TW200304819A

TW200304819A - Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors

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Publication number: TW200304819A
Application number: TW091136093A
Authority: TW
Inventors: Frank Robert Busch; Gregory John Withbroe
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2003-10-16
Also published as: EP1456181A1; AR037878A1; WO2003051845A1; MXPA04004685A; CA2469305A1; AU2002337460A1; US6627643B2; JP2005511787A; BR0215002A; US20030119873A1

Description

200304819 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明係有關製備鈉-氫交換子第1型（NHE-1)抑制劑之方法以及包含此種NHE-1抑制劑之醫藥組合物之製備方法0 先前技術式I’鈉-氫交換子第1型（NHE-1)抑制劑

可用於預防與治療心肌缺血性傷害。心肌缺血性傷害可能發生於門診病人以及發生於手術前或手術後背景情況，結果導致發展成猝死、心肌梗塞、或充血性心臟衰竭。預期使用式I ’ Ν Η E -1抑制劑治療將可挽救生命以及減少住院，提升生活品質，降低高風險病人之總醫療照顧成本。共同讓與之WO 99/43663Α1揭示一種ΝΗΕ-1抑制劑之變化例，包括與本發明方法相關之ΝΗΕ-1抑制劑。

Baumgarth等人（1 997)醫藥化學期刊40，2017-2034揭示除了醯氯基胍之外，透過酯與胍偶合合成醯基胍，其中該基質具有芳香族單環結構。尸€1：1111等人（1 98 9) 11 ?&11^(：〇44 12，1141-1156揭示一種經由喹啉· 5 -基胺與氯化亞錫及亞硝酸鈉反應合成5 -肼基喳啉之方法。 -6- 200304819 (2) 杳释說明續買. 當N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基）-胍（此乃一種式I’ NHE-1抑制劑）藉先前已知方法合成時產生有色雜質。例如經由先前已知方法製備之N-(5-環丙基-1-喹啉 -5-基-1H-吡唑-4-羰基）-胍水溶液有獨特黃色。未曾識別出造成此種上色之雜質。

由商業及調節觀點視之，含有N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基 -1H-吡唑-4-羰基）-胍之醫藥產物變色不合所需。當醫藥產物投予病人時，特別藉注射投予時較佳產品為實質無色且儘可能呈現純質形式。例如無色產物有助於使用安慰劑進行盲目臨床研-究，確定安慰劑實質上與活性產物無法區分。發明内容本發明提供製備式Γ NHE-1抑制劑之方法

其中R1為甲基磺醯基或氫，R2為氫或鹵原子，R3為氫， R4為氫或鹵原子，或R3及R4與其附接之碳原子共同形成為含有一個雜原子（該雜原子為氮）之六員完全未飽和環。於一特色，本發明提供製備式Γ化合物之方法 R2

-7 * 200304819

(3) 該方法包含：乙腈與式IX ’化合物之混合物

IX，

由該混合物蒸發去除過量亞磺醯氯，生成經蒸發之混合物；以及組合經蒸發之混合物與胍形成式Γ化合物，其中 R1為甲基磺醯基或氫，R2為氫或鹵原子，R3為氫，R4為氫或鹵原子，或R3及R4與其附接之碳原子共同形成為含有一個雜原子（該雜原子為氮）之六員完全未飽和環。於另一特色，本發明提供製備醫藥組合物之方法，該方法包含：組合乙腈與式IX ’化合物之混合物

IX， 200304819

(4) 與亞磺醯氯而形成包含式X ’化合物之混合物；

由該混合物蒸發去除過量亞磺醯氯而形成經蒸發之混合物；組合該經蒸發之混合物與胍而形成一種包含式Γ化合物之終混合物

丨，；

由該終混合物分離式Γ化合物混合物；以及組合該式Γ化合物或其醫藥可接受性鹽與醫藥可接受性媒劑、稀釋劑或載劑，其中R1為甲基磺醯基或氫，R2為氫或鹵原子，R3 為氫，R4為氫或鹵原子，或R3及R4與其附接之碳原子共同形成為含有一個雜原子（該雜原子為氮）之六員完全未飽和環。本發明之較佳具體實施例中，式IX ’化合物為5 -環丙基 -1-喹啉-5»基-11^-吡唑-4-羧酸，式乂’化合物為5-環丙基-1-喹啉-5-基吡唑-4-羰基氯，以及式I’化合物為Ν·(5 =環丙基-1 -峻淋-5 -基-1 Η -峨嗤-4 - _炭基）-脈。更佳具體實施例中，5-環丙基-1-喹啉-5-基-1Η»吡唑《4- (5) (5)200304819

叛k於乙腈係於約2 5 C温度組合亞磺酿氣至少約1小時且較佳至少約半小時時間。另一較佳具體實施例中，蒸發去除亞磺醯氯，縮小混合物容積達約丨〇 %。更佳蒸發係於真空以及約8 5它溫度進行。除非另行定義如後，此處使用之全部科技術語具有如本發明相關業界人士一般瞭解的相同定義。「鹵原子」表示元素週期表18族元素之一之原子，較佳為氟、溴或氯。「醫藥可接受性鹽」表示無毒陰離子性鹽，該鹽含有陰離子例如（但非限於）氯陰離子、溴陰離子、破陰離子、石宁酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根、葡萄糖酸根、甲烷磺酸根及4 -甲苯-磺酸根。若存在有多於— 個驗性部分，則存在有多重鹽（例如二鹽）。該表示方式也指無毒陽離子性鹽，含有陽離子例例如（但非限於）納、鉀、鈣、鎂、銨或質子化班雜辛（benzathine)(N，N、二节基伸乙基二胺）、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、伸乙基二胺、美果拉明（meglamine)(N-甲基葡萄糖胺）、班沙明 (benethamine)(N-苄基苯乙胺）、哌畊或徹美沙明 (tromethamine)(2 -胺基-2·經基甲基-1，3_丙二醇）。基於本說明，熟諳技藝人士暸解本發明化合物含有一或多個原子其可呈特定立體化學或幾何組態，產生立體異構物及組態異構物。全部此等異構物及其混合物皆係含括於 -10 - 200304819

(6) 本發明之範圍。實施方式反應圖A舉例說明製備式VI’化合物之方法。反應圖B舉例說明使用得自反應圖A之式VI ’化合物製備式Γ化合物之方法。此等方法用於製造NHE-1抑制劑包括例如N_(5-環丙基-1-喹啉-5-基=吡唑-4-羰基）-胍。

反應圖A

-11 - 200304819 ⑺

反應圖B

IX

根據反應圖A，式ΙΓ化合物重氮鑕鹽組合L-抗壞血酸（式 III)，生成式IV’内酯中間化合物作為臨時中間物，該臨時中間物分解成為式V’草酸中間化合物。於升高之反應溫 -12- 200304819

(8) 度，溫度高於約351真較佳高於約5〇°C，及最佳高於約8〇 °c，式iv，化合物被轉成式νΓ化合物，此反應為單容器式反應。於較低溫’式V，草酸中間化合物未轉成式V1’化合物。式V，草酸化合物町使用水解劑其較佳為發酸，轉成. 式^^，肼基化合物。使用濃鹽酸，導致生成武化合物呈鹽酉曼5^ 〇如前述，式IV，内酯中間物不穩定，於反應條件下分解成詞'應草酸衍生物。但當式11 ’重氮鑌鹽係衍生自2,5-一氯 _ 笨基苯胺時，可分離内酯中間物。反應圖Β舉例說明式I，化合物之製法。式VI，化合物於惰性溶劑例如乙酸乙酯於約20°C溫度組合式V11化合物經歷約1小時時間，接著力α熱至约7 5 C溫度經歷约5小4 ’生成式VIΠ 5 ρ比嗤化合物。式VII化合物之製法可經由環丙基_3_酮基丙酸甲酯於乙酸乙酯於約65。(：至约75 t溫度組合Ν，Ν·二甲基甲醯胺〜甲基縮醒·經歷約4小時時間製備。籲然後式V11Γ ρ比α坐化合物使用驗如氫氧化納、氮氧化鐘或氫氧化鉀於溶劑如水及/或甲醇及/或THF，於周圍溫度或於升高溫度（例如回流）水解約1小時至約5小時，而製備 · 式IX，酸。式IX，酸使用偶合劑如亞磺醯氯於約25 °c升高溫度活化約1小時，而形成式X，醯氯化合物。熟諳技藝人士基於此處說明，瞭解可使用其它適當偶合劑。適當偶合劑為將羧酸轉變成為反應性物種，該反應性物種當與胍反應時形成 = 13- 200304819

(9)

醯基胍。偶合劑可將羧酸轉成活化中間物，該中間物係於第一步驟分離及/或生成，且讓該中間物與胍於第二步驟反應。此等偶合劑及活化中間物例如包括亞磺醯氣或草醯氯而形成醯氯；氰尿醯氟而形成醯氟或氯甲酸烷酯例如氯甲酸異丁酯或異丙烯酯、或丙烷膦酸酐而形成混合羧酸酐；或羰基二咪唑而形成醯咪唑。另外，偶合劑可為於單一反應器方法進行偶合反應劑。偶合劑例如為1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽-羥基苯并三唑 (EDC/HOBT)、二環己基甲二醯亞胺/羥基苯并三唑 (DCC/HOBT) ' 2 -乙氧基-1-乙氧幾基-，2二氫 4 口林（EEDQ) 以及二乙基磷醯-氰化物。偶合反應係於惰性溶劑，較佳於質子惰性溶劑於過量胍存在下進行。溶劑例如包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺及氯仿或其混合物。此等偶合劑之使用以及溶劑與溫度之適當選擇為熟諳技藝人士基於此處說明為已知，或可方便由參考文獻參照本揭示内容決定。可用於偶合羧酸之此等及其它範例條件例如述於 Houben-Weyl，十五版第 II 部，E· Wunsch，編輯，G Theime Verlag， 1974，Stuttgart，M Bodansky，肽合成原理，Springer-Verlag，伯林1 984 ;以及肽、分析、合成與生物學（編輯E Gross及J。 Meienhofer)，1-5 卷（學術出版社，紐約 1 979- 1 983 年）。式X’化合物偶合胍形成式Γ NHE-1抑制劑，該反應係經由式X ’化合物組合胍鹽酸鹽及無機驗例如氫氧化納、氫氧化鐘或氫氧化鉀5於溶劑進行，該溶劑較佳係選自水、甲醇、四氫嗅喃及乙腈。 -14- 200304819

(10)

反應圖A及反應圖B之反應之較佳具體實施例中，式ΙΓ 化合物為％胺基喹啉之重氮鑕鹽。5 -胺基喹啉重氮鐳鹽組合抗壞血酸，形成式VI’化合物，該化合物為5-肼基喹啉。生成之式VIII’吡唑化合物為5-環丙基_1-喳啉-5=基-ΙΗ-ρ比吐-4 -魏酸甲酯。

於與脈偶合步驟命’ 5 -移_丙基-1 - p奎ρ林-5 -基-1 Η · ^比ϋ坐-4 -羧酸曱酯較佳使用檸檬酸處理而去除紅色雜質。本處理中，含5·環丙基-1-喹啉_5_基-1Η-吡唑-4_羧酸甲酯之溶劑溶液組合檸檬酸水溶液，而生成顏色較深之紅水層及紅有機層。拋棄水層，留下有機層，該有機層含有檸檬酸以及經純化之5 -環丙基 1 - ρ奎琳-5 -基-1 Η -说唾-4 -魏酸曱酯。 5-¾丙基-1-口奎琳-5-基- ΙΗ-外匕°坐-4-魏酸甲S旨使用驗（如氫氧化鈉）於異丙醇/水水解，而生成5-環丙基-1〃奎琳-5_ 基-1H-吡唑》4 =羧酸，該酸係類似式IX’酸。

然後5 -環丙基_ 1 - p奎琳·5 -基-1H-^。坐-4-叛酸使用偶合劑如亞磺醯氯活化，形成氯化物化合物，該化合物係類似式 X ’化合物。用於活化反應，5 -環丙基-1 - ρ奎4 _ 5 •基-1 Η -叶匕唑-4-羧酸組合無水乙腈形成料漿。添加亞磺醯氯至料漿，混合物加熱至約2 5 °C，較佳至少經歷約半小時且更佳至少約1小時時間。然後藉大氣壓蒸餾去除未反應之亞磺醯氯及溶解之氯化氫氣體。較佳混合物容積縮小至約 1 〇%。然後結果所得含有式X’氯化物活化化合物之料漿與脈偶合而形成Ν Η E - 1抑制劑，亦即N - (5 -環丙基-1 - p奎琳-5 -基-1Η-吡唑-4,羰基）-胍。用於偶合反應，料漿係添加至pH -15 - 200304819

⑼ 1 4之胍水溶液。基於此處揭示，熟諳技藝人士瞭解乙腈用於氯化物活化反應可特別有利地用於商業製造方法，特別有利之原因為與亞磺醯氯反應所需時間相當短，亦即約半小時至約1小時。同理，藉蒸餾去除亞磺醯氯，接著形成氯化物化合物之優點在於於進行胍偶合反應而形成NHE-1抑制劑之前，本方法可免除分離活化氯化物化合物之令人困擾的額外步驟。此外，須瞭解蒸餾步驟可免除使用第二溶劑之需求，該第二溶劑係用於再度懸浮回收之氯化物供胍偶合反應使用。 _

經由本發明方法製備之N-(5_環丙基-1-喹啉-5-基-1H_ 吡唑H炭基）-胍可轉成醫藥可接受性鹽。例如N-(5-環丙基-1 -峻琳-5 -基-1 Η - 4b唾-4 -幾基）-脈可經由該化合物組合甲烷磺酸鹽來轉成其甲烷磺酸鹽，該組合較佳係於適當極性質子惰性溶劑於約4 0 °C至約8 0 °C溫度進行。適當極性質子惰性溶劑較佳包括THR/二甲亞颯混合物。轉化成其它醫藥可接受性鹽之方法可基於此處說明使用業界已知方法實施。 N = ( 5 _壞丙基-1 _ ρ奎琳-5 -基-1 Η - p比坐-4 -魏基）-脈一曱烧磺酸鹽，當藉化學方法以及前述方法製備時，獲得帶有極低藍光吸收之1 %水溶液。例如1 %溶液於4 5 0奈米之光吸收係於0.007-0 005之範圍。如前述，先前程序產生獨特黃色溶液，帶有於〇 027-0 025範圍之吸收。光吸收係根據下式計算，A = log10(I0/I)，其中“1〇”為入射光以及“I”為 -16 - 200304819

(12) 透射光。另一較佳具體實施例中，式II’化合物為2-氯-4-甲烷磺醯基-苯基胺之重氮鑌鹽。重氮鏘鹽組合抗壞血酸形成式 VI’化合物，亦即2·氯_4-甲烷磺醯基-2-苯基肼。生成之式 V111 ’ ^比σ坐為5 - ί哀丙基-1-(2 -氣-4-甲烧石黃酸基苯基）_ 1 Η 叶匕唑_ 4 -羧酸甲酯。

5 -壞丙基-1-(2 -氯-4 -甲烧石黃酷基苯基）_ 1 Η -批峻-4 -魏酸甲醋使用驗（如氫氧化鈉）於水水解，生成5-環丙基-1-(2-氯-4-甲烷磺醯基苯基）-1Η-吡唑-4-羧酸，該化合物係類似式IX ’酸。然後羧酸吡唑使用偶合劑如亞磺醯氯活化形成活化化合物，該活化化合物係類似式X ’化合物。然後活化化合物偶合胍而形成NHE_1抑制劑亦即N-{5-環丙基 -1-(2_氯-4 -甲烷磺醯基苯基）-1Η_吡唑-4-羰基}-胍。前述化合物之起始物料及反應劑為市面上可得，或可由熟諳技藝人士使用習知有機合成方法方便地合成。

經由本發明方法製備之化合物可透過任一種方法投藥，該方法可將本發明化合物優先輸送至預定所需組織 (例如肝臟組織及/或心臟組織）。此等方法包括例如經口服、經腸道外以及經十二指腸途徑投予。通常本發明化合物可以單劑（例如每曰一次）或多劑投藥，或透過穩定輸注投藥。藉本發明方法製備之化合物例如可用於減少因缺血發作例如心肌梗塞造成對缺血/再度灌流傷害敏感的組織 (例如心、腦、肺、腎、肝、腸、骨骼肌、視網膜）直接造 -17- 200304819 (13) 成的傷害。本化合物可用於缺血風險病人（例如心肌梗塞病人）防止（亦即預防或預防性處理）、遲鈍組織或幹組織傷害（例如心肌組織）。

藉本發明方法製備之化合物可以任一種適當方式投予包括例如經口或經腸道外（例如靜脈、肌肉、皮下或體内）投藥。局部投藥也可投予患有胃腸道障礙病人，或由臨床醫師基於本文說明決定藥物最適合施用於組織或器官表面之病例。投藥量及投藥時間係依據接受治療個體、罹病嚴重程度、期望投藥方式以及臨床醫師基於此處說明之判定而決定。如此因劑量係因人而異，故後文列舉的劑量僅供指示用，醫師滴定藥物劑量而達成醫師判定對該病人為最適合的治療。考慮預定治療程度，醫師必須平衡多項因素，例如病人年齡、是否存在有原先疾病以及是否存在有其它疾病（例如心血管病）。

於一種投藥模式，藉本發明方法製備之化合物可恰於手術前（例如手術如心臟手術前24小時）投藥、於手術期間或手術後（例如手術後24小時）投藥，此時相當有心肌缺血風險。化合物也可以每日長期投藥模式投藥。藉本發明方法製備之化合物係以可有效達成缺血保護之數量使用。較佳劑量為約〇 001至100毫克/千克/曰化合物。特佳劑量為約〇〇 1至5 0毫克/千克/曰化合物。本發明化合物可以醫藥組合物形式投藥，醫藥組合物包含至少一種本發明化合物連同醫藥可接受性媒劑、載劑或 18 - 200304819

稀釋劑。如此本發明化合物可個別或共同以任一種習知之口服、腸道外、直腸或經皮投藥劑型投藥。

用於口服投藥，醫藥組合物可呈溶液劑、懸浮液劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑等形式投藥。採用錠劑含有各種賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鹽，連同各種崩散劑例如澱粉且較佳為馬鈐薯澱粉或樹薯澱粉以及某些複合矽酸鹽連同黏結劑例如聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外潤滑劑如硬脂酸鎂、硫酸月桂醋納及滑石常用於打錠用途也極為有用。類似類型之固體組合物也用於軟明膠膠囊及硬填充式作為明膠膠囊作為填充劑；用於此種用途之較佳材料也包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇類。當水性懸浮液劑及/或酏劑期望用於經口投藥時，本發明化合物可組合多種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑，以及組合水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑及其多種類似組合。

用於腸道外投藥，可採用溶液劑例如於芝麻油或花生油之溶液劑或於水性丙二醇之溶液劑、以及對應水溶性鹽之無菌水溶液。若有所需，此種水溶液可經適當緩衝，液體稀釋劑首先使用足量食鹽水或葡萄糖調整為等張性。水溶液特別適合用於靜脈、肌肉、皮下以及腹内注射。就此方面而言，採用之無菌水性介質皆方便由熟諳技藝人士眾所周知之標準技術獲得。用於經皮（例如局部）投藥目的，製備稀無菌水性或部分水性溶液（通常濃度約0 1 %至5 %)，其它方面則類似前述 -19- 200304819 發明說明續買腸道外投藥用溶液劑。含某種量活性成分之各種醫藥組合物之製備方法為已知，或對熟諳技藝人士而言鑑於此處揭示為顯然易知。例如醫藥組合物之製備方法可參考雷明頓：藥學科學與實疫莫克出版公司，賓州伊斯頓，第19版1995年。

根據本發明之醫藥組合物例如含有〇〇〇01%-95%藉本發明方法製備之化合物。總而言之，投藥組合物或調配物含有定量根據本發明製備之化合物，其用量可有效治療該接受治療個體之疾病、病情或病症。此處引述之全部專利案、專利申請案、公告案及文獻例如小冊子或技術冊子之揭示内容全文皆以引用方式併入此處。實驗程序

NMR光譜係於約23°C於3 00或400 Μ赫茲對質子記錄於微麗安XL-3 00(微麗安公司，加州保羅奥圖）、布魯克 (Bruker) AM-3 00光譜儀（布魯克公司，麻省畢勒瑞卡）或微麗安單元400。化學位移係以距三甲基矽烷下野之ppm表示。尖峰形狀表示如後：s =單峰；d =雙峰；t二三峰；q = 四峰；m =多峰；bs =寬單峰。實施例1 5-肼基喹啉二鹽酸鹽濃鹽酸（300毫升）添加至於氮氣氣氛下之一升圓底燒瓶，燒瓶配備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器。反應容器冷卻至〇±2t：，一次饋進5 -胺基喹啉（50克）。觀察得 -20- 200304819

(16) 溫度升南，由〇土 2 C至2 5 - 2 6 °C，結果獲得桃色懸浮液。反應混合物再度冷卻至0 ± 2。(：，亞硝酸鈉（29克）於水（50 耄升）之洛液以）0分鐘時間添加至反應容器，同時將溫度維持於〇 ± 2 C。反應於0 ± 2。〇攪拌1小時。然後以3 0分鐘 · 時間逐伤加入L-抗壞血酸（5 〇克）。加入第一份抗壞血酸 (1-2克）結果導致發泡，隨後各份（各約5克）的添加可更快速進行，因添加隨後各份時起泡較不顯著。反應混合物（褐紅懸浮液）於〇±2t攪拌％1〇分鐘，然後讓其於約4〇分鐘癱時間自動達到室溫（18-22。(：）。最後加熱至38_42^：，於該溫度攪拌約3小時。於38-42 t：约30分鐘後觀察得產物沉殿，結果導致生成橙色懸浮液。於38-4(rc經3小時後，藉 HPLC分析算出面積百分比：90%(草酸中間物與5-肼基喹琳之和）。產物被視為完全。反應混合物冷卻至室溫（1 8 β 2 2 C )，加水（1 〇〇毫升）。漿液於2 〇土 2。〇攪拌丨6小時，然後々卻至〇 - 2 C，於0 - 2 °C攪拌1 · 5小時。產物經過濾及以甲醇（2 X 3 0毫升）洗滌，如此獲得1 〇 7克草酸中間物呈濕產物。部分濕產物(97克)添加至1升圓底瓶，圓底瓶配備有 · 機械授拌器、溫度計、回流冷凝器且處於氮氣氣氛下。加水（100亳升）及濃鹽酸（3 00毫升）。結果所得黃色懸浮液加熱至9 ± 2 C及擾拌1 5小時，將溫度維持於9 0 ± 2 °C。然後 ‘ 混合物冷卻至室溫（2〇 ± 2t:)及於該溫度攪拌2小時。所得 · 固體經過濾，以曱醇（3 X 3 0毫升）洗滌及於通風托盤乾燥气於4〇°C乾燥16小時，獲得61 3克％肼基喹啉二鹽酸鹽，L 黃色結晶固體。 -21 - 200304819

⑼ 實例2 J啉-5-某-1 Η-毗唑-4-羧酸 200¾升有破螭内襯之反應器内，於氮氣氣氛下饋進乙酸乙醋（51升），環丙基_3•酮基丙酸甲酯（4 9〇千克）及 N，N_ 一甲基甲隨胺二甲基縮醛（4 31千克）。反應器加熱至約75 C歷4小時。使用薄層層析術分析（乙酸乙酯/己烷， 1/1)逢實轉化成α 二甲基胺基）亞甲基]_沒·酮基環丙酸，（αΖ) -甲西匕。曰元成。反應器冷卻至約20 C，容器内镇進 5-^基/奎琳二鹽酸鹽（1〇〇千克）。三乙基胺（15 〇升）以約1 小時時間添加·至反應器。然後反應器於氮下加熱至約7 5 C 且於該溫度維持4小時。藉HPLC證實5-環丙基-^喹淋=5 -基-1 η -咐地』 t 匕坐-4-羧酸甲酯之形成反應完成。然後反應器冷卻至約2 0 、 L，加入乙酸乙酯（1 7升）連同活性炭（5 0 0克）及過濾助劑f 1 < β ,, 4千克）。然後加入6 6升水及檸檬酸（2 0 7 千克）組成之溶液。所得懸浮液攪拌1小時，然後過濾。濾液以1 5升a酿，w . •乙酗清洗。濾液於放置時形成兩層。下方暗色夂層藉傾析拋棄。上方紅色有機層移至配置供真空蒸餾用之2〇〇升玻填内襯反應器。紅有機層容積經真空蒸餾 ^ 積。丙醇（31升）添加至蒸餾瓶内，藉真縮】备積至3 1升。蒸餾瓶内饋進第二份丙_2_醇（3 1 么度藉真空裔餾將容積縮小至3 4升。蒸餾裴置冷卻 :: 重新配置成進行回流。氫氧化鈉水溶液（5 0 % ^ .9〇千克）添加至重新裝配之容器内，容器含有5« %丙基喹啉_^基_1Η_吡唑羧酸甲酯/異丙醇溶液。 -22- 200304819

(18) 然後反應器於氮氣下加熱至約75它，且於該溫度維持4小時。反應溶液之HPLC指示轉化成N-(5-環丙基-1-喳琳·5_ 基比唾”4、羰基）_胍完成。然後反應器冷卻至約2〇t，内容物PH使用濃鹽酸調整至約pH 4。調整pH時形成黃褐色固體懸）于液。藉過濾分離固體，以水清洗，於約4 $它真空脫水’結果獲得6丨〇千克5 »環丙基-丨_喹啉-5 _基 …酸呈褐色固體。比 f施例3

"~基-1-邊成-5-基l1_.H -峨4 - 4 -羧酸之绵化由玻璃内概之1〇〇升反應器内饋進56升水及5_

衣内基、I 喹啉-5-基《11吡唑_4•羧酸（56〇千克）。結果形成之料將使用50%水性氫氧化鈉調整至約PH 12。調整ρΉ時装、 ^ 吁生成思濁紅色溶液。添加過濾助劑（5 00克）至反應器，％。 a洋液於約20 C攪拌大於i小時時間。然後反應器内容. 、、、&過濾，過濾器以水（約丨5升）清洗。濾液移至1 00升有坡 ’内概之

反應器内，溶液pH使用鹽酸（約37%)調整至約4。調敕期間5-環丙基喹啉-5·基-1H-吡唑_仁羧酸結晶成白色固體。藉過濾分離白色固體，以水清洗及真空脫水s結果獲得5· 30千克白色5-環丙基一1-喹啉_5_基-1H-吡唑酸。 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.94 (dd，卜1.6，4.〇，g 15 (dd 卜0。85 8 4, 1H)，”7 (s，lH)，7 8” 83 (m5 1H)5 7 7ι (dd，J= 1 25 7 2，1H)，7 59-7 51 (m，2H)，工 79 u，叫 0 69 (m，2H)，0 5 1-0 47 O，2H) -23 - 200304819

(19)

5-環丙基-1-立琳-5__^111-毗唑-4_羰基氮 5-環丙基_1_喹啉-5·基-1H-吡唑-4_羧酸（50克）於乙腈 (3 5 8毫升）調成料漿’此項調成料漿係於室溫於三頸圓底瓶之氮氣氣氣下進彳于。猎添加漏斗逐滴加入亞續g藍氯 (2 3。4克），同時將反應溫度維持低於2 〇艽。約6 〇分鐘後藉 HPLC分析使用二乙基胺淬熄之整份反應混合物，證實轉化成5 -環丙基-1-喹琳-5 -基-iH_吡唑_4 -羰基氯反應完成。然後蒸餾頭及冷凝器附接至燒瓶上，反應於85X：大氣壓蒸餾至其原先容積之9 0 %。然後反應冷卻至〇它。混合物冷卻時5 -環丙基-1 - 4琳-5 -基-1 η - π比唑_ 4 -羰基氯由溶液中沉澱。實施例5 Ν-(5-環丙基-1_?奎？林-5 -基-1Η-朴卜.唾-4-藉基脈於反應瓶内，脈鹽酸（3 5 · 1克）溶解於水（2 6 8毫升）及5 0 % 氫氧化納（1 1 4 6克）。實施例4之乙腈/5 _環丙基_ 1 _ ρ奎琳-5 _ 基-1 Η-吡唾-4-羰基氯混合物分成三等份添加至含胍溶液之燒瓶内’整個添加期間反應溫度維持低於1 5 °C。反應混合物調整至室溫，於氮氣氣氛下攪拌2小時。藉HPLC證實反應完成。然後將蒸餾頭及冷凝器附接至反應容器。產物混合物於85C進行大氣壓蒸餾，獲得容積為400-450毫升之料漿。添加四氫呋喃（THF)(720亳升）至反應瓶，讓混合物溫熱至5 0-5 5 °C經歷45分鐘，直到全部内容物溶解於溶液獲得橙色雙相混合物為止。混合物移至分液漏斗，讓各 -24- 200304819 (20) I發明隸明續.買

層分離。分離各層，水層又以300毫升THF萃取。合併所得有機THF層。添加答可（Darco®) KB-B (5克）（諾力特 (NORIT®)美國公司，喬治亞州亞特蘭大）及西萊特 (Celite)(5克）（西萊特公司，加州藍帕克）至THF層及於室溫攪拌1小時。黑色混合物藉2號瓦特曼濾紙過濾器（瓦特曼公司，紐澤西州克夫頓）真空過濾，碳餅以THF清洗。然後濾液經收集，移至乾淨燒瓶。於7 〇 °C於大氣壓下蒸餾至450毫升容積。乙醇（500毫升）添加至燒瓶，混合物於85 °C藉大氣壓蒸餾至45 0毫升。乙醇之添加及隨後之蒸餾重複三次。所得漿液冷卻至室溫，讓其形成顆粒同時攪拌3 小時。然後料漿於2號瓦特曼之濾紙過濾器過濾，以THF 清洗。所得白色結晶固體於真空烘箱於45至5 0°C乾燥約48 小時，獲得5 2 2克N - ( 5 -環丙基-1 -峻p林-5 -基-1 Η _叶匕°坐-4 _ 羰基）-胍。實施例5 Ν — (5 °環丙基一1 _ 口奎口林_ 5 基一1 H -订比〇坐_ 4 美炭基)_ 胍甲烷磺酸鹽之注射調配物之製備 Ν - ( 5 -壞丙基-1 - ρ奎1^林-5 -基-1 Η -说。坐-4 -援基）-脈甲烧石夤酸鹽實質係根據歐州專利申請案第ΕΡ 1 1 0 1 763 Α2號（其揭示以引用方式併入此處）製備。下表1提供之適當容積注射用水（WFI)於25 ± 5 °C溫度添加至混料容器。加入適量甘露糖醇（根據下表1)，同時攪拌至完全溶解。將曝光減少，加入適量N - ( 5 -壤丙基-1 -峻淋-5 -基-1 Η - p比。坐-4 -援基）-脈曱烷磺酸鹽及甲烷磺酸（根據下表1 )，攪拌至完全溶解。 -25 - 200304819

(21) 根據下表1使用1 0%氫氧化鈉或甲烷磺酸（若屬適合）調整 pH。適量反應劑以及三種劑量強度之適當反應劑用量之pH 提供於下表1 : 表1 劑量強度 20毫克/毫升 75毫克/毫升 100毫克/毫升注射用水CWFI) 90%終重 70%終重 70%終重丙基奎 ^林-5-基 _1Η·吡唑冰羰基)-胍甲烷磺酸鹽 - 26毫克/毫升 97 5毫克/毫升 130毫克/毫升甘露糖醇 40毫克/毫升 120毫克/毫升 150毫克/毫升曱烷磺酸 4.56毫克/毫升 22 61毫克/毫升 30 14毫克/毫升終pH 28 17 17 實施例7 凍乾調配物之製備整份3 1毫升根據實施例6製備之溶液填裝入5 0毫升燒瓶，使用FTS動態凍乾機（FTS系統公司，紐約州石脊市）凍乾。凍乾期間，組合物使用一步驟式凍乾方案冷凍（於 -4 5°C )。溫度升高至- l〇°C退火，然後下降至約-45°C冷凍，接著於+25 °C初次乾燥約5 7小時，接著二次乾燥，溫度逐步升高至5 0 °C。一次及二次乾燥期間之壓力係設定於 8 0毫托耳。 -26-

Claims

200304819 拾、申讀專利範圍 1 一種製備式r化合物之方法

該方法包含：乙腈與式IX 5化合物之混合物

IX1 與亞磺醯氯組合形成包含式X ’化合物之混合物；

由該混合物蒸發去除過量亞磺醯氯，生成經蒸發之混合物；以及組合經蒸發之混合物與胍形成式Γ化合物，其中R1為甲基磺醯基或氫，R2為氫或鹵原子，R3為氫， R4為氫或鹵原子，或R3及R4與其附接之碳原子共同形成 200304819

形成為含有一個雜原子（該雜原子為氮）之六員完全未飽和環。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中：該式IX’化合物為5-環丙基-1-喹啉-5-基_1H_吡唑-4 = 羧酸；該式X’化合物為5-環丙基-1-喹啉-5-基_1H-吡唑-4-羰基氯，以及该式I化合物為N - ( 5 ·每_丙基-1 - ^套1(1林_ 5 -基-1 Η - p比。坐-4 = 羰基）-胍。 3如申請專利範圍第2項之方法，其中該5-環丙基-1-喹啉 -5-基-1Η-吡唑。4-羧酸於乙腈與亞磺醯氯約25 °C溫度組合至少約半小時時間。 4如申請專利範圍第3項之方法，其中該5-環丙基-1-喹啉 -5-基-1H-吡唑-4-羧酸於乙腈與亞磺醯氯約25 °C溫度組合至少約1小時時間。 5如申請專利範圍第2項之方法，其中該亞磺醯氯之蒸發可減少混合物容積至約1 0 %。 6如申請專利範圍第2項之方法，其中該亞石黃醯氯之蒸發係於真空於約8 5 °C溫度進行。 7如申請專利範圍第2項之方法，其中：該5-環丙基》1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸於乙腈與亞磺醯氯約25 °C溫度組合至少約1小時時間；該亞磺醯氯之蒸發可縮小混合物容積達約1 0% ;以及該蒸發之去除係於真空及於約8 5 °C溫度進行。 200304819 申諳專利範_續頁 8 —種製備醫藥組合物之方法，包含：組合乙腈與式IX ’化合物之混合物

IX1 與亞磺醯氯而形成包含式X ’化合物之混合物； ·

X，由該混合物蒸發去除過量亞磺醯氯而形成經蒸發之混合物；

組合該經蒸發之混合物與胍而形成一種包含式Γ化合物之終混合物 R2

V

/NH2 \ NH2 Γ; 由該終混合物分離式Γ化合物混合物；以及組合該式Γ或其醫藥可接受性鹽與醫藥可接受性媒 200304819

劑、稀釋劑或載劑，其中R1為甲基磺醯基或氫，R2為氫或鹵原子，R3為氫， R4為氫或鹵原子，或R3及R4與其附接之碳原子共同形成為含有一個雜原子（該雜原子為氮）之六員完全未飽和環。 9。如申請專利範圍第8項之方法，其中

該式IX’化合物為5-環丙基-1-喹啉·5-基-1H-吡唑-4-羧酸；該式X’化合物為5-環丙基-1-喹啉-5-基-1Η-吡唑羧羰基氯；以及該式I ’化合物為Ν - ( 5 -環丙基-1 -喳啉》5 ·基-1 Η 吡唑-4 -羰基）-胍。 10如申請專利範圍弟8項之方法’其中該5 -壤丙基-1 - ρ奎琳 -5-基-1Η-吡唑-4-羧酸於乙腈與亞磺醯氯約25 °C溫度組合至少約1小時時間。

11如申請專利範圍第8項之方法，其中該亞磺醯氯之蒸發可減少混合物容積至約1 0%。 12如申請專利範圍第8項之方法，其中該亞磺醯氯之蒸發係於真空於約8 5 °C溫度進行。聲鬌 13如申請專利範圍第8項之方法，其中該5-¾丙基-1 =峻琳_5 -基-111-^比。坐-4-叛酸於乙腊與亞磺醯氯約2 5 °C溫度組合至少約1小時時間；以及該亞磺醯氯之蒸發將混合物容積縮小達約1 0%且係於真空於約8 5 °C溫度進行。 200304819 陸、（一）、本案指定代表圖為：第__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式r化合物