ES2284380B1 - Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de Moxifloxacino y Moxifloxacino Clorhidrato. La presente invención se refiere a un procedimiento ¿one pot¿ para la preparación de moxifloxacino y su sal clorhidrato, sin la necesidad de aislar los compuestos intermedios. El nuevo procedimiento permite la obtención del producto final moxifloxacino a gran escala con un buen rendimiento y en forma pura utilizando un procedimiento ¿one pot¿ en el que se utiliza menor cantidad de amina bicíclica, reactivo de alto coste. Además, con el presente procedimiento se evita y disminuye los tiempos y costes derivados del aislamiento de los intermedios y salva sustancialmente la obtención de la impureza que proviene de la desmetilación en la posición 8 del anillo.
Description
Procedimiento para la preparación de
moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato.
La presente invención se refiere a un
procedimiento "one pot" para la preparación de moxifloxacino y
su sal clorhidrato, sin la necesidad de aislar los compuestos
intermedios.
El moxifloxacino clorhidrato es la denominación
común internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolin
carboxílico clorhidrato de Fórmula (I), de aplicación en medicina y
utilizado como agente antibacteriano.
El moxifloxacino racémico fue descrito por
primera vez en la patente europea EP 350.733-B1. En
la solicitud europea EP-A-550.903
se reivindica moxifloxacino, producto 1 de configuración (S,S), y
su preparación por condensación del compuesto (II) con
(S,S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano
(III), opcionalmente, en presencia de un captador de ácidos. El
compuesto (III) se prepara a partir de
6-bencil-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano:
Según este proceso, el moxifloxacino de punto de
fusión 203-208ºC se aísla mediante un proceso
cromatográfico. Se ha comprobado que el rendimiento de la reacción
varía de entre un 57% hasta un 80% dependiendo del nº de
equivalentes utilizados de la amina bicíclica
(1,05-4,2 equivalentes, respectivamente), es decir,
cuanto más cantidad de amina bicíclica se utiliza mejor es el
rendimiento. Por otra parte, se ha encontrado que en dicho proceso
se forma entre un 10% y un 20% de un subproducto no deseado
resultante de la desmetilación en la posición 8.
El principal inconveniente de este método es el
coste de la amina bicíclica de partida, de manera que para obtener
un buen rendimiento se necesita un exceso de al menos 4,2
equivalentes de la misma. Asimismo, en dicho método aparece un
subproducto como impureza difícil de eliminar.
En la solicitud WO
2005/012285-A1 se describe un nuevo método para la
obtención de moxifloxacino clorhidrato monohidrato utilizando un
intermedio de fórmula IV sin la etapa adicional de aislamiento de
moxifloxacino base.
En este procedimiento los intermedios (IV) y (V)
son aislados en operaciones separadas, produciéndose pérdidas en
cada etapa, siendo el rendimiento global de un 56%.
Los inconvenientes de llevar a cabo la síntesis
en varios pasos son los bajos rendimientos y la necesidad de
aislar los productos intermedios, dificultando la producción de
moxifloxacino a escala industrial.
La presente invención se refiere a un
procedimiento "one pot" para la preparación de moxifloxacino y
su sal clorhidrato sin necesidad del aislamiento de los compuestos
intermedios.
Los procedimientos denominados "one pot",
se caracterizan porque la síntesis se realiza en un mismo
recipiente de reacción, sin el aislamiento de los compuestos
intermedios y mediante la adición sucesiva de los compuestos
reaccionantes y, por lo tanto, el procedimiento puede llevarse a
cabo de forma continua.
Los autores de la presente invención han
desarrollado un nuevo procedimiento más ventajoso con respecto a
los descritos con anterioridad. El nuevo procedimiento permite la
obtención del producto final moxifloxacino a gran escala con un
buen rendimiento y en forma pura utilizando un procedimiento "one
pot" en el que se utiliza menor cantidad de amina bicíclica,
reactivo de alto coste. Además, con el presente procedimiento se
evita y disminuye los tiempos y costes derivados del aislamiento
de los intermedios y salva sustancialmente la obtención de la
impureza que proviene de la desmetilación en la posición 8 del
anillo.
El procedimiento objeto de la invención consiste
en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un agente
sililante de fórmula ZSiR_{3}, en el que Z es Me_{3}SiNH- o
Cl-, y R es indistintamente una cadena alquílica
C_{1-4} o fenilo, en el seno de un disolvente
polar aprótico, para obtener el compuesto intermedio (VI), que sin
ser aislado se hace reaccionar a continuación con un compuesto
trifluoruro de boro para obtener el compuesto intermedio (VII) que
no se aísla y se hace reaccionar posteriormente con
(S,S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano
(III), después de ajustar el pH a un valor comprendido entre 8 y 9,
obteniéndose el compuesto intermedio (VIII) que, sin ser aislado,
se hace reaccionar con un alcohol de cadena
C_{1-4} para rendir moxifloxacino.
Posteriormente, si se desea se puede formar la sal clorhidrato de
moxifloxacino.
Los compuestos de partida (II) y (III) pueden
ser preparados de acuerdo con métodos ya descritos en la
literatura como, por ejemplo, en los documentos de patente
EP-A-241206 y
EP-A-550903, respectivamente.
El proceso de la invención comienza con la
reacción del compuesto (II) con un agente sililante. El agente
sililante de fórmula ZSiR_{3}, en el que Z es Me_{3}SiNH- o
Cl-, y R es indistintamente una cadena alquílica
C_{1-4} o fenilo, es un compuesto capaz de
transformar el grupo hidroxilo de un ácido carboxílico en un grupo
trialquilsililo, triarilsililo o triarilalquilsililo para
protegerlo o activarlo para reacciones posteriores. Entre los
agentes sililantes conocidos son adecuados los seleccionados entre
el grupo de hexametildisilazano (HMDS), cloruro de trimetilsililo,
cloruro de tert-butildimetilsililo, cloruro de
isopropildimetilsililo, cloruro de
di-tert-butilmetilsililo, cloruro de
fenildimetilsililo, cloruro de triisopropilsililo. Preferiblemente,
el agente sililante utilizado es el hexametildisilazano (HMDS).
Esta etapa se lleva a cabo en el seno de un
disolvente polar aprótico seleccionado entre acetonitrilo,
dimetilsulfóxido o dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente
polar aprótico empleado es el acetonitrilo. La temperatura de
reacción adecuada está comprendida en un rango entre 70º y 85ºC,
preferiblemente entre 78º y 82ºC, durante un tiempo comprendido
entre 1 y 2 horas, preferiblemente 1 hora,
El compuesto intermedio (VI) obtenido, que no se
aísla, se hace reaccionar con un compuesto trifluoruro de boro que
es un compuesto capaz de formar quelatos entre átomos de oxígeno, y
puede ser utilizado uno de los compuestos seleccionados entre el
grupo: trifluoruro de boro, complejo de trifluoruro de boro y éter
dietílico (trifluoruro de boro etileterato: BF_{3}.Et_{2}O),
complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano, ácido
tetrafluorobórico, complejo del ácido tetrafluorobórico y éter
dimetílico. Preferiblemente, el compuesto de trifluoruro de boro
utilizado es el complejo de trifluoruro de boro etileterato.
Esta reacción se lleva a cabo en el seno del
disolvente polar aprótico a una temperatura inferior a 15ºC hasta
que se observa la desaparición completa del compuesto (VI). En este
punto se ajusta el pH de la mezcla a un valor comprendido entre 8 y
9 con una base.
La base confiere al agua un pH alcalino y puede
ser tanto inorgánica como orgánica. Entre las bases inorgánicas se
incluyen los bicarbonatos y carbonatos alcalinos o alcalinotérreos.
Las bases orgánicas incluyen a las aminas terciarias como son la
trietilamina, tributilamina, 4-metilmorfolina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Preferiblemente, la amina empleada es la trietilamina.
El compuesto intermedio (VII) obtenido, que no
se aísla, reacciona con la amina bicíclica
(S,S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano
(III) en el seno del disolvente polar aprótico, manteniendo la
temperatura en el intervalo 15-125ºC,
aproximadamente durante 5-6 horas, hasta observar la
transformación completa del compuesto (VII).
A continuación se procede a una destilación a
presión reducida hasta obtener una pasta agitable. A dicha pasta se
le añade el alcohol alquílico C_{1-4} para
eliminar el quelato de boro a una temperatura comprendida entre 60º
y 70ºC, durante el tiempo necesario para conseguir la reacción
completa del compuesto (VIII), aproximadamente unas
5-6 horas. El alcohol alquílico
C_{1-4} puede seleccionarse del grupo de
compuestos tales como metanol, etanol, isopropanol,
1-propanol, 1-butanol, isobutanol,
sec-butanol y tert-butanol.
Preferiblemente, el alcohol utilizado en la reacción es el
metanol.
Una vez completada la reacción de eliminación
del quelato de boro, se evapora el alcohol, se adiciona agua y se
ajusta a un pH entre 11 y 12 primero, y posteriormente a un pH
entre 8 y 8,5. Finalmente, mediante extracción y concentración o
precipitación y secado se obtiene el producto moxifloxacino.
Alternativamente, se puede enfriar y filtrar con lo que se obtiene
moxifloxacino fluorhidrato.
Eventualmente, si se desea, mediante adicción de
ácido clorhídrico se puede rendir moxifloxacino clorhidrato.
Sorprendentemente, se ha encontrado un nuevo
procedimiento que permite obtener moxifloxacino y moxifloxacino
clorhidrato con un rendimiento superior al 80% a partir del
compuesto precursor (II), utilizando menores cantidades de amina
bicíclica, sin necesidad de aislar los intermedios implicados en
las diferentes etapas sintéticas, con una pureza y calidad
adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas, y con
un contenido inferior al 0,1% del subproducto resultante de la
desmetilación en la posición 8 del anillo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos del alcance de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml de 4 bocas con
refrigerante, termómetro, agitación mecánica y borboteador de
nitrógeno con la salida conectada a un frasco lavador con una
disolución de H_{2}SO_{4}, se cargan 50 g (0,1694 moles, 1 eq)
del compuesto II, se añaden 150 ml de acetonitrilo (3 volúmenes) y
se calienta a T = 76-80ºC (reflujo). Una vez
alcanzado reflujo se adicionan, manteniendo la T =
76-80ºC, con un embudo de adición compensada, 19,14
g (0,1186 moles, 0,7 eq) de hexametildisilazano. Finalizada la
adición, se mantiene la reacción con agitación a T =
76-80ºC durante 1 hora. Transcurrido ese período se
enfría la mezcla de reacción a T = 0-15ºC y se
adicionan 28,85 g (0,2033 moles, 1,2 eq) de trifluoruro de boro
eterato manteniendo la T<15ºC. Una vez terminada la adición, se
mantiene a T = 0-15ºC hasta la desaparición del
producto de partida (aproximadamente 2 horas) y, a continuación, se
ajusta a pH = 8-9 con trietilamina (aproximadamente
30 ml). Sobre la suspensión resultante se adiciona una disolución
de 32,07 g (0,2541 moles, 1,5 eq) de
(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y de 25,71 g de trietilamina (0,2541 moles, 1,5 eq) en 150 ml de
acetonitrilo manteniendo la T = 15-25ºC. La
disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en esas
condiciones hasta la desaparición del producto de partida
(aproximadamente 5-6 horas). Una vez completada la
reacción se destila hasta obtener una pasta agitable, se adicionan
250 ml de metanol, se lleva la disolución resultante a T =
63-67ºC (reflujo) y se mantiene en esas condiciones
hasta la desaparición del complejo de boro, compuesto (VIII)
(aproximadamente 5-6 horas). Completada la reacción
se destila el metanol a presión reducida y sobre el concentrado
resultante se adicionan 250 ml de agua. La suspensión resultante se
lleva a pH = 12,0 con NaOH 30% y, posteriormente a un
pH=8,0-8,2 con HCl 35% y se extrae con cloruro de
metileno (3 x 125 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a sequedad, obteniéndose
60,72 g de Moxifloxacino base. Rto.: 89,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml de 4 bocas con
refrigerante, termómetro, agitación mecánica y borboteador de
nitrógeno con la salida conectada a un frasco lavador con una
disolución de H_{2}SO_{4}, se cargan 50 g (0,1694 moles, 1 eq)
del compuesto II, se añaden 150 ml de acetonitrilo (3 volúmenes) y
se calienta a T = 76-80ºC (reflujo). Una vez
alcanzado reflujo se adicionan, manteniendo la T =
76-80ºC, con un embudo de adición compensada, 19,14
g (0,1186 moles, 0,7 eq) de hexametildisilazano. Finalizada la
adición, se mantiene la reacción con agitación a T =
X76-80ºC durante 1 hora. Transcurrido ese período se
enfría la mezcla de reacción a T = 0-15ºC y se
adicionan 28,85 g (0.2033 moles, 1,2 eq) de Trifluoruro de boro
eterato manteniendo la T<15ºC. Una vez terminada la adición, se
mantiene a T = 0-15ºC hasta la desaparición del
producto de partida (aproximadamente 2 horas) y a continuación se
ajusta a pH = 8-9 con trietilamina (aproximadamente
30 ml). Sobre la suspensión resultante se adiciona una disolución
de 32,07 g (0,2541 moles, 1,5 eq) de
(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y de 25,71 g de trietilamina (0,2541 moles, 1,5 eq) en 150 ml de
acetonitrilo manteniendo la T a 15-25ºC. La
disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en esas
condiciones hasta la desaparición del producto de partida
(aproximadamente 5-6 horas). Una vez completada la
reacción se destila hasta obtener una pasta agitable, se adicionan
250 ml de metanol, se lleva la disolución resultante a T =
63-67ºC (reflujo) y se mantiene en esas condiciones
hasta la desaparición del complejo de boro, compuesto VIII,
(aproximadamente 5-6 horas). Completada la reacción
se destila el metanol a presión reducida y sobre el concentrado
resultante se adicionan 340 ml de agua. La suspensión resultante se
lleva a pH = 12 con NaOH 30% y posteriormente a pH =
8,0-8,2 con HCl 35%. La disolución oscura que se
obtiene, se calienta a T = 50-60ºC y se mantiene en
esas condiciones hasta precipitación del producto. Una vez
precipitado el producto, se mantiene en esas condiciones durante 2
horas, tras las cuales se enfría a T = 40ºC y se filtra. El sólido
obtenido se lava con 10 ml de agua y se seca a 40ºC obteniéndose
48,52 g de Moxifloxacino base como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml de 4 bocas con
refrigerante, termómetro, agitación mecánica y borboteador de
nitrógeno con la salida conectada a un frasco lavador con una
disolución de H_{2}SO_{4}, se cargan 50 g (0,1694 moles, 1 eq)
del compuesto II, se añaden 150 ml de acetonitrilo (3 volúmenes) y
se calienta a T = 76-80ºC (reflujo). Una vez
alcanzado reflujo se adicionan, manteniendo la T =
76-80ºC, con un embudo de adición compensada, 19,14
g (0,1186 moles, 0,7 eq) de hexametildisilazano. Finalizada la
adición, se mantiene la reacción con agitación a T =
76-80ºC durante 1 hora. Transcurrido ese período se
enfría la mezcla de reacción a T = 0-15ºC y se
adicionan 28,85 g (0,2033 moles, 1,2 eq) de trifluoruro de boro
eterato manteniendo la T<15ºC. Una vez terminada la adición, se
mantiene a T = 0-15ºC hasta la desaparición del
producto de partida (aproximadamente 2 horas) y a continuación se
ajusta a pH = 8-9 con trietilamina (aproximadamente
30 ml). Sobre la suspensión resultante se adiciona una disolución
de 32,07 g (0,2541 moles, 1,5 eq) de
(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y de 25,71 g de trietilamina (0,2541 moles, 1,5 eq) en 150 ml de
acetonitrilo manteniendo la T = 15-25ºC. La
disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en esas
condiciones hasta la desaparición del producto de partida
(aproximadamente 5-6 horas). Una vez completada la
reacción se destila hasta obtener una pasta agitable, se adicionan
250 ml de metanol, se lleva la disolución resultante a T =
63-67ºC (reflujo) y se mantiene en esas condiciones
hasta la desaparición del complejo de boro (aproximadamente
5-6 horas). Completada la reacción se destila el
metanol a presión reducida y sobre el concentrado resultante se
adicionan 100 ml de metanol. La suspensión resultante se enfría
sobre baño de agua/hielo (T = 0-5ºC) durante 4
horas y se filtra. El sólido obtenido se lava con 50 ml de metanol
y se seca a 40ºC en la estufa de vacío hasta peso constante. Se
obtienen 48,08 g de Moxifloxacino fluorhidrato. Rdto.: 67,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml de 4 bocas con
refrigerante, termómetro, agitación mecánica y borboteador de
nitrógeno con la salida conectada a un frasco lavador con una
disolución de H_{2}SO_{4}, se cargan 50 g (0,1694 moles, 1 eq)
del compuesto (II), se añaden 150 ml de acetonitrilo (3 volúmenes)
y se calienta a T = 76-80ºC (reflujo). Una vez
alcanzado reflujo se adicionan, manteniendo la T =
76-80ºC, con un embudo de adición compensada, 19,14
g (0,1186 moles, 0,7 eq) de hexametildisilazano. Finalizada la
adición, se mantiene la reacción con agitación a T =
76-80ºC durante 1 hora. Transcurrido ese período se
enfría la mezcla de reacción a T = 0-15ºC y se
adicionan 28,85 g (0,2033 moles, 1,2 eq) de Trifluoruro de boro
eterato manteniendo la T<15ºC. Una vez terminada la adición, se
mantiene a T = 0-15ºC hasta la desaparición del
producto de partida (aproximadamente 2 horas) y a continuación se
ajusta a pH = 8-9 con trietilamina (aproximadamente
30 ml). Sobre la suspensión resultante se adiciona una disolución
de 32,07 g (0,2541 moles, 1,5 eq) de
(S,S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
y de 25,71 g de trietilamina (0,2541 moles, 1,5 eq) en 150 ml de
acetonitrilo manteniendo la T = 15-25ºC. La
disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en esas
condiciones hasta la desaparición del producto de partida
(aproximadamente 5-6 horas). Una vez completada la
reacción se destila hasta obtener una pasta agitable, se adicionan
250 ml de metanol, se lleva la disolución resultante a T =
63-67ºC (reflujo) y se mantiene en esas condiciones
hasta la desaparición del complejo de boro, compuesto (VIII),
(aproximadamente 5-6 horas). Completada la reacción
se destila el metanol a presión reducida y sobre el concentrado
resultante se adicionan 340 ml de agua. La suspensión resultante se
lleva a pH = 12 con NaOH 30% y posteriormente a pH =
8,0-8,2 con HCl 35%. La disolución oscura que se
obtiene, se extrae con alcohol bencílico (3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavan con 200 ml de agua y sobre la
fase orgánica resultante se añadieron 72,54 g de disolución de
cloruro de hidrógeno en alcohol etílico al 8,52% (6,18 g, 0,1694
moles, 1 eq). A continuación se añadieron 1320 ml de tolueno sobre
la disolución obtenida produciéndose la precipitación del
Moxifloxacino\cdotHCl como un sólido amarillo. La suspensión
resultante se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante
una hora, tras la cual se filtró y el sólido se lavó con tolueno (2
x 70 ml). El producto húmedo se secó a 40ºC obteniéndose 59,82 g
de Moxifloxacino\cdotHCl. Rto.: 80,6%.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
moxifloxacino, caracterizado por el hecho de que se lleva a
cabo, en una reacción "one pot", la reacción del compuesto de
fórmula (II)
con un agente sililante de fórmula
ZSiR_{3}, en el que Z es Me_{3}SiNH- o Cl-, y R es
indistintamente una cadena alquílica C_{1-4} o
fenilo, en el seno de un disolvente polar aprótico, para obtener el
compuesto intermedio de fórmula
(VI),
que sin ser aislado se hace
reaccionar a continuación con un compuesto trifluoruro de boro para
obtener el compuesto intermedio de fórmula
(VII),
que no se aísla y se hace
reaccionar posteriormente con
(S,S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano(III),
obteniéndose el compuesto intermedio de fórmula
(VIII)
que sin ser aislado se hace
reaccionar con un alcohol de cadena C_{1-4} para
rendir moxifloxacino y, opcionalmente, formar la sal clorhidrato o
fluorhidrato.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho agente sililante es
hexametildisilazano.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto de
trifluoruro de boro es el complejo de trifluoruro de boro
etileterato.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado por el hecho de que dicho alcohol de cadena
C_{1-4} es metanol.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente polar
aprótico es acetonitrilo.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado por el hecho de que en la reacción entre el
intermedio de fórmula (VII) y
(S,S)-2,8-diaza-biciclo[4.3.0]nonano,
el pH se ajusta a un valor comprendido entre 8 y 9 con una
base.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicha base es una amina
terciaria.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que dicha amina terciaria es
trietilaorina.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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