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TW200304824A - Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200304824A
TW200304824A TW092102415A TW92102415A TW200304824A TW 200304824 A TW200304824 A TW 200304824A TW 092102415 A TW092102415 A TW 092102415A TW 92102415 A TW92102415 A TW 92102415A TW 200304824 A TW200304824 A TW 200304824A
Authority
TW
Taiwan
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group
alkyl
formula
asthma
disease
Prior art date
Application number
TW092102415A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Victor Magee
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

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Description

200304824 ⑴ 玫、發明說明 本發明係關於以下通式之菸鹼醯胺衍生物：
(其中Ri、R2、R3、R4、X、Υ、η及m係具有以下指定的 意義），以及在製備包括這些衍生物時所使用之中間物白勺 製備方法及這些衍生物的用途。 3’，5’環系核苷酸磷酸二酯酶類（PDEs)包含區分成彼此 在結構、生物化學及藥理學上有差異的至少1 1種不同族 系的大的酵素種類。常將在每一個種族系之內的酵素稱爲 同功酵素（isoenzyme)或同功酵素（isozyme)。在該種類之 內包括總共超過1 5種基因產物，以及進一步的多樣性起 因於那些基因產物的差異倂接及後轉譯處理。本發明主要 係關於第四種PDEs的四種基因產物，即PDE4A、PDE4B 、PDE4C及PDE4D。將這些酵素統稱爲PDE4同功酵素族 系之同型體或副型態。 PDE4s係以第二信使環系核苷酸，腺苷3,35，_環系單 磷酸（cAMP)之選擇性高親和力水解降解作用及對咯利普 蘭（rolipram)抑制作用的選擇性爲特徵。最近已發現許多 PDE4s之選擇性抑制劑，並已在許多疾病模式中展現起因 於該抑制作用有利的藥理效應（參考例如Torphy等人之 (2) (2)200304824
Environ Health Perspect，1 994，102 Suppl 10，ρ 79-84, Dup 1 ant i er 等人之 J Med C hem，1 9 96，3 9，p 1 2 0- 1 2 5， Schneider 等人之 Pharmacol Biochem Behav, 1995， 50, p 211-217，Banner 及 Page 之 B r J Pharmacol，1 995, 114，p 93 -9 8，Barnette 等人之 J Pharmacol Exp Ther， 1 9 9 5，273，p 674-679，Wright 等人之 Can J Physiol Pharmacol，1 9 9 7，7 5，p 1 0 0 1 - 1 0 0 8，M a n ab e 等人之 Eu r J Pharmacol，1 9 9 7，3 3 2，p 9 7 - 1 0 7 及 Uk i t a 等人之 J Me d Chem，1999，42, p 1088-1099)。因此，在本技藝中持續 對關於更多的PDE4選擇性抑制劑的發現非常有興趣。 已在本技藝中以選擇性PDE4抑制劑的發現及發展獲 得成功的結果。PDE4抑制劑減低在活體內嗜曙紅細胞回 流至過敏原攻毒之動物的肺部，同時也減低在過敏原攻毒 之後發生的枝氣管收縮及枝氣管反應性提升。PDE4抑制 劑也抑制免疫細胞（包括CD4+ T-淋巴細胞、單細胞、大型 細胞及嗜鹼細胞）的活性、減低肺水腫、抑制興奮的非腎 上腺素能非膽鹼能神經傳遞（eNANC)、加強抑制的非腎上 腺素能非膽鹼能神經傳遞（iNANC)、降低氣道平滑肌促細 胞分裂作用及誘發支氣管擴張作用。PDE4抑制劑也抑制 許多與COPD之病理生理學有關連之炎性細胞（包括單細 胞/巨噬細胞、CD4+ T-淋巴細胞、嗜曙紅細胞及嗜中性細 胞）的活性。PDE4抑制劑也降低血管平滑肌促細胞分裂作 用及可能干擾氣道上皮細胞產生初炎性調節因子的能力。 經由中性蛋白酶的釋放及來自彼顆粒之酸水解酶和反應性 -6 - (3) 200304824 氧物種的產生使得嗜中性細胞助長與慢性發炎關連的組織 破壞及進一步與症狀病理有牽連，如氣腫。因此’ PDE4 抑制劑也特別有用於治療許多發炎、呼吸性及過敏性疾病 、異常或症狀與創傷，彼等在臨床上的發展主要係用於治 療氣喘病、COPD、枝氣管炎及氣腫。 可以使用PDE4抑制劑對各種炎性細胞反應的效應作 爲鑑定及選擇用於進一步硏究之抑制劑的基準。這些效應 包括提升cAMP及抑制超氧化物的生產作用、去顆粒作用 、向化性，以及在嗜曙紅細胞、嗜中性細胞及單細胞中釋 放腫瘤壞死因子a (TNF α )。 如以上的說明，本發明係關於菸鹼醯胺衍生物族系之 PDE4抑帋[j齊(1 。 已合成出具有PDE4抑制活性之菸鹼醯胺衍生物。例 如，專利申請案第WO 98/4 5 268號係揭示具有作爲選擇 性PDE4D同功酵素抑制劑之活性的菸鹼醯胺衍生物。由 以下的化學式代表這些選擇性PDE4D抑制劑：
R\ 3 A Λ \〆 (Β)η m ν 1 — — (D)P 0 R
R (〇)t 其中特別是m及n可以等於〗，以及p可以等於〇，a可 以係氧’ B可以係nH，I*可以等於0，E可以係Ο、NH或 (4) 200304824 S’ R5可以係包括1至4個雜原子之飽和或不飽和環系或 雙環系（C3-C7)雜環系基及R1可以係視需要以各種取代基 取代之芳基。 專利申請案第W0 0 1/57〇36號也揭示具有以下化學 式之菸鹼醯胺衍生物，其係治療各種發炎、過敏及呼吸性 疾病及症狀有用的P D E 4抑制劑：
Z 其中特別是·· η係1或2，m係0至2，Y = C(RE)-或-[N-&gt; (〇)]-，W 係-〇-、-S( = 0)t-或-N(R3)-，Q 代表各種環，其 中係苯基，Z係- 〇R12、-C( = 0)R12或CN及R12係選自烷 基、焼基、環院基、苯基、苯甲基及單環系雜環部份。 但是對另外會展示經改進具有可能最低的反效果（如 例如水腫）之治療指數的PDE4抑制劑仍有極大的需求。 因此，本發明係關於通式（1)之新穎菸鹼醯胺衍生物 -8- (5) 200304824 〇
R3 或右適當時，彼在醫藥上可接受之鹽類及/或異構物 、彼之互變體、媒合物、多型體、同位素變異體或代謝物 5 其中： m 係 〇、1、2 或 3， ♦ η 係 0、i、2 或 3， ♦Rl及各自係獨立選自氫原子 '鹵基、氰基、（Ci-C4) 院基及（Ci-C4)烷氧基之元件， X 係-〇-、-S-或-NH-， ♦&gt;R3係選自以下之元件， (a)苯基、萘基、雜芳基及（C3-c8)環烷基，將每一個視 需要以1至3個分別選自鹵基、氰基、（(^-(：4)烷基 、（C1-C4)院氧基、（C1-C4)院硫基、-C( = 0)NH2、 -CfCONI^CrCd烷基、羥基、-O-cpOKCpCO 烷 基、-C( = 0)-0-(Ci-C4)院基及經基（C1-C4)院基之取 代基取代，或 (b )共同形成其中一種以下結構（〗〗）至（i 4)之雙環系基 (6) 200304824
其餘部位之附著點， Φ 《♦Y係選自部份的式（1 5)至（1 n)之元件： 又 ★ * 一 °v° * (15) (1.6) (17) ?\ Η N ★ °v°X V 、 〇 0 (19) (1.10) 〇、、'
(1.8)
其中以符號” *，，表示每一個部份的式（1 5 )至（1 1 1)與式（1) 的其餘部位-NH-之附著點，以及以符號”**”表示每一個部 份的式（1 5)至（1 4)與式（I)的其餘部位-R4-之附著點， +及R4係選自以下之元件’ (a )苯基、萘基及雜芳基，將每一個視需要以1至3個 分別選自羧酸、〔（=〇)-〇-(〇-C4)烷基、鹵基、氰基 、-C( = 〇)NH2、（C1-C4)院基、（Cl-C4)j：兀氧基、（Cl- -10- (7) (7)200304824 C4)鹵烷基、羥基及羥基（Cl-C4)烷基之取代基取代， 或 (b)視需要以羥基、羧酸、¢:( = 0)-0-((:^(:4)烷基、苯基 、萘基或雜芳基取代之（Ci-CJ烷基，其中將每一個 該苯基、萘基及雜芳基視需要以1至3個分別選自 羧酸、¢:( = 0)0((^-(:4)烷基、鹵基、氰基、 -C( = 0)NH2、（CpCd 烷基、（Ci-CU)烷氧基、（Ci-Cd 鹵烷基、羥基及羥基（Ci-CJ烷基之取代基取代。 已發現這些菸鹼醯胺衍生物係展示極佳的治療實用性 及治療指數之PDE4同功酵素抑制劑，特別有用於治療發 炎、呼吸及過敏性疾病和治療創傷。 在以上的通式（1)中，以鹵基表示選自氟基、氯基、 溴基及碘基之鹵素原子，特別係氟基或氯基。 以（Ci-C4)烷基表示包括1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈基。如果彼等攜帶或以其它的基之取代基出現時 也適用，例如’在（Ci-Cd烷氧基、（Q-C4)烷硫基' (Ci-C4)鹵烷基、羥基（CrCd烷基、（:（ = 0)0((^-04)烷基等之中 。適合的（C!-C4)烷基實例係甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基及特丁基。適合的（Ci-C4)院氧基實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基 、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及特丁氧基。適合的 (Ci-C4)烷硫基實例係甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙 硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基及特丁硫基。適 合的（C^C：4)鹵烷基係以鹵基取代之烷基。如果沒有另外 (8) (8)200304824 的說明，則彼等可以包括1、2、3、4、5、6或7個鹵素 原子。該鹵基係以赢基、氣基、溴基或硕基較佳，特別裹 氟基或氯基。例如，在以氟基取代之烷基中，可將甲基以 三氟甲基存在。同樣適用於羥基（K4)烷基，除了彼係 以羥基（-OH)取代之烷基之外。根據本發明較佳的具體實 施例，這些基包括一個羥基取代基。適合的羥基（Ci_c4) 烷基實例係羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基。 以（CpC8)環烷基代表3_員至I員飽和單環系環。適 合的（Cs-C：8)環烷基實例特別係環丙基 '環丁基、環戊基 、環己基、環庚基及環辛基。可將這些基視需要取代，如 在R3之定義中所指出的方式。經取代之（C3_C8)環烷基實 例係2-甲基環己基、甲基環己基、甲基環己基、％甲 基環己基、6 -甲基環己基、2 -羥基環己基、3_羥基環己基 、‘羥基環己基、5-羥基環己基、6-羥基環己基、2-氟基 環己基、3-氣基環己基、I氟基環己基、5_氟基環己基、 6-氟基壞己基、甲基_3_羥基環己基、2_甲基羥基環 己基、2-羥基_4_甲基環己基等。 在以上的通式（1)中，雜芳基係具有5至14環元件之 單環系或多環罕惊：t # /、方ί矢系統之基，其包括1、2、3、4或5 個雜原子，其係休墟@ 一 ^ 砍據运兀件總數量及品質而定。雜芳基實 例係氮（Ν)、氧&amp; _ k )及硫（S)。如果包括數個雜原子時，則 1 Μ 7E #同或不相同的雜原子。也可以將雜芳基不取 代，將彼經單取件卞々 Μ ^ &amp;取代，如在以上用於根據本發明之 通式（1)的R3及 4 t疋義中所指出的方式。雜芳基係以 -12- 200304824 Ο)
包括1、2、3或4個（特別係1、2或3個）選自n、0及S 之相同或不相同的雜原子之單環系或雙環系芳族基較佳。 雜芳基係以具有5至1〇環元件之單環系或雙環系芳族基 特別佳，特別係5 -員至6 -貝單環系方族基，其包括（i)從 1至4個雜原子或（Π)1或2個氮雜原子及i個氧原子或1 個硫原子或（iii)l或2個氧或硫雜原子。適合的雜芳基實 例係衍生自吡咯、呋喃、呋咱、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑 、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、三阱、吡啶、吡阱、嘧 啶、噠嗪、吲哚嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、萘啶、 酞嗪、Π奎啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉及以苯並稠 合之這些雜環基衍生物之基，如例如苯並呋喃、苯並噻吩 、苯並噁唑及苯並噻唑。以選自吡咯基、吡唑基、1，2,3 -三唑基、1，2，4 -三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻 唑基、異噻唑基、1，2，4 -噁二唑基、1，3，4 -噁二唑基、呋喃 基、噻嗯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡阱基之雜芳基 特別佳。氮雜芳基也可以N-氧化物或四級鹽類存在。 在根據本發明的通式（1)中，在將基經單-或多-取代時 ，則該取代基可位於任何預期的位置。也在將基經多取代 時，該取代基可以相同或不相同。 可以使用慣用的步驟（如以下例證的方法）製備式（1)之 菸鹼醯胺衍生物，其中Ri、R2、R3、R4、X、Y、η及m 係如先前用於式（1)之菸鹼醯胺衍生物之定義，除非有其 它另外的說明。 可自式（2)化合物開始製備式（1)之菸鹼醯胺衍生物： (10) 200304824 〇
其中Rl、R2、r3、r4、X、Υ、η及m係如先前用於式（1) 之菸鹼醯胺衍生物之定義。 在Y代表部份的式（1 7)、（1 8)或（1 10)之基時，則可 將式（2)化合物與對應之R4-磺醯氯衍生物（r4S02C1或 R4NHS〇2或 R4C( = 0)NHS02C1)在適合的溶劑中（例如，二 氯甲烷）及在有機鹼的存在下（例如，三乙胺）在從〇°C至室 溫之溫度範圍下（約20 °C )反應。 在Y代表部份的式（1 5)、（1 9)或（1 1 1)之基時，則可 將式（2)化合物與對應之 R4-羧酸衍生物（R4COOH或 r4so2nh-ch2cooh 或 r4c(o)nh-ch2-cooh)使用在適合 的溶劑（例如，二甲基甲醯胺）及有機鹼（例如，N-甲基嗎 啉）存在下的活化劑在室溫下反應。使用例如： a) 1-羥基苯並三唑及1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基碳化二 醯胺鹽酸， b )羰基二咪唑，或 c )草醯氯及二甲基甲醯胺（以二氯甲烷作爲溶劑） 可以達成酸的活化作用。 在Y代表部份的式（1 6)之基時，則可將式（2)化合物 與羰基二咪唑在適合的溶劑中（如二氯甲烷）反應及將所獲 -14- (11) 200304824 得的中間物與攜帶取代基r4之胺反應。 必須強調的是在式（1)之菸鹼醯胺衍生物中的R3及r4 代表以烷氧基取代之苯基環時，則可將這些結構使用熟練 本技藝的人熟知的特定的去保護條件轉化成羥基類似物。 使用熟練本技藝的人熟知的去保護條件除去通式（3 ) 化合物之去保護基”prot”，可以製備通式（2)化合物·· 〇
(3) \prot Ra 其中Ri、R2、X、R3、η及m係如先前用於式（1)之菸鹼醯 胺衍生物之定義及Prot係適合的保護基，其包括（但不限 於此）苯甲基、胺基甲酸酯（例如，特丁氧羰基）、醯胺（例 如，三氟乙醯胺）或醯亞胺（例如，酞醯亞胺）。
可以如流程1的展示製備式（3)化合物·· -15- (12) (12)200304824
流程1
宜中 R 、 1、R2、X、R3、η、m及Prot係如先前的說明及R， 代表（cvC4)烷基。 在典型的步驟中，可將式（6)之菸酸酯與適當的醇、 硫赶或式R3XH(7)之胺在包括鹼（如碳酸鉋）的適當的溶劑 中（例如，二甲基甲醯胺或二噁烷）在從室溫至10(KC之溫 度範圍下反應，以得到式（5 1)化合物。可將其以鹼金屬氫 氧化物皂化，以得到式（4 1)之酸，接著將其與式（8)之經 單保護之二胺： -16- (13) (13)200304824
使用活化劑（如那些在以上陳述的其中一種活化法中說明 的試劑，即a)l -經基苯並三哗及1-(3 -二甲基胺丙基）-3 -乙 基碳化二醯胺鹽酸或b)羰基二咪唑或c)草醯氯及二甲基 甲醯胺，以二氯曱烷作爲溶劑）反應，可以轉化成式（3)化 合物。 根據另一個替代法，可以如流程2的展示製備式（3) 化合物：
•17- (14) 200304824
Y、R3、n、m、R’及Prot係如先前的說明 其中Ri、R2、x 八3 ο 在典型的步驟中’可將式（6)之薛酸1旨使用驗金 氧化物水解成式（5 2)之薛酸，將其與式（8)之經單保護之 二胺使用以上陳述的其中一種活化法反應。可將在之前的 步驟所獲得的式（4 2 )之氯基卩比卩定與適當的醇、硫赶或式 R 3 X Η ( 7 )之胺在包括鹼（如碳酸鉋）的適當的溶劑中（例如， 二甲基甲醯胺或二噁烷）在從室溫至l〇0°C之溫度範圍下 -18- (15) 200304824 反應。 式（6)及（7)化合物係市售商品或可以熟練本技藝的人 熟悉的慣用步驟製得。 以超過量的式（9)之二胺：
⑼
(其中m及η係如以上的定義）與適合的衍生劑（如二羧酸 二特丁酯，以得到特丁氧羰基衍生物）在適合的溶劑中（如 二氯甲烷）及在室溫下反應，可以製備式（8)之經單保護之 二胺。 式（9)化合物係巾售商品或可以熟練本技藝的人熟悉 的慣用步驟輕易製得。
在之前的方法中使用的所有以上的反應及原料的製備 作用係慣用且適當的試劑，以及就其性能或製備作用之反 應條件與分離預期產物之步驟係那些熟練本技藝的人以參 考文獻先例及其實例和製備作用所熟知的。 關於一些以本文所說明的式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的 製備法步驟’可能有必要保護不希望反應的潛在的反應性 官能基。在這種情況下，可以使用任何可相容的保護基。 牛寸別可以使用如那些以T W GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A W i 1 e y -1 n t e r s c i e n c e Publication, 1981)或以 McOMlE (Protective Groups in Organic -19- (16) 200304824
Chemisti*y，PlenumPi*ess，1973)所說明之方法。 - 也可以根據各種熟知的方法（如例如結晶作用或色層 _ 分離法）純化式（1 )之菸鹼醯胺衍生物與用於彼之製備作用 的中間物。 根據本發明一般的觀點，以如先前說明的式（1}之菸 驗醯胺衍生物較佳，除了以下之外的化合物： 1 ) m不是0，同時以Y代表部份的式（丨5 )及&amp;代表 未經取代之（C!-C4)烷基， φ 2) m等於0，同時以Y代表部份的式〇 5)及R4代表 苯基、萘基或雜芳基，將每一個視需要以1至3 個獨立選自羧酸、鹵基、氰基、（Ci-C4)院基、 (C1-C4)院氧基、（C1-C4)鹵院基、經基及經其（。1_ C4)院基之取代基取代’或R4代表視需要以經基 、羧酸或雜芳基（將其視需要以〗至3個獨立選自 竣酸、鹵基、氰基、（Ci-co烷基、（Ci-c4)院氧基 、經基及羥基（C「C4)院基之取代基取代）取代之 馨 (C1-C4)院基’及 6)及R4代表 ^ 3個獨立選 、（c i - C 4)院氧 -C4)烷基之取 3) m等於0，同時以Y代表部份的式（1 苯基或萘基，將每一個視需要以1至 自羧酸、鹵基、氰基、（Ci-C4)烷基、 基、（Ci-cj鹵烷基、羥基及羥基（Ci_ 代基取代。 以其中： ❖ m及η等於1， •20- (17) (17)200304824 + 及r2各自係獨立選自氫原子、鹵基、氰基、（Cl_C4) 烷基及（Cl-C4)烷氧基之元件， ❖ X 係-〇·， ♦R3係選自以下之元件， (a) 苯基、萘基、雜芳基及（C3_c8)環烷基，將每一個視 需要以1至3個分別選自鹵基、氰基、（Cl-C4)烷基 、（C”C4)烷氧基、（C”C4)烷硫基、-C( = 0)NH2、 •C^C^Nl^CVCd烷基、羥基、-O-CbOMCrC^)烷基 ' -C ( = 4)烷基及羥基（Ci-Cd烷基之取代基 取代，或 (b) 共同形成其中一種以下結構（1 1)至（I4)之雙環系基
(11) (12) (13) (1.4) 其中以符號” ”表示每一個部份的式（1 1)至（1 4)與式（I)的 其餘部位之附著點， ❖ Y係選自由部份的式（1 5)之基- C( = 0)- ’ ❖及R4係選自以下之元件’ (a )苯基、萘基及雜芳基’將每一個視需要以Ϊ至3個 分別選自续酸、[( = 0)-0-(^4)燒基、鹵基、氰基 -21 - (18) 200304824 、-C( = 0)NH2、（CpCd烷基、（CrCd烷氧基、 (C 1 一 C4)鹵烷基、羥基及羥基（CrC4)烷基之取代基耳 ' V ’ 或 (b )以羥基、羧酸、¢:( = 0)-0-((^-(:4)烷基、苯基、％ 奈_ 或雜芳基取代之（CrC4)烷基，其中將每一個該苯# 、萘基及雜芳基視需要以1至3個分別選自_ _
C (= Ο) Ο ( C 1 - C 4)院基、鹵基、氰基、-c (= 〇 ) ]si JJ
(G-C4)院基、（Cl-C4)院氧基、（Cl-C4)鹵烷基、键基 及羥基（Ci-C4)烷基之取代基取代， 之式（1)之菸鹼醯胺衍生物，或若適當時，彼在醫趨 接受之鹽類及/或異構物、彼之互變體、媒合物、多型體 、同位素變異體或代謝物特別佳。 以其中： ❖ m及n等於1， ♦&gt;Ri及R2各自係獨立選自氫原子、鹵基及甲基之元件，
X 係-0-， ♦&gt;R3係視需要以1至3個分別選自鹵基、氰基、（C^C4) 烷基、（G-C4)烷氧基、（Cl_C4)烷硫基、-C( = 〇)NH2、· c( = o)nh(Ci-c4)烷基、羥基、-0_c( = 〇)(Ci-C4)烷基、· c( —〇)·0-(Κ4)燒基及羥基（C「C4)焼基之取代基取代之 苯基， ❖ γ係選自部份的式（1 5)之基_c( = 0)_， +及R4係選自以下之元件， (〇視需要以；1至3個分別選自羧酸、c( = 〇)_0-(Ci_C4) -22- v (19) (19)200304824 院基、鹵基、氰基、-C( = 0)NH2、（CpCd烷基、（Cr 烷氧基、（Ci-CU)鹵烷基、羥基及羥基（Cl-C4)烷基 之取代基取代之苯基，或 (b )以羥基或苯基取代之（Cl_C4)烷基，其中將該苯基視 需要以1至3個分別選自羧酸、C( = 0)0(Cl-C4)烷基 、鹵基、氰基、-C( = 0)NH2、（κ4)烷基、（CrCd 燒氧基、（G-C4)鹵烷基、羥基及羥基（Cl-C4)烷基之 取代基取代， 之式（1)之菸鹼醯胺衍生物，或若適當時，彼在醫藥上可 接受之鹽類及/或異構物、彼之互變體、媒合物、多型體 、同位素變異體或代謝物更特別佳。 以其中： m及n等於J， ♦&gt;Rl係氫原子或氟基及R2係氫原子， ❖ X係-0… 々R3係視需要以選自鹵基及_c( = 0)-(MCi_C4)烷基之取代 基取代之苯基， γ係選自部份的式（i 5)之基_ C (= 〇) _， ❖及R4係選自以下之元件， (a )視需要以1至3個分別選自鹵基、（Q-C4)烷基及 經基之取代基取代之苯基，或 (b )以淫基或苯基取代之（Ci_c4)烷基，其中將該苯基 視需要以1至3個分別選自鹵基、（Q-C4)烷基及羥 基之取代基取代， (20) (20)200304824 之式（1)之菸鹼醯胺衍生物，或若適當時，彼在醫藥上可 接受之鹽類及/或異構物、彼之互變體、媒合物、多型體 、同位素變異體或代謝物還更特別佳。 特別佳的式（1)之菸鹼醯胺衍生物係如以下實例節段 中的說明，即： 2- (4-氟基苯氧基）-1^-{4-[(2-羥基-3-甲基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 3- (3-{4-[(3-羥基苯醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基} 吡啶-2-氧基）苯甲酸乙酯， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(6-氟基-2-羥基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2_(4_赢基苯氧基）-N-{4-[(5-氧基-2-經基苯釀基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-1{4-[(3-羥基-4-甲基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(3-羥基苯醯基胺基）甲基]苯 曱基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基苯醯基胺基）甲基]苯 甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{ 4-[(4-羥基苯醯基胺基）甲基]苯 甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基-4-甲基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(3-羥基-2-甲基苯醯基胺基） -24- (21) (21)200304824 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2- (4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基-5-甲基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基-2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基苯醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基-2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基乙醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基-2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(4-羥基苯醯基胺基） 曱基]苯甲基}薛鹼醯胺， 3- (3-{4-[(3-羥基苯醯基胺基）甲基]苯曱基胺甲醯基} 吡啶-2 -氧基）苯甲酸乙酯， 3-(3-{4-[(2-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 }吡啶-2-氧基）苯甲酸乙酯， 3-(3-{4-[(3-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 }吡啶氧基）苯甲酸乙酯， 3-(3_{4-[(4-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 }吡啶-2-氧基）苯甲酸乙酯。 也可將式（1)之菸鹼醯胺衍生物視需要轉變成在醫藥 上可接受之鹽類。式（1)之菸鹼醯胺衍生物的這些在醫藥 上可接受之鹽類特別包括其酸加成鹽及鹼鹽類。 以形成無毒性鹽類之無機或有機無毒性酸形成適合的 酸加成鹽類。適合的這些酸加成鹽類實例係氫氯酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽 、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 -25- (22) (22)200304824 檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽 、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽 及雙羥萘酸鹽類。 以形成無毒性鹽類之鹼形成適合的鹼鹽類，如鹼金屬 鹽、鹼土金屬鹽或與氨及生理上的受耐性有機胺之加成鹽 類。適合的這些鹼鹽類實例係鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅或 銨鹽及與三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、甲胺、丙 胺、二異丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、苯甲胺、二環己胺、 N-苯甲基-石·苯乙胺、N，N，-二苯甲基乙撐二胺、二苯撐 二胺、奎寧、膽鹼、精胺酸、賴胺酸、半胱胺酸、二苯甲 胺、參（2-羥乙基）胺或ααα -參（羥甲基）甲胺之加成鹽 類。 包括酸性基及鹼性基之化合物也可以內鹽或甜菜鹼形 式存在，其也在本發明的範圍內。以參考Berge等人之J Pharm Sci，1 977，66, p 1-19 檢視適合的鹽類。 通常可以根據熟練本技藝的人已知的慣用步驟自式 (1)之菸鹼醯胺衍生物獲得鹽類，例如，與有機或無機酸 或鹼溶劑或分散劑組合，或另一選擇係自其它鹽類的陰離 子交換或陽離子交換作用。可自溶液沉澱出鹽及以過濾或 以溶劑的蒸發作用回收鹽。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物也可以立體異構物形式存在 。如果式（1)之菸鹼醯胺衍生物包括一或多個不對稱中心 時，則這些可以彼此獨立具有組態或（R)組態°本發明 包括式（1 )之菸鹼醯胺衍生物所有可能的立體異構物’例 -26- (23) (23)200304824 如，對映異構物及非對映異構物，以及二或多種立體異構 · 物形式之混合物，例如，對映異構物及/或非對映異構物 以所有比例之混合物。本發明因此係關於具有對映異構純 形式，同時成爲左旋性及右旋性異構體、外消旋物形式及 兩種對映異構物以所有比例之混合物形式的對映異構物。 在順式/反式異構現象的存在下，本發明係關於順式與反 式兩種形式及這些形式以所有比例之混合物。若必要時， 在合成作用中以使用立體化學均一性原料、以立體選擇性 · 合成作用或根據慣用的方法（例如，以色層分離法、結晶 作用或以對掌相之色層分離法）可以製備各個立體異構物 。若適當時，可在分離立體異構物之前進行衍生化作用。 可在式（1)之菸鹼醯胺衍生物階段或在合成期間的原料或 中間物階段分離出立體異構物混合物。 而且，根據本發明的式（1)化合物包括移動式氫原子 ，即以各種互變體形式存在。本發明也關於式（1 )化合物 的所有互變體。 鲁 本發明更包括其它型態的式（1)之菸鹼醯胺衍生物， 例如，媒合物（如水合物及多型體），即各種不同的結晶結 構之根據本發明的菸鹼醯胺衍生物。 本發明也包括式（1)之菸鹼醯胺衍生物或其在醫藥上 ’ 可接受之鹽的所有適合的同位素變異體。將式（1 )之菸鹼 · 醯胺衍生物或其在醫藥上可接受之鹽定義成一種將其中至 少一個原子以具有相同的原子數，但是原子量與經常發現 的自然原子量不同的原子代替之變異體。可以倂入式（1) -27- (24) (24)200304824 之菸鹼醯胺衍生物及其在醫藥上可接受之鹽類的同位素異 實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素，如分別 是 2H、3H、13C、14C、15N、17〇、18〇、35s、18f 及 36ci 。式（1)之菸鹼醯胺衍生物及其在醫藥上可接受之鹽類特 定的同位素變異體（例如，那些其中倂入放射活性同位素（ 如3H或14c)之變異體）可用於藥物及/或基質組織分布硏 究。以氘化（及3H)及碳-14(即14c)同位素特別佳，因爲彼 等容易的製備作用及偵測能力。而且，以同位素（如氚， 即2 H)的取代作用可以提供以更高的代謝穩定性得到特定 的治療利益，例如，增加在活體內的半衰期或減少劑量需 求，並在一些環境下可能因此較佳。通常可以使用適合的 試劑的適當的同位素變異體以慣用的步驟製備式（1)之菸 鹼醯胺衍生物及其在醫藥上可接受之鹽類，如在以下的實 例及製備作用節段中說明的例證方法及製備作用。 若適當時，本發明也關於式（1 )之菸鹼醯胺衍生物的 活性代謝物，即在細胞代謝作用期間及在有機體具有活性 之衍生物。例如，這些代謝物可以是式（1 )化合物之葡糖 苷酸衍生物、N-氧化物衍生物或磺酸鹽衍生物。 根據進一步的觀點，本發明係關於式（1)之菸鹼醯胺 衍生物的混合物及其與彼在醫藥上可接受之鹽、媒合物、 多型體、異構物型式、代謝物及/或同位素型式之混合物 〇 根據本發明，將除了其在醫藥上可接受之鹽類（即該 媒合物 '多型體、異構物形式、互變體、代謝物及同位素 •28- (25) (25)200304824 型式）之外的所有本文以上說明的式（1)之菸鹼醯胺衍生物 型式在以下（包括申請專利範圍）定義成式（1)之菸鹼醯胺衍 生物的”衍生型式”。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受之鹽類 及/或衍生型式係有價値之醫藥活性化合物，其適合於許 多以PDE4涉入之異常的治療法及預防法，特別適用於發 炎性異常、過敏性異常、呼吸性疾病及創傷。可將作爲治 療法或預防法的醫藥物之如上述之式（1)之菸鹼醯胺衍生 物、彼在醫藥上可接受之鹽類及/或衍生型式根據本發明 投予動物，以晡乳類較佳，以及特別是人類。可將彼以其 本身，或彼此的混合物或醫藥製品型式投藥，允許彼經腸 (胃）或非經腸投藥，以及其包括以有效劑量之至少一種式 (1)之菸鹼醯胺衍生物、其在醫藥上可接受之鹽類及/或衍 生型式作成活性成份（除了慣用的無醫藥毒害性之賦形劑 及/或添加劑之外）。 因此，本發明也關於包括式（1)之菸鹼醯胺衍生物及/ 或彼在醫藥上可接受之鹽類及/或衍生型式與慣用的無醫 藥毒害性之賦形劑及/或添加劑一起的組成物。可以根據 與標準的醫藥實用性相容的熟知的方法製備這些組成物。 該組成物通常包括從〇 5至6 0重量％之活性化合物及從 4〇至9 9 5重量％之賦形劑及/或添加劑。根據本發明，該 賦形劑及/或添加劑係專家熟知的試劑，以提供最終的醫 藥組成物有利的特性。典型的賦形劑及/或添加劑包括（但 不以任何方式限於此）酸化及鹼化劑、氣霧推進劑、抗微 -29- (26) (26)200304824 生物劑（包括抗細菌劑、抗黴菌劑及抗原蟲劑）、抗氧化劑 、緩衝劑、螯合劑、皮膚活性劑、分散劑、懸浮劑、潤膚 劑、乳化劑、穿透加強劑、保存劑、分離劑、溶劑、穩定 劑、硬化劑、糖、界面活性劑及調味劑。而且，將該組成 物製備成與希望的投藥途徑相容的型式，供任何既定的病 患使用與適合於欲治療之任何既定的病患之疾病、異常或 症狀。可以想像的適合的投藥途徑係經腸及非經腸投藥途 徑，如例如局部、經口、鼻內、肺部、直腸、靜脈內、動 脈內、腹膜內、椎管內、心室內、尿導管內、胸骨內、顱 內、肌肉內、皮下或眼內途徑。 在希望以經口途徑投藥時，則將式（1)之菸鹼醯胺衍 生物、彼在醫藥上可接受之鹽類及/或彼之衍生型式以立 即-、延緩-、改良-、持續-、間續-或控制-釋放應用之藥 片、膠囊、多重微粒、凝膠、薄膜、胚珠、酏劑、溶液或 懸浮液劑型投藥，其可以包括調味劑或著色劑。也可將式 (1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受之鹽類及/或彼 之衍生型式以快分散或快溶解劑型或高能量分散或塗佈之 粒子投藥。若必要時，式（υ之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫 藥上可接受之鹽類及/或彼之衍生型式的適合的調配物可 以具有經塗佈或未經塗佈之劑型。 這些固體醫藥組成物（例如，藥片）可以包括賦形劑（ 如微結晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、 甘胺酸及源粉（以玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉較佳））、崩散 劑（如澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及特定的複合 -30- (27) (27)200304824 矽酸鹽）及粒化結合劑（如聚乙烯環吡啶酮、羥丙基甲基纖 維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、蔗糖、白明膠及阿拉 伯膠）。此外，可以包括潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、 山嵛酸甘油酯及滑石粉）。 作爲一般實例之藥片調配物典型係可以包括介於約 〇 〇 1毫克至5 〇 〇毫克之活性化合物，同時藥片塡充重量可 在從5〇毫克至1〇〇〇毫克之範圍內。可以標準的方法製造 藥片，例如，以直接壓縮或以濕式或乾式粒化法。可將藥 片核心以適當的罩層塗佈。 也可以使用固態組成物或類似型態作爲在白明膠或 HPMC膠囊中的塡充劑。就此而論，較佳的賦形劑包括乳 糖、澱粉、纖維素、牛奶糖或高分子量聚乙二醇。關於水 懸浮液及/或酏劑，可將式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫 藥上可接受之鹽類及/或彼之衍生型式與各種甜味劑、著 色劑或染料，與乳化及/或懸浮劑及與稀釋劑（如水、乙醇 、丙二醇及甘油）組合和彼之組合物組合。 也可將式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受 之鹽類及/或彼之衍生型式以注射（例如，經靜脈內、動脈 內、腹膜內、椎管內、心室內、尿導管內、胸骨內、顱內 、肌肉內或皮下）投藥或可將彼以灌入或無針注射技術投 藥。最好使用可以包括其它物質（例如，足以使溶液與血 液具有等滲性之鹽類或葡萄糖）之無菌水溶液形式用於這 種投藥。若必要時，應將水溶劑經適合的方式緩衝（以從 3至9之PH較佳）。以那些熟練本技藝的人熟知的標準的 -31 - (28) (28)200304824 醫藥技術可輕易完成在無菌條件下的這些調配物製備作用 〇 經常將式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受 之鹽類及/或彼之衍生型以從0 001毫克/公斤至100毫克/ 公斤（單次或多次服用）之日劑量以口服投予或注射人類病 患。 也可將式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受 之鹽類及/或彼之衍生型式經鼻內或吸入投藥，並方便以 乾散劑吸入器形式輸送，或以來自使用或不使用適合的推 進劑（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷 、氫氟鏈烷（如1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134A[商標])或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（HFA 227EA [商標]))、二氧化碳或 其它適合的氣體）之加壓容器、泵、噴灑器、霧化器或噴 霧器之氣霧形式輸送。在加壓之氣膠案例中，以提供輸送 以儀表計量的量之閥可以測定劑量單位。加壓容器、泵、 噴灑器、霧化器或噴霧器可以包括活性化合物之溶液或懸 浮液，例如，使用乙醇與推進劑之混合物作爲溶劑，其可 以另外包括潤滑劑（例如，花椒聚糖三油酸酯）。可以調配 在吸入器或吹入器使用的膠囊或匣（以例如白明膠製得的） ’使其包括式（1)之菸鹼醯胺衍生物與適合的散劑鹼（如乳 糖或澱粉）之散劑混合物。 氣霧或乾散劑調配物的分配係每一次輸予病患的以儀 表計量的劑量或，，吹噗量，，包括從1微克至4000微克之式 (1)之菸鹼醯胺衍生物較佳。整日的氣霧服用量係在從1 (29) (29)200304824 微克至20微克之範圍內，可將其以單次服用量投藥，或 更常以整天經多次服用。 也可將式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接受 之鹽類及/或彼之衍生型式以乳膏、凝膠、懸浮液、乳液 、軟膏、粉劑、散劑、噴劑、泡沬、慕斯、倂入藥物之繃 帶、溶液、海棉、織物、微乳液、薄膜、皮膚貼片、軟膏 (如凡士林或以白色軟石鱲爲主之軟膏或經由皮膚貼片或 其它裝置）形式經局部或皮膚投藥。可以使用穿透加強劑 ，並可以使用與環糊精組合之化合物。此外，可以使用離 子導入術、電子導入術、電泳療法或超聲波導入術輸送化 合物。可將彼直接在創傷位置上投藥。可將彼倂入塗佈的 縫線中。例如，可將彼倂入由無機油、花椒聚糖單硬脂酸 酯、聚山梨酸酯60、黥鱲酯鱲、十八烷醇、2-辛基十二 烷醇、苯甲醇、水、聚乙二醇及/或液態石蠟之水性或油 狀懸浮液所組成的乳液或乳膏，或可將彼倂入適合的軟膏 中，該軟膏係由一或多種以下：無機油、液態凡士林、白 凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水 所組合的，或與纖維素或聚丙烯酸酯衍生物或其它黏度改 良劑成爲水凝膠，或與丁烷/丙烷、UFA、CFC、C02或其 它適合的推進劑成爲乾散劑或液態噴劑或氣膠’也視需包 括潤滑劑（如花椒聚糖三油酸酯），或與白軟石鱲或以聚乙 二醇浸漬之紗布繃帶或與水凝膠、水膠體、藻酸酯成爲藥 膏繃帶或成爲膜繃帶之倂入藥物之繃帶。 可將以懸浮液或其它調配物之化合物以從〇 〇 1至5 0 -33- (30) (30)200304824 毫克/毫升（以從0 3至3〇毫克/毫升較佳）之日劑量經局部 投予具有急性/手術創傷之人類病患。該劑量可隨創傷尺 寸、創傷是否是開放式 '閉合式或部份閉合式創傷及皮膚 是否完整而改變。 或者可將式（1 )之菸鹼醯胺衍生物、彼在醫藥上可接 受之鹽類及/或彼之衍生型式經直腸投藥，例如，以凝膠 的栓劑型式，雖然也可以考慮其它型式。 也可將彼經由眼部投藥，特別是眼部瘢痕。關於眼睛 的應用，可將化合物調配成在pH經調整之等滲性無菌食 鹽水中的微粒懸浮液，或以調配成視需要與保存劑（如氯 苯甲烷銨）組合之在pH經調整之等滲性之無菌食鹽水中的 溶液較佳。或者可將彼調配成軟膏，如凡士林。 也在A Lehir之” Pharmacie galenique”中詳細說明如 本文上述的各種醫藥調配物（Mason編輯的第2版，1992 年）。 醫師將在任何情況下決定最適合於任何各個病患實際 的劑量，並將隨病患的年齡、重量、健康狀況及性別與欲 治療之疾病嚴重性、異常或症狀、與其它治療（等）視需要 的組合療法、特殊病患的反應及通常任何獨特的相關疾病 、異常或症狀和病患的因素而改變。因此，男人用之日劑 量經常可以包括從5 0毫克至5公克，若適當時，以單次 投藥或同時以2或多次投藥。當然可以有値得更高或更低 的劑量範圍的案例，以及該範圍係在本發明的範圍內。 根據本發明，也可以使用式（1)之菸鹼醯胺衍生物、 -34- (31) (31)200304824 彼在醫藥上可接受之鹽類及/或彼之衍生型式與環糊精組 合。以已知的環糊精形成具有藥物分子之包含及非包含複 合物。以藥物-環糊精複合物的形成作用可以變更藥物分 子的溶解度、分解速度、生物利用率及/或穩定特性。藥 物-環糊精複合物通常適用於大部份的劑型及投藥途徑。 可以作爲與藥物直接複合的替代物之環糊精作爲輔助添加 劑使用，例如，作爲載體、稀釋劑或溶解劑。最常使用 α-、/3-及 環糊精，以及在 WO-A-91/11172、WO-A-94/02418及WO-A-98/55148中說明適合的實例。 根據本發明的另一個具體實施例，也可將式（1)之菸 鹼醯胺衍生物、其在醫藥上可接受之鹽類、其衍生型式或 組成物作爲與一或多種添加的治療劑共同投予病患之組合 物使用，以獲得一些特殊預期的治療及結果。第二個或更 多的添加治療劑也可以是式（1)之菸鹼醯胺衍生物、或其 在醫藥上可接受之鹽類、其衍生型式或組成物，或是一或 多種本技藝已知的PDE4抑制劑。更典型的是第二或更多 的治療劑將選自不同的治療劑種類。 如本文所使用之與如本文提及之式（1)之菸鹼醯胺衍 生物及一或多種其它的治療劑”共同治療”、”共同-治療” 及”組合”術語希望代表，以及確實提及和包括以下： •將菸鹼醯胺衍生物（類）及治療劑（類）的這種組合物同時 投予需要治療之病患，其係在將這些組份一起調配成 單一劑型，接著使這些組份同時釋予該病患的時候， •將菸鹼醯胺衍生物（類）及治療劑（類）的這種組合物幾乎 -35· (32) (32)200304824 同時投予需要治療之病患，其係在將這些組份各自調 · 配成單獨的劑型，使該病患在幾乎同時服用，使這些 - 組份在幾乎同時釋予該病患的時候， •將菸鹼醯胺衍生物（類）及治療劑（類）的這種組合物依次 投予需要治療之病患，其係在將這些組份各自調配成 單獨的劑型，使該病患在每一次明顯的投藥間隔下依 次服用，使這些組份在依次不同的時間釋予該病患的 時候，及 © •將菸鹼醯胺衍生物（類）及治療劑（類）的這種組合物依次 投予需要治療之病患，這是在將這些組份一起調配成 單一劑型，以受控制的方式釋放這些組份，使彼在相 同及/或不相同的時間同時、連續及/或重複投予該病患 的時候。 可與式（1)之菸鹼醯胺衍生物、其在醫藥上可接受之 鹽類、其衍生型式或組成物組合使用的其它適合的治療劑 實例包括(但不任何方式受限於此）： ^ (a ) 5-脂肪氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋 白質（FLAP)拮抗劑， (b )白三烯素拮抗劑（LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4 及LTE4拮抗劑， (c )組胺系受體拮抗劑，包括Η 1及H3拮抗劑， ~ (d)用於解除充血的^ 1 -及^ 2 -腎上腺素受體劑' 血管收 縮劑、交感神經刺激劑， (e )蠅蕈鹼系M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑’ -36- (33) (33)200304824 (f)々2-腎上腺素受體激動劑， (g )茶驗， (h )色甘酸鈉， (i ) COX-1抑制劑（NSAIDs)及COX-2選擇性抑制劑， (j )經口或吸入之糖皮質類固醇， (k )抗內源發炎體之單株抗體活性， (1 )抗腫瘤壞死因子（抗-TNF- α )劑， (m )黏著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， (η)激肽-B!-及B2-受體拮抗劑， (〇 )免疫抑制劑， (p )基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPs)， (q)速激肽NKi、NK2及NK3受體拮抗劑， (I·)彈性蛋白酶抑制劑， (s)腺苷A2a受體激動劑， (t )尿激酶抑制劑， (U )在多巴胺受體上起作用之化合物，例如，D2激動劑 ，及 (v ) NF κ yS路徑之調節劑，例如，IKK抑制劑。 根據本發明，以式（1)之菸鹼醯胺衍生物與以下之組 合物較佳： -蠅覃鹼系M 3受體激動劑或抗膽鹼能劑，特別包括 異丙托銨（ipratropium)鹽類（即溴化物）、噻托胺 (tiotropium)鹽類（即溴化物）、歐系托鹽類（即溴化 物）、皮若日平（perenzepine)及泰令日平 (34) (34)200304824 (t elenzepine)， -Θ 2 -腎上腺素受體激動劑，包括舒喘寧（a 1 b u t e r o 1) 、沙 丁胺醇（s a 1 b u t a m o 1)、福莫特若（f 〇 r m o t e r o 1)及 沙美特羅（salmeterol)， -糖皮質類固醇，特別是減少系統反效果之吸入式糖 皮質類固醇，包括脫氫可的松、脫氫皮甾醇、氟 尼縮松（flunisolide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、倍氯美松雙丙酸酯 beclomethasone dipropionate)、布地萘德（budesonide)、氟替卡松 丙酸酯（fluticasone propionate)及莫美他松糠酸酯 (mometasone furoate)， -腺苷A2a受體激動劑。 應認知的是以本文所提及之治療包括治病、減輕及預 防性治療。隨後的說明係關於可施予式（1)之菸鹼醯胺衍 生物之治療應用。 以式（1)之菸鹼醯胺衍生物抑制PDE4同功酵素及因此 具有廣泛的治療應用，如以下進一步的說明，因爲同功酵 素之PDE4族系在所有的哺乳類生理學中扮演基本角色。 以PDE4同功酵素執行的酵素角色係腺苷3，，5，_環系單磷 酸（cAMP)在初炎性白細胞內的細胞內水解作用，依次負 有調節許多在體內的激素效應之責任及因此以PDE4抑制 劑在各種生理處理中扮演重要的角色。在本技藝中有多方 面的文獻說明PDE4抑制劑在各種抑制細胞反應上的效應 ，除了增加cAMP之外，其包括抑制超氧化物的生產作用 (35) (35)200304824 、去顆粒作用、向化性及在嗜曙紅細胞、嗜中性細胞及單 細胞中釋放腫瘤壞死因子a (TNF α )。 因此，本發明進一步的觀點係關於以式（1)之菸鹼醯 胺衍生物、其在醫藥上可接受之鹽類、其衍生型式或組成 物治療其中涉及PDE4同功酵素之疾病、異常及症狀之應 用。本發明也特別關於以式（1)之菸鹼醯胺衍生物、彼在 醫藥上可接受之鹽類、彼之衍生型或組成物治療由以下所 組成的群組之疾病、異常及症狀之用途： •不論什麼型式、發病原因或致病機制之氣喘病，特別係 選自異位性氣喘病、非異位性氣喘病、過敏性氣喘病 、以異位性枝氣管IgE-介入之氣喘病、枝氣管氣喘病 、本質型氣喘病、實質型氣喘病、由病理生理阻礙引 起的內因性氣喘病、由環境因子引起的外因性氣喘病 、未知或不明原因之本質型氣喘病、枝氣管氣喘病、 氣腫性氣喘病、以運動誘發之氣喘病、以過敏原誘發 之氣喘病、以冷空氣誘發之氣喘病、職業性氣喘病、 以細菌、黴菌、原蟲或病毒感染之感染性氣喘病、非 過敏性氣喘病、初期氣喘病及陣發性哮喘性嬰兒徵候 群之氣喘病， •慢性或急性枝氣管收縮、慢性枝氣管炎、小氣道阻塞及 氣腫， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之阻塞性或發炎性 氣道疾病，特別係選自慢性嗜曙紅細胞肺病、慢性阻 塞性肺部疾病（COPD)、包括慢性枝氣管炎、肺水腫或 (36) (36)200304824 與其有關連之呼吸困難的COPD、以不可逆、漸進式氣 道阻塞、成人呼吸性壓迫徵候群（ARDS)爲特徵之 COPD及對其它的藥物治療法的氣道高反應性而發生的 病情加劇之阻塞性或發炎性氣道疾病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之肺塵沉著病，特 別係選自礬土沉著病或鋁礬土工人沉著病、炭末沈著 症或礦工氣喘病、石棉沉著症或蒸氣維修工氣喘病、 霰粒腫或石末沉著症、以吸入駝鳥毛塵所以引起的禿 睫、以吸入鐵粒子所引起的鐵沈著肺病、矽肺病或碾 石工病、棉肺症或棉塵氣喘病及滑石粉塵沉著病之肺 塵沉著病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之枝氣管炎，特別 係選自急性枝氣管炎、急性喉氣管枝氣管炎、花生枝 氣管炎、卡他性枝氣管炎、格魯布性（croupus)枝氣管 炎、乾性枝氣管炎、感染性枝氣管炎、氣喘性枝氣管 炎、產生性枝氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌性枝氣管炎 及豬丹毒性枝氣管炎之枝氣管炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之枝氣管炎擴張症 ，特別係選自圓筒狀枝氣管炎擴張症、成囊性枝氣管 炎擴張症、紡綞狀梭形枝氣管炎擴張症、微血管型枝 氣管炎擴張症、肺囊性枝氣管炎擴張症、乾性枝氣管 炎擴張症及濾泡枝氣管炎擴張症之枝氣管炎擴張症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之季節的過敏性鼻 炎或常年的過敏性鼻炎或鼻竇炎，特別係選自化膿性 -40- (37) (37)200304824 或未化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎及篩竇炎、額 竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎之鼻竇炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之類風濕性關節炎 ’特別係選自急性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性 發炎性關節炎、退化性關節炎、感染性關節炎、萊姆 (Lyme)關節炎、增殖性關節炎、牛皮癖性關節炎及脊 柱性關節炎之類風濕性關節炎， •與發炎有關的痛風及感冒和疼痛， 春 •不論什麼型式、發病原因或致病機制之與嗜曙紅細胞有 關之異常，特別係選自嗜曙紅白血球增高症、肺腫瘤 溶解嗜曙紅白血球增高症、勞弗勒氏（L〇ffier，s)徵候群 、慢性嗜曙紅細胞肺炎、熱帶肺嗜曙紅白血球增高症 '枝氣管肺炎性麴菌病、麴菌腫、肉芽腫（包括嗜曙紅 細胞、過敏性肉牙腫血管炎或丘-施氏（C h u r g - S t r a u s s) 徵候群）、結節性多動脈炎（PAN)及全身壞死性血管炎 之與嗜曙紅細胞有關之異常， ® •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過敏性 或異位性濕疹， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之蓴麻疹，特別係 5¾自以免疫性介入之尋麻疼、以補體介入之尋麻參、 致蓴麻疹物質誘發之蓴麻疹、以物理劑誘發之蓴麻疹 ‘ 、以壓力誘發之蓴麻疹、特發性蓴麻疹、急性蓴麻疹 、慢性奪麻疼、血管性水腫、膽鹼能蓴麻瘆、體染色 體顯性形式及後天性形式之寒冷性蓴麻疹、接觸性蓴 -41 - (38) (38)200304824 麻疹、嚴重性蓴麻疹及丘疹性奪麻疹之蓴麻疹， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之結膜炎，特別係 選自光化性結膜炎、急性卡它性結膜炎、急性傳染性 結膜炎、過敏性結膜炎、異位性結膜炎、慢性卡它性 結膜炎、膿性結膜炎及春季型結膜炎之結膜炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之葡萄膜炎，特別 係選自全部或部份葡萄膜發炎、前段葡萄膜炎、虹彩 炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫型葡萄膜炎、 非肉芽腫型葡萄膜炎、晶狀體抗原葡萄膜炎、後端葡 萄膜炎、脈絡膜炎及脈絡視網膜炎之葡萄膜炎， •牛皮癬， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之多發性硬化症， 特別係選自初發性多發性硬化症及復發型多發性硬化 症之多發性硬化症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之自身免疫/發炎 性疾病，特別係選自自身免疫血液治療異常、溶血性 貧血、再生不良性貧血、純紅細胞性貧血、特發性血 小板低下性紫斑、全身性紅斑狼瘡症、多發性軟骨炎 、硬皮症、韋格納氏肉芽腫（Wegener’s)、皮膚肌炎、 慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-詹森（St even s-John son)徵候群、特發性脂肪瀉、自身免疫發炎性腸病 、潰瘍性結腸炎、內分泌眼病變 '格雷氏疾病 (Grave's)、結節病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發 性膽汁性肝硬化、青少年糖尿病或I型糖尿病、乾燥性 -42- (39) (39)200304824 角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、擴散性肺 (p u 1 m ο n a r y)間纖維病變或肺（1 u n g)間纖維病變、特發性 _ 肺纖維病變、囊性纖維病變、具有或不具有腎病徵候 群之腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、特發性腎病徵候 群、微小變化腎病變、發炎性/高增殖性皮膚病、良性 家族性天疱瘡、紅斑型天疱瘡、葉狀天疱瘡及尋常型 天疱瘡之自身免疫/發炎性疾病， •預防在器官移植之後的異體接枝排斥， 鲁 •不論什麼型式、發病原因或致病機制之發炎性腸病 (IBD)，特SU係選自膠狀性大腸炎、大腸炎性息肉、腸 道壁整層大腸炎、潰瘍性結腸炎及克隆氏疾病（CD)之 發炎性腸病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之敗血性休克，特 別係選自腎衰竭、急性腎衰竭、惡病質、瘧疾性惡病 質、低體質惡病質、尿毒症惡病質、心因性惡病質、 腎上腺惡病質或阿狄森氏病（Addison’s)、癌性惡病質 鲁 及由於以人類免疫性不全病毒（HIV)感染之惡病質之敗 血性休克， •肝臟傷害， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之肺高壓症，包括 ’ 原發性肺高壓症/自發性高壓症、對充血性心臟衰竭之 - 續發性肺高壓症、對慢性阻塞性肺部疾病之續發性肺 高壓症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症及以缺氧誘發 之肺高壓症， -43- (40) (40)200304824 •骨質流失症、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏鬆症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之中樞神經系統異 常’特別係選自抑鬱症、阿茲海默氏病、巴金生氏病 、學習及記憶損傷、遲發的運動異常、藥物成癮、動 脈硬化性癡呆症及連同亨丁頓氏（Huntington’s)舞蹈病 之癡呆症 '威爾森氏症（Wilson’s)、震顫麻痺及丘腦萎 縮症之中樞神經系統異常， •感染，尤其係病毒的感染，其中這些病毒會增加在彼宿 主中的TNF- α生產作用或其中這些病毒對在彼宿主中 的TNF- α向上調節作用具有敏感性，所以對彼之複製 作用或其它的病毒活性有不利的衝擊性，包括選自 HIV-1、HIV-2及HIV-3、巨細胞病毒（CMV)、流行性 感冒病毒、腺病毒及疱疹病毒（包括帶狀疱疹及單純疱 性）之病毒， •酵母菌及黴菌感染，其中該酵母菌及黴菌對TNF-α之 向上調節作用具有敏感性及誘出在彼之宿主中的TNF-α生產作用（例如，黴菌性腦膜炎），特別係在連同以治 療全身性酵母菌及黴菌感染所選擇之其它藥物（包括（但 不限於此）多黏菌素（例如，多黏菌素Β)、咪唑（例如， 克黴唑（clotrimazole)、益康唑（econazole)、咪康唑 (miconazole)及酮康卩坐（ketoconazole))、三 Π坐（例如，赢 康唑（fluconazle)及易退唑（itranazole))與兩性黴素（例 如，兩性黴素B及粒質體兩性黴素B)—起投藥時， •缺血-再灌流傷害、缺血性心臟疾病、自身免疫性糖尿 -44 - (41) (41)200304824 病、視網膜自身免疫症、慢性淋巴細胞白血病、HIV 感染、紅斑性狼瘡、腎及輸尿管疾病、尿生殖和胃腸 道異常及攝護腺疾病， •減低在人體或動物體內的瘢痕成形作用，如在急性創傷 的復原時的瘢痕成形作用，及 •牛皮癖、其它的皮膚及化妝用品，包括減輕發炎現象、 皮膚軟化、皮膚彈性及增加濕度的活性。 本發明還有進一步的觀點也關於以式（1 )之菸鹼醯胺 衍生物、或其在醫藥上可接受之鹽類、其衍生型式或組成 物製造具有PDE4抑制活性之藥物的用途。本發明特別係 關於以式（1)之菸鹼醯胺衍生物、或其在醫藥上可接受之 鹽類、其衍生型式或組成物製造用於治療發炎、呼吸、過 敏及瘢痕成形疾病、異常及症狀之藥物及更精確的是治療 在以上陳列的疾病、異常及症狀之藥物的用途。 因此，本發明係提供用於治療哺乳類（包括人類）特別 有利的方法’包括以有效劑量之式（1)之菸鹼醯胺衍生物 、或其在醫藥上可接受之鹽類、其衍生型式或組成物治療 該哺乳類。更精確的是本發明係提供用於治療哺乳類（包 括人類）特別有利的方法，以治療發炎、呼吸、過敏及瘢 痕成形疾病、異常或症狀，該方法包括以有效劑量之式 (1)之菸鹼醯胺衍生物、其在醫藥上可接受之鹽類及/或衍 生型式治療該哺乳類。 以下的實例係例證式（1)之菸鹼醯胺衍生物之製備作 用： -45- (42) 200304824 實例1 : 2_(4-氟基苯氧基）-N-{4_[(2-羥基_3-甲基苯醯基胺 基）甲基]苯甲基}菸鹼醯胺 〇
將在N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中的2-羥基-3-甲基 苯甲酸（118毫克，0 773毫莫耳）、1-羥基苯並三唑（157毫 克，1 16毫莫耳）、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 醯亞胺鹽酸（193毫克，1 01毫莫耳）、N-(4-胺基甲基苯甲 基氟基-2_(4 -氟基苯氧基）菸鹼醯胺鹽酸（300毫克， 0 7 73毫莫耳）（參考製備法3)及N-甲基嗎啉（0 17毫升，
1 55毫莫耳）之溶液在氮氣下及在室溫下攪拌18小時。接 著將混合物分溶在醋酸乙酯（1 0毫升）與水（1 0毫升）之間。 將有機相分開，以氯化鈉飽和水溶液（1 0毫升）淸洗及經無 水硫酸鎂乾燥。接著在真空中除去溶劑，並將殘餘物以二 乙醚（3 X 1 0毫升）濕磨，以得到成爲灰白色泡沫之2 - (4 ·氟 基苯氧基）-N-{4_[(2-羥基-3-甲基苯醯基胺基）甲基]苯甲基 }蔽驗醯胺（8〇毫克）。 'H NMR(3 00MHz, DMSO-d6) 5 =13 1 1(1H? s)， 8 3 2- 8 42(lH，m)，8 15-8 21(lH，m)，8 08-8 1 4(lH，d)，7 66-7 7 5 ( 1 H，m)5 7 10· 7 60( 1 0H，m)，6 73 -6 81(1H，t)，4 3 7- -46- (43) 200304824 4 5 6(4H，m)，2 16(3H，s)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 48 6，[M + NH4]+ 503 實例2-15 以類似於實例1的方法，使用適當的胺及羧酸作爲原 料，以製備以下製成表列的以下通式之化合物（表1):
表1 實例編號 月安原料製備 編號 Ri R4 2 3 Η Ιη 3 3 Η F &quot;Τ 4 3 Η 双 5 3 Η 众
-47 - (44) 200304824 6 3 Η OH 7 3 Η ^σ0Η 8 3 Η ^rMe OH 9 3 Η Me 10 3 Η Me OH 1112 6 F OH 121 6 F 131,2 6 F 乂Γ
-48- 1 將有機相在整理步驟中依次以水及碳酸氫鈉飽和水溶液 淸洗。 2 將化合物在以戊烷.·醋酸乙酯（以體積計之9 5 5改變至 7 0 3 0)之溶劑梯度溶離之砂膠上以閃蒸管柱色層分離法 純化。 (45) 200304824 實例2 : ln NMR(3 00MHz, DMSO-d6) δ =11 28(1H, s), 8 8 6- 8 92(lH，m)，8 7 3 -8 8 5 (lH，m)，8 10-8 22(2H，m)，7 16-7 3 6 ( 1 0H，m)，6 6 3 -6 76(2H，m)，4 47-4 5 6(2H，d)，4 40-4 46(2H，d)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 490，[M + NH4]+ 507
實例3 : lH NMR(3 00MHz, DMSO-d6) δ =1 2 20( 1H? s)， 9 23- 9 11(lH，m)，8 8 3 - 8 92(lH，m)，8 17-8 21(2H，m)，8 10-8 15(2H，m)，7 67-7 75(lH，m)57 1 8-7 3 3 ( 1 0H，m)，6 86-6 96(2H, m)，4 42-4 5 1 (4H，m)ppmo LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 490，[M + NH4]+ 507 實例4 :
NMR(3 0 0MHz, DMSO-d6) δ =9 46( 1 H， s)， 8 83 - 8 92(lH，t)，8 7 5 - 8 82(lH，t)，8 1 6-8 20(lH，d)，8 09-8 14(1H, d), 7 1 5-7 3 2 ( 1 1 H? m)5 7 06- 7 1 4( 1 H, d)5 4 4 3 -4 51(2H，d)，4 3 4-4 42(2H，d)，2 13(3H，s)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 4 8 6，[M + NH4]+ 503 實例5 · lH NMR(3 00MHz, CDC13) 5 = 8 5 4- 8 6 1 ( 1 H? d)? 8 23 -8 3 2 ( 1 H5 m)5 8 1 7 - 8 2 3 ( 1 H, m)5 7 6 1 - 7 8 0 ( 1 H, m)5 7 3 5 - -49- (46) 200304824 7 40 (2H，m)5 7 02- 7 3 0(9H，m)，6 90-7 00( 1 H，m)，6 70-6 7 8 ( 1 H，m)5 4 60-4 70(2H，d)，4 48-4 5 9(2H，d)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 472，[M + NH4]+ 489 實例6 : lU NMR(3 00MHz? CDC13) 5 = 1 2 02- 1 2 50( 1 H, brs)? 8 5 3 -8 70( 1 H， brs)， 8 1 0- 8 26(2H， brs)， 6 92-7 5 0( 1 2H， m)， 6 63 -6 8 8 (2H，m)3 4 5 6-4 77(4H，2xm)ppm ° · LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 472，[M + NH4]+ 489 實例7 : lU NMR(3 00MHz, DMSO- d6) (5 =9 93(1H， s)， 8 84- 8 91(1H， t)， 8 68-8 76(1H， 8 17-8 21(1H， m)， 8 10- 8 15(1H， d)， 7 69-7 76(2H， d), 7 18-7 33(9H， m)， 6 74-
6 8 1 (2H, d)，4 44-4 52(2H, d)，4 3 7-4 43 (2H，d)ppm° LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 472，[M + NH4]+ 489 實例8 : H NMR(3 00MHz? DMSO-d6) 5 =12 45-12 60(1H5 b rs)5 17-9 25(1H? t)， 8 84-8 92(1H， t)， 8 1 6-8 20( 1 H， d)， 09-8 14(1H? d)， 7 72-7 78(1H， d)， 7 16-7 34(9H， m)， 67-6 73(2H， m)， 4 40-4 5 8(4H, 2xd)， 2 2 5 ( 3 H? s)ppm o LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 48 6，[M + NH4]+ 503 -50- (47) 200304824 實例9 : ]H NMR(3 00MHz, DMSO-d6) δ =9 43 ( 1 H? s), 8 96( 1 H, t)， 8 60-8 67( 1 H，t)， 8 16-8 21(1H， d)? 8 15(1H，d)，7 28-7 3 4( 1 H，d)，7 20-7 28(8H，m)， 7 03 ( 1 H，t)，6 80-6 8 6( 1 H，d)? 6 73-6 77( 1 H，d)3 4 5 4(2H，d)，4 34-4 4 0 ( 2 H，d )，2 0 7 ( 3 H，s)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 486，[M + NH4]+ 503 8 8 7-8 10-6 96-4 47-
實例1 0 : NMR(3 00MHz， DMSO-d6) 6 = 1 2 23 ( 1H, s)， 9 26( 1 H, t)， 8 82-8 92( 1 H，t)， 8 1 5 -8 20( 1 H, d)， 8 15(1H， d)， 7 69( 1 H， s)， 7 1 2-7 3 4( 1 0H， m)， 6 81(1H, d)，4 42-4 54(4H，2xd)，2 20(3H，s)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [M + H]+ 486，[M + NH4]+ 503 實例1 1 : lH NMR(400MHz? DMSO-d6) 5 = 9 2 4 - 9 3 1 ( 1 H? m), 9 00( 1 H，m)5 8 1 8 - 8 2 0 ( 1 H，d)，8 02-8 07( 1 H，dd)， 7 8 7( 1 H5 d)，7 3 5 -7 40( 1 H，t)，7 1 8 -7 3 5 (8H，m)， 6 92(2H，t)5 4 42 -4 5 6(4H，m)ppm。 LRMS(電噴灑）m/z [M + Na]+ 512，[M-H]+ 488 實例1 2 : ]H NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 =8 93 -9 00( 1 H，m)， 9 18-8 10-6 77-
92-83 -83- 13- -51 - (48) 200304824 8 22(2H, m), 8 02- 8 08 ( 1 H，m)，7 1 4-7 27(8H，m)，5 3 8 -5 4 3 ( 1 H，t)，4 43 -4 5 1 (2H，d)，4 2 1 -4 27(2H，d)，3 79-3 8 4 (2H，d)ppm 〇 LRMS(電噴灑）m/z [M-H]+ 426 實例1 3 :
lR NMR(400MHz， DMSO-d6) δ =9 89( 1 H, s)? 8 90-8 9 8( 1 H， 〇， 8 64- 8 73 ( 1 H， t)? 8 19-8 21(1H， d), 8 02-8 06( 1 H，dd)，7 70-7 77(2H，d)，7 24-7 3 0(2H，d)，7 17-7 23 (6H，d)，6 73 -6 79(2H，d), 4 42-4 48(2H，d)，4 3 6- 4 40(2H，d)ppm。 LRMS(電噴灑）m/z [M + Na]+ 512，[M-H]+ 488 實例14 : 3-(3-{4-[(3-羥基苯醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲 醯基}吡啶-2-氧基）苯甲酸乙酯
將3-羥基苯甲酸（27毫克，0 19毫莫耳）、1-羥基苯並 三唑（31毫克，0 23毫莫耳）及1-(3-二曱基胺基丙基）-3- 乙基碳化二醯亞胺鹽酸（45毫克，0 23毫莫耳）加入在 -52- (49) (49)200304824 N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）中的3_[3-(4_胺基甲基苯甲基 胺甲醯基）吡啶-2-氧基]苯甲酸乙酯鹽酸（100毫克，0 19 毫莫耳）（參考製備法9)及N-甲基嗎啉（〇 11毫升，097毫 莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下及在氮氣下攪拌 1 8小時，在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在二氯甲烷（2〇 毫升）與水（2〇毫升）之間。將有機相分開，以氯化鈉飽和 水溶液（2 0毫升）淸洗，經無水硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮 。接著將殘餘物在以二氯甲烷：甲醇（以體積計之9 9 1改 變至98 1)之溶劑梯度溶離之矽膠上以閃蒸管柱色層分離 法純化，以得到成爲灰白色泡沬之3-(3-{4-[(3-羥基苯醯 基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基}吡啶-2-氧基）苯甲酸乙酯 (45毫克）。 1H NMR(400MHz3 CDC13) δ =8 54-8 60( 1 Η， d), 8 2 1- 8 3 8(2Η， t + brs)， 8 1 7-8 20( 1Η， d)5 7 86-7 92( 1 Η， d)， 7 7 8( 1 Η? s)? 7 4 1 -7 48( 1 Η, t)5 7 2 8 - 7 3 7(2Η, m), η 〇8- 7 26(6Η，m)，6 86-6 9 5 (2Η，m)，4 6 1 -4 67(2Η，d)，4 45- 4 5 3 (2Η，d)，4 3 0-4 3 7(2Η，quart)，1 31-1 38(3Η，t)ppm〇 LRMS(電噴灑）m/Z [Μ + Η]+ 526，[M + Na]+ 548，[M.H] + 524 實例1 5 - 1 8 以類似於實例1 4的方法，使用適當的羧酸原料製備 以下製成表列的以下通式之化合物（表2): -53- (50)200304824
實例編號 胺原料製備編號 R4 15 9 XT〇H 16 9 OH 17 9 18 9 ^Xr〇H
實例1 5 : 1HNMR(400MHz，CDCl3)(5=8 90-9 1 0(lH，brs)，8 49-8 5 3 ( 1 H? d)5 8 2 8 - 8 3 4 ( 1 H? m)? 8 13-8 16(1H, d), 7 8 7- 7 92( 1 H，d)，7 77( 1 H5 s)5 7 5 3 -7 5 9(2H，d)，7 40-7 47( 1 H， t)，7 2 8 - 7 3 3 ( 1 H，m)5 7 1 4 -7 2 6( 5 H，m5 部份以溶劑遮蔽）， -54- (51) 200304824 7 0 8 - 7 1 3 ( 1 H， t)， 6 75 -6 8 1 ( 1 H， t)， 6 66-6 73 (2H， d)， 4 5 8-4 66(2H， d)， 4 46-4 52(2H? d)， 4 2 8-4 34(2H, quartet), 1 3 1-1 38(3H，t)ppmo LRMS(電噴灑）m/z [M + H]+ 526，[M + Na]+ 5 48，[M-H] + 524 實例1 6 :
]H NMR(400MHz? CDC13) 5 =9 61(1H? s)? 8 54-8 60( 1 H? d), 8 14-8 2 1 (2H, m)，7 9 1 -7 96( 1 H，d)，7 72-7 74( 1H? m)， 7 4 3 - 7 4 9( 1 H, t)， 7 29-7 3 3 ( 1 H， d), 7 1 9-7 24(2H, m), 7 0 8-7 1 8(4H， m)， 6 90-7 00(2H，m)， 6 73 -6 8 0(2H，m)， 4 5 8-4 63 (2H，d)，4 29-4 3 9(4H，m)，3 5 6(2H，s)5 1 35- 1 4 1 ( 3 H , t)ppmo LRMS(電噴灑）m/z [M + H]+ 540，[M + Na]+ 5 62，[M-H] + 53 8
實例1 7 : lH NMR(400MHz, CDC13) 5 =8 5 2- 8 5 9 ( 1 H, d), 8 19- 8 2 5 ( 1 H, m), 8 16-8 19(1H，d)，7 90-7 94( 1 H? d)，7 78 ( 1 H， s)，7 44-7 49(1H，t)，7 28-7 3 2( 1 H，d)，7 1 8 -7 23 (2H，d)， 7 04-7 1 8(4H，m), 6 64-6 7 3 ( 3 H，m)， 6 2 8 - 6 3 5 ( 1 H，m)， 4 5 8 -4 6 6(2H，d)，4 26-4 3 8 (4 H，m)，3 4 2 ( 2 H，s )， 1 3 3-1 3 8(3H，t)ppm。 LRMS(電噴灑）m/z [M-H]+ 538 -55- (52) 200304824 實例1 8 : 1HNMR(400MHz，CDCl3)5= 8 5 5 - 8 6 1 (lH，d)，8l8- 8 2 3 ( 1 H，m)，8 15-8 18(1H，d)，7 90-7 94( 1H，d)，7 78( 1 H， s)，7 43 -7 49( 1 H，t)，7 26-7 3 0( 1 H，d)5 7 1 8 - 7 2 5 (2H，m)5 7 04- 7 1 7(3H，m)，6 95 -7 0 1 (2H，d)5 6 64-6 75 (3 H，m)，
6 1 7-6 24( 1H，m)，4 5 8 -4 68(2H，d)，4 3 0-4 40(4H，m)， 3 46(2H, s)，1 3 2- 1 40(3 H，t)ppm。 LRMS(電噴灑）m/z [M + H]+ 540，[M + Na]+ 5 62，[M-H] + 53 8 以下的製備法係說明在先前的實例中使用的特定的中 間物之製備作用。 製備法1 : (4-胺基甲基苯甲基）胺基甲酸特丁酯
H2N
π Me Y YMe 〇 Me 將溶解在二氯甲烷（5 〇毫升）中的二羧酸二特丁酯 (462公克，212毫莫耳）之溶液加入在〇°C及氮氣下在二 氯甲烷（50毫升）中的4-胺基甲基苯甲胺（14 4公克，106 毫莫耳）之溶液中。允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌1 8 小時。接著將反應混合物依次以水（100毫升）及10%檸檬 酸水溶液（2 0 0毫升）淸洗，並將有機相棄置。接著將水相 -56- (53) 200304824 之pH以加入的088氨調整至大於8之pH，並以二氯甲 烷（3x2 0 0毫升）萃取。接著將合倂的有機萃取液經無水硫 酸鎂乾燥及在真空中除去溶劑，以得到成爲白色固體之 (4 -胺基甲基苯甲基）胺基甲酸特丁酯（4 29公克）。 'H NMR(400MHz? CDC13) (5 =7 22-7 26(4H? d), 4 80- 4 90( 1H，brs)，4 23 -4 3 0(2H，m)，3 82(2H，s)，1 43(2H，s)， 1 38 (2H，s)ppmo LRMS(電噴灑）m/z[M-H]+237。 籲 製備法2· [4-({[2-(4 -截基本與基）卩比d疋-3-類基]胺基}甲基 )苯甲基]胺基甲酸特丁酯 〇
將2-(4 -氟甲苯氧基）菸酸（參考專利申請案 WO 98/45268)(6 20公克，26毫莫耳）、丨·羥基苯並三唑（5 39 公克，40毫莫耳）及1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 醯亞胺鹽酸（6 62公克，34毫莫耳）在室溫下溶解在N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中’並加入（4·胺基甲基苯甲基）胺 基甲酸特丁酯（6 28公克’ 26毫莫耳）（參考製備法1)，接 著加入Ν-甲基嗎啉（4 4毫升’ 40毫莫耳）。將反應混合物 -57- (54) 200304824 在氮氣下及在室溫下攪拌1 8小時，並接著分溶在醋酸乙 酯（100毫升）與水（100毫升）之間，將有機層分開。接著將 有機相以氯化鈉飽和水溶液（1 00毫升）淸洗，經無水硫酸 鎂乾燥及在真空中除去溶劑。將殘餘物以二乙醚（〗5毫升） 濕磨，以得到成爲灰白色固體之[4-({[2-(4-氟基苯氧基）吡 啶-3-羰基]胺基}甲基）苯甲基]胺基甲酸特丁酯（9 52公克） 〇 NMR(3 00MHz, CDC13) δ =8 5 6- 8 76( 1 Η, m)? 8 06- 8 14(2Η，m)，6 96-7 40(9Η，m，部份以溶劑遮蔽），々μα 95(3Η， m)， 4 20_4 40(2Η， brs)， 1 56(9Η， s)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z [Μ + ΝΗ4]+ 469。 製備法3 : Ν-(4·胺基甲基苯甲基）-5_氟基_2_(4_氟基苯氧 基）菸鹼醯胺鹽酸
將 [4-(U2_(4-氟基苯氧基）吡啶-3-羰基]胺基}甲基） 苯甲基]胺基甲酸特丁酯（9 51公克，21毫莫耳）（參考製備 法2)溶解在二氯甲烷（60毫升）中及以氯化氫起泡流經在〇 °C下的溶液中，直到溶液變飽和爲止（3 〇分鐘）。接著將反 -58- (55) 200304824 應混合物在氮氣下及在室溫下再攪拌1小時，然後在真空 中除去溶劑。將所得白色沉澱物以二乙醚（3x10毫升）濕磨 ，以得到成爲白色固體之N-(4-胺基甲基苯甲基）_5-氟基-2-(4 -氟基苯氧基）菸鹼醯胺鹽酸（7 92公克）。 lU NMR(3 00MHz5 DMSO-d6) δ =8 96-9 07( 1 Η? m)? 8 40- 8 60(2H，m)，8 1 7-8 22(lH，d)，8li-8 16(lH，m)，7 3 6-7 44(4Η，m)，7 18-7 33(5Η，m)，4 43·4 58(2Η，m,部份以溶 劑遮蔽），3 86-3 99(2H，m)ppm。 LRMS(熱噴灑）m/z[M + H]+ 352。 製備法4· (4·{[(2 -氯基氟基吡啶·3_羰基）胺基]甲基}苯 甲基）胺基甲酸特丁酯
VVMe 〇 Me 將2-氯基-5-氟基蘇酸（參考製備法ι〇)(2 〇公克， 11 4笔吴耳）、1-經基苯並二卩坐 平亚一 85公克，137毫莫耳） 及 1-(3 - 一甲基i女基丙基）·〗7其呢/| 土）3-乙基礙化二醯亞胺鹽酸（2 62
公克，13 7毫莫耳）在宰卢下龙 N */血下在N，i二甲基甲醯胺（5〇毫 升）中攬拌’並加入（4 -胳其田其衆① 月女$甲S本：甲基）胺基甲酸特丁酯 (269公克，114毫莫耳考製倫 斗）（&gt; 考衣備法1)，接著加入N-甲 基嗎啉（2 5毫升，22 8高苗η、 ^ 毛旲耳）°每著將反應混合物在氮 氣下及在室溫下攪拌1 8小時，分檢 」時力洛在二氯甲烷（1〇〇毫升） -59、 (56) 200304824 與水（1 00毫升）之間，並將有機層分開。接著將有機層以 氯化鈉飽和水溶液（1 00毫升）淸洗，經無水硫酸鎂乾燥及 在真空中除去溶劑，以得到成爲白色固體之（4-{[(2_氯基_ 5 -氟基吡啶-3 -羰基）胺基]甲基}苯甲基）胺基甲酸特丁酯 (4 0 8公克）。 lB NMR(400MHz5 DMSO-d6) 5 =9 10-9 17(1H5 t)5 8 5 2- 8 5 4(lH，d)，7 99-8 04(lH，dd)，7 26-7 3 5 (3H，m)，7 18-7 22(2H，d)，4 3 9-4 44(2H，d)，4 06-4 1 1 (2H，d)，1 38(9H， s ) p p m ° LRMS(電噴灑）m/z [M + Na]+ 416，[M-H]+ 3 92。 製備法5: [4·({[5·氟基-2-(4-氟基苯氧基）吡啶羰基]胺 基}甲基）苯甲基]胺基甲酸特丁酯 〇
將（4-{[(2-氯基-5·氟基吡啶-3-羰基）胺基]甲基}苯甲 基）胺基甲酸特丁酯（1〇0毫克，0 29毫莫耳）（參考製備法 4)、4-氟酚（28毫克，029毫莫耳）及碳酸鉋（80〇毫克， 2 5毫莫耳）在60 °C下及在氮氣下在N，N-二甲基甲醯胺（10 毫升）中攪拌1 8小時。接著將反應混合物分溶在醋酸乙酯 -60- (57) 200304824 (20毫升）與水（20毫升）之間，並將有機層分開。接著將有 機層以氯化鈉飽和水溶液（3x10毫升）淸洗，在真空中除去 溶劑及將殘餘物在以醋酸乙酯：戊烷（以體積計之5 9 5改 變至3 0 70)之溶劑梯度溶離之矽膠上以閃蒸管柱色層分離 法純化，以得到成爲白色泡沬之[4-({[5_氟基-2-(4-氟基苯 氧基）吡啶-3-羰基]胺基}甲基）苯甲基]胺基甲酸特丁酯（57 毫克）。 2H NMR(400MHz? DMSO-d6) 5 =8 97-9 02( 1 H, t), 8 19- 寒 8 21(lH，d)，8 03 - 8 08 (lH，dd)，7 3 0-7 3 6(lH，m)，7l9-7 3 0(6H，m)，7 1 卜7 16(2H，d)，4 44·4 50(2H，d)，4 03 -4 〇8(2H，d)，1 36(9H，s)ppm。 LRMS(電噴灑）m/z [M + Na]+ 492，[M-H]+ 468。 製備法 6 ·Ν-(4-胺基甲基苯甲基）-5-氟基- 2-(4-氟基苯氧 基）菸鹼醯胺鹽酸 〇
將[4 - ({[ 5 -氟基-2 - (4 -氟基苯氧基）吡啶-3 -幾基]胺基} 甲基）苯甲基]胺基甲酸特丁酯（1 62公克’ 3 44毫莫耳）（參 考製備法5 )溶解在甲醇中的2 2 5克分子量氫氯酸溶液 -61 - (58) (58)200304824 (100毫升）中，並將混合物在室溫下及在氮氣下攪拌4小 時，然後在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在水（5〇毫升） 中，將pH以加入的碳酸氫鈉調整至大於8之PH，並以二 氯甲烷（3x50毫升）萃取。接著將合倂的有機萃取液經無水 硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮，以得到成爲膠之N-(4-胺基 甲基苯甲基）-%氟基(4-氟基苯氧基）菸鹼醯胺鹽酸（1 25 毫克）。 製備法7: (4-{[(2-氯基吡啶-3-羰基）胺基]甲基丨苯甲基）胺 基甲酸特丁酯 、N Cl Ύ rMe 〇 Me 將2-氯基菸酸（2 86公克，182毫莫耳）、1-羥基苯並 三唑（3 0公克，21 8毫莫耳）及1-(3-二甲基胺基丙基）-3- · 乙基碳化二醯亞胺鹽酸（4 18公克，21 8毫莫耳）在室溫下 溶解在N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中，並加入（4_胺基甲 基苯甲基）胺基甲酸特丁酯（4 29公克，182毫莫耳）（參考 製備法1)，接著加入N-甲基嗎啉（4毫升，3 6 3毫莫耳）。 ’ 將反應混合物在氮氣下及在室溫下攪拌1 8小時，接著分 · 溶在醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）之間，並將有機層 分開。接著將有機層以氯化鈉飽和水溶液（1 〇〇毫升）淸洗 ’經無水硫酸鎂乾燥及在真空中除去溶劑。接著將殘餘物 -62- (59) 200304824 以二乙醚（2x10毫升）濕磨，以得到成爲白色固體之（4-{[(2_氯基吡啶-3-羰基）胺基]甲基}苯甲基）胺基甲酸特丁酯 (6 71公克）。 ln NMR(400MHz? DMSO-d6) δ =9 0 1 -9 08( 1 Η? t)? 8 43 - 8 47( 1 Η，m)，7 89-7 93 ( 1 Η，d)，7 45 -7 5 0( 1 Η，m)，7 3 0-7 3 7 (lH5m)，7 26-7 3 1 (2H，d)，7l7-7 21(2H，d)，4 3 9- 4 43 (2Η，d)，4 03 -4 1 0(2Η，d)，1 37(9Η，s)PPm〇 LRMS(電噴灑）m/z[M-H]+374。 籲 製備法8 : 3-(3-[(4-特丁氧基羰基胺基甲基）苯甲基胺甲醯 基]吡啶氧基}苯甲酸乙酯
將（4 — U(2-氯基吡啶羰基）胺基]甲基}苯甲基）胺基 甲酸特丁酯（12 〇公克，3 2 2毫莫耳）（參考製備法7)、3-經基本甲酸乙酯（6 42公克，38 6毫莫耳）及碳酸絶（1 5 7 么克，48 3笔莫耳）在及在氮氣下在二噁烷（18〇毫 升)中攪拌】8小時。仍有原料的存在，所以再一起加入一 份”經基苯甲酸乙酯（6 42公克，3 8 6 _莫耳）及碳酸絶 (15 7么克，48 3毫莫耳）與二噁烷（々Μ毫升）及比&amp;二甲 -63- (60) (60)200304824 基甲醯胺（40毫升），並將反應在70 °C下再攪拌22小時。 接著在減壓下除去溶劑，將殘餘物分溶在醋酸乙酯（2〇〇 毫升）與水（200毫升）之間，並將有機層分開。接著將有機 層以氯化鈉飽和水溶液（3x100毫升）淸洗，在真空中除去 溶劑及將殘餘物在以醋酸乙酯：己烷（以體積計之〇 1 〇〇 改變至5 0 5 0)之溶劑梯度溶離之矽膠上以閃蒸管柱色層分 離法純化，以得到成爲灰白色泡沬之3-{3-[(4-特丁氧基 羰基胺基甲基）苯甲基胺甲醯基]吡啶氧基}苯甲酸乙酯 (7 42毫克）。 NMR(400MHz? DMSO-d6) δ =8 92-8 98( 1 Η? t), 8 18- 8 21(1Η，d)，8 14-8 18(1Η，d)，7 8 卜7 8 5 ( 1 Η，d)，7 77( 1Η， s)，7 5 4- 7 60( 1 Η，t)5 7 46-7 5 0( 1 Η，m)5 7 27-7 3 1 (2Η，d)5 7 22-7 26( 1 Η， m)， 7 14-7 18(3Η，d)，4 47-4 5 1 (2Η，d)， 4 29-4 3 5 (2Η? quart), 4 04-4 08(2Η? d)? 1 37(9Η, s)5 1 28-1 35(3Η，t)ppmo LRMS(電噴灑）m/z [M + Na]+ 5 2 8，[Μ-Η]+ 5 04。 製備法9: [N-(4-胺基甲基苯甲基）-2-(4-氟基苯氧基）菸鹼 醯胺鹽酸 -64- (61) 200304824
將3-{3-[(4-特丁氧基羰基胺基甲基）苯甲基胺甲驢基] 吡啶-2-氧基}苯甲酸乙酯（7 42公克，I4 7毫莫耳）（參考製 備法8)溶解在二氯甲院（1〇〇毫升）中及以氯化氫起泡流經 在0 °C下的溶液中，直到溶液變飽和爲止（3 〇分鐘）。在真 空中除去溶劑，以得到成爲白色固體之[N-(4-胺基甲基苯 甲基）-2-(4-氟基苯氧基）菸鹼醯胺鹽酸（7 16毫克）。 JH NMR(400MHz, DMSO-d6) δ =9 48-9 54( 1 Η? m) 5 8 8 3 -
9 03 (3 H，brs)，8 62- 8 66(lH，m)，8 5 7-8 63 (lH，d)，8 3 5-8 42(1Η，d)，8 22( 1 Η，s)，8 0 1 -8 0 8( 1 Η，t)，7 93 -7 98( 1 Η， d)，7 8 1 -7 9 1 (4Η，m)，7 68-7 74( 1 Η，d)，4 94-5 0 1 (2Η，d)， 4 76-4 8 1 (2Η， quart)， 4 3 6-4 42(2Η, m)， 1 7 5 - 1 8 0(3Η， t) ρ ρ m 〇 乙11乂8(電噴灑）111/2[1^ + 11]+ 406。 製備法10: 2 -氯基-5-氟基菸酸 -65- (62) (62)200304824
將2 -氛基-5-氣基蘇酸乙醋（50 4公克，0 247莫耳）（ 參考文獻 J Med Chem 5 1993，36(18)，2676-88)溶解在四 氫呋喃（350毫升）中，並加入2克分子量氫氧化鋰水溶液 (247毫升，0 495莫耳）。將反應混合物在室溫下攪泮3天 。將溶液的pH以加入的6當量氫氯酸減低至等於1之pH ，接著以二氯曱烷萃取。將合倂的有機萃取液經無水硫酸 鎂乾燥，並在真空中除去溶劑，以得到固體，將其以二乙 醚濕磨及接著在真空中乾燥，以得到成爲白色固體之2-氯基-5-氟基菸酸（40 5 6公克）。 NMR(400MHz, DMSO-d6) δ =8 20( 1 Η? s)5 8 6 2 ( 1 Η? s ) ρ ρ m ο LRMS(電噴灑）m/z [Μ + Η]+ 174。 菸鹼醯胺衍生物的活體外活性 以化合物抑制以PDE4使cAMP水解成AMP之能力 測定式（1)之菸鹼醯胺衍生物的PDE4抑制活性（也參考文 獻1)。將以氚標記之cAMP以PDE4培育。在培育之後， 所生產之以放射標記之AMP能夠與矽酸釔SPA珠結合。 接著這些SPA珠發生可以閃爍計數定量之光線。以加入 PDE4抑制劑避免自cAMP形成AMP及使計數量減少。可 -66- (63) (63)200304824 將PDE4抑制劑之IC5〇定義成造成與只有PDE4之控制井 (沒有抑制劑）比較時減少50%計數量之化合物濃度。 以式（1)之菸鹼醯胺衍生物抑制自人類末梢血液單細 胞釋出TNF α之能力證明彼之抗發炎特性（也參考文獻2) 。自健康的自願者收集靜脈血，並以經由 H i s 〇 p a q u e (F i c ο 11)軟墊之離心作用純化單核細胞。以加入 脂肪多糖刺激這些細胞生產TNF α。在LPS的存在下培 育18小時之後，取出細胞上層淸液，並以ELISA測定在 上層淸液中的TNF α濃度。以加入PDE4抑制劑減少所生 產之TNF α量。測定IC5〇，其等於得到在與以LPS刺激 之控制井比較時抑制50%TNF α生產作用之化合物濃度。 在上述的檢定中測試所有的實例，並發現彼具有小於 5〇〇毫微克分子量之IC5〇(TNF α篩選）。以及就大部份測 試的化合物而言，發現彼具有甚至小於200毫微克分子量 之 IC5G(TNF α 篩選）。 文獻·· 1 Thhompson J W, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ , “Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme”， Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G，Greengard P，Robinson GA，Raven Press, New York 1979，10，p 69-92。 2 Yoshimura T? Kurita C5 Nagao T5 Usami E, Nakao T, -67- (64) 200304824
Watanabe S， Kobayashi J， Y amazaki F， Tanaka H， Nagai H， “Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells’’， Gen Pharmacol， 1997, 2 9(4), p 6 3 ° -68-

Claims (1)

  1. (1) 200304824 拾、申請專利範圍 1 一種式（1)化合物： 〇
    R3
    或其在醫藥上可接受之鹽類及/或異構物、互變體、媒合 物、多晶型體、同位素變異體或代謝物， 其中： m 係 0、1、2 或 3， ❖ η 係 0、1、2 或 3， ❖ R!及R2各自係獨立選自氫原子、鹵基、氰基、 烷基及（C^Cd烷氧基， ❖ X 係-0-、-S-或-NH-，
    ❖R3係選自以下者， (a)苯基、萘基、雜芳基及（C3-C8)環烷基，其各視需要 以 1至 3個分別選自鹵基、氰基、（Ci-CJ烷基、 (Ci-CJ 烷氧基、（Ci-Cd 硫烷基、-C( = 0)NH2、- 烷基、羥基、-O-CbOMCrCd 烷基 、-CbCO-O-d-Cd烷基及羥基（Ci-CJ烷基之取代基 取代，或 (b )如以下結構（1 1)至（1 4)之雙環系基： -69- (2) 200304824
    (1 1) (1.2) (1.3) (14)
    其中以符號表示每一個部份的式（1丨）至（1 4)與式（1)的 其餘部位之附著點， ♦♦♦ Y係選自部份的式（1 5 )至（〗1 ])者： 又 ★ * A /* * / N *0、、〇◊〇 〇、/〇 X / κι Η * * ^ * Ν Η (15) (16) (17) (1.8) 〇、、 * * 〆 / \ ★ 〇 &lt;又.. Η 人1V 〇 (1.9) (1.10) (1.11)
    其中以符號” ”表示每一個部份的式（1 5 )至（1 1 i )與式（}) 的其餘部位-NH-之附著點，且以符號”**，，表示每—個部份 的式（1 5)至（1 11)與式（1)的其餘部位-R4之附著點， ※及R4係選自以下者， (a )苯基、萘基及雜芳基，其各視需要以1至3個分別 選自羧酸、CbOhCMCi-CU)烷基、鹵基、氰基、一 c( = o)nh2、（Ci-co烷基、（CrC#)烷氧基、（c^c&lt;) 鹵烷基、羥基及羥基（Ci-C4)烷基之取代基取代，$ -70- (3) (3)200304824 (b)視需要以键基、竣酸、C(，-0-(Cl_C4)烷基、苯基 i萘基或雜芳基取代之（C1_C4)院基，其中該苯基、 本基及雜方基各視需要以1至3個分別選自羧酸、 c( = 〇)〇(Cl-c4)烷基、鹵基、氰基、_c(=〇)NH2 ' (c! c4)燒基、（Ci_c4)院氧基' 歯院基、趣 基及羥基（Ci-C4)烷基之取代基取代。 2如申請專利範_ 1項之化合物，其係除了以下 之外的化合物： υ m不是0,同時Y代表部份的式(1 5)及R4代表未經取 代之（C1-C4)院基， 2) m等於0，同時Y代表部份的式（1 5)及b代表苯基、 蔡基或雜芳基’其各視需要以1$ 3個獨立選自羧酸 、鹵基、氰基、（Q-C4)烷基、（Ci-c4)烷氧基、（Cl c 鹵烷基、羥基及羥基（(^-Co烷基之取代基取代，变4) 代表視需要以羥基、羧酸或雜芳基（其視需要以丨 ~ 個獨立選自羧酸、鹵基、氰基、（Cl-C4)烷基、β 3 烷氧基、羥基及羥基（c^c：4)烷基之取代基 ^e4) 乂代）取代 之（Ci-CU)烷基，及 ^ 3 ) m等於0，同時γ代表部份的式（1 6)及R 4代 ％ 衣本_或 萘基，其各視需要以1至3個獨立選自竣酸、國 氰基、（Ci-Cd烷基、（C^Cd烷氧基、（Ci_c〇國产 羥基及羥基（c 1 - C 4)院基之取代基取代。 3 如根據申請專利範圍第1項之化合物，复+ ❖ m及η等於1， -71 (4) 200304824 ♦Ri及R2各自係獨立選自氫原子、鹵基、氰基、（CrCd 烷基及（Ci-C#)烷氧基， ❖ X 係-0 ·， ♦R3係選自以下者， (a) 苯基、奈基、雜方基及（C3_Cs)環院基，其各視需要 以1至3個分別選自鹵基、氰基、（Cl_C4)烷基、 (Ci-C4)烷氧基、（Ci-C4)硫烷基、-C( = 0)NH2、-CfCONI^CrCd烷基、羥基、-O-CbOKKd烷基 、-¢:( = 0)-0-((^-C4)烷基及羥基（Cl_C4)烷基之取代 基取代，或 (b) 如以下結構（1 1)至（1 4)之雙環系基：
    (11) (1.2)
    (1.3) (14) 其中以符號表示每一個部份的式（1 1)至（1 4)與式（1)的 其餘部位之附著點， ❖ Y係部份的式（1 5)之-C( = 0)-基， ❖及R4係選自以下者， (a)苯基、萘基及雜芳基’其各視需要以1至3個分別 選自殘酸、院基、鹵基、氰基、-C( = 0)NH2、（C^Cd 烷基、（CrCd 烷氧基、（Ci-CU) -72- (5) 200304824 鹵烷基、經基及經基（Cl_c4)院基 (b )丨、丨额茸 执- 取代基取代，或 殘酸、C( = 0)·0-⑹-C他基、苯其、兹其 或雜芳基取代之（C1_C4)烷基，宜 &quot;不土 _ ^ , 〃中喊苯基、萘基及 雑方基各視需要以1至 主3個分別選自羧酸、 以=〇)〇((^(：4)烷基、鹵基、 氣基、-c( = 〇)nh2、 (Cl-C4)烷基、（ci-c4)烷氧基、（c 、一 鹵烷基、羥 基及羥基（Ci-C：4)烷基之取代基取代，
    或其在醫藥上可接受之鹽類及/或異構物' 互變體、媒合 勿、多晶型體、同位素變異體或代謝物。 4如申請專利範圍第1項之化合物，其中· ♦ m及η等於1， ♦1^]及R2各自係獨立選自氫原子、鹵基及甲基， + Χ 係-0-， + R3係視需要以1至3個各選自鹵基、氰基、^ 卜c4)燒
    基、（C2-C4)烷氧基、（Ci-Cd 硫烷基、-c〇0：)Nh C^C^NHiCi-Cd 烷基、羥基、-O-epOMC^Cd 院其 、 c ( = 0)-0-((^-(:4)烷基及羥基（CrCd烷基之取代其 、 也取代；&gt; 苯基， &lt; + Y係部份的式（1 5)之4( = 0)-基， ※及R4係選自以下者， U)視需要以1至3個分別選自羧酸、C (= 0 )、 基、鹵基、氰基、-C( = 0)NH2、（Cl-C4)烷 烷氧基、（Ci-Cd鹵烷基、羥基及羥基（c 取代基取代之苯基’或 〇、（c 卜 C, 基、 )烷 c4) C4)烷基之 -73- (6) (6)200304824 (b)以羥基或苯基取代之（C^Cd烷基，其中該苯基視需要 以1至3個分別選自殘酸、C( = 0)0(Ci-C4)院基、鹵 基、氰基、-C( = 0)NH2、（Ci-Cd烷基、（Ci-CJ烷氧基 、（Ci-CU)鹵烷基、羥基及羥基（C^Cd烷基之取代基 取代， 或其在醫藥上可接受之鹽類及/或異構物、互變體、媒合 物、多晶型體、同位素變異體或代謝物。 5 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： ❖ m及η等於1， ♦Ri係氫原子或氟基而R2係氫原子， X 係-0 -， R3係視需要以選自鹵基及- = 4)烷基之取代 基取代之苯基， ❖ Y係部份的式（1 5 )之-c (= Ο)-基， ❖及R4係選自以下者， (a) 視需要以1至3個分別選自鹵基、（Cl_C4)烷基及羥基 之取代基取代之苯基，或 (b) 以羥基或苯基取代之（Cl_c4)烷基，其中該苯基視需要 以1至3個分別選自鹵基、（Ci-CO烷基及羥基之取 代基取代， 或其在醫藥上可接受之鹽類及/或異構物、互變體、媒合 物、多晶型體、同位素變異體或代謝物。 6 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基-3-甲基苄醯基胺基） (7) (7)200304824 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 3-(3-{4-[(3-羥基苄醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基} 吡啶-2-基氧）苯甲酸乙酯， 2-(4-氟基苯氧基）-1{4-[(6-氟基-2-羥基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-!^-{4-[(5-氟基-2-羥基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-1{4-[(3-羥基-4-甲基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）_N-{4-[(3-羥基苄醯基胺基）甲基]苯 甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基苄醯基胺基）甲基]苯 甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(4-羥基苄醯基胺基）曱基]苯 甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-1{4-[(2-羥基-4-甲基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(3-羥基-2 -甲基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 2-(4-赢基苯氧基）-N-{4-[(2 -經基-5-甲基卡釀基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基-2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(2-羥基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基-2-(4-氟基苯氧基）_N-{4-[(2-羥基乙醯基胺基） -75- (8) 200304824 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 5-氟基- 2-(4-氟基苯氧基）-N-{4-[(4-羥基苄醯基胺基） 甲基]苯甲基}菸鹼醯胺， 3-(3-{4-[(3-羥基苄醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基} 吡啶-2-基氧）苯甲酸乙酯， 3-(3-{4-[(2-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 }舭卩定-2 -基氧）苯甲酸乙酯， 3-(3-{4-[(3-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 } 口比卩定-2 -基氧）苯甲酸乙酯， 3-(3-{4-[(4-羥基苯乙醯基胺基）甲基]苯甲基胺甲醯基 }吡啶-2-基氧）苯甲酸乙酯。 7 —種(製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽或其衍生型式之方法，其特徵在於 其包含令下式之化合物：
    (其中Ri、R2、X、R3、η及m係如申請專利範圍第1項 之定義）與對應之R4-磺醯氯衍生物（其中Y代表部份的式 (1 7)、（1 8)或（1 10)之基）反應， 或與對應之r4-羧酸衍生物（其中 Y代表部份的式 (1 5)、（1 9)或（1 11)之基）反應， -76- (9) (9)200304824 或與羰基二咪唑（其中Y代表部份的式（1幻之基）反應 〇 8 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第2項 之式（1)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或其衍生型式與 慣用醫藥上無毒害性之賦形劑及/或添加劑。 9如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其在醫藥 上可接受之鹽或其衍生型式或組成物，其係作爲藥劑。 10如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其在醫 藥上可接受之鹽或衍生型式或組成物，係用於治療與 PDE4同功酵素有關之疾病 '異常及症狀。 11如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其在醫 藥上可接受之鹽、其衍生型式或組成物，係用於治療選自 以下的疾病、異常及症狀： •不論什麼型式、發病原因或致病機制之氣喘病，特別係 選自異位性氣喘病、非異位性氣喘病、過敏性氣喘病 、以異位性枝氣管IgE-介入之氣喘病、枝氣管氣喘病 、本質型氣喘病、實質型氣喘病、由病理生理阻礙引 起的內因性氣喘病、由環境因子引起的外因性氣喘病 、未知或不明原因之本質型氣喘病、非異位性氣喘病 、枝氣管氣喘病、氣腫性氣喘病、以運動誘發之氣喘 病、以過敏原誘發之氣喘病、以冷空氣誘發之氣喘病 、職業性氣喘病、以細菌、黴菌、原蟲或病毒感染之 感染性氣喘病、非過敏性氣喘病、初期氣喘病及陣發 性哮喘性嬰兒徵候群之氣喘病， -77- (10) (10)200304824 •慢性或急性枝氣管收縮、慢性枝氣管炎、小氣道阻塞及 氣腫， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之阻塞性或發炎性 氣道疾病，特別係選自慢性嗜曙紅細胞肺病、慢性阻 塞性肺部疾病（COPD)、包括慢性枝氣管炎、肺水腫或 與其有關連之呼吸困難的COPD、以不可逆、漸進式氣 道阻塞、成人呼吸性壓迫徵候群（ARDS)爲特徵之 C Ο P D及對其它的藥物治療法的氣道高反應性而發生的 病情加劇之阻塞性或發炎性氣道疾病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之肺塵沉著病，特 別係選自礬土沉著病或鋁礬土工人沉著病、炭末沈著 症或礦工氣喘病、石棉沉著症或蒸氣維修工氣喘病、 霰粒腫或石末沉著症、以吸入駝鳥毛塵所以引起的禿 睫、以吸入鐵粒子所引起的鐵沈著肺病、矽肺病或碾 石工病、棉肺症或棉塵氣喘病及滑石粉塵沉著病之肺 塵沉著病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之枝氣管炎，特別 係選自急性枝氣管炎、急性喉氣管枝氣管炎、花生枝 氣管炎、卡他性枝氣管炎、格魯布性（croupiis)枝氣管 炎、乾性枝氣管炎、感染性氣喘性枝氣管炎、產生性 枝氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌性枝氣管炎及豬丹毒性 枝氣管炎之枝氣管炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之枝氣管炎擴張症 ，特別係選自圓筒狀枝氣管炎擴張症' 成囊性枝氣管 -78- (11) (11)200304824 炎擴張症、紡綞狀梭形枝氣管炎擴張症、微血管型枝 氣管炎擴張症、肺囊性枝氣管炎擴張症、乾性枝氣管 炎擴張症及瀘泡枝氣管炎擴張症之枝氣管炎擴張症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之季節的過敏性鼻 炎或常年的過敏性鼻炎或鼻竇炎，特別係選自化膿性 或未化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎及篩竇炎、額 竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎之鼻竇炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之類風濕性關節炎 ’特別係選自急性關節炎、急性痛風性關節炎、慢性 發炎性關節炎、退化性關節炎、感染性關節炎、萊姆 (Lyme)關節炎、增殖性關節炎、牛皮癬性關節炎及脊 柱性關節炎之類風濕性關節炎， •與發炎有關的痛風及發熱和疼痛， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之與嗜曙紅細胞有 關之異常，特別係選自嗜曙紅白血球增高症、肺腫瘤 溶解嗜曙紅白血球增高症、勞弗勒氏（1^0£〖1^，3)徵候群 '慢性嗜曙紅細胞肺炎、熱帶肺嗜曙紅白血球增高症 、枝氣管肺炎性麴菌病、麴菌腫、肉芽腫（包括嗜曙紅 細胞、過敏性肉芽腫血管炎或丘-施氏（Churg-SUauss) 徵候群）、結節性多動脈炎（PAN)及全身壞死性血管炎 之與嗜曙紅細胞有關之異常， •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過敏性 或異位性濕疹， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之_麻疹，特別係 -79- (12) (12)200304824 選自以免疫性介入之蓴麻疹、以補體介入之奪麻g、 致蓴麻疹物質誘發之蓴麻疹、以物理劑誘發之奪g _ 、以壓力誘發之蓴麻疼、特發性蓴麻疼、急性奪g 0 、慢性蓴麻疹、血管性水腫、膽鹼能蓴麻疹、體g 體顯性形式或後天性形式之寒冷性_麻疹、接觸彳、生_ 麻疹、嚴重性蓴麻疹及丘疹性蓴麻疹之蓴麻疹， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之結膜炎，特别j # 選自光化性結膜炎、急性卡它性結膜炎、急性傳染彳生 結膜炎、過敏性結膜炎、異位性結膜炎、慢性卡它性 結膜炎、膿性結膜炎及春季型結膜炎之結膜炎， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之葡萄膜炎，特別 係選自全部或部份葡萄膜發炎、前段蔔萄膜炎、虹彩 炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫型葡萄膜炎、 非肉芽腫型蔔萄膜炎、晶狀體抗原葡萄膜炎、後端蔔 萄膜炎、脈絡膜炎及脈絡視網膜炎之葡萄膜炎， •牛皮癬， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之多發性硬化症， 特別係選自初發性多發性硬化症及復發型多發性硬化 症之多發性硬化症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之自身免疫/發炎 性疾病’特別係選自自身免疫血液治療異常、溶血性 貧血、再生不良性貧血、純紅細胞性貧血、特發性血 小板低下性紫斑、全身性紅斑狼瘡症、多發性軟骨炎 硬皮症、卑：格納氏肉芽腫（Wegener’s)、皮膚肌炎、 -80- (13) (13)200304824 慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-John son)徵候群、特發性脂肪瀉、自身免疫發炎性腸病 、潰瘍性結腸炎、內分泌眼病變、格雷氏疾病 (Grave，s)、結節病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發 性膽汁性肝硬化、青少年糖尿病或1型糖尿病、乾燥性 角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、擴散性肺 (p U1 m ο n a r y )間纖維病變或肺（1 u n g)間纖維病變、特發性 肺纖維病變、囊性纖維病變、具有或不具有腎病徵候 群之腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、特發性腎病徵候 群、微小變化腎病變、發炎性/高增殖性皮膚病、良性 家族性天疱瘡、紅斑型天疱瘡、葉狀天疱瘡及尋常型 天疱瘡之自身免疫/發炎性疾病， •預防在器官移植之後的異體接枝排斥’ •不論什麼型式、發病原因或致病機制之發炎性腸病 (IBD)，特別係選自膠狀性大腸炎、大腸炎性息肉、腸 道壁整層大腸炎、潰瘍性結腸炎及克隆氏疾病（CD)之 發炎性腸病， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之敗血症休克，特 別係選自腎衰竭、急性腎衰竭、惡病質、瘧疾性惡病 質、低體質惡病質、尿毒症惡病質、心因性惡病質、 腎上腺惡病質或阿狄森氏病（Addison’s)、癌性惡病質 及由於以人類免疫性不全病毒（HIV)感染之惡病質之敗 血症休克， •肝臟傷害， -81 - (14) (14)200304824 •不論什麼型式、發病原因或致病機制之肺高壓症，包括 原發性肺高壓症/自發性高壓症、對充血性心臟衰竭之 續發性肺高壓症、對慢性阻塞性肺部疾病之續發性肺 高壓症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症及以缺氧誘發 之肺高壓症， •骨質流失症、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏鬆症， •不論什麼型式、發病原因或致病機制之中樞神經系統異 常，特別係選自抑鬱症、阿茲海默氏病、巴金生氏病 、學習及記憶損傷、遲發的運動異常、藥物成癮、動 脈硬化性癡呆症及連同亨丁頓氏（H u n t i n g t ο η ’ s )舞蹈病 之癡呆症、威爾森氏症（Wilson's)、震顫麻痺及丘腦萎 縮症之中樞神經系統異常， •感染，尤其係病毒的感染，其中這些病毒會增加在彼宿 主中的TNF- α生產作用或其中這些病毒對在彼宿主中 的TNF- α向上調節作用具有敏感性，所以對彼之複製 作用或其它的重要活性有不利的衝擊性，包括選自 HIV-1、HIV-2及HIV-3、巨細胞病毒（CMV)、流行性 感冒病毒、腺病毒及疱疹病毒（包括帶狀疱疹及單純疱 性）之病毒， •酵母菌及黴菌感染，其中該酵母菌及黴菌對TNF- α之 向上調節作用具有敏感性或誘出在彼之宿主中的TNF-α生產作用（例如，黴菌性腦膜炎），特別係在連同以治 療全身性酵母菌及黴菌感染所選擇之其它藥物（包括（但 不限於）多黏菌素（例如，多黏菌素Β)、咪唑（例如，克 •82- (15) (15)200304824 黴哗（clotrimazole)、益康唑（econazole)、咪康 u坐 (miconazole)及酮康卩坐（ketoconazole))、三 D坐（例如，氟 康_ (fluconazle)及易退嗅（itranazole))與兩性黴素（例 如，兩性黴素B及粒質體兩性黴素B)—起投藥時， •缺血-再灌流傷害、缺血性心臟疾病、自身免疫性糖尿 病、視網膜自身免疫症、慢性淋巴細胞白血病、HIV 感染、紅斑性狼瘡、腎及輸尿管疾病、尿生殖和胃腸 道異常及攝護腺疾病， 參 •減低在人體或動物體內的瘢痕成形作用，如在急性創傷 的復原時的瘢痕成形作用，及 •牛皮癬、其它的皮膚及化妝用途，包括減輕發炎現象、 皮膚軟化、1皮膚彈性及增加濕度的活性0 12 —種如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其 在醫藥上可接受之鹽、其衍生型式或其組成物之應用，係 用於製造具有PDE4抑制活性之藥物。 13 —種如申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其 春 在醫藥上可接受之鹽、其衍生型式或其組成物之應用，係 用於製造用於治療發炎、呼吸及過敏性疾病、異常及症狀 以及治療創傷之藥物。 1 4 一種如申請專利範圍第1項之式（1 )化合物或其 二 在醫藥上可接受之鹽、媒合物或其組成物之應用，係用於 ▼ 製造用於治療選自申請專利範圍第1 1項所述疾病、異常 及症狀之藥物。 -83- 200304824 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -3-
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