異構物形式:也將二=特明的化合物之互變體視為本發明的一部份。有展不或既士本文。兄明的”三環2_嘧啶綱”意圖包括的5，H密咬并[5,4*查琳_4叫嗣。切匕5物代表本發明意圖包括在本發明化合物上 Si同位”括那些具有相同的原子數：的:量：氣二—:ΓΓ式(非限制性)的氫之同位素包括-及反之同位素包括C-13及C-14。 ==使用的|，經取代”術語代表將任何—或 =子的氣以選自指定的基團置換，其先決條』化人:料或核原子的正常價數及以取代作用得到穩定的 -物°备取代基係酮基（即=〇)時，則置換在原子上的2 82880 -29- 200306192 ^風。在將據稱的環系統（例如，碳環或雜環）以幾基或雙鍵取代時，則希望縣或雙鍵係環的—部份（即在環之内）。當任何變異物（例如，RC)在任何取代基或化合物的化學式中出現超過一次以上時’則其在每一種情況的定義盥立在每-種其它情況的定義有關。因此，❹，如果將展示的*基團以0-2個R4取代時，則可將該基團視需要以多達2個 R4基取代及在每一個情況的R4係獨立選自R4的定義。也容卉取代基及/或變異物的結合物，如果這些結合物會得到穩定的化合物。當取代基之鍵顯示穿過連接一環中兩個原子的鍵，則該取代基可連接至該環上之任一原子。當所列取代基未示出該取代基經何原子連結至所示化學式之化合物之其餘部分，則該取代基可經由取代基中之任何原子連結。取代基及/ 或變異物之組合僅能在該組合能產生穩定化合物的情況下才能被允許。如本文使用的以下術語及辭句具有指定的意義。如本文使用的π烧基’’意圖包括具有特定的碳原子數之支鏈及直鏈兩種飽和脂肪族烴基。以例證方式的” C1-1()烷基” 或"Ci_Ci〇烧基’’企圖包括 Ci、C2、C3、C4、C5、C^、C7、、〇9及c10烷基。"Cw烷基n意圖包括Ci、c2、C3及c4烷基。烷基實例包括（但不限於此）曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基及第二戊基。，f鹵烷基’’意圖包括具有特定的碳原子數及以1或多個鹵素取代之支鏈及直鏈兩種飽和脂肪族烴基（例如，-CVFW，在 82880 -30- 200306192 此 v=l 至 3及 w=l 至（2v+；m。 )鹵烧基貫例包括（但不限於此）三氟甲基、三氯甲基、五亂乙基及五氣乙基。”烷氧基，，代表具有經由氧架橋附著於沪 ^ ^疋的奴原子數之如以上定義之烧基。炫氧基意圖#紅匕括 Cl、C2、C3、c4、c5、c6、c7 、Cs、C9及Cio烧氧基。垃氨杏几虱基貝例包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、里石与贫異丙乳基、正丁氧基、第二丁氧基、特丁氧基、正戊氧基另楚— 及弟一戊乳基。"環烷基丨丨意圖包括飽和環基團，如環丙基、頊其衣丁基或％戊基。（:3-7環烷基意圖包括 C 3、C 4、C 5、C 6 及 C 王s γ | ” 0 ^ 6久匕7%烷基。”烯基”意圖包括或直鏈或支鏈組態及一或多個可以屮 J以出現在>σ者鏈的任何穩定點的不飽和碳-碳鍵之烴鏈，如Γ0 # 女乙烯基、丙烯基及類似物。C2-1() 缔基意圖包括C2、C3、C4、r* n n /-, ^ C5、c6、c7、c8、CAC1()烯基。n炔基11意圖包括或直鏈哎去4 项4叉鏈組悲及一或多個可以出現在沿著鏈的任何穩定點的碳_碳參鍵之烴鏈，如乙快基、丙块基及類似物。C2·1。炔基意圖包括C2、C3、c4、c5、C6、 c7、C8、C9及 c10炔基。士本文使用& il基或_素”表示氣基、氯基、漠基及她基。使用”抗衡離子”代表小的負電荷物種，如氯化物、淳化物、虱氧化物、醋酸鹽、硫酸鹽及類似物。如本文使用的”芳基”或"芳族殘基，，意圖代表特定的碳原子數之芳族部份，如焚装 + 本基或奈基。如本文使用的”碳環，，，，，碳環殘基”意圖代表任何任何穩定的3、4、5、6 t 環或雙環或7、8、9、1(1 M 飞貝早乂 9、1〇、11、12或13·員雙環或三環何彼可以是傲^ ^ .v 4伤不飽和或芳族。這些碳環實例包括 82880 -31 - 200306192 (但不限於此）環丙基、土衣J基 5衣戊基、環？其、芦产仕、金鋼烷基、環辛其、η。α τ己基娘庚基土、[3.3·〇]雙環辛燒、[4 、[4.4.0]雙環癸Γ〇〇〇 · ·]又％壬烷」又衣夭认、[2·2·2]雙環辛烷、芴 ^ 、節滿基、金鋼烷基或四氫萘基。如本1 ^、奈基 "雜環夺统丨，咅忾使用的”雜環"或糸、，t心圖代表穩定的卜6或7-員單環或雙環、9或1 〇-員雙環雜環〆一和(芳族)，並由碳料及":部份不飽和或不飽、原子及1、2、3或4個獨立選自由N、〇万ς 之Τ原子所組成的，並包括任何雙環基(其中需要Ί我^%系環融合成苯環^可將氮及硫雜原子視基可以是在氮雜原子上的取代基，以形成Ν- 乳化物。可將雜環车 ^ 糸衣附者於在任何雜原子或碳原子上的 /、側鍵上’得到稃定的社嫌 ^ , +斤 “疋的、纟0構。將本文說明的雜環系環在碳或鼠原子上取代’如果其會得到穩定的化合物。如果有特明，則可將在雜環中的氮視需要季驗化。當雜環中的S 及〇原子總數超過i時’則這些雜原子最好不是互相她鄰。 t雜核中的s及0原子總數最好不超過i。如本文說明的"芳知雜被系統”意圖代表穩定的5、6或7-員單環或雙環或7、8 、9或10-員雙環雜環芳族環，並由碳原子及卜2、以相，立造自由N、0及S所構成的群組之雜原子所組成的。在芳族雜環中的S及〇原子總數最好不超過i。雜環實例包括（但不限於此）吖啶基、氮咁基、笨并咪唑基笨并呋喃、笨并硫代呋喃、笨并噻吩基、苯并噁唑基、笨并噻唑基、笨并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、笨并異嘍唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aHjf唑基、 82880 -32- 200306192 味琳基、色滿基、色稀基、噌I基 < 十氫4：琳基、1，3 -二嚼茂烷基、1，3-二噁烷基、2反6士1，5,2-二噻嗪基、二氫呋并 [2，3-b]四氫呋喃、呋喃基.、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、口米。坐基、1 H-吲嗤基、吲哮烯基、吲哚滿基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃、異色滿基、異吲唑基、異吲哚滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁二唾基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基' 菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、六氫吧啡基、六氫σ比啶基、六氫σ比啶酮基、4 _六氫σ比咬酮基、胡椒基、嗓°疋基、嗓呤基、σ比喃基、σ比讲基、σ比唾烧基、咄唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基（pyridinyl)、吡啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H_吡咯基、吡咯基、喳唑啉基、喹啉基、4Η-ρ|：嗪基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喳啉基、噻二唑基、丨，2,3_ 噻二唑基、丨，2,4_噻二唑基、噻二唑基、丨^心噻^唑基…塞蒽基“塞唾基…塞嗯基、ag嗯并。塞唾基…塞嗯并嗔唑基、噻嗯并咪唑基、噻吩基、三嗪基、丨，2,3_三唑基、丨，2,4_ 三〇坐基、1，2,5-三唾基、134二1^«*0，^4=}· ，，-二唾基及咕嘲基。也包括融合環及含有例如以上雜環的螺旋化合物。如本文說明的π ΗIV反韓餘仏a 、亲每抑制劑”意圖表示Hi v反轉

錄酶（RT)之核苷及非核苷抑制為丨I 卩制劑兩種。核苷R丁抑制劑包括 82880 -33. 200306192 (但不限於此）ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、PMPA及3TC。非核苷 RT抑制劑包括（但不限於此）地拉韋定（法瑪西亞普強 (Pharmacia and Upjohn)U90152S)、希寧（杜邦（DuPont))、衛滋（百靈佳殷格翰（Boehringer Ingelheim))、托韋定（利立 (Lilly))、MKC-442 (Triangle)、HBY 097(赫斯特（Hoechst)) 、HBY 1 293 (赫斯特）、GW867 (葛蘭素威康（Glaxo

Wellcome))、ACT(韓國研究機構（Korean Research Institute) 、UC-7 8 1 (瑞佳機構（Rega Institute)、UC-782(瑞佳機構）、 RD4-2025(東曹有限公司（丁osoh Co· Ltd·)、MEN 10979(密那瑞尼製藥（Menarini Farmaceutici)、AG1549 (S1153 ;亞高朗（Agouron))、TMC-120、TMC-125及卡拉諾利德 A。如本文說明的"HIV蛋白酶抑制劑’’意圖表示抑制HIV蛋白酶之化合物。實例包括（但不限於此）沙奎那韋（羅德 (Roche)’ R〇3 1-895 9)、瑞托那韋（亞伯特（Abbott)，ABT-538) 、印狄那韋（默克（Merck)，MK-639)、安普那韋（福泰（Vertex)/ 葛蘭素威康）、娜芙那韋（亞高朗，AG-1343)、帕利那韋（百至仏i又格翰）、BMS-232623(必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb)、GS3 333(吉利德科學（Gilead Sciences)、KNI-4 13 (曰本能量（Japan Energy))、KNI-272(日本能量）、LG-71350 (LG 化车）' CGP-6 1 755(希巴-蓋奇（Ciba-Geigy))、PD 1 73 606 (帕奇戴維斯（Parke Davis))、pd 177298(帕奇戴維斯）、？〇 1 78390(帕奇戴維斯）、1>〇 1 78392(帕奇戴維斯）、 U-140690(法瑪西亞普強）、abt_378(法瑪西亞普強， U-140690)、DMP - 450(杜邦）、AG-1776、VX-175、MK-944 82880 -34- 200306192 、VX-47 8及ΑΒΤ-3 78。附加的實例包括在w〇 93/〇7128、 W〇 94/19329、WO 94/22840及 PCT 申請案第 US96/03426號中揭示的環系蛋白酶抑制劑。如本文說明的’’在醫藥上可接受（鹽類，，表示經揭示之化合物的衍生物，其中以製成其酸或鹼鹽類修改母體化合物。在醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限於此）鹼性殘基（如胺）之無機或有機酸鹽類、酸性殘基（如羧酸）之鹼金屬或有機鹽類及類似物。在醫藥上可接受之鹽類包括例如自無毒性無機或有機酸形成的母體化合物之習知的無毒性鹽類或季銨鹽類。例如，這些熟知的無毒性鹽類包括那些自無機酸（如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及類似物）衍生之鹽類及自有機酸（如醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、棒樣酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基醋酸、谷胺酸、苯曱酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、曱苯石黃酸、曱：):完石黃酸、乙烧二石黃酸、草酸、經乙石黃酸及類似物）製備之鹽類。可以慣用的化學方法自包括鹼性或酸性部份之母體化合物合成本發明在醫藥上可接受之鹽類。通常可以這些化合物的自由酸或驗形式與化學計量之適當的驗或酸在水中或在有機溶劑中或兩者之混合物中（通常以非水性介質最好，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈）反應，可以製備這些鹽類。在賓州伊斯頓（Easton)的馬克出版公司（Mack Publishing Company)的第 1 7版 Remington’s Pharmaceutical 82880 -35- 200306192

Wes，1985，？.1418中發現適合的鹽類名單，將該揭示内容併入本文以供參考。本文使用的”在醫藥上可接受之"語句表示μ “Μ 判斷範圍之内適合於與人類及動物組織㈣合物、物質、組合物及/或劑型，沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或具有等量合ί¥的4丨丨a / η，複雜性。年“理的利滅險比例之其它問題或因為已知前體藥物會加強許多藥品的品質（例如，溶解度 …生物利用率、製造等），故可將本發明以前體藥物形式輸达。因此’本發明意圖涵蓋目前提出申請的化合物之前體㈣、輸送彼之方法及包括彼之組合物。，，前體藥物"意圖 ι括任何共價鍵結之載體’在將這種前體藥物投予哺乳類病人時，則該載體會在活體内釋放本發明的活性母體藥物。以或例行的巧妙處理或在活體内裂解成母體化學的㈣ !式修改在化合物中存在的官能基，以製備本發明的前體樂物。前體藥物包括其中以經基、胺基或氫硫基盘任何基鍵結之本發明化合物，在將本發明的前體藥物投予哺㈣ :亡時，則其會裂解，各自形成自由經基、自由胺基或自由風硫基。前體藥物實例包括（但不限於此）在本發明化入物中的醇或胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸越行生物 °心及R9上的前體藥物實例紅基、q•々氧基、 U道乳幾基、。。芳氧基、C61。芳氧幾基、芳甲基幾 ci-4烷羰氧基C"烷氧羰基、。6，芳基羰氧基c"烷羰基、Ci_6烷胺羰基、苯基胺羰基及苯基Ci-4烷氧羰基。 82880 -36- 200306192 八”穩^的化合物”及”穩定的結構意指充份有力自反應混合物分離成有用的純度及調配成有效率的治療劑之化合物。本發明只涵蓋穩定的化合物。有效療劑$意圖包括在宿主中有效抑制Η”感染或 /口療HI V感染徵候群的本發明化合物劑量而已或提出申請之化合物的結合物劑量或本發明的化合物與其它活性成份 …口之劑里。化合物的結合物可以是協乘性結合物。在以結合物投藥時的化合物效應比在只以單-試劑投藥時的化合物加成效應更大時，則出現如例如以周（Ch〇u)及泰拉累 (Talalay)在 Adv· Enzyme Regul. 22:27_55 (1 984)說明的協乘作用。通常以次佳的化合物濃度最明確地表露出協乘效應。協乘作料以具有更低的胞毒性、增加的抗病毒效應或與各個組份比較的結合物一些其它有利的效應。、如本文使用的”治療（treating)”或”治㈣⑽咖加”）涵蓋治療在哺乳類中（特別是人類）的疾病症狀，並包括：⑷預 =在哺乳類中出現的的疾病症狀’特別是在這些哺乳類易罹患疾病症狀，但是尚未療斷出已罹患時；⑻抑制疾病症狀’即遏阻其發生及/或⑷減輕疾病症狀，即造成疾病症狀退化。在說明以下作為例證本發明（不#算作為其限制）所提供的示範用具體實施例期間將使本發明的其它特性變得顯而合成作i 備式I化合物。在適合使用以下說明的反應及技術可以製 82880 -37- 200306192

於所使用的試劑和物暂这、立人A 不物貝及適合於完成轉變作用的溶劑中進 4丁反應。那些袖*朵右撼人， — 一…^ '"有機合成技藝的人應瞭解在分子上存在的官能度應與所提出之絲& 之I交作用一致。有時必須做出修改合成步驟的次序或撰;(：罢> +JU # ^ 飞、擇起越其它的特殊處理流程的判斷，以獲得本發明預期的仆人％ , ^ 、^们化合物。也應認知的是在規劃任何在該領域内的合成路;^日本AA p 乂格位4的另一個主要的考量係明智的選擇用於保護在本發明論、日月μ &人^ ^ i a况月的化合物中存在的反應性官能基之保護基。對訓練有辛的拙I_ n 打v 名，T、的執業者况明許多替代品的權威性報 σ仏葛林（Greene)及烏茲（Wuts)(威利及桑斯（wiley and S_)之 Protective Gr(DUps In 叫心 ^加士，i99i 卜在2000年l〇月18曰提出申請的共同審理之美國專利申請案09/691,249及20〇1年7月19日提出申請的〇9/9〇8,995說明三環化合物之合成作用，將其併入本文以供參考。流程1

HN (CH3) OCH3

TMsa，鹼 yf RlMgX

流程1係例證以適當取代之2-胺基笨曱酸製備酮基笨胺之方法（其中R代表R3、R3a 曱氧基-N -曱基隨胺衍生物，、尺31)及R3e)。將酸轉化成其接著可將其置換，以獲得以R1 一 82880 -38 - 200306192 取代之酮。酮基苯胺係目前提出申請之化合物有用的中間物0 流程2

流程2係說明另一種製備酮基苯胺之方法，這次係以經適當取代之苯胺。在碘化及胺保護作用之後，以使用強鹼及三氟醋酸乙酯可以引入基（如三氟曱基）。以去保護作用提供酮基苯胺。熟悉本技藝的人已知另外製備酮基苯胺之方式，例如，浩皮斯等人之Tetr. Lett. 1994, 35 (37)，68 1 1-68 14 ，將其内容併入本文以供參考。流程3

COOH nh2 hn(ch3)〇ch3 ->

R

C〇N(〇CH3) CH 3 NH〇

TrBr, DIPEA -j CH2C12

c〇n(〇ch3)ch3 還原作用

CH〇

N(H)Tr CF3TMS, TBAF -> THF

N(H)Tr

82880 -39- 200306192 …係展不另一種製造2_三氟乙酸基苯胺之方法。在形成保護之苯胺之後，接著將酸胺還原及加入三氟甲基。以氧化劑(Mn〇2)的氧化作用提供有用的中間物。雖然以上的流程說明製備笨并類似物（即其中W、X、γ 及Z王#疋兔）之方法’但是熟悉本技藝的人可將其修改，以製備其中W、X、γ*ζ相當氮之雜環變異物。流程4

Rla-TMs 卩_或，含氧有機物 X^VCH〇 Ϋ、又 Z N(H)Pg Ilia

Rla

W、、人 OH z’、N(H)Pg Illb 氧化作用

I z 〇 W.

R IIIc N(H)Pg

流程4係例證形成胺基酮IIIc的特殊步驟。中間物出”汉^ 係選自CF3、CF3CF2及CF3CF2CF2)有用於製造部份目前提出申凊之化合物。Pg係如先前定義之胺保護基，例如，三苯甲基（三苯曱基）。將經保護或未經保護之胺基苯醛（以經保護較佳)以全氣烷基三甲基甲矽烷(以三氟甲基三甲基甲矽烷較佳）及接著以氟化物陰離子（如氟化四丁基銨）處理。在㈣的方式中’也可以使用CF叫™S、（:F3CF2CF2TMS 製備經itt取代之酮。也可以使用其它的氣化物陰離子來源（如氟化納、氟化卸、氣化鋰、氟化絶）與含氧有機物（如特丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉及三甲基矽烷醇鈉）。可以使用 82880 -40- 200306192 質子惰性溶劑，如DMF及THF，以THF較佳。所使用的全氟烷基三甲基曱矽烷量可以從約丨至約3當量’與氟化物陰離子1或含氧有機物量相同。典型係在介於約_ 2 〇。〇至約5 〇 π 之間或約-1 0至約1 〇 C之間或約0 之溫度下可以進行反使用热悉本技蟄的人熟知的氧化劑可以達成inb成為nic K2Cr2〇7、Cr〇3、ΚΜη04 之轉化作用’如以Mn〇2、PDC、PCC、、BaMN〇4 ' Pb(〇Ac)4及Ru〇4。較佳的氧化劑Mn〇2。可在質子惰性溶劑中進行這種轉化作用，如THf、DMF、二氯甲烧、一氣乙烧或四氯乙烧，以二氯甲烧較佳。流程5

除了以流程1及2的說明獲得酮基苯胺的方法之外，也可以使用如流程5展示的靛紅酸酐之親核性開環作用。以使用 R基之陰離子親核劑完成該反應。參考馬可（Mack)等人之 J· Heterocyclic Chem· 1987, 24, 1733-1739;可波拉（Coppola) 等人之 J.〇rg· Chem. 1976, 41 (6)，825-83 1 ;瀧本（Takimoto) 專人之 Fukuoka Univ· Sci. Reports 1985, 1 5 (1)，37-38 ;卡定（Kadin)等人之 Synthesis 1977, 500-501 ;史台格（Staiger) 等人之 J. Org· Chem. 1959, 24，1214-1219。散紅酸酐試劑對親核劑之化學計量係約1 · 〇至2 · i莫耳當量。使用1.0當量或更多（例如，^、12、13、14、i .5、 82880 -41 - 200306192 7 1,8 i·9或2·0)的陰離子（或陰離子前驅體）強迫轉化作用及改進分離的產量。所使用的溫度係從.至+饥〜J於0 c或-20 c之溫度。以使反應大致完成的時間進仃反應，其係依例如親核劑、溶劑及溫度而定。例如，在 ™F中進行親核性加成作用，但是任何質子惰性溶劑可能適。於《作用。與活性親核性陰離子的反應係除了溶劑之外唯一的標準。專利申請案 WO 98/14436、w〇 98/45276 及 w〇〇1/29〇37 係說明其它製備經適當取代之苯胺的方法，並將彼併入本文以供參考。 :用在貝例中說明的流程，可將以上流程說明的所得酮基苯胺修改成本發明的化合物。、式I化口物的一種對映異構物可以展現比其它更卓越的活性。因’將以下兩種立體化學視為本發明的_部份。

在必要4 ’以使用對掌性管柱之HPLC或使用分解劑（如 camphonic chloride)的分解作用可以達成外消旋物的分開作用’如史蒂芬（steven) D.揚等人之Antimi⑽bial Agents and Chemotheraphy，1995, 2602-2605。在=a月以下作為例證本發明（不打算作為其限制）所提供的示範用具體實施例期間將使本發明的其它特性變得顯而 82880 -42- 200306192

將實例中使用的縮寫定義如下："t，’係攝氏度數，，τ係雙重、”dd”係雙重的雙t，”eq”係當量或數當量，係公克或數公克，”mg”係毫克或數毫克，，，mLi，係毫升或數毫升係克分子量，”min”係分鐘或數分鐘，”MHz”係仔赫兹，"ms，, 係質瑨法，”nmr”或"NMR”係核磁共振光譜法，％”係三重， "TLC"係薄層色層分離法，"ACN"係醋酸酐，”cm”係羰基一咪唑’ ’’DIEA”係二異丙基乙胺，„DIpEA”係二異丙基乙月女，’DMAP”係二曱基胺基吡啶，"DME，，係二甲氧基乙烷， edach(3·二曱基胺基丙基)_3_乙基碳化二亞醯胺鹽酸，”LAH”係氫化鋰鋁，”TBAF，，係氟化四丁基銨，” 係特丁基二曱基甲矽烷氯及”TEA”係三乙胺。 —在室溫的氮氣下進行所有的反應，並且大部份反應未盡完善。以TLC追蹤反應。以進行隔夜的反應過程做為適當的反應時間。使用一般接受的試劑。將二曱基曱醯胺 '四氫吱喃及乙腈經分子筛乾燥。所有其它的溶劑係期級。乙醇和曱醇係絕對醇及水係去離子水。以敞口式毛細管在

Mel-Temp裝置上測定熔點，並且未經校正。在閃蒸矽膠上進行官柱色層分離法。可對任何在文章中註明的條件提出異議。使用對掌性管柱進行對掌性HpLC分開作用，以得到 >99% EE之對映異構物。在依照該方法之合成流程中例證以下的方法。雖然以流 82880 -43 - 200306192 程說明特殊的化合物，但是使用相同的方法合成在實例的表中陳列的其它化合物。實例1

1.)曼沙尚酸 CF， HCl-Acetone-H2Q C!

.N02 UHP(2.2 當量）ci CF3COOH(2 當量） ACN，rt

POBr, 2.) cat. TsOh, EtOh 回流 (〜75% -2步驟） CF, .NO

100 °c (96%)

Fe(5當量）

Zn(CN)2(0.6 當量） nh2 K、Br DMF，130°C，2小時 5 (62%)

HCOOH •nh2 H2S〇4(0.5 當量）q 100°C -1-2 小時 U (85%)

AcOH, 60 °C (64%)

BuLi(4 當量）Cl NH TMEDA:THF(1:10) 〇 -78 °C to rt (35%)

Pd(dba)3(0.2 當量） Zn(CN)2(0.6 當量） Zn (1.2當量） nc (2-(tBu2P)Ph)2(0.8 當量) NMP- 150°C (26%),

6-氣基-3 -硝基-4-(二氣甲基）p奎琳（2) ·曼沙尚酸 (Methazonic acid)之製備作用：將CH3N〇2a維持介於45-50°C 之間的溫度逐滴加入在H2〇（60毫升）中的NaOH (10.74公克，179毫莫耳）之攪拌溶液中。一旦加完時，則將反應冷卻至0°C，並將pH以小心緩慢加入的濃縮HC1調整至1，維持低於l〇°C之溫度。將曼沙尚酸溶液倒入在H2〇-丙酮-HC1 (200-1 20-24毫升）中的2-胺基-5-氣基三氟曱基乙醯苯之攪拌的室溫溶液中。在約20分鐘之後，開始形成黃色沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，並以過濾收集沉澱物（12.08公克）。將黃色固體以在EtOH (100毫升）中的p-Ts0H*H20處理及加熱至 -44- 82880 200306192 回流1小時。將反應冷卻至室溫及將溶劑以旋轉蒸發減少一半。以過濾收集黃色結晶固體及以冷Et〇H清洗，以供應2 (9.41公克’76%，兩個步驟）。熔點1〇7-11〇。〇(針狀物，价〇11) 。Rf 0·3 3 (50/〇醋酸乙酯-己烷）。iH nmR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9·53 (s，1H)，8.38 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.22 (m，1H)，8.18 (dd，J = 9.1，2.2 Hz，1H); 13C NMR (d6-DMS〇，75 MHz) δ 147.54，144.63，1 36.42，134.00，132.94，123.94，122.11， 97.46, 94.72, 83.79; 19F NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ-56·46; IR (KBr) Dmax 1 608，1 543，1495，1376，1362，1300，1289, 1259，1252，1214，1174，1164，1147，1128，1094，848，818, 664, 649 公分-1。分析什异 C1()H4C1F3N2〇2 : C，43.42;H，1.46;N，10.13。實驗值：C，43.47; H，1.47; N，9.90。 6-氯基-3-硝基-4-(三氟曱基）喹啉丨_氧化物（3):將2 (22 89 公克，83毫莫耳）與尿素-過氧化氫複合物（Η ·6公克，166毫莫耳，2當量）之混合物懸浮在CH3CN(42〇毫升）中及冷卻至 0 C以維持低於7 C之溫度緩慢加入三氟醋酸酐（24.5毫升，174¾莫耳，2·1當量）。將反應在〇。〇下攪拌丨小時，接著溫熱至室溫及另外攪拌i小日寺，以TLC決定在此時反應完成以加入250笔升NaHS〇3中止反應混合物及接著倒入〇· 5 N 當量HC1 (600毫升）中。將水相以3 χ 15〇毫升Et〇Ac萃取。將。併的有機物以食鹽水清洗，經Μ0〇4乾燥及濃縮。自

Et0H再結晶所得固體，以供應成為淡黃褐色結晶固體之預期產物（17.3公克，71%)。溶點13代。^㈣^㈣醋酸乙 82880 -45 - 200306192 酯-己烷）。NMR (CDC13，3 00 MHz) δ 8.73 (d，J = 9.3 Hz， 1H)，8.54 (s，1H)，8.26 (m，1H)，7.88 (dd，J二2.0, 9.3 Hz，1H); 19F NMR (CDC135 3 00 MHz) δ-55.91; 13C NMR (CDC13) 75 MHz) δ 141.74，139.21，1 33.54，128.90，125.67，125.61， 123·01，122.12, 119.37; IR (KBr) \3max 3 104, 1584, 1558, 1498, 1360, 1324, 1284, 1249, 1 178, 1 160, 1 137, 1 128, 839 公分.1。分析計 |C1()H4C1F3N2〇3 :(：，41.05;反1.38;队9.57。實驗值：C，41.02; H，1·43; N，9·48。 2-漠基-6-氯基-3-硝基-4-(三氟甲基）喹啉（4):將3 (4·71 公克’16.1毫莫耳）與？〇3!*3(9.23公克，32.2毫莫耳）之混合物加熱至1 0 0 °C。在2小時之後，將反應冷卻至室溫及其分溶在Et〇Ac與H2〇之間，在必要時，加入冰。將混合物攪拌隔夜，以分散固體物質。加入Et2〇（1 00毫升）及除去有機相。將殘餘的水相以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥及濃縮，以供應5·5公克 (96%)預期產物，使用未進一步純化之該產物。以再結晶獲得分析出純的樣品，以提供絨毛狀灰白色固體，熔點1 2〇。〇。Rf 0.61 (10%醋酸乙酯·己烷）。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.16 (d，J=9.1 Hz，1H)，8.16 (m，1H)，7·92 (dd，J=2.2, 9·1 Hz， 1H)； 19F NMR (CDC135 300 MHz) δ-57.63; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 146.50，137.35，134.25，131.88，131.32，124.45, 124.40, 122.44, 121.96, 1 18.76; IR (KB〇 Dmax 1606, 1588, 1552, 1492，1426，1382, 1361，1308, 1283, 1219, 1 180，1 169, 1157, 1134, 1097, 1023, 960, 846, 823, 792, 693, 661，632公分-1。 82880 -46- 200306192 分析計算 C1()H3BrClF3N2〇2 : c，33·79; H，0.851; N，7.88 。實驗值：C，33.60; H，1·06; N，7.49。或者可以使用以下的步驟進行以上的反應：將Ρ〇Βι·3(39·2公克，137毫莫耳，2當量）加入在二氯乙烷 (1 5 0耄升）中的3 (20公克’ 6 8毫莫耳）之溶液中。將溶液加熱至回流8小時。在冷卻至室溫之後，以緩慢加入的冰中止反應（在此使其授拌隔週’但是沒有必要）。將有機層分開及將水層以CHC13(2 X 100毫升）萃取。將合併的有機層以NaHC〇3 (1 X 150毫升）、H2〇（1 X 150毫升）、NaHS〇3 (1 X 150毫升）、h2〇 (1 X 150毫升）、食鹽水（1 X 150毫升）清洗，並經MgS〇4乾燥。將殘餘物自Et〇H再結晶，以供應16.12公克（67%)預期產物。以濃縮過濾物的管柱色層分離法（Si〇2，5%醋酸乙酯-己烧）獲得另外1.87公克。得到17.99公克總產量（74%)。 2-漠基-6-氣基-4-(三氟甲基）喹啉胺（5):將2-溴基-6-氯基 -3-頌基-4-(三氟甲基）喳啉（4，4.5公克’ 12.7毫莫耳）懸浮在 Ac OH (120毫升）中。加入Fe粉（3.5公克，63.3毫莫耳），並將反應在60°C之&下攪拌2小時。將Ac〇H以旋轉蒸發除去 ’並將殘餘物分溶在Et〇Ac (100毫升）與H2〇（100毫升）之間。將兩相混合物傾析30秒及接著經由C鹽過濾。將有機相以 H20 (1 x75毫升）、1N當量NaOH水溶液（1 X 75毫升）、H2〇 (1 X 75毫升）及食鹽水（1 X 5〇毫升）清洗，接著經MgS〇4乾燥〇以二氧化矽色層分離法（Si〇2, 65毫米X 13公分，10% EtOAc-己烧）提供成為灰白色結晶固體之5 (2.30公克，56%)。熔點 118 C。Rf 〇·4(1〇%醋酸乙酯-己烷）。iH NMR (CDC13，300 82880 -47- 200306192 MHz) δ 7.90 (m5 1H)，7.85 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 2.2, 8·7 Hz，1H)，5·37 (br s，2H，NH2); 19F NMR (CDC13，300 MHz) δ-54·51; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 139.42, 136.87, 136.72，135.20，130.60，127.26，126.78，125.47，123.13, 12 1.87, 121.81; IR (KBr) υ·χ 3550, 3412, 1615, 1604, 1339, 1302，1211，1 148, 1 120, 1097，1 037, 974, 8 1 8 公分-1。分析計算（：1()115：61^1?3% : C，3 6.90; H，1.55; N，8.61。實驗值·· C，37.10; Η，1.86; Ν，8·46。 2-溴基-6-氯基-4-(三氟曱基）喹啉腈（6) ··將2-溴基-6-氣基 -4-(三氟曱基）喹啉胺（5，476毫克，1·46毫莫耳）在N2下溶解在無水DMF(5毫升）中。加入Zn(CN)2(103毫克，0.88毫莫耳），並將溶液以1\[2流脫氣。加入Pd(PPh3)4 (34毫克，0.029毫莫耳），並將溶液再脫氣及接著加熱至140°C。在80分鐘之後’以TLC決定反應完成。將反應混合物冷卻至室溫及以 EtOAc (100毫升）稀釋。將有機相以h2〇（2 X 20毫升）及食鹽水（1 X 20毫升）清洗，接著經MgS〇4乾燥。以濃縮作用及色層分離法（Si〇2，40公克，10% EtOAc-己烷）提供成為黃色結晶固體之預期物6(202毫克，51%)。熔點188 °C。Rf 0.34(10%醋酸乙酯-己烷NMR (CDC13，300 MHz) δ 7.95 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7.94 (m，1Η)，7.52 (dd，J = 2.2, 8.8 Hz, 1H)，5·34 (br s，2H，NH2); 19F NMR (CDC13，300 MHz) δ-54·51; 13C NMR (CDC13，75 MHz) δ 140.21，139.00, 138.39，132.27，128.25，126.65，126.10，122.98，121.90, 121.84, 1 14.43; IR (KBr) Dmax 3485, 3410, 3386, 2230, 1650, 82880 -48- 200306192 1639, 1574, 1492, 1430, 1352, 1322, 1221， 1158, 1130, 1121， 1 095, 975, 822 公分。分析計异 ChHsCIF^ : C，48.64; Η，1·86; N，15.47。實驗值·· C，48.71; Η，1·77; Ν，15·27。或者在110°C進行5-6小時以上的反應，以得到15·6公克， 9 5 %產量。 8-氯基-10-(二氟曱基）嘧啶并[54_b>奎啉_4(3η>酮（7):將 2-溴基-6-氯基-4-(三氟甲基）_喹啉腈（6，15〇毫克，〇·552毫莫耳）懸汁在曱酸（1 · 8毫升）中。加入硫酸滴）及將深紅色懸浮液加熱至1 00 C。在2小時之後，以TLC決定未殘留任何原料。將反應冷部至〜60艺及以H2〇稀釋。收集沉澱物，以 H2〇清洗及以空氣乾燥，以提供不需要進一步純化的淡黃色固體之7(140.5*克，85%)。1]9[1^^11(〜_1)1^〇,3〇〇%]9[2) δ 12.8 (br s，NH)，8.39 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.33 (m，1H)，8.31 (s，1H)，8.01 (dd，J = 2.2, 9.1 Hz，1H); 19F NMR (CDC13, 300 MHz) δ -51.35。 l〇-丁基-8-氯基-ίο•(三氟曱基）_5，1〇_二氫嘧啶并[5.4_b] 喳啉-4(3H)-酮（8):將氯基-1〇-(三氟曱基）嘧啶并[5.4_b] 喹啉-4(3H)-酮（7，87毫克，〇·29〇毫莫耳）懸浮在無水 THP-TMEDA (10:1，2毫升）中及在氮氣下冷卻至-78〇c。以 1〇分鐘逐滴加入n-BuLi (1.6克分子量，〇·73毫升，4當量）。在加完之後，將反應在下攪拌2〇分鐘及經45分鐘溫熱至室溫。以NHUC1飽和溶液中止反應及接著分溶在H?〇與 EtOAc之間。將水層以Et〇Ac (2x)&Et2〇（2χ)萃取。將合併 82880 -49- 200306192 的有機相經NasSCU乾燥及濃縮。以色層分離法（si〇2，5〇0/〇 EtOAc-己烷）供應成為黃褐色固體之預期物8 (35·4毫克， 34%)。〇·34 (50%醋酸乙酯-己烧）。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 11.42 (br s5 NH)5 7.78 (s5 1H)? 7.30 (m5 1H)? 7.18 (dd，J = 2.2, 8.5 Hz，1H)，6.95 (br s，NH)，6·77 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，2.75 (m，1H)，2.12 (m，1H)，1.28 (m，2H)，0.95 (m，2H)，〇·79 (t，J = 7.4 Hz，3H)。ESI-HRMS 358.0935 (M++H， C16H15C1〇N3F3 需要 358.0934)。實例2 10-丁基-8-氰基-l〇-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧σ定并[5.44] ρ奎琳- 4(：>Η) -酉同（9) ·將10 -丁基-8-氣基-1〇-(三氟^甲基一氫°密°定并[5.4-b]p奎琳-4(3H)-酮（8，34毫克，0.095毫莫耳）溶解在NMP (0.5毫升，0.2克分子量）中。加入Ζη (7·4毫克 ’ 0.114毫莫耳，ι_2當量）、Zn(CN)2 (6.7毫克，0.057毫莫耳〇·6篡里）及2-( 一特丁膦基）聯苯基（23毫克，〇·〇76毫莫耳 0.8‘里）’並將浴液以氮氣流脫氣。加入？^(此&)3(17毫克’〇·〇 19毫莫耳，〇·2當量），並將溶液第二次脫氣，然後加熱至150°C。在16小時之後，以丁LC決定反應完成。將反應~部至至溫及以Et〇Ac (0.7毫升）稀釋。將有機相以2 n 吾！nH4〇h水溶液及食鹽水清洗，並接著以n2流濃縮。以色層分離法（Si〇2，15%丙酮_CH2C12，接著50% EtOAc-己烷）提供成為米黃色固體之預期物（8·7毫克，〇 27 (5()% 醋酸乙 S旨-己烧）。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 10.53 (br s，贿），7·87 (s，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.54 (d，J = 8.5 Ηζ，1Η)，6·94 82880 -50- 200306192 (d，J = 8.5 Hz，1H)，2.86 (m，1Η)，1·39 (m，2H)，0.99 (m，2H)， 0·86 (t，J = 7.3 Hz，3H); 19F NMR (CDC13, 3 00 MHz) δ-75·62; ESI-HRMS 349.1295 (M+ + H，C17H15F3N4〇需要 349.1276)。實例3

ZnCCHjOTr^ % (4當量） nhTHF ’ -78tf 室溫 (35%)

vJ^Pd(dppf)C12(12 當量) Zn(CN)2(〇_6 當量）、Zn(1.2 當量） NH NMP-150 °C ^

8-氯基-10-(異丙氧基曱基）-1〇_(三氟曱基）_5，1〇_二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮（10):將三正丁基異丙氧基甲基曱錫烧（19¾升，47.2毫莫耳）在N2下溶解在無水THF (50毫升）中及冷伸至- 78°C。加入n-BuLi(在THF中的1 ·6克分子量 5¾:升 47.2¾莫耳）’並將反應混合物檀掉I〗分鐘，然後加入211(^(在丁1^中的0.5克分子量，47.2毫升，23.6 晃旲耳）。允許反.應緩慢溫熱至室溫及攪拌2小時。將辞混合物經由管子轉移至在THF (100毫升）中的8-氯基-1〇_(三氟曱基）嘧啶并[5.4-13]喹啉-4(311)-酮（7,2.47公克，7.87毫 ' )’谷液中。將反應混合物在室溫下授拌隔夜。在以飽和水性NHUC1中止之後，將反應混合物分溶在Et〇Ac與仏〇之間。將有機相以ho (lx)清洗，經Najh乾燥及濃縮。以色層分離法(Si〇2, 5〇% Et〇Ac_己烷)供應成為白色固體，預期物（696毫克，24%)。Rf 0.35 (5〇%醋酸乙酯_己烷）。 H NMR (Λ -η -丙 g同，3〇〇 ΜΗζ) δ 1147 (br s，Νη) δ 3〇 s ΝΗ) 7 rr ^ , 5 (s’ 1Η)，7.35 (d，J = 8.7 Ηζ，1Η)，7·27 (dd，J = 2.3, 82880 -51 - 200306192 8·7 Hz，1H)，4.68 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.34 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 3.66 (m，1H)，1.03 (d，J = 6.1 Hz，1H)，0.97 (d，J二6.1 Hz，1H); 19F NMR (d6-丙酮，300 MHz) δ-73·83; ESI-HRMS 374.0905 (M+ + H，C16H15C1F3N3〇2 需要 374.0883)。 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-10_(三氟曱基）-5，1〇-二氫嘧 σ定并[5.4-b]喹啉-4(3 H)-酮（11):將8-氯基-1〇-(異丙氧基曱基）-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5.4_b]喹啉-4(3H)-酮 (10’ 696宅克，ι·86毫莫耳）溶解在無水NMP (15毫升）中。加入211粉（268毫克，4.10毫莫耳）及211((：^)2 (437毫克，3.72 笔莫耳），並將反應混合物在真空下脫氣（3χ)。加入 Pd(dppf)ClrCH2Cl2 (1.67公克，2.05毫莫耳），並將反應再在真空下脫氣（3X)。在加熱至17(rc經16小時之後，將反應冷卻至室溫及分溶在以〇心與1當量NH4〇H溶液之間。將兩相混合物經由C鹽過濾及除去水相。將有機相以Η" (2χ) /月洗、’二MgSCU乾爍及濃縮。將深棕色油再溶解在毛升）中及進行第一-人相同的反應條件。在整理之後獲得深，色油。卩閃蒸色層分離法（叫，5()%己匐及接 :以PTLC (30%丙酮-己烷)供應成為黃色固體之預期物⑽ 毛克12/〇) Rf 0.29 (50〇/〇醋酸乙酯_己烷）。1H nmr (心_ 丙嗣，3〇〇MHz)Sll.62(brs5NH)，8 76 (brs，NH)，797(s，吼 7.96 (s，1Η)，7·62 (dd，w 9, 8 5 Hz，ih)，7 48 ⑷ Η·5 Ηζ，1Η)，4·72 (d，η 〇出，ih)，* 4i (d，㈣〇 Hz， 82880 -52- 200306192 3H); 19F NMR (d6-丙酮，300 MHz) δ-74.11; ESI-HRMS 3 65.1223 (M + + H，C17H15F3N40 需要 365.1 22 5)。將8 -氣基- l〇-(異丙氧基曱基）-i〇-(三氣甲基）-5，10-二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（11)以對掌性HPLC分開成對映異構物。

實例5 5 M NaOH

3-胺基-6-氯基-4-(三氟曱基）-2-喹啉羧醯胺（12):將10-丁基-8-氰基-1〇-(三氟曱基二氫定并[5.4-b]邊琳 -4(3H)-酮（9, 264毫克，0.972毫莫耳）溶解在 CH3〇H-CH2Cl2 (1:2 ’ 6·5毫升）中，並以硫酸氫化四丁基銨（1〇9毫克，〇·321 宅莫耳）及30%水性Η2〇2 (1.98毫升）處理。將反應冷卻至0 °C及加入5 Ν當量NaOH水溶液（5.8毫升）。在加完之後，將反應混合物固化。加入另外的CH3〇H-CH2C12 (6毫升），以溶解固體。允許反應溫熱至室溫及攪拌隔夜。將反應混合物分浴在Et〇Ac (25毫升）與h2〇 (25毫升）之間，並將水層以 EtOAc (3 X 15毫升）萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗， 82880 -53- 200306192 乾無（MgS〇4)及濃縮。以色層分離法（§i〇2，公克， EtOAc-己烷）供應成為黃色結晶固體之預期物（183毫克， 65%)。k點 200C。Rf 0.37 (10% EtOAc -己烧）。NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.20 (br s，NH2)，7.91 (m，1H)，7.83 (d， J = 8.8 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 2.2, 9.0 Hz，1H)，5.63 (br s，NH2); l9F NMR (CDC13, 300 MHz) δ-54.42; 13C NMR (CDC13? 75 MHz) δ 1 68.75，141.64，1 37.05，136.90，135.87，131.96， 128.07，126.59，123.84，121.45，121.38; IR (KBr) umax 3515, 3447， 3268， 3204， 1690， 1674， 1597， 1586， 1438， 1357， 1315, 1303，1226，1 109, 974，822, 750 公分-1。分析計异 C11H7CIF3N3C) : C，45.62; H，2·44; N，14.51。實驗值：C，45·73; Η，2·34; N，14.18。

8-氯基-2-曱基-10-(三氟曱基）-嘧α定并[54_b]峻琳_4(3印_ 酮（1 3):將3-胺基-6-氣基- 4-(三氟曱基奎琳魏醯胺（1 2， 172毫克，0.5 94毫莫耳）溶解在乙醯丙酮（5.9毫升）中。加入 3滴ΗΑ〇4及將反應加熱至1 〇〇°C經30分鐘。將反應冷卻至室溫，並以過濾收集濃乳狀沉澱物及以冷CH3〇H清洗，以提供不需要進一步純化的預期產物（103毫克，55%)。i NMR ((d6-DMS〇，300 MHz) δ 12.73 (br s，NH)，8.35 (d，J=9.2 Hz， 1H)，8.29 (s，1H)，7.97 (dd，J = 2.2, 9.1 Hz，1H)，2.44 (s，3H); I9F NMR (CDC13? 300 MHz) δ-51.34; IR (KBr) umax 3442, 3060，2920，1706，1629，1 608，1 560，1485，1 336，1329，1198, 1144，1114, 961，837, 710 公分-1。 10 -丁基-8-氣基-2-曱基-10-(三l曱基）-5，i〇 -二氫。密0定并 82880 -54- 200306192 [5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（14):將8'氯基-2-甲基-10-(三氟甲基） -嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（13，82毫克，0.261毫莫耳）懸浮在THF-TMEDA (10:1，ι·74毫升）中及在n2氣下冷卻至 -7 8°C。逐滴加入n-BuLi及反應緩慢變均勻。將反應混合物在-7 8 °C下攪拌20分鐘，接著移開冰浴及允許反應溫熱至室溫。在攪拌90分鐘之後，以飽和水性NH4C1中止反應及分溶在EtOAc與HA之間。將有機層分開及將水層以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併的有機物以食鹽水清洗，經Na2S04 乾燥及濃縮。以色層分離法（Si〇2，60% EtOAc-己烷）提供預期物 14 (17毫克，17%)。Rf 0.39 (50% EtOAc-己烷）。 NMR (CDC13，300 MHz) δ 11.63 (br s，NH)，7.53 (s，1H)， 7.22 (dd，J = 2.2, 8·4 Ηζ，1Η)，6.87 (br s，ΝΗ)，6.82 (d，J = 8.4 Hz，1H)，2.86 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2.14 (m，1H)，1.34 (m， 2H)，1.01 (m，2H)，0.86 (t，J = 7.3Hz，3H); i9F NMR (CDC13, 300 MHz) δ-75·21。ESI-HRMS 372.1099 (M++H，C17H17C10N3F3 需要 372.1091)。實例6 8-氯基-10-(異丙氧基甲基）_2_曱基-1〇气三氟曱基）_5，1〇-二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3 Η)-酮（15):將三正丁基異丙氧基甲基曱錫烷（0.774毫升，1.92毫莫耳）在Ν2下溶解在無水 THF (2¾:升）中及冷卻至_78°C。加入n-BuLi(在THF中的1 ·6 克分子量’ 1.2毫升，1·92毫莫耳），並將反應混合物攪拌15 分鐘，然後加入ZnCl2(在THF中的〇·5克分子量，1.92毫升，〇·96毫莫耳）。允許反應缓慢溫熱至室溫及攪拌9〇分鐘。將 82880 -55- 200306192 鋅混合物經由管子轉移至在THF(4毫升）中的8-氣基-2-曱基 -10-(三氟曱基）嘧啶并[54_b]喹啉_4(3H)-酮（13，99毫克， 0.32毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在以飽和水性NH4C1中止之後，將反應混合物分溶在EtOAc 與HA之間。將有機相以h2〇 (lx)清洗，經Na2S〇4乾燥及濃縮。以色層分離法（PTLC，Si〇2，5 0% EtOAc-己烷）供應成為白色固體之預期物（25毫克，20%)。Rf 0.37 (50% EtOAc-己烷）。4 NMR (丙酮-d6, 3 00 MHz) δ 11.15 (br s，ΝΗ)，8·23 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.31 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.24 (dd，J = 2.2, 8·7 Hz，1H)，4.71 (d，J = 8.9 Hz，1H)，4.31 (d，J = 8.9 Hz，1H)， 2_86 (m，1H)，3·66 (m，1H)，2.38 (s，3H)，1.02 (d，J = 6.1 Hz， 3H)，0.99 (d，J = 6.1 Hz，3H); 19F NMR (丙 ii|-d6，300 MHz) δ-73.73; ESI-HRMS m/z 388.1 040 (M + + H, C17H17ClF3N3〇2 需要 388.1040)。實例7 8 -氰基-10-(異丙氧基曱基）-2 -甲基·1〇-(三氟^曱基）_5，ι〇_ 二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3Η)-酮（16):將8-氯基_1〇-(異丙氧基曱基）-2-甲基-10-(三氟甲基）-S，l〇-二氫0密。定并[54_b] 喹啉-4(311)-酮（15,4.45公克，11.47毫莫耳）溶解在無水1^]^1> (70毫升）中。加入Zn粉（900毫克’ 13.76毫莫耳）及zn(CN)2 (2·69公克，22.94毫莫耳），並將反應混合物在真空下脫氣 (3Χ)。加入[(t-Bu)3P]2Pd(4.79公克，9.18毫莫耳），並將反應再在真空下脫氣（3X)。在加熱至17〇t：經16小時之後，將反應冷卻至室溫’並以6 0 °C的真空蒸館作用除去大部份的 82880 -56- 200306192 NMP。將冷卻的殘餘物以]gt〇Ac稀釋及經由C鹽過濾，以提供黃色油。以閃蒸色層分離法（Si〇2，10% Et〇Ac-CH2Cl2) 提供油，將其分溶在EtOAc與H20之間。將有機層以h20 (IX) 清洗，以除去任何殘留的NMP，經MgS〇4乾燥及濃縮。以 CHeh濕磨所得固體，以提供成為白色粉末之預期物（3. 公克，82%)。熔點 277.3-278. It (分解）。心 0.21 (50% EtOAc-己烧）。NMR (丙酮- d6, 300 MHz) δ 11.5 1 (br s，ΝΗ)，8·59 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.59 (dd，J=1.8，8·4 Hz，1H)，7.43 (d， J = 8.4 Hz，1H)，4.74 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.38 (d，J = 9.0 Hz， 1H)，3.68 (m，1H)，2.40 (s，3H)，1.02 (d，J=5.9 Hz，3H)，0·99 (d，J = 6.2 Hz，3H); 19F NMR (丙酮- d6, 3 00 MHz) δ-74·04; 13C NMR (丙酮-d6, 75 MHz) δ 205.3, 1 56.4, 148.8, 142.7, 134.5, 132.2, 1 30·2，127.6, 125.2, 123.8, 1 19.0，116.3, 115.4, 103.1， 72·5, 64.5, 21.3, 21.1，20.5; IR (KBr) Dmax 3426, 2973, 2883， 2222， 1676， 1612， 1506， 1372， 1323， 1247， 1231， 1178， 1127， 1113，1041，987，881，837，752 公分-1。ESI- HRMS m/z 379.1387 (M+ + H，C18H18F3N4〇2 需要 379.1 382)。實例8 8-氯基-10-(2-環丙基乙基）-1〇-(三氟曱基>5，1〇-二氫嘧唆并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（17):將特丁基鋰（在戊烷中的17 克分子量，75毫升，128毫莫耳，1〇當量）加入在下在無水EhO (128毫升）中的1-環丙基-2-碘基乙烷（12.5公克， 63.9宅莫耳，5當量）之攪拌溶液中。將所得白色懸浮液在 -78C下搜拌50分鐘及經由管子加入在-78°C下在THF (6 4毫 82880 -57- 200306192 升）中的7 (3 · 8 3公克，1 2 · 8毫莫耳）之懸浮液中。將所得深黃色混合物在-78°C下混合30分鐘及接著允許經5小時溫熱至 0°C。以飽和NH4C1 (100毫升）及1^0 (100毫升）中止反應。將反應混合物以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取，並將合併的有機層以食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以色層分離法（si〇2， 40至50 % Et〇Ac -己烧）提供成為黃色固體之預期產物（2.92 公克，62%)。ESI-HRMS m/z 370.1735 (M++H，C17H16C1F3N30 需要 370.0934)。實例9 8-氰基-10-(2-環丙基乙基）-10_(三氟甲基）_5，1〇-二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（18):將 17(110 毫克，0.297 毫莫耳）、Zn(CN)2(71t 克 ’ 0.594 毫莫耳，2 當量）、[(t-Bu)3P]2 Pd (0·78公克’ 0.149毫莫耳，〇·5當量）與Zn粉（29毫克，0.446 毫莫耳，1 · 5當置）之混合物懸浮在無水nmp中及脫氣。將反應混合物加熱至1 7 0 C經3 0小時。在冷卻至2 5 之後，以 2 N當量NH4〇H (20毫升）中止反應及以Et〇Ac (2 χ 25毫升）萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮。以色層分離法（Si〇2，50至60% EtOAc-己烷）供應成為灰白色固體之預期產物（49毫克，46%)。 HRMS m/z 361.1293 (M + + H，Ci8Hi6F3N4〇需要 361 1276)。實例1 0 10-(4-溴苄基）-8-氯基-10-(三氟甲基）-5，1〇_二氫嘧啶并 [5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（19):將溴化4_溴芊基鎂（在价2〇中的〇·25克分子量，13·3毫升，3·34毫莫耳）加入在_4〇。〇下在 82880 -58- 200306192 THF(4毫升）中的7 (200毫克，0.667毫莫耳）之攪拌懸浮液中。將反應經2小時緩慢溫熱至0°C。在另外攪拌2小時之後，以H2〇（20毫升）中止反應及以EtOAc (2x20毫升）萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮。以色層分離法（Si〇2，40至50% EtOAc-己烷）供應成為橘色黏油之預期產物（134 毫克，43%)。ESI-MS m/z 470.2 (M++H， Ci9Hi2BrClF3N3〇）。使用上述的技術製得以下的化合物。表1

(I) 實例# Ra R2 R3a 質譜數據熔點(°C) 1 Η 正丁基 Cl 358.0935 2 Η 正丁基 CN 349.1295 3 Η 異丙氧基曱基 Cl 374.0905 4 Η 異丙氧基甲基 CN 365.1223 4a Η 異丙氧基曱基(R-組態） CN 4b Η 異丙氧基曱基(S-組態） CN 5 ch3 正丁基 Cl 372.1099 6 ch3 異丙氧基甲基 Cl 388.1040 7 ch3 異丙氧基甲基 CN 379.1387 8 Η 2-環丙基乙基 Cl 370.1735 9 Η 2-環丙基乙基 CN 361.1293 10 Η 4-溴爷基 Cl 470.2 *除非有其它另外的說明，立體化學係（+/-)。 82880 -59- 200306192 以下的表包括本發明的代表性實例。意圖將在每一個表中的每一個登錄與表的起頭的化學式配對。例如，在表2 中，意圖將化合物與la-11 a的其中之一、lb-4b的其中之一、lc-4c的其中之一、ld-5d的其中之一及l-60e的其中之一配對。表2 R1x .R2

# R1 la cf3 2 a chf2 3a ch3 4a 環丙基 5a cf2cf3 6a 曱基 7a 乙基 8 a 丙基 9a 丁基 10a CN 11a 羥曱基 82880 -60- 200306192 # RJa lb H 2b 氣基 3b 氟基 4b ch3 5b CN # Ra 1 c 氣基 2c 曱基 3c Η # R2 1 e (6 -氣基°比°定-2 -基）曱基 2e 環丙基乙醯烯基 3e 正丙基 4e 正丁基 5 e 4 -氟苯基甲基 6e 比啶基甲基 7e 異丙基 8e 3 -。比啶基曱基 9e 4-吡啶基甲基 lOe 3 -丙炔基 lie 2」比啶基乙炔基 12e 2 - (2 - °比σ定基）乙基 13e 正丙基 -61 - 82880 200306192 1 4e 3-丙烯基 15e 2-環丙基乙基 16e 乙炔基 17e 2-乙氧基乙基 18e 2-氯乙基 19e N-環丙基胺基曱基 20e 羥甲基 21e 正丙氧基曱基 22e 異丙氧基曱基 23e 曱氧基乙基 24e 二異丙氧基甲基 25e 丙胺基甲基 26e N-甲基異丙胺基曱基 27e 正丙胺基曱基 28e 環丁基胺基甲基 29e 異丁胺基曱基 30e 環丙基硫代甲基 3 le 異丙基次硫基曱基 32e 特丁基次硫基甲基 33e 曱基硫代曱基 34e 乙基硫代甲基 35e 異丙基硫代曱基 36e 環丙基曱氧基曱基 -62- 82880 200306192 37e 環丁氧基甲基 38e 氰曱基 39e 2-(乙胺基）乙基 40e 2-(二曱胺基）乙基 41e 2-(甲胺基）乙基 42e 2-(異丙胺基）乙基 43e 2-(環丙基胺基）乙基 44e 戊基 45e 乙烯基 4 6 e 味嗤基乙基 47e °比α坐基乙基 48e 1，2,4-三唑基乙基 49e 2-（曱基乙基胺基）乙基 50e 2-(異丙基乙基胺基）乙基 5 le 2-(吼咯啶基）乙基 52e 3-戊胺基曱基 53e 二甲氧甲基 54e 異丁胺基曱基 55e 環丙基曱基胺基曱基 56e 烯丙基胺基甲基 57e (R)-第二丁胺基曱基 58e (S)-第二丁胺基甲基 59e 1，3-二噁茂烷基甲基 60e 1，3-二噁烷基曱基 -63 - 82880 200306192 用途月的化口物具有反轉錄酶抑制劑及HIV抑制效力。 ^ 化口 4勿具有HIV反轉錄酶抑制劑活性及因此用作治療 HIV感染與有關連的疾主卜、丙之抗病毒劑。式（I)化合物具有Hi v 反轉，制劑活性及有效作為mv生長抑制劑。在標準的病毒生長或感染力檢驗（例如，使用以下說明的檢驗）證明本發明的化合物抑制病毒生長或感染力的能力。本發明的式（I)化合物也有用於抑制纟包括HIV或預期會曝露於HIV的活體外樣品的HIV。可以使用本發明的化合物抑制在包括或懷疑包括Η! V或曝露於Η τ V之體液樣品中（例如’血清或精液樣品）存在的HI V。以本發明提供的化合物也用作在測定試劑抑制病毒複製及/或HI V反轉錄轉之能力的試驗或檢驗時之標準或參考化合物，例如，在醫藥研究程式中。因此，可以使用本發明的化合物作為在這些檢驗中的控制或參考化合物及作為品質控制標準。也提供在商品套組或容器中的本發明化合物作為這種標準或參考化合物。因為本發明的化合物展現對HIV反轉錄酶之特異性，故本發明的化合物也可以用作偵測HIV反轉錄酶之診斷檢驗中的診斷劑。因此，以本發明的化合物在檢驗中（如本文說明的檢驗中）具有反轉錄酶活性抑制作用可能是有HIV反轉錄酶及HI V病毒存在的徵兆。如本文使用的nugn表示微克，"^^”表示毫克，”g，f表示公克，”uLn表示微升，”mLn表示毫升，’’L”表示公升，”nM” 82880 -64- 200306192 表示毫微克分子量，”uM”表示微克分子量，，，mM，，表示毫克分子虿’ 乂’’表示克分子量及”nm，，表示毫微米。”西佳瑪 (Sigma)”代表密蘇里州聖路易士（St· L〇uis)之西佳瑪-阿德瑞曲（Aldrich)公司。假設在以下說明的檢驗中測試的化合物展現^丨〇微克分子S之Ki時，則將彼視為活性化合物。本發明其它的化合物具有微克分子量之Ki’。本發明其它的化合物具有<〇1 微克分子量之KV。本發明其它的化合物具有<0 01微克分子置之Kr。本發明其它的化合物具有^0.001微克分子量之Ki，。使用以下說明的方法發現本發明許多的化合物展現< i 〇 Μ克分子量之Ki ’因此確定本發明的化合物作為有效的hi v 反轉錄酶抑制劑之用途。 mv RNA檢驗泣一NA質粒及在活體外RNA韓鋒本: 根據艾瑞克森-維坦尼（Erickson-Viitanen)等人之AIDS Research and Human Retroviruses 1 989，5，577製備選殖成 ?丁冗1911之包括61110的兩種邑&£及卩〇1序列（^113-1816)之負粒pD AB 72。在使用具有T7 RNA聚合酶之仁波探針雙子座（Riboprobe Gemini)系統套組（普洛麥格（promega))產生在活體外RNA轉錄本之前，先將質粒以Bam HI線型化。以不含DNAse之RNAse(普洛麥格）處理，酚-氯仿萃取作用及乙醇沉澱作用純化合成之RNA。將RNA轉錄本溶解在水中及儲存在-70°C下。自A26G測定RNA濃度。 82880 -65- 200306192 探針：使用可庫薩（C〇CUZZa)(丁et· Lett.】989, 3〇, 6287)的生物素 -磷酸次醯胺鹽試劑，在應用生物系統（AppHed B1〇systems)(加州佛斯特（F〇ster)市）之DNA合成儀上以生物素加入寡核苷酸的5,末端中合成生物素接合探針之後，將其以HPLC純化。以gag生物素接合探針（如2〇〇1年4月％曰毛表之W〇01/29037的說明）補充HXB2之核苷酸889-912及以pol生物素接合探針（參考w〇〇1/29〇37)補充]9[：〇2之核苷酸23 74-23 95。以欣基（syngene)(加州聖地牙哥）製備作為報導探針使用的驗性磷酸酶共軛之寡核苷酸。以p〇l報導探針 (參考 WO 01/29037)補充 HXB2 之核苷酸 2403-2425。以 gag 報導探針（參考WO 01/2903 7)補充HXB2之核苷酸950-973。所有的核苷酸位置係經由基因電腦組序列分析套裝軟體 (Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package)得以進入基因庫基因序列數據銀行（GenBank

Genetic Sequence Data Bank)的那些位置（Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 3 87)。將報導探針在 2 x SSC (0.3 克为子里NaCl’ 0.03克分子量擰檬酸納），〇·〇5克分子量Tris ρΗ8·8 ’ 1毫克/毫升bsa中製成0.5微克分子量儲液。將生物素接合探針在水中製成100微克分子量儲液。菌素覆蓋之平盤：自杜邦生物科技系統（DuPont Biotechnology System)(麻州波士頓）獲得以抗生蛋白鏈菌素覆蓋之平盤。 82880 -66 - 200306192 細胞及病卷儲液：將MT-2及MT-4細胞維持在以全部來自吉伯可（Gibco)之 5%胎牛血清（1^8)(用於乂丁-2細胞）或1〇。/。？€8(用於％1[-4細胞）、2毫克分子量L-谷胺醯胺及5 0微克/毫升慶大霉素補充之RPMI 1640中。將HIV-1 RF在相同介質中的MT-4細胞中繁殖。在緊急感染MT-4細胞之後約10天製得病毒儲液及以一份儲存在-70°C下。HIV-l(RF)儲液之感染滴定度係1-3 X 1〇7 PFU(蝕斑形成單位）/毫升，其係在mt-2細胞上以蝕斑檢驗測量的（參考如下）。使每一份用於感染的病毒儲液只解 )東一次而已。為了評估抗病毒效力，故將欲感染之細胞在感染之前先次培養一天。在感染的那一天，將細胞在微滴定盤中以5 X 1〇3個細胞/毫升懸浮在用於整體感染之具有5% FCSi RPMI 1640中或以2 X 1〇6個細胞/毫升懸浮在用於感染之具有5% FCS之杜貝可（Duibecc〇)改良型老鷹培養基中。加入病毒及在3 7 °C下持續培養3天。 iilY RNA檢驗: 將在3克分子量或5克分子量㈣中的細胞溶胞產物或純化之RNA與5克分子量GED及接合探針混合成3克分子量之異硫代氰酸胍最終濃度及3〇毫微克分子量之生物素寡核苷酸最終濃度。在密封的U形底96井組織培養盤中(紐克(N_) 或寇斯塔（c〇star))在37t下進行16_2〇小時雜交作用 RNA雜父反應物以去離子水稀釋3倍，成為上克分子旦終異硫代氰酸胍濃度，並將一份〇5。微升)轉移至以：生： 82880 -67· 200306192 白鏈菌素覆蓋之微滴定盤井中。允許在室溫下進行2小時的接合探針及接合探針-RNA雜交物與固定的抗生蛋白鏈菌素結合，然後將平盤以杜邦ELIS A平盤清洗缓衝液（以磷酸鹽緩衝的食鹽水（PBS)，0.05% Tween 20)清洗6次。在清洗之抗生蛋白鏈菌素覆蓋之井中，以加入1 2〇微升雜交雞尾酒 (包括 4 X SSC、0.66% Triton X 100、6.66 % 去離子甲酿胺、 1毫克/毫升BSA及5毫微克分子量報導探針）進行報導探針與固定的複合物（接合探針與雜交之標的RNA)的第二次雜交作用。在37°C下雜交1小時之後，將平盤再清洗6次。以加入100微升在緩衝液中（2.5克分子量二乙醇胺pH 8.9 (JBL 科學（Scientific))，10毫克分子量MgCl2，5毫克分子量醋酸鋅二水合物及5毫克分子量N-經乙基乙撐二胺三醋酸）的〇·2毫克分子量4-曱基繳形基鱗酸鹽（MUBP，JBL科學），以偵測固定的驗性鱗酸酶活性。將平盤在3 7 °C下培養。使用在3 65毫微米激發的微平盤螢光計（戴納泰克（Dynateck))測量在450毫微米之螢光。在以ΗIV -1感染之Μ T - 2細胞中評估以微平般為底之化人物—: 將欲評估之化合物浴解在DMS0中及在培養基中稀釋成兩倍欲測試之最高濃度及2%之DMSO最大濃度。直接在11 形底微滴定平盤（紐克）中進行更多在培養基中的三倍系列稀釋液。在將化合物稀釋之後，加入ΜΤ-2細胞（5〇微升），成為以每毫升計5 X 105個細胞之最終濃度（以每個井計1 X工y 個細胞）。將細胞在37°C的C〇2培養器中以化合物培養3〇分 82880 -68- 200306192 4里。為了評估抗病毒效能，故、乂竹週田稀擇的HIV-l(RF)病毒儲液（5 0微升）加入包括細胞及試驗 I汉名驗化合物稀釋液之培養井中。在每一個井中的最終體積係貝T UU锨升。以加入代替病毒 :50微升培養基維持每一個平盤有8個井不受感染，但是在沒有任何抗病毒化合物的存在下感染8個井。為了評估化合物毒性，故同時培養沒有病毒感染的平盤。在保濕室中的c〇2培養器内以37t培養3天之後，自以㈣感染之平盤取出幾乎25微升培養基/井。將37微升之5 克分子量GED(包括生物素接合探針)加入在每一個井中沉降的細胞及殘餘的培養基巾，成為3克分子量㈣及3〇毫微克分子量接合探針之最終濃度。在與用於病#培養之微培養井相同的井中進行接合探針與在細胞中的HIV RNA之雜交作用，其係藉由以平盤防滲劑（寇斯塔）密封平盤及在37它之培養器中培養16-20小時。接著將蒸餾水加入每一個井中 ’以稀釋3倍雜交反應物，並將15()微升該稀釋之混合物轉移至以抗生蛋白鏈菌素覆蓋之微滴定盤中。如以上的說明定量HIV RNA。在每-個微滴定平盤上設^以已知的卩㈣ 72活體外RNA轉錄本量加入包括未感染之溶胞細胞的井中準備的標準曲線，以測定在感染期間得到的病毒㈣八量。為了使評估化合物的抗病毒活性所使用的病毒疫苗標準化，故選擇使二脫氧胞苷（ddC)得到〇2微克/毫升之KM值 (使HIV RNA值減低90%所必要的化合物濃度）之病毒稀釋液。在遵循該步驟時，則使用許多HIV_以RF)儲液可複製效能比ddc更高或更低的其它抗病毒化合物之1(：9。值。該病毒 82880 -69- 200306192 》辰度相當於以每一個井計〜3 χ i〇5 PFU(以ΜΊΓ-2細胞的蝕斑檢驗測量的）及典型係產生約75%以任何病毒疫苗可達到的最大病毒RNA值。關於HIV RNA檢驗，以在RNA檢驗中相對於在相同的培養盤上感染的未治療之細胞的淨信號（8個井的平均）減少的淨信號（以來自感染之細胞樣品的信號減掉來自未感染之細胞樣品的信號）百分比測定IC9G值。根據二種標準判斷個別感染及RNA檢驗試驗的有效性能。要求病毒感染應該得到與以2毫微克PDAB 72活體外RNA轉錄本產生的信號相同或更大的RNA檢驗信號。以每一回檢驗測定的ddC之ICm應該介於0·1至0·3微克/毫升之間。最後以有效的反轉錄酶抑制劑產生的病毒RNA之停滯值應該小於 1 〇%以未抑制之感染作用達到的值。假設發現化合物具有小於20微克分子量之ic9〇時，則將其視為活性化合物。關於抗病毒效能試驗，在先以2X濃縮化合物溶液加入單排的井中之後，使用Perkin Elmer/Cetus Propette進行所有在微滴定盤中的巧妙處理。蛋白質結合及抗突變性為了使NNRTI化合物以彼之臨床潛效力特徵化，故檢查血漿蛋白質對抗病毒效能的影響及抗野生型HIV和抗攜帶改變已知的NNRTI結合位置之胺基酸的突變體HIV的抗病毒效能的大小。該測試策略有兩個理論： 1 ·許多藥物與血漿蛋白質廣泛結合。雖然大部份藥物對人類血漿的主要組份（即人類血漿白蛋白（HSA)或α-l-酸糖蛋白（AAG))具有低的結合親和力，但是這些主要組份係以 82880 -70- 200306192 高濃度存在於血漿中。只有自由或未結合之藥物有效穿過感染的細胞膜，與標的位置（即HIV反轉錄酶，HIV-l RT) 交互作用。因此，以加入組織培養物中的HAS +AAG對抗病毒效能的影響更緊密地反映出既定化合物在臨床設定的效能。將以敏感性病毒RNA為主之偵測方法測得抑制90%病毒複製所需要的化合物濃度稱為IC9〇。接著計算在反映出活體内濃度之HSA及AAG的存在下或加入該量時（45毫克/ 毫升HSA，1毫克/毫升AAG)的試驗化合物增加的比IC90倍數。增加的倍數越小，則越多的化合物與標的位置具有效的交互作用。 2.在感染的個體中高速的病毒複製與差的病毒RT忠誠性的結合會在感染的個體中引起產生類物種或HI V物種之混合物。這些物種將包括大部份野生型物種，但是HI V的突變體及所得突變體的比例也將反映其相對的配合性及複製速度。因為包括以病毒RT的胺基酸序列改變的突變之突變體有可能預存在於感染的個體之類物種中，故以臨床設定觀察的整體效能將反映出藥物具有不僅抑制野生型HIV-1 ，並也抑制突變體之能力。吾等因此以已知的基因背景建構HIV突變體（其在預料會涉及NNRTI結合之位置上攜帶胺基酸取代物），並測量試驗化合物抑制這些突變病毒複製的能力。將以敏感性病毒RNA為主之偵測方法測得抑制90% 病毒複製所需要的化合物濃度稱為IC9G。希望化合物具有抗各種突變的高活性。 82880 -71 - 200306192 配物可將本發明的抗病毒化合物以任何使活性劑與試用位置（即病毒反轉錄酶）在哺乳類體内產生接觸的彳凡藥，以治療病毒感染。可將彼等以任何有效與或作為= 治療劑或在治療劑結合物中的藥劑同時使用的慣藥。可將彼等單獨投藥，但是以與以所選擇的投藥路H 払準：醫樂實地應用為基礎選擇的醫藥載體一起投藥較佳。投樂劑量當然將依據已知的因素而改變’如特殊試劑的樂物動態特徵和其投藥模式及路徑、年齡、接受者的健康和重量、徵候的性質和程度、同時治療的種類、治療頻率，希望的效果。可以預期以每公斤體重計_糊至約麵毫克之活性成份曰劑量，以約01至約3〇毫克" 服藥量。適合投藥的組合物劑型包括以每單位計從約丨毫克至約 _毫克活性成份。活性成份一般係以組合物總重量為基礎计約〇.5-95重量％的量存在料些f藥組合物卜可將活性成份以固體劑型（如膠囊、藥片及散劑）或以液體劑型（如酿，、糖漿及懸浮液）經口服投藥。也可以無菌液體劑型非經知投藥。膠囊包括活性成份及粉末狀載體’如乳糖、殿粉、纖維素衍生物'硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。可以使用類似的稀釋劑製成壓縮藥片。可將藥片及膠囊兩種製成持續釋放型產物’以提供經數小時持續釋放之藥劑。可將壓縮之藥片以糖覆蓋或以膜覆蓋，以掩飾任何不愉快的氣味及保護 82880 -72- 200306192 藥片免於空氣，或以腸衣覆蓋，以選擇在胃腸道内崩散。用於口服投藥之液體劑型可以包括增加病患接受度的著色劑及調味劑。通常水、適合的油、食鹽水、水性葡萄糖（葡萄糖）及相關的糖溶液和乙二醇（如丙二醇或聚乙二醇）係適合於非經腸溶液之載體。用於非經腸投藥之溶液以包括活性成份之 X谷Is生鹽、適合的穩疋劑及若必要的緩衝物。或單獨或組合的抗氧化劑（如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸）係適合的穩定劑。也使用擰檬酸和其鹽類及鈉EDTA。此外，非、、二腸/合液可以包括保存劑，如氯化苯二甲烴銨、苯甲酸甲酯或丙酯及氣丁醇。在以上的Remingt〇n，s

Science說明適合的醫藥載體，其係該領域内標準的參獻。 > 可以如下例證有用於本發明的化合物投藥的醫筚劑型：

膠iL 么各以100毫克粉末狀活性成份、15〇毫克乳糖、5〇毫克纖、准素及6毛克硬月曰酸鎂填充標準的兩片硬膠囊可以製備本發明的膠囊調配物。、軟膠^ 可以如下製備本發明的軟膠囊調配物。可以製備在消化 [生油中（如大丑油、棉籽油或撖欖油）的活性成份之混合物及以正置換泵的方式注射至白明膠内，以形成包括毫克活生成伤之軟膠囊。接著應該將膠囊清洗及乾燥。 82880 -73- 200306192 蘼片可以習知的步驟製備本發明的藥片調配物，所以劑量單位係1 00毫克活性成份、〇·2毫克膠態二氧化矽' 5毫克硬脂酸鎂、2 7 5耄克微結晶纖維素、11毫克殿粉及9 8.8毫克乳糖。可以塗覆適當的塗層，以增加可口性或延緩吸收。 —懸浮液可以製備用於口服投藥之水性懸浮液調配物，所以每5 笔升包括2 5耄克細碎的活性成份、2 〇〇毫克羧曱基鈉纖維素、5¾克苯曱酸鈉、1〇公克山梨醇溶液（USp)及〇.〇25毫克香蘭素。可注射液以授拌在1 0體積〇/。之丙二醇及水中的1.5重量％之活性成伤可以製備適合於注射投藥之非經腸調配物。可以常使用的技術消毒溶液。治療劑的結合抄今言本發明係提供治療HIV感染之方法，其包含將在一或多個然囷谷器中的以下： (a)式（I)化合物；與 ()至種‘自由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶 P制所構成的群組以有效治療劑量結合投予需要彼之宿主。可將該結合法的每一種治療劑組份（即以上陳列的組份（a) f (b))以任何單獨的劑型獨自投藥（如那些以上的說明）及可以各種方式投藥（如以上的說明）。在以下的說明中，組 82880 -74- 200306192 伤⑻當然代表如先前說明的一或多種^。也可將每—個含有組份㈨之個別治療劑以任何單獨的劑型獨自投藥(如那些以上的說明)及可以各種方式投藥(如以上的說明）。可將本發明的結合法的組份⑷與任何—或多種含有組份 (b)之试劑以早—劑型單位調配在—起结合在膠囊、藥片、散劑或液體等之中），成為結合產物。當組份⑷ 與組份（b)不以單一劑别置早早位调配在一起時，則可將組份（a) 與組份㈨同時或以任何次序投藥，例如，可將本發明的组份⑷先投藥，接著投予組份（b)’或彼等可以相反的次序投樂。如果組份（b)包括—種以上的試劑時，例如，—種灯抑制劑及-種蛋白酶抑制劑，則可將這些試劑一起或任何次序投藥。在以不同時間浐茲士 g., 了 ^又市日守，則組伤（a)及（b)的投藥以發生在間隔小於約1小時較佳。組份⑷及㈨的投藥路徑以、：口服較佳。如本文使用的口服試劑、口服抑制劑、口服化合物或類似術語代表可經口服投藥之化合物。雖然將組份 ⑷及組份⑼兩者以相同的路徑（即例如同時以口服）或劑型投藥較佳’但是若必要可將彼各自以不同的路二藥⑽如，可將結合法的-種組份經口服投藥及可將另組份經靜脈内投藥）。热悉本技藝的醫學執業人員認知的是本發明的結合 =劑量可依據許多因素而改變’如以上說明的特相劑市物動'％特徵和其投藥模式及路徑、年齡、接受者的健 =二的=的性質及程度、同時治療的種類、治療頻 82880 >75 - 200306192 热悉本技藝的醫學執業人舅 ^ θ ^ 貝以本發明的揭示内容為基礎可輕易確定本發明的結合法的、、且伤（a)及（b)的適當劑量。去作通用指南的每一種纟且份的裡、、且知的曰劑量典型係可以是約100毫克至約1 · 5公克。如果組份 1刀β)代表一種以上的化合物時，則每-種組份(b)的試劑之曰劑量典型係可以是約1〇〇毫克至、勺1.5 a {在將級份（a)與組份（b)以結合投藥時，則由於結合劑的協乘效應，可將者 g ^ ^田作通用拓南的每一種組份的劑里減少約7 0 - 8 0 %相對於以置想机 σσ … Τ义Μ早獨投予早一試劑治療HIV感染的常用組份劑量。可以使得活性成份之間的物理接觸降至最低的方式調配本發明的結合產物，雖然將活性份結合在單—劑型單位之内。為了使接觸降至最低，例如，在以口服投藥之處，故可將種活性成份以腸衣覆蓋。以腸衣覆蓋其中一種活性成份有可能不僅使結合之活性成份之間的接觸降至最低，並也有可能控制在胃腸道内釋放其中一種這些組份，使得其中一種這些組份不會釋放在胃内，寧可釋放在腸内。在希主以口服投藥的本發明的另一個具體實施例係提供結合產物，其中將其中一種活性成份以持續釋放型物質覆蓋，以完成在整個胃腸道内持續釋放及也具有使結合之活性成份之間的物理接觸降至最低的作用。而且，可將持續釋放型組份另外以腸衣覆蓋，使得該組份的釋放只發生在腸内。選有另一個方法可以涉及結合產物之調配物，其中將一種組份以持續型及/或腸衣釋放型聚合物覆蓋及也將其它、组份以聚合物（如低黏度級羥丙基甲基纖維素或本技藝已 82880 -76- 200306192 头的/、匕適當的物質）覆盍，以進一步分開活性組份。聚合物义膜具有形成另外的阻擋物的作用，以阻擋與其它組份的交互作用。在避免組份（…與化）之間經由塗膜或一些其它物質接觸的每一種調配物中，也可以避免在組份（b)的個別試劑之間的接觸。 —本發明的結合產物劑型（其中將一種活性成份以腸衣覆蓋）可以是藥片形式，使得以腸衣覆蓋之組份及其它活性成伤^ σ在一起及接著壓製成藥片，或使得以腸衣覆蓋之組伤疋衣成一個樂片層及將其它活性成份壓製成另外一層。為了進一步分開兩層，故可視需要有一或多個安慰層的存在，使件安慰層在活性成份的層之間。此外，本發明的劑型可以是其中將一種活性成份壓製成藥片的膠囊形式，或許多微藥片、藥粒、顆粒或無危險顆粒形式，接著以腸衣覆蓋。接著將這些以腸衣覆蓋之微藥片、藥粒、顆粒或無危險顆粒放入膠囊内或與其它活性成份的成粒作用一起壓製成膠囊。那些熟悉本技藝的人以本發明揭示的内容為基礎可輕易明白這些與其它使本發明的結合產物的組份之間的接觸降至最低的方式，不論是否以單一劑型投藥，或以單獨劑型投藥（但是同時投藥）或以相同的方式一起投藥。有用於治療HIV感染之醫藥套組也在本發明的範圍内，其包含在一或多個無菌容器中的有效治療劑量之醫藥組人物，該組合物包含在組份（a)之化合物及一或多種組份（2) 之化合物。可以使用那些熟悉本技藝的人熟知的慣用消毒 82880 -77- 200306192 法進行容器的消毒作用。組份（a)及（b)可以在相同的無菌容器中或單獨的無菌容器中。物質的無菌容器可以包含單獨的容器或若必要一或多個多份容器。可將組份（a)及組份（b) 分開或以物理方式結合成單一劑型或單位，如以上的說明。那些熟悉本技藝的人可輕易明白這些套組可以進一步包括若必要或夕種各式丨貝用的醫藥套組組份，如例如一或多種在醫藥上可接受之載體，用於混合組份的附加小瓶等二在套組内也包括標示欲投藥之組份量、投藥指南及/或混 ό組份的指南之或插入或標籤式的指示。熟悉本技藝的人應認知的是 ^ na , 疋依知以上的指導有可能進行口午夕本务明的修改及變化。因火古眚糞剎r ^ 匕晏然可在本發明所附之申 -專利乾圍内實施除了在本〈甲的範圍。巧况明之外的其它本發明 82880 78-

Claims

200306192 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：

R8 (I) 或：立體異構物形式或立體異構物形式之混合物或在醫樂上可接受之鹽形式，其中： A係選自

P係〇或S ; Q係Ο或NH ; Ra係選自Η、CN、Cb4烷基、Cb4烯基、Cl_4炔基、OH 、Cw烷基-〇-、c1-4烷基-NH-及NH2 ; R係選自Η、CN4烧基、Cw烯基及CK4炔基； W係N或CR3 ; X係 N或 CR3a ; Y係 N或 CR3b ; Z係 N或 CR3e ; 其先決條件係如果W、X、γ及Z的其中兩個係^^時，則其餘不是N ; ' R係ig：自％丙基、曱基、CN及以0-9個齒去而 μ I取代之c 82880 200306192 烷基； R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之Cb6 烧基、C2-6鹵烷基、以〇-2個R4取代之C2_5烯基、以（Μ 個R4取代之C2-5炔基、以0-2個R3d取代之C3_6環烷基、以0-2個11“取代之苯基及以0-2個R3d取代之包括1-3 個選自Ο、N及S基之雜原子的3-6員雜環系統； R係遙自H、C!_4烧基、-〇H、Ci_4院氧基、OCF3、CF3 、F、CM、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-N02、-CN、-C(〇)R6 、-(CH2)tNHC(0)R7、-(CH2)tNHC(〇)NR5R5a、-NHS〇2R10 、-S-Cb4烧基、-8(0)(^-4烧基、-8(0)2(^.4烧基、 -SC^NWa及包括1-4個選自Ο、N及S基之雜原子的 5-6員雜芳族環； R3a係選自Η、Cw烷基、-OH、C〗.4烷氧基、0Cf3、cf3 、F、（：卜 Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-N02、-CN、-C(0)R6 、-(CH2)tNHC(0)R7、-(CH2)tNHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R10 、-S-CN4烷基、-3(0)(^.4烷基、-SCOhCu烷基、 -SC^NWa及包括1-4個選自ο、n及S基之雜原子的 5 - 6員雜芳族環；或者以r3與R3a -起形成-〇ch2〇-; R3b係選自Η、C"烷基、-〇H、Cw烷氧基、〇CF3、ρ、 C卜 Br、I、-NR5R5a、-N02、_CN、-C(0)R6、-NHC(0)R7 、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02R1()及-S02NR5R5a; 或者以R3a與R3b -起形成- 〇CH2〇-; R3c係選自H、Cl.4烷基、-〇H、Cm烷氧基、〇CF3、F、 82880 -2- 200306192 cn、Br、I、-NR5R5a、-NO]、-CN、-C(〇)R6、-NHC(〇)R7 、-NHC(0)NRDR5a、_NHS02R10及-S〇2NR5R5a; 或者以1131?與R3。一起形成-〇CH2〇-; 每一種情形的R3d係獨立選自Η、CN4烷基、-OH、Cb4 烧氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、_NR5R5a、_N〇2、_CN 、-C(0)R6、-NHC(〇)R7、_NHC(0)NR5R5a、-NHS02R10 及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3eS獨立選自H、Cw烷基、-OH、Cw 烧氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN 、-C(〇)R6、-NHC(〇)R7、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02Ri〇及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、Cb Br、I、CN4烷基、CN、-〇H、-〇-Rn、〇CF3、〇(c〇)-Ri3“〇s(〇)2Ci 4 烷基、-NR12R12a、-C(〇）R13、-NHC(〇）R13、-SR11、 -S(0)Ru、_s(0)2Rn、-NHS02R10及·3〇2ΝΙ112Ι112& ; R係選自Η、F、a、Br、I、以0-2個R3e取代之(：丨.6烷基、以〇-2個R3e取代之〇3·1()碳環、以〇-5個取代之苯基及以0-2個R3e取代之包括u個選自〇、n及s基之雜原子的5-10員雜環系統； R：>及R)a係獨立選自Η及CU4烷基；或者以R及1^3和與彼附著之氮結合形成包括〇_丨個〇或 N原子之5-6員環； R6係選自Η、〇H、CW4烷基、Cl-4烷氧基&NR5R5a ; R7係選自H、C"烷基及cN3烷氧基； 82880 200306192 R8係選自H、（Cl_6烷基）羰基、Cl-6烷氧基、（Ci4烷氧基） %基、C6-10芳氧基、（c6-1()芳基）氧羰基、（c6_1〇芳基）甲基緩基、（Cw烷基）羰氧基（Ch烷氧基）羰基、c6_1q 芳基m氧基（Cw烷氧基）羰基、Cw烷基胺羰基、笨基胺幾基、笨基（c〗_4烷氧基）羰基及nWycu烷基）羰基； R9係選自H、CN4烷基、Ci-4烯基、Cb4炔基、（Cm烷基）罗炭基、烷氧基、（Cl_4烷氧基）羰基、c6_1G芳氧基、 (C6_1()芳基）氧羰基、（C61G芳基）甲基羰基、（Ci 4烷基） %氧基（C!·4：)：完氧基）幾基、C6_1Q芳基幾氧基（Ci-4烧氧基）魏基、Cw烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯基烷氧基）羰基及NR5R5a(Cl_6烷基）羰基； R1G係選自Ch4烧基及苯基； R11係選自C"烷基、cN6鹵烷基、以0-2個R3e取代之C3-6 環烷基取代之Ch6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、以0-2 個R3e取代之C3_6碳環； R12及1112&係獨立選自Η、Cb6烷基、以0-2個R3e取代之 C3_6環烷基取代之Ci_6烷基及以〇-2個R3e取代之C3-6 碳環；或者R12與R12a可以接合形成4-7員雜環系環； R係選自H、Ci-6燒基、Ci_6鹵烧基、Ci-6烧氧基、C2-6 烯基、c2_6炔基、-〇-c2 6烯基…〇<2-6炔基…NR12R12a 、C3-6碳環及-〇-C3_6碳環；及 t係選自0及1。 82880 -4- 200306192 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，或其在醫藥上可接受之鹽形式，其中：、 R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以〇-2個R4取代之Cw 烧基、以0-2個R4取代之C2_5烯基、以0-1個R4取代之 CM炔基、以〇-2個R3d取代之C3_6環烷基、以0-2個R3d 取代之苯基及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自Ο、N 及S基之雜原子的3-6員雜環系統，其中雜環系統係選自2-。比啶基、3-吼啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、 4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、ι，3-二噁茂烷基及1，3-二噁烷基；每一種情形的R3及1^係獨立選自H、CN4烷基、OH、Cm 烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N〇2、_CN、C(〇）R6 、NHC(〇）r7、ΝΗ(：(0)ΝΠ5Ι15&及包括 1-4個選自 Ο、N 及S基之雜原子的5-6員雜芳族環；或者以R3與R3a—起形成-〇CH2〇-; 每—種情形的1131?及113。係獨立選自H、Cb4烷基、OH、 C!.4 烧氧基、F、CM、Br、I、NR5R5a、N〇2、-CN、C(0)R6 、NHC(〇)R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3a與R3b —起形成-〇CH20-; R4係選自H、Cl、F、以0-2個R3e取代之Cl_4烷基、以〇_2 個R3e取代之CM碳環、以0-5個取代之苯基及以〇-2個R3e取代之包括1-3個選自〇、n及S基之雜原子的 5 - 6員雜環系統； 82880 200306192 R5及R)a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R 係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ;及 R 係選自 CH3、C2H5、CH(CH3)2、〇CH3、〇C2H5 及〇CH(CH3)2。根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： P係〇；環A係：

每一種情形的Ra係選自η、Ch烷基、C"烷基_NH-、 nh2 ; Re係選自Η及甲基； w係 CR3 ; X係 CR3a ; Y係 CR3b ; z 係 cr3c; R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以〇Ag]R4取代之C1〇院基、以0-2個R4取代之C2-3烯基、以0-HSlR4取代之炔基及以0-2個R3d取代之〇3-6環烷基；每一種情形的R3、R3a、係獨立選自Η、Cl-3烷基、〇H、Cu烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N02 、-CN、C(0)R6、NHC(0)R7及 NHC(〇)NR5R5a ; 82880 200306192 或者以R3與R3a 一起形成-och2〇-·，每一種情形的R3e係獨立選自H、C1_4烷基、-〇H、C1_4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(〇)R6及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、C1、Br、J4烷基、CN、_〇H、-〇_r"、{(cohRU、-SRll、_s(〇)rU 、-SCO)〆1 及一NR12Rl2a ; R係遥自H、Cl、F、以〇_1個R3e取代之c14烷基、以〇_2 個R取代之C3·5碳環、以〇_2個R3e取代之苯基及以個R3e取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的 5-6員雜環系統，其中雜環系統係選自2_吡啶基、弘吡°疋基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-°塞嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-口米唾基、吼。坐基、三唑基、丨，^二噁茂烷基及i，3_: 噁烷基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及NR5R5a ; R係選自ch3、c2h5、〇ch3及〇c2h5 ; R8係 H ; R9係H、甲基、乙基、丙基及異丙基； R11係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之C3_6碳環，其中C3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基；及 R及Rl2a係獨立選自H、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之C3-6碳環 82880 200306192 其中c C3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及笨基。

受之鹽形式，其中：

基、OH、 AR、R3a、R3b及係獨立選自H、Cl_3烷 Ci-3 烷氧基、F、Cl、NR5R5a、N〇2、-CN、 C(〇)R6、NHC(〇)R7及 NHC(〇)NR5R5a ; 或者以r3與R3a一起形成-0CH20-; 每一種情形的R3%獨立選自Ch3、-〇H、〇CH3、OCF3 、F、Cl及-NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、CM、Br、I、Cu烷 &、_〇H、CN、_〇-R11、_〇(c〇）-R13*_NR12R12a、_SR11 、-S(〇)Ru、-S(〇）2RU及-〇s(〇)2曱基； R4係選自H、C卜F、CH3、CH2CH3、以0-1個R3e取代之環丙基、以0-1個R3e取代之1-甲基環丙基、以0-1個 R3e取代之環丁基、以0-2個1136取代之苯基及以〇-1個 R3e取代之包括1-3個選自Ο、N及S基之雜原子的5-6 員雜環系統，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4 -。比唆基、2 -σ米唾基、吼ϋ坐基、三σ坐基、1，3 -二 ϋ惡茂烧基及1，3 -二噁烧基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係、選自 Η、〇H、C：H3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及NR5R5a ; 82880 200306192 R7係選自 ch3、c2h5、och3及〇c2h5 ;及 r9係H及甲基。；*根據申請專利範圍第4項之化合物，或其在醫藥上可接受之鹽形式，其中： R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基、以0-2個R4取代之乙基、以0-2個R4取代之丙基、以 0-2個R4取代之乙烯基、以〇·2個R4取代之1-丙烯基、以0-2個R4取代之2-丙烯基、以〇-2個R4取代之乙炔基、以0-2個R4取代之1-丙炔基、以0-2個R4取代之2-丙炔基及以0-1個113(1取代之環丙基；每一種情形的R3e係獨立選自CH3、-OH、〇CH3、〇CF3 、F、Cl及-NR5R5a ; R4係選自 H、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1 個 R3e取代之環丙基、以0-1個R3e取代之丨-甲基環丙基、以04個 R3e取代之環丁基 '以0-2個R3e取代之苯基及以〇-1個 R3e取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6 員雜環系統，其中雜環系統係選自2 -啦。定基、3 -。比。定基、4-咄啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、丨，3_二 σ惡茂烧基及1，3 _二噁烧基； R：>及RDa係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、OCH3、〇C2H5及NR5R5a ; R 係選自 CH3、C2H5、〇ch3及 OC2H5 ;及 R8係曱基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，或其在醫藥上可接 82880 200306192 受之鹽形式，其中： R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、 CF3、CF2CH3、CN及羥甲基； R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之甲基、以0-2個R4取代之乙基、以〇_1個R4取代之丙基、以 0-2個R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之卜丙烯基、以0-2個R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基、以0-2個R4取代之1-丙炔基； R、R3b&R3(^H ; R31 CH3 ; 每一種情形的R3%獨立選自Η、F、Cl、Br、I、CN4烧基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(0)R"、-S(0)2Rii 及-NR12R12a ; R4係選自H、以0-1個Rk取代之發两基及以〇_i個R3e取代之包括1-3個選自0、N&S基之雜原子的5_6員雜環系 -。比σ疋基、3 - σ定基、4 - 0比三唾基、1，3-二噁茂烷基統，其中雜環系統係選自2 °定基、2-°米吐基、。比tr坐基、及1，3 -二嗔烧基； R 12及R 以0- 基。 12a係獨立選自Η、曱基 2個R3e取代之c3-6碳環、乙基、丙基、異丙基及其中〇3_6碳環係選自環丙

根據申請專利範圍第1_5項醫藥上可接受之鹽形式，中任一項之化合物，或其在其中：環A係： 82880 -10- 200306192 :(cc ο ; Ra係H、甲基、乙基、丙基及異丙基； R1 係 cf3 ; R2係選自以0-1個R3f取代之甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基； w係 CH ; X係 CR3a ; Y係 CH ; Z係 CH ; R3a係選自 Η、F、Cl、Br及 CN ; R3f#, -O-R11 ; R8係Η ;及 R1 2 3係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基及特丁基。根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，或其在醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物具有化學式（Ic):

δ2880 -11 - 1 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，或其在醫藥上可接 2 受之鹽形式’其中式（I)化合物係選自： 3 10-丁基-8-氣基_；[〇_(三氟曱基）-5,10-二氫嘧唆并[5,4 _b] 200306192 p奎琳-4 (3 Η)-酉同； 10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b] 口奎琳-4 (3 Η)-嗣； 8-氯基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喳啉-4(3H)-酮； 8 -鼠基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟曱基）-5,10-二氫♦ 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 10-丁基-8-氯基-2-甲基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-Sq ; 8-氯基-10-(異丙氧基甲基）-2-曱基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基甲基）-2-曱基-10-(三氟曱基）-5,10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8 -氣基-10-(2-¾丙基乙基）-10-(二氟甲基）-5,10 -二氮。密啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氣基-10-(2-¾丙基乙基）-10-(二氟曱基）-5,10-二氯嘴啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮；及 10-(4-溴芊基）-8-氯基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并 [5,4-b]喹啉-4(3H)-酮。 10. —種醫藥組合物，其包含在醫藥上可接受之載體及有效治療劑量之根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合· 物或其在醫藥上可接受之鹽形式。 11 · 一種用於治療HIV感染之醫藥組合物，其包含有效治療劑量之根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或 82880 -12- 200306192 其在醫藥上可接受之鹽形式。 12. —種用於治療HIV感染之醫藥組合物，其包含有效治療劑量之： (a) 根據申凊專利範圍弟1 - 6項中任一項之化合物；與 (b) 至少一種選自由HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、融合抑制劑和CCR-5抑制劑所構成的群組之組合。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中反轉錄酶抑制劑係選自ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、3TC、地拉韋定、希寧、衛滋、托韋定、MKC-442、HBY 097、HBY 1293 、GW867、ACT、UC-78 卜 UC-782、RD4-2025、MEN 10979 、AG1549(S1153)、TMC_120、TMC-125、卡拉諾利德 A 及PMPA之群組，蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋、瑞托那早、印狄那韋、安普那韋、娜芙那韋、帕利那韋、 BMS_232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350 、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776 、VX-175、MK-944及 VX-478之群組，CCR-5抑制劑係選自 TAK-779(武田）、SC-35 1 125(SCH-C，雪靈）及 SCH-D(雪靈），及融合抑制劑係選自T-2〇及丁 1249。 14·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中反轉錄酶抑制劑係選自ΑΖΤ、希寧及3TC之群組，及蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋、瑞托那韋、娜芙那韋及印狄那韋之群組。 82880 -13- 200306192 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中反轉錄酶抑制劑係AZT。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中蛋白酶抑制劑係印狄那韋。 17. —種有用於治療HIV感染之醫藥套組，其包含在一或多個無菌容器中的有效治療劑量之： (a) 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之式（I)化合物；及 (b) 至少一種選自由HIV反轉錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑所構成的群組。 18. 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其係用於治療。 19. 一種根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物之用途，係用於製造供治療HIV感染之藥劑。 82880 14- 200306192 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：〇2

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