TW204349B

TW204349B -

Info

Publication number: TW204349B
Application number: TW081103509A
Authority: TW
Inventors: Terry Jay Rosen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-05
Publication date: 1993-04-21
Also published as: KR100214905B1; CN1048492C; SK278788B6; BG61694B1; IS1611B; IS3871A; IE72473B1; FI935297L; GT199200028A; DK0587723T3; NZ270673A; CZ281403B6; ES2084361T3; UY23422A1; NO934312L; IL102008A0; ATE135006T1; EG19944A; WO1992021677A1; IL102008A

Description

A 6 B6 經濟部中央標準局員工消#合作社印製五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係關於新穎之奎寧衍生物、含此類化合物之藥學組成物，以及此類化合物在治療與預防炎性和中樞神經条統疾病，以及數種其他疾病的用途。本發明之具藥學活力的化合物偽物質P受髖桔抗劑。同時本發明也换關於使用在合成此類物質P拮抗劑時的新穎中間物。物質P是一種自然發生的Η--肽（undecapept i de) ,乃屬於速激族（tachykinin family)中的肽，所謂的速檄族是由於彼等在平滑肌組織上有快速的刺激活動。更特定言之，物質P僳一藥理學上具活力的神經肽（neuropeptide) ，其是在哺乳動物中産生（最先是從腸中離析出來的），並且有一特有的氨基酸序列，此乃由美國專利第4，680, 283 號，D.F. Veber A •所解說。物質P及其他速激族廣泛地涉入多種疾病的病理生理學已在此藝中被充份地證實。例如，最近已顯示出物質P牽涉著疼痛或偏頭痛的傳送（參閲B.E.B. Sandberg ^纟丄.， Journal of Medicinal Chemistry. 25, 1009 (1982年）），以及牽涉著中樞神經条統病症如焦慮和精神分裂症，也牽涉有呼吸及炎性疾病例如個別為氣喘及風濕漾關節炎，和風濕性疾病如纖維織炎，及胃腸病症與GI管道的疾病如潰瘍性結腸炎與克隆氏症，等。（參閲D. Resoli之> Trends in Cluster Headache , 、、F. S i cuter i e t a 1 -.编，Elsevier Scientific出販社，阿姆斯特丹，第85-95 頁（1987年））。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中a Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 一 3 — 81. 5, 20,000(H) Λ ° A < 一

AR 經濟部中央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（2 ) 近來，為了要更有效地治療上文所列之各種疾病及病症，已做了一些嘗試以提供用於受質P及其他速激肽之拮抗劑。目前已掲示的少數此類拮抗劑通常在本質上是似一肽的，所以在疾病的治療上從代謝的觀點來看做為實際的治療藥劑顯得很不安定。而另一方面，本發明之非一肽拮抗劑則沒有這個缺點，且從代謝觀點來看會比上文提及之 .試劑更加安定。本發明之奎寧衍生物有颶類上傜相關於1 9 8 9年 1 1月20日申請之PCT專利申請案PCT/US 89/05338號及199◦年7月23日申請之美國專利申請案条列第557, 442號，此二者與本申請案同樣都已讓渡了。其他可展現如物質P受體拮抗劑之活性的奎寧衍生物乃相關於名為> 3 —胺基一 2 —芳基奎寧" 並在1991年4月25日申請之PCT專利申請案 PCT/US 91/02853號，以及名為''奎寧衍生物〃並於1 99 1年5月14日申請之PCT專利申請案PCT/US 92/03369號。這些申請案也與本申請案同樣都已讓渡了。發明摘沭本發明係關於如下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中a國家«準(CNS)甲4規格(210x297公煃) 81. 5. 20.000(H) -4 - Λ 6 Β6

經濟部中央標準局员工消t合作社印製其中R2表示甲氧基而R2傺個別地選自異丙基、第三一丁基、甲基、乙基和第二一丁基；以及此類化合物之藥學上可接受鹽。本發明之特定化合物包括如: (2S， 3S) —N— (5一異丙基一2一甲氧苯基 )甲基一 2 —二苯基甲基一 1 一氮雜一環〔2. 2〕辛烷一3 -胺； (2S，3S) — N — (5 一第二一丁基—2一甲氧苯基）甲基一2 —二苯基甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2〕辛院一 3 —胺； (2S, 3S) —N— （5一甲基一2_甲氧苯基 )甲基一 2 —二苯基甲基_1 一氮雜一環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺； (2S, 3S) — N — （5 一乙玆—2 一甲氧苯基 )甲基一2 —二苯基甲基一1 一氮雜一環〔2· 2· 2〕辛烷一 3 —胺； (2S, 3S) —N— (5一異丙基一2一甲氧苯基 )甲基_2 —二苯基甲基一1 一氮雜一環〔2. 2. 2〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公*) 81. 5_ 20,000(H) -5 一 Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 辛院一 ·3 —胺； (2S, 3S) — Ν - (5 —第二一丁基一 2 — 甲氣苯基）甲基一2_二苯基甲基一1_氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺；以及此類化合物之藥學上可接受的鹽。本發明同時像關於一種用來治療或預防選自如下狀況之藥學組成物：哺乳動物（包括人類）中的炎性疾病（如關節炎、牛皮癣、氣喘及炎性腸疾病）、焦廉、沮喪或心境惡劣病症、結腸炎、精神病、疼痛、變應性如濕疹和赛炎、慢性的阻塞性空氣道疾病、過敏性病症如野葛、高血壓、血管痙孿疾病如咽峽炎、偏頭痛與雷隆氏（Reynaud' s)症、缕維化與膠質性疾病如硬皮病和嗦伊紅白球瓜仁蟲病、反射交感性營養失調如肩/頭徽候群、有箱病症如酒精中毒、與壓迫有關之身體病症、周圍神經變性病、神經病、神經病理學上病症如早老性癡呆病、與AIDS有關之癡呆、糖尿病的神經變性病與多發性硬化、與免疫提高或抑制有關之病症如全身性狼瘡紅斑、以及風濕性疾病如缕維織炎；此組成物包含一能有效治療或預防此類狀況之量的化學式I化合物或彼之藥學上可接受鹽，及一藥學上可接受載劑。本發明同時係關於一種用來治療或預防選自如下狀況之方法：哺乳動物（包括人類）中的炎性疾病（如關節炎、牛皮癖、氣喘及炎性腸疾病）、焦慮、沮喪或心境惡劣病症、結腸炎、精神病、疼痛、變應性如濕疹和鼻炎、慢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公;fit) 81. 5. 20.000(H) -6 - 204349 A 6 B6 經濟部中央標準局®C工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 性的阻塞性空氣道疾病、過敏性病症如野葛、高血壓、血管痙孿疾病如咽峽炎、偏頭痛與雷隆氏（Reynand’ 〇症、缕維化與膠質性疾病如硬皮病和嗦伊紅白球瓜仁蟲病、反射交感性營養失調如肩/頭戡候群、有癮病症如酒精中毒、與壓迫有關之身髏病症、周圍神經變性病、神經病、神經病理學上病症如早老性窃呆病、與A I DS有關之痪呆、糖尿病的神經變性病與多發性硬化、與免疫提高或抑制有閧之病症如全身性狼瘡紅斑、以及風濕性疾病如纖維鐵炎；此方法包含施藥給該哺乳動物-能有效治療或預防此類狀況之量的化學式I化合物或彼之藥學上可接受鹽。本發明同時傺關於一種可拮抗在哺乳動物中（包括人類）物質P之作用的藥學組成物，其包含一拮抗物質P之量的化學式I化合物、或彼之藥學上可接受鹽，及一藥學上可接受載劑。本發明同時傜關於一種可拮抗在哺乳動物中（包括人類）物質P之作用的方法，其包含施藥給該哺乳動物一拮抗物質P之量的化學式I化合物、或彼之藥學上可接受鹽〇 _ 本發明同時僳關於一種用來治療或預防在哺乳動物中 (包括人類）因物質P過量所導致之病症的藥學組合物，其包含一拮抗物質P之量的化學式I化合物，或彼之藥學上可接受鹽，以及一藥學上可接受載劑。本發明同時係關於一種供治療或預防在哺乳動物中（包括人類）因物質P過量所導致之病症的方法，其包含一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 線· 本紙張尺度逍用中Η B家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) -7 - 81. 5 . 20.000(E) 2〇^349 A6 _ B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（6 ) 拮抗物質P之量的化學式I化合物，或彼之藥學上可接受鹽。本發明同時傜醑於一種用來治療或預防選自如下狀況之藥學組成份：哺乳動物（包括人類）中的炎性疾病（如開節炎、牛皮癖、氣喘及炎性腸疾病）、焦慮、沮喪或心境惡劣病症、結腸炎、精神病、疼痛、變應性如濕疹和赛炎、慢性的阻塞性空氣道疾病、過敏性病症如野葛、高血壓、血管痙擊疾病如咽峽炎、偏頭痛與雷隆氏（Reynaud’ s)症、缕維化與膠質性疾病如硬皮病和噛伊紅白球瓜仁蟲病、反射交感性營養失諝如肩/頭戡候群、有«病症如酒精中毒、與壓迫有閬之身體病症、周圍神經變性病、神經病、神經病理學上病症如早老性癡呆病、與A IDS有閧之鉸呆、糖尿病的神經變性病與多發性硬化、與免疫提高或抑制有關之病症如全身性狼瘡紅斑、以及風濕性疾病如纖維織炎；此組成物包含一可在其受體位置上有效拮抗物質P作用之量的化學式I化合物，或彼之藥學上可接受鹽 ,以及一藥學上可接受載劑。 -本發明同時係關於一種供治療或預防選自如下狀況之方法：哺乳動物（包括人類）中的炎性疾病（如關節炎、牛皮癖、氣喘及炎性腸疾病）、焦慮、沮喪或心境惡劣病症、結腸炎、精神病、疼痛、變應性如濕疹和#炎、慢性的阻塞性空氣道疾病、過敏性病症如野葛、高血壓、血管痙孿疾病如咽峽炎、偏頭痛與雷隆氏（Reynaud’s)症、纖維化與膠質性疾病如硬皮病和嗜伊红白球瓜仁蟲病、反射 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5 . 20.000(H) -8 - 204349 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製五、發明説明（7 ) 交感性營養失調如肩/頭徴候群、有謅病症如酒精中毒、與壓迫有關之身體病症、周困神經變性病、神經病、神經病理學上病症如早老性癡呆病、與AIDS有關之癡呆、糖尿病的神經變性病與多發性硬化、與免疫提高或抑制有關之病症如全身性狼瘡紅斑、以及風濕性疾病如纗維織炎 ;此方法包含施藥給該哺乳動物可在其受體位置上有效拮 .抗物質P作用之量的化學式I化合物、或彼之藥學上可接受鹽。本發明同時僳關於一種用來治療或預防哺乳動物中（包括人類）之病症的藥學组成物，其中該治療或預防偽藉由減少物質P居間的神經傳送來進行或促進的，此組成物包含有一可在其受體位置上有效拮抗物質P作用之量的化學式I化合物、或彼之藥學上可接受鹽，以及一藥學上可接受載劑。本發明同時俗關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類）中之病症的方法，其中該治療或預防係藉由減少物質 P居間的神經傳送來進行或促進的，此方法包含施藥給該晡乳動物一可在其受體位置上有效拮抗物質P作用之量的化學式I化合物、或彼之藥學上可接受鹽。本發明同時係關於一種用來治療或預防哺乳動物（包括人類）中之病症的藥學組成物，其中該治療或預防俗藉由減少物質P居間的神經傳送來進行或促進的，此組成物包含有一能有效治療或預防此病症之量的化學式I化合物，或彼之藥學上可接受鹽，以及一藥學上可接受載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) 81. 5. 20.000(H) —9 204349 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（8 ) 本發明同時僳關於一種治療或預防哺乳動物（包括人類）中之病症的方法，其中該治療或預防傜藉由減少物質 P居間的神經傳送來進行或促進的，此方法包含有一能有效治療或預防此病症之董的化學式I化合物，或彼之藥學上可接受鹽。本發明之化合物具有對掌中心，所以有不同的對映異構物型態。本發明僳鬨於化學式I之化合物的所有光學異構物及所有立體異構物，以及彼等之混合物。本發明之化合物包括那些與上文所述者相同的化合物，但事實上一或多個氫、氮或磺原子可被彼等之同位素（如氚或硪一 1 4同位素）所取代。此類化合物可使用做為在代謝藥力學研究上與接合試驗上探討及診斷的工具。探討中的特定應用包括放射配位基接合試驗。自動放射配位基研究及活體内接合研究，同時在診斷區域内之特定應用包括在人類内於炎症相關組織（即免疫一形式細胞或直接牽涉炎性腸病症及其類似物之細胞）中活體内接合時物質 P受體的研究。發明說明本發明之化合物係藉令如下化學式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -10 - 204349 Λ 6 Β6

五、發明説明（9 ) och3 II

(具有如該所需之化學式I化合物相同的絶對立膿化學）水解除去該甲氧苄基以生成如下式之相對應化合物 III

(具有相同之立體化學），然後在一還原劑存在下再令該所生成之化學式I化合物與如下式之醛反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 R2

IV 水解除去該甲氧苄基通常是在從約室溫到約該酸的回流溫度下藉使用一強無機酸如氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸來進行。較佳地，該反應是在回流溫度下於氫溴酸中進行。此反應經常要進行達約2小時之久。本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -11 - 204349 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製五、發明説明（10) 此外，上述步驟中該甲氣苄基之水解去除作用可由此基的氫解去除作用取代。氫解去除作用通常會在一含金屬觸媒如鉛或耙存在下而伴隨著使用氫。此反應經常是在約 0¾到約5 0*0下於一反應惰性溶劑如醋酸或低碩酵中進行。除此之外，該甲氧苄基也可在溫度從_30它到約 7 8 t：下藉用一溶解之金屬如氨中之鋰或鈉處理該化學式 Π之化合物而被除去，或是在耙存在下用甲酸鹽處理，或是在耙存在下用環己烷來處理。較佳地，該甲氧苄基像藉由在約2 5 溫度下於含有氫氯酸的甲醇中並在披碩氫氧化耙用氫處理該化學式I之化合物而除去。該所生成之化學式Μ化合物可在一遢原劑存在下藉與適當化學式W之醛反應而被轉化成該所需之化學式I化合物。典型地此反應像在從一 60¾到5〇t：的溫度下藉使用還原劑如氰基氫硼化鈉、三醋酸基氫硼化鈉、氩硼化鈉、氫與金屬觸媒、鋅與氫氣酸、硼烷二甲硫或甲酸來進行。此反應適用之反應惰性溶劑包括低碩醇（如甲醇、乙醇及異丙醇）、醋酸、二氛甲烷及甲氫呋喃（THF)。較佳地，該溶劑為二氯甲烷，該溫度是在约25 °C,而該還原劑是三醋酸基氫硼化鈉。此外，化學式Μ之化合物與化學式IV之化合物的反應也可在一乾燥劑存在下或使用一設計有共沸除去所産生之水的裝備中進行，以生成如下式之亞胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- -線. 本紙張尺度边用中Η B家樣準(CHS)甲4規格(210乂297公龙) -12 - 81. 5. 20.000(H) 204349 五、發明説明（11) R2

然後在約室溫下再與上文提及之還原劑，較佳者為三醋酸基氫硼化鈉反應。該亞胺之製備通常是在溫度從約2 5t：到約1 1 Ot：,較佳地約在溶劑的回流溫度下，於一反應惰性溶剤如苯、二甲苯或甲苯，較佳地是甲苯中進行。合適之乾燥劑/溶劑糸統包括四氯化鈦/二氣甲烷、異丙醇酞/二氯甲烷、以及分子篩/THF,而以四氯化鈦/二氣甲烷較佳。化學式Μ之化合物也可與下式之適當化合物（其中L 表示離去基，如氯基、溴基、碘基或甲磺醯基）反應而轉化成具有相同立體化學之化學式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 R2

此反應通常是在溫度從約0Ό到約6 0Ό，較佳者在約 2 5C下於一反應惰性溶劑如二氣甲烷或T H F，較佳者為二氯甲烷中進行。本紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 204349 Λ 6 Β6 五、發明説明（12) 化學式I之化合物也可與如下式之適當化合物 R2

經濟部中央標準局負工消贽合作社印製 (其中L乃如上文所定義者或表示為咪唑）反應，然後再令該所生成之醛胺還原以轉化成具有相同立體化學之化學式I化合物。此反應典型地是在約一 20°到約60t：溫度下於一惰性溶劑如THF或二氛甲烷中進行，而較佳地是在約ου下於二氯甲烷中進行。還原該生成之醛胺可藉在惰性溶劑如乙醚或T H F中用還原劑如硼烷二甲硫複合物、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁處理而完成。此反應禪度範圍可從約0Ό到約溶劑的回流溫度。較佳地，該還原反應俗在約6 Ot下於T H F中使用硼烷二甲硫而完成。化學式I之新穎化合物及彼之藥學上可接受鹽可使用做為物質Ρ拮抗劑，亦即彼等在哺乳動物中具有可在其受體-位置上拮抗物質Ρ作用之能力，所以在受折磨的哺乳動物中能作用為治療前文提及之病症的治療劑。本質上為齡性的化學式I之化合物可與無機及有機酸形成各種不同的鹽。對要施藥給動物而言，雖然此類鹽必須是藥學上可接受的，但實務上彼通常需要以藥學上不可接受鹽的形式先從反應混合物中離析出化學式I之化合物 ,然後再藉用一鹼試劑處理以使該藥學上不可接受之鹽能 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) -14 - 204349 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製五、發明説明（13) 簡易地轉化回自由態碱，隨後再令該自由態碱轉化成一藥學上可接受鹽。本發明之碱化合物的酸加成鹽可藉在水性溶劑介質或合適之有機溶劑，如甲醇或乙醇中用一實質上等量的已選好之無機或有機酸來處理該碱化合物而輕易地製備。只要小心地蒸發掉溶劑，則該所需之固體鹽即可輕易得到。那些本質上也是酸性的化學式I之化合物可與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽的實例包括鹺金屬或_土金屬鹽，待定言之為鈉鹽及鉀鹽。這些鹽皆可藉由已知之技巧製備。該用來做為試劑以製備本發明之藥學上可接受之鹼鹽的驗是那些可與化學式I、 I及m之化合物形成無毒性_鹽者。該無毒性鹸鹽包括那些衍生於此藥理學上可接受之陽離子如鈉、鉀、鈣及鎂等。這些鹽可藉用一含有該所需之藥理學上可接受陽離子的水溶液來處理該相對應之酸性化合物，然後再蒸發該所得之溶液至乾燥 (較佳者是在減壓下乾燥）而輕易地製備。此外，這些鹽也可藉令該酸性化合物之低磺醇溶液與該所需鹼金屬醇鹽一-起混合，然後再以如前文相同方法蒸發該所得之溶液至乾燥而製備。在任一情況中最好使用計量化學量的試劑以便能確定反應的完成及該所需最終産物的最大産量。化學式I之化合物及彼等之藥學上可接受鹽會抑制物質p受髏的結合活力，因此在治療與預防種種臨床上狀況很有價值，該治療或預防俗藉由減低物質p居間的神經傳送來進行或促進。此類狀況包括炎性疾病（如闋節炎、牛 (請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁) 裝. 線< 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -15 - 81. 5. 20.000(H) 204349 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局H3C工消费合作社印製五、發明説明（14) 皮癣、氣喘及炎性腸疾病）、焦廉、沮喪或心境惡劣病症、結腸炎、精神病、疼痛、變應性如濕疹和鼻炎、慢性的阻塞性空氣道疾病、過敏性病症如野葛、高血壓、血管痙孿疾病如咽峽炎、偏頭痛與雷隆氏（ReynaucTs)症、纖維化與膠質性疾病如硬皮病和哺伊紅血球瓜仁蟲病、反射交感性營養失諏如肩/頭戡候群、有《病症如酒精中毒、與壓迫有關之身體病症、周圍神經變性病、神經病、神經病理學上病症如甲老性癡呆病、與AIDS有開之癡呆、糖尿病的神經變性病與多發性硬化、與免疫提高或抑制有藺之病症如全身性狼瘡紅斑、以及風濕性疾病如纖維織炎。因此，這些化合物可容易地適用於治療用途上做為物質 P拮抗劑用來控制及/或治療哺乳動物（包括人類）中任一如前述之臨床狀況。化學式I之化合物及彼之藥學上可接受鹽傜經由口服、經腸或局部的路徑來施藥。一般而言，雖然差異會發生但其端視該受治療主體的體重與狀況以及所選擇的施藥特別路徑而定，然而這些化合物最需要的服藥劑量範圍是從約◦. 5毫克到的5 0 0毫克每天。若視受治療的動物種類及其對該藥劑的個別反應，以及所選擇的藥學調配物型態和在什麼時間週期與間期下進行施藥而定時，也會發生差異。在某些例子中，低於前述範圍限度的劑量規定值可能更適當，然而在其他病況中可能需要較大劑量而不會引起任何有害的旁反應，只要此較大劑量先分成整天服藥用的數個小劑量即可。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 線- 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）一 16 一 81. 5. 20,000(H) 204349 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（15) 本發明之化合物可經由先前所述三種路徑中之一單獨服用或是與藥學上可接受載劑或稀釋劑組合一起服用。同時此類服藥可以單一或多次劑量進行。更特定言之，本發明之新穎治療藥劑可以各種不同的劑量規定形式來服用，亦即彼等可與多種藥學上可接受之惰性載劑組合而以藥片、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖果、散劑、噴劑、乳霜、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、外用藥水、軟膏、水懸浮液、注射液、酊藥、糖漿、及其類似物形式服用。同時，口服的藥學組成物可適當地增甜及/或諝味。一般地，本發明之治療上有效的化合物在此劑量規定形式中的濃度置範圍在約5 . 0 %到約7 0 %重量比。對口服施藥而言，含有各種賦形劑如微晶纗維素、檸檬酸鈉、碩酸鈉、碩酸二鈣及甘氨酸之藥片可與多種分解劑如澱粉（而較佳地為玉米、馬鈐薯或珍珠粉澱粉）、藻朊酸及某些複合矽酸鹽一起使用；並伴隨成粒黏合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石也經常用於製成藥Η的目时上。在明膠膠囊中之填充劑也可使用類似形態的固體組成物；在此前後關傺上較佳的物質同時還包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當需要水懸浮液及/或町藥做為口服方式施藥時，該活性成份可與多種增甜劑或調味劑、著色物質或染料，以及，若需要的話，還有乳化劑及 /或懸浮劑組合，並伴隨著如水、乙醇、丙二醇、甘油及多種其類似組合物的稀釋劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 本紙ft尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) -17 - 204349 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（16) 對經腸方式施藥而言，本發明之治療用化合物溶於芝麻或花生油中或溶於水性丙二醇中之溶液皆可使用。若需要的話，該水溶液應適當地缓衝（較佳地是pH大於8) 且該液體稀釋劑須先使之等滲壓。這些水溶液乃適用於靜脈内注射目的。該油性溶液則適用於.閧節内、肌肉内及皮下的注射目的。所有這些溶液在無菌下的製備都可藉熟諳此蓊者已知之標準製藥技巧而軽易完成。再者，當欲治療皮虜的炎性狀況時以局部方式施以本發明之化合物也是可行的，而較佳地此舉將根據標準的藥學實務藉由乳霜、膠凍、凝膠、糊劑、軟膏及其類似物來進行。本發明之化合物其做為物質P拮抗劑的活力可經由彼等於牛尾狀組織中在其受體位置上抑制物質P接合的能力 ,以及藉放射照相術並使用放射性配位基以使該速激受體看得見而測得。本文所述化合物之物質P拮抗活力可藉用由 M.A. Cascieri e t al.,在 Journal of Biological C~ hemi stry，Vo 1 · 258卷，第5158頁（1983年）中所報告之檫準鑑定步驟來評估。此方法實質上包括了測置在該已離析母牛組織中欲減少5 0%量之在其受體位置上有放射標記的物質P配位基時所需要的個別化合物濃度，藉以提供每一欲試驗化合物有特徴的IC〃值。在此步驟中，牛尾狀組織是從一 70t：冰凍室中取出，並在50體積份（w. /v.)的冰冷50毫莫耳催素 (Tris)(亦即表示為2—胺基一2_羥甲基二1, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) -18 - 81. 5. 20.000(H) 2〇4349 Λ6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（17) 3 —丙二醇之三甲胺）之氫氛化物缓衝剤（pH為7. 7 )中勻化。在30, OOOXG下離心該勻漿達20分鐘。令該九粒再懸浮於50體積份的Tr i s缓衝劑中，並再勻化，然後在30, 000XG下再離心達另一餾20 分鐘。然後該九粒懸浮於40體積份之含有2毫其耳氯化鈣、2毫莫耳氣化鎂、40克/毫升菌桿肽素、4撤克/ 毫升亮肽素、2微克抑糜蛋白酶素及200克/毫升牛血清蛋白的冰冷50毫莫耳Tr i s緩衝劑（pH7. 7) 中。此階段可完成組織製劑的製造。接著，放射配位基結合步驟乃以如下方法進行，亦即經由添加100微升之試驗化合物使濃度成為1微莫耳來啓動反應，接著再添加100徹升放射性配位基使最終濃度為0. 5毫莫耳，而最後再加入800撤升如上文所述而製得之組織製劑。因此最終體積為1. 0毫升，接下來則在室溫下將該反應混合物渦旋共置2◦分鐘之久。然後用細胞收集器過濾該試管，並以5 0毫莫耳催素（ Tr i s)缓衝劑（ρΗ7· 7)清洗玻璃纖維濾器（ Whatman GF/B) 4次，該濾器在過濾步驟之前已先預浸濕 2小時之久。然後在一 Beta計數器中以5 3 %計數效率測量放射性，而該IC5。是藉用標準的統計方法計算。本發明之化合物僳做為致類神經病症狀劑以控制各種神經病症的抗一神經病活力，主要地可藉研究彼等抑制天竺鼠中由物質P—誘發或物質P催動肌誘發的蓮動過強之能力來判斷。此研究首先須用一控制化合物或用本發明之 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂. 線. 本紙張尺度逍用中國B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -19 _ 81. 5. 20,000(H) ^0^49_II_ 五、發明説明（18) 適當的試驗化合物令天竺鼠服下，然後以大腦内施藥方式經由套管將物質p或物質p催動肌注射入該天竺鼠中，其後測量他們對該剌激物的値別蓮動反應。本發明將藉由下列實施例解説。然而，可以明瞭的是本發明並不會受這些實施例的待定說明所限制。奮掄例1 (2 S . 3 S ) — N - ( 5 -異丙基一 2 -申董荣某）甲甚一 2_二茱某甲某_1 _氤雜一二瑗[2. 2. 2Ί辛烷一2—胺甲磋酴皤 A . ( 2 S . 3 S ) — 2 -（2 -二苯基甲基）—1 一钪雜二璟「2. 2. 2]辛烷一 3 —胺_ 在室溫下於甲醇（MeOH) (4 ◦毫升）/6N氫氯酸（HC5) (10毫升）中藉使用20%披碩氫氧化耙並以2. 5公斤/平方公分氫令（2S, 3S) — N-(2_甲氣苯基）甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕一辛烷_3_胺（4. 12克，10毫莫耳）氫化達60小經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時。過濾該反應物並濃縮該濾出液，則可得到粗槌産物，其可從乙醇中再結晶。 B . (2S, 3S) — N — (5 -異丙甚一？· 一甲氲荣甚）田甚一 2 —二苯基甲基一1 一氙雜二瑄「2. 2. 壬烷一3 —胺甲礒酸鹽將三醋酸基氫硼化物逐部份地加入於一含有5 —異丙基一 2_甲氧基苯甲醒（7 48笔:克，4·. 2毫莫耳）及本紙張尺度通用中《國家標準(CNS)甲4規格(210><297公逄) -20 - 81. 5. 20.000(H) Λ6 Β6 五、發明説明（19) (2S, 3S) — 2 —二苯基甲基_1—氮雜二環〔2. 2. 2〕一辛烷一 3 —胺（4毫莫耳）之二氣甲烷（ C H 2C )? ,) (40毫升）溶液中。攪拌該混合物直至胺消失為止。用冰冷飽和之碩酸氫鈉（NaHC〇3 )溶液小心地中和該溶液。用水清洗該有機層，並用硫酸鎂（ Mg SCU )乾燥之，然後濃縮至可得到産物（1. 82 克）為止。加入相等量甲磺酸於該産物之丙酮溶液中。然後收集已沈澱之甲磺酸鹽並在真空下乾燥。實施例2—5之標題化合物可藉由類似於實施例1之步驟來製備。奮施例2 (2 S · 3 S ) - N — ( 5 —甲基一 2 一甲氣笨基）申甚一2—二茱某甲基一1一氤雜一二瑗Γ2. 2. 21 辛烷一3—胺甲磋酴鹽 M . p . ： 2 4 0 t：經濟部中央標準局员工消费合作社印製 I R (KBr) 〇]11-2:341〇, 2980， 1-640, 1 5 0 0, 1 4 5 5, 1200, 1060, 7 10〇 NMR (CDC13) δ： 7.5-7.2(10H,m), 7.10(lH,m)8.40(lH,br), 6 . 63 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ ), 6 . 3 9 ( 1 Η , b r s ), 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -21 - 9 43 420 66 ΛΒ 五、發明説明（20) 4. 55(lH,m)4.12(lH,m), ο s m m 6 3 » » » 1.Η Η Η . 3 3 112 I /TV /TV /|\ I 0 3 0 2 0 8 5 2 4 3 ·«♦♦· 3 3 3 2 2 Η 3 2 2 Η 5 ，，， 4 )571 m 2 4 2 m mss 9 9 9Η Η Η 13 3 3 例施奮 S 3 S 2

N 5 基苯氩甲 - 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榣準扃tac工消费合作社印製甲某一2 —二茱基甲某一 1—氤雜二環Γ2. 2. 21辛院一3—胺甲磋酸輔 M . p . : 1 5 1 t： I R ( K B r ) cm_i: 3420，2970， 1640, 1 5 1 0, 1 4 6 0, 1195, 1 0 6 0, 7 8 5 〇 'Η Ν Μ R ( C D C 1 3) δ ： 98568754 .1 8 8 6 5 0 2 o······· 18766554

r b H

r b , H 1X 5 m d b 1X f 9 9 .Η Η H 7. '~~_ -~~- 1x

H m

J r 8 5 H 5 8 4 z

H m z H 2 , • ) 3 m 1 ， II H J 5 /v d 5 ,6 H . 1 3 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公泄) -22 -

66 ΛΒ 五、發明説明（21) 3 . 4 8 ( 3 H , s ), Η 2 m 3 . , ίΛ τπ. ίχ \1/ ΤΓ* \J )/ 5 m 6 m ο m 3 * ( ,8 , .Η 2 Η .Η 3 1 .213 -(2(-( 02 I40 1 5 9 8 5 3 2 3 2 2 2 2 1 m 6 Η 6

S Η 2 ο m 4 例施奮 S 3 S 2

2 I 某丙異- 5 /1- N 某苯氩甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 基苯二 1 2 1 基甲 2 環二雜辛烷_3_胺甲磋酸鹽 M . p . ： 2 2 I t： 1 R ( K B r ) cm'2： 3430, 2960, 1 6 0 0, 1 5 0 0, 1 4 5 5, 1245, 1 1 6 0 1 0 4 0,7 1 0。 2 H NMR (CDCla) δ ：裝. 訂線經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 H 2 Η Η Η H 3 1± · 1—I -—- 1± -—- · (7((((3 οI 6 7 6 8 一 4 5 0 6 5 5 6 8 7 7 6 6 4 3 Γη f )Η r 〇 ID 1 z H 4 • 8 = , J \«/ » m d s 4 m t 9 t r ) H b m 5 4 2

H m 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) -23 -

66 ΛΒ 五、發明説明（22) 3 . 5 3 ( 3 H , s ) 9 3 • 2 4 ( 1 H， m )， 3 . 2 2 ( 1 H , m ) t 2 . 7 8 ( 1 H , s e P 9 J = 7 H z ), 2 . 4 8 ( 4 H , s ) t 2 • 4 2 ( 1 H , m )， 2 . 2 7 ( 1 H , m ) > 1 • 9 9 ( 2 H , m ), 1 . 7 6 ( 1 H , m ) t 1 . 2 0 ( 6 H , d d 9 J = 2 9 H z , 7 H 2 〇奮施例5 (2S. 3 S) —N - (5 —笛二一丁某一2 — 甲氬 C荣基）田甚一 P. —二荣甚甲甚一 1_氤雜二環Γ2. 2.

2Ί辛烷—胺甲磋酴鹽Μ . p . ： 2 2 4 V .............. i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 I R ( Κ Β r ) c m -I 3 4 4 〇 t 2 9 6 0 1 6 1 〇 1 1 5 0 〇 f 1 4 5 5 t 1 2 2 〇 » 1 1 1 0 3 5 9 7 5 5 9 7 1 〇 9 5 6 0 〇 - 2 Η Ν Μ R ( c D C 1 3 ) δ 8 4 1 ( 1 H 9 b r ) > 7 5 — 7 • 2 ( 1 〇 H 9 m ) 1 7 〇〇 ( 1 H 9 m ) 9 6 6 7 ( 1 H 9 d 9 J = 8 • 4 H z ) 9 6 5 2 ( 1 H 9 b Γ 9 s ) 4 5 8 ( 1 H f d f J — 1 1 7 H z ) 9 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 81. 5. 20.000(H) -24 204¾49 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製五、發明説明（23) 4 . 2 5 ( 1 Η 9 m ) t 3 . 7 0 — 3 • 3 5 (5 H , m ) t 3 . 5 3 ( 3 Η > s ) f 3 . 2 1 (2 H , m ), 2 . 4 6 ( 3 Η > s ) t 2 . 4 3 ( 1 H , m ), 2 . 2 6 ( 1 Η m ) t 2 . 0 4 ( 1 H , m ), 2 . 〇 0 — 1 • 6 0 (3 H , m ) > 1 . 5 2 ( 2 Η $ m ) 1 . 1 8 ( 2 H , m ), 0 . 8 2 ( 3 Η t m ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. f紙張尺度通用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 5. 20,000 (H) -25

Claims

本 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 附件一 A : 第81103509號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國82年3月修正 vl . —種如下式之化合物 R2

(請先Μ讀背面之注竞事項再填寫本頁) •裝. 經濟部十央標準局貝工消费合作社印製其中R2表示甲氣基而R2僳選自異丙基、第三一丁基、甲基、乙基及第二一丁基；以及此化合物之藥學上可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物偽選自： (2S, 3S) — N — （5 —異丙基一 2 —甲氣苯基 )甲基一2 —二苯基甲基一1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷—3 -胺； (2S, 3S) —N — (5 —甲基一2 —甲氧苯基 )甲基一2—二苯基甲基一1一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺； (2S, 3S) —N— （5—乙基一2—甲氧苯基 )甲基一 2 —二苯基甲基一1 一氤雜二環〔2. 2. 2〕本紙張尺度適用中囲國家搮毕（CNS)肀4規格(210x297公*) _________07 C7 經浒部屮央標準屈負工消贽合作社印^ 六、申請專利範園辛院一 3 —胺； (2S， 3S) —N— (5—異丙基一2—甲氧苯基 )甲基一.2-二苯基甲基_1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺； (2S, 3S) — N — (5 —第三一丁基一2 —甲氧苯基）'甲基一 2 —二苯基甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺； (2S, 3S) — N — (5-第二一丁基一2 — 甲氣苯基）甲基一 2 —二苯基甲基一 1 一氮雜二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —胺；以及此類化合物之藥學上可接受鹽。 3. (2S，3S)— N — （5 —異丙基一2 —甲氣苯基）甲基一2 —二苯基甲基一1 一氮雜二環〔2 . 2 . 2〕辛烷—3 —胺甲磺酸鹽。 4. 一種用來治療或預防選自如下疾病之藥學組成物，其中該治療或預防像藉由減少物質P居間的神經傳送來進行或促進的，該疾病僳選自：哺乳動物中的炎性疾病、焦慮、結腸炎、沮喪或心境惡劣病症、精神病、疼痛、變應性、慢性的阻塞性呼吸道疾病、過敏性病症、高血壓、血管痙孿疾病、纖維化與膠質性疾病、反射交感性營養失調、有箱病症、與壓迫有關之身體病症、周圍神經變性病、神經病、神經病理學上病症、與免疫提高或抑制有關之病症、以及風濕性疾病，此藥學組成物包含一治療或預防此狀況之有效劑量的如申請專利範圍第1項之化合物以及 (請先閱讀背面之注意事項再填坧本百} 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公嫠) -2 - 204⑽ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園一藥學上可接受載劑。 5. —種用來拮抗哺乳動物中物質P之作用的藥學組成物，其包含一可拮抗物質P之有效量的如申請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受載劑。 6. —種用來治療或預防哺乳動物中之病症狀況的藥學組成物，其中該治療或預防像藉由減少物質P居間的神經傳送來進行或促進的，此組成物包含一可在其受體位置上有效拮抗物質P作用之量的如申請專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受載劑。 V.—種用來治療或預防哺乳動物中之病症狀況的藥學組成物，其中該治療或預防傺藉由減少物質P居間的神經傳送來進行或促進的，此組成物包括一可有效治療或預防此狀況之量的如申請專利範圍第1項之化合物、或彼之藥學上可接受鹽，以及一藥學上可接受載劑。 8. (2S,3S)-N-(5 —異丙基一2-甲氣苯基）甲基一2—二苯基甲基一1一氮雜一二環〔2. 2 .2〕辛烷_3_胺之二氫氯化物。 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) ♦发· 經漪部屮央標準局貝工消费合作社印製 •線· 本纸》尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -3 - g\ iv 〇04349 _ 附件二第81103509號專利申請案中文補充藥理·試驗民國81年11月呈

X IM-9 天竺鼠輸尿管測定法結合性 IC50 IlM EDS0 mg/kg Me 0.08 0.1 Et 0.09 0.01 i-Pr 0.04 0.02 t-BU 0.03 s-Bu 0.05 1 204349 CaPSa 1C 1 πΡ/f ffn.4彥夕卜 {乍 (d 1 ^xt^.r'avagT^'l-. i on) 血#焚外潘作用i系以腹腔内注射capsa ic i n (含有30/om capsaicin溶液之10毫升〇. 1% BS A/生理食捏水）至經 s Pentobarbitol麻醉的天竺鼠（25毫克/公斤、腹腔内注射）而誘導的。將待測化合物溶於0.1%甲基纖維素一水且於capsaicin施用前1小時口服投藥。 capsa ic ia方在用前 5分鐘，血管内注射均句藍色染料（30毫克/公斤）。10 分鐘後，殺死天竺鼠，移除背部皮*,使用軟木塞鐵孔器 (11.5毫米口徑）挑出藍點。〇其組織之染料含童經過甲醯胺萃取一夜之後，於600nm吸光度下定量。 ▼ 4 (219X297公 Μ >