BG61694B1

BG61694B1 - Хинуклидинови производни

Info

Publication number: BG61694B1
Application number: BG98248A
Authority: BG
Inventors: Fumitaka Ito; Hiroshi Kondo; Kaoru Shimada; Masami Nakane; John A. Lowe Iii; Terry J. Rosen; Bingwei V. Yang
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 1998-03-31
Also published as: JPH07285965A; YU48995B; NL300250I2; DE69208877D1; FI935297L; GT199200028A; NO2007003I1; IL102008A0; MA22539A1; AU1990192A; DK0587723T3; CN1048492C; JPH06504292A; MX9202554A; BG98248A; CZ390692A3; CZ281403B6; US5807867A; HU217548B; KR100214905B1

Description

Предпоставка за създаване на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до нови хинуклидинови производни, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и тяхното използване за лечение и предпазване от възпаления и смущения на централната нервна система, както и някои други смущения. Фармацевтично активните съединения съгласно изобретението са Р рецепторни антагонисти. Изобретението се отнася също до нови междинни съединения, които се използват за синтез на тези Р антагонисти.

Субстанция Р е природно срещащ се ундекапептид, принадлежащ към тахикининовата група на пептидите, последните са назовани заради тяхното мигновено стимулиращо действие върху гладката мускулна тъкан. Поспециално, субстанция Р е фармацевтично активен невропептид, който се продуцира в млекопитаещи /изолиран за пръв път от черва/ и има характерна аминокиселинна последователност, посочена от D. F. Veber et al., в US 4 680 238. Широкото използване на субстанция Р и други тахикинини в патофизиологията на редица болести е подробно показано от специалистите. Например, неотдавна включването на субстанция Р е показано в предаването на болка или мигрена /вж. В. Е. В. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009/1982//, както и при смущения на централната нервна система като страх и шизофрения, при заболяване на дихателните пътища и възпалителни заболявания като астма и ревматични артрити, съответно ревматични болести като фиброзит и смущения в стомашночревния тракт и болести на стомашночревния тракт като улцеративни колити и болест на Crohn и т.н. (вж. D. Regoli в “Trends in Cluster Headache”, под редакцията на F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85 - 95 (1987)).

В близкото минало са правени опити за осигуряване на антагонисти за субстанция Р и други тахикининови пептиди за по-ефективно лечение на различни смущения и болести, изброени по-горе. Малкото такива антагонисти, описани досега, са най-общо пептидоподобни по природа и заради това са твърде лабилни от метаболитна гледна точка, за да служат като практически терапевтични агенти за лече ние на болести. Непептидните антагонисти съгласно изобретението, от друга страна, нямат тези недостатъци и са далече по-стабилни от метаболитна гледна точка отколкото агентите, споменати по-горе.

Хинуклидиновите производни съгласно изобретението са споменати най-общо в РСТ патентна заявка PCT/US 89/05338, подадена на 20.11.1989, и US заявка сер. № 557 442, подадена на 23.07.1990, определени като общи с настоящата заявка. Други хинуклидинови производни, които проявяват активност като Р рецепторни антагонисти са посочени в РСТ патентна заявка PCT/US 91/02853, озаглавена “З-амино-2-арилхинуклидини” и подадена на 25.04.1991, и РСТ патентна заявка PCT/US 92/03369, озаглавена “Хинуклидинови производни” и подадена на 14.05.1991. Тези заявки също са определени като общи с настоящата заявка.

Пептидни производни и съответни хетероциклични азотсъдържащи съединения, които са полезни като Р антагонисти, са обяснени в US заявка сер. № 619 361, подадена на 28.11.1990, и US заявка сер. № 590 423, подадена на 28.09.1990, и двете са определени като общи с настоящата заявка.

Кратко изложение на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула

в която R¹ е метокси и R² е независимо избран от групата изопропил, трет.бутил, метил, етил и втор.бутил и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.

Конкретни съединения съгласно изобретението са следните:

/25,38/-1Ч-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил- 2-дифенилметил-1 ^азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин;

/28,38/-М-/5-трет.бутил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин;

/25,38/-М-/5-метил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/октан-3-амин;

/ 2S,3S/-М-/5-етил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/октан-3-амин;

/ 2S, 35/-М-/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин;

/ 2S,3S/-N-/5-втор.бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.

Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояние като възпалителни болести /например артрит, псориазис, астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud, фиброзиращи и колагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения, дължащи се на пристрастяване като алкохолизъм, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ количество от съединение с формула I или тяхна фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечение или предотвратяване на такива състояния.

Настоящото изобретение също се отнася до метод за лечение или предотвратяване на състояния като възпалителни заболявания /например артрит, псориазис, астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия, вазоспастични заболя вания като ангина, мигрена, и болест на Reynaud, фиброзиращи и колагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения, дължащи се на пристрастяване като алкохолизъм, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопитаещи, включително у човека, състоящ се в прилагане към млекопитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол в количество, ефективно за лечение или предотвратяване на такива състояния.

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за антагонизиране на ефектите на субстанция Р у млекопитаещи, включително човек, съдържащ антагонизиращо субстанция Р количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася и до метод за антагонизиране на ефектите на субстанция Р у млекопитаещи, включително човек, състоящ се в прилагане към казаното млекопитаещо на антагонизиращо субстанция Р количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.

Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, получени в резултат на излишък от субстанция Р, съдържащ антагонизиращо субстанция Р количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, получени в резултат на излишък от субстанция Р, състоящ се в прилагане към млекопитаещото на антагонизиращо субстанция Р количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.

Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояния като възпалителни за3 болявания /например артрит, псориазис, астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud, фиброзиращи и колагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения, дължащи се на пристрастяване към алкохолизъм, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопитаещи, включително човек, съдържащ съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в количество, ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение или предотвратяване на състояния като възпалителни заболявания /например артрит, псориазис, астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност например от отровен бръшлян, хипертензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud, фиброзиращи и колагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения, дължащи се на пристрастяване към алкохолизъм, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания като фиброзит у млекопитаещи, включително човек, състоящ се в прилагане към мле копитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол в количество, ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част. Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или предотвратяването се осъществява или се улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, на която медиатор е субстанция Р, съдържащ съединение с формула I или негови фармацевтично приемливи соли в количество, ефективно за антагонизиране ефекта на субстанция Р при нейната рецепторна част, заедно с фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, състоящ се в прилагане към млекопитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол в количество, ефективно да антагонизира ефекта на субстанция Р при нейната рецепторна част.

Настоящото изобретение се отнася също и до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, съдържащ съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в количество, ефективно за лечение или предотвратяване на такива смущения, заедно с фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, включително човек, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, състоящ се в прилагане към млекопитаещото на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол в количество, ефективно за лечение или предотвратяване на такива смущения.

Съединенията съгласно това изобретение имат хирални центрове и поради това съ4 ществуват в различни енантиомерни форми. Настоящото изобретение се отнася до всички оптични изомери и всички стереоизомери на съединенията с формула I и техни смеси.

Съединенията от настоящото изобретение включват съединения, идентични на описаните по-горе, като в действителност един или повече водородни, азотни или въглеродни атоми са заменени с техните изотопи /например тритиев или или въглерод-14 изотопи/. Такива съединения са полезни като средства за изследване и диагностика на метаболитните фармакокинетични проучвания и анализи за свързване. Специфични приложения при изследванията включват анализи за свързване на радиолиганди, авторадиографски проучвания и проучвания за ин виво свързване, докато специфичните приложения в областта на диагностиката включват проучвания за Р рецептора в човешки главен мозък при ин виво свързване в релевантна възпалена тъкан, например имунен тип клетки или клетки, които директно се включват във възпалени черва и подобни.

Подробно описание на изобретението

Съединенията съгласно изобретението могат да се получат чрез хидролитично отстраняване на метоксибензилната група от съедине-

ние с формула

1 >1

κ I]

имащо същата абсолютна стереохимия

както желаното съединение с формула I, до получаване на съответното съединение с формула

имащо същата стереохимия, и след това взаимодействие на съединение с формула III, така получено с алдехид с формула

в присъствие на редуциращ агент.

Хидролитичното отстраняване на метоксибензилната група най-общо се провежда, като се използва силна минерална киселина като хлороводородна, бромоводородна или йодоводородна киселина, при температура от около стайна температура до около температурата на обратен хладник на киселината. За предпочитане взаимодействието се извършва в хлороводородна киселина при температура на обратен хладник. Взаимодействието обикновено се провежда за период от около 2 h.

Алтернативно, хидролитичното отстраняване на метоксибензилната група в горната процедура може да се замени с хидрогенолитично отстраняване на тази група. Хидрогенолитичното отстраняване най-общо се извършва, като се използва водород в присъствие на металсъдържащ катализатор като платина или паладий. Това взаимодействие обикновено се води в инертен спрямо реакцията разтворител като оцетна киселина или нисш алкохол, при температура от около 0°С до около 50°С. Метоксибензилната група може също да се отстрани чрез обработване на съединение с формула II с разтварящ се метал като литий или натрий в амоняк при температура от около -ЗО°С до около 78°С, или с формиатна сол в присъствие на паладий или с циклохексан в присъствие на паладий.

За предпочитане, метоксибензилната група се отстранява чрез обработване на съединение с формула II с водород в присъствие на паладиев хидроксид върху въглен в метанол, съдържащ хлороводородна киселина при температура около 25°С.

Полученото съединение с формула III може да се превърне в желаното съединение с формула I чрез взаимодействие с подходящ алдехид с формула IV в присъствие на редуциращ агент. Взаимодействието обикновено се провежда, като се използва редуциращ агент като натриев цианборхидрат, натриев триацетоксиборхидрид, натриев борхидрид, водород и метален катализатор, цинк и хлороводородна киселина, боран диметилсулфид или мравчена киселина при температура от около -60°С до около 50°С. Подходящи инертни реакционни разтворители за това взаимодействие са нисши алкохоли /например метанол, етанол и изопропанол/, оцетна киселина, метиленхлорид и тетрахидрофуран /ТХФ/. За предпочитане разтворителят е метиленхлорид, темпе ратурата е около 25°С и редуциращият агент е натриев триацетоксиборхидрид.

Алтернативно, взаимодействието на съединение с формула III със съединение с формула IV може да се проведе в присъствие на сушител или като се използва апаратура, предназначена да отстрани ацеотропно образуваната вода, като се получава имин с формула

който след това взаимодейства с редуциращ агент, както е описано по-горе, за предпочитане с натриев триацетоксиборхидрид при около стайна температура. Получаването на имина най-общо се провежда в инертен реакционен разтворител като бензен, ксилен или толуен, за предпочитане толуен, при температура от около 25°С до около 110°С, за предпочитане при около температурата на разтворителя под обратен хладник. Подходящи сушители/система разтворители включват титанов тетрахлорид/дихлорметан, титанов изопропоксид/дихлорметан и молекулни сита/тетрахидрофуран. Титанов тетрахлорид/дихлорметан е за предпочитане.

Съединенията с формула III могат също да се превърнат в съединения с формула I, имащи същата стереохимия, чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула

в която L е отцепваща се група /например хлор, бром, йод или мезилат/. Това взаимодействие най-общо се провежда в инертен реакционен разтворител като дихлорметан или тетрахидрофуран, за предпочитане дихлорметан при температура от около 0°С до около 60°С, за предпочитане около 25°С.

Съединенията с формула III могат също да се превърнат в съединения с формула I, имащи същата стереохимия, чрез взаимодействие на съответно съединение с формула

където L е както е дефинирано по-горе или с имидазол и след това редукция на получения амид. Това взаимодействие обикновено се извършва в инертен разтворител като тетрахидрофуран или дихлорметан при температура от около -20°С до около 60°С, за предпочитане в дихлорметан при около 0°С. Редукцията на получения амид се осъществява чрез обработване с редуциращ агент борен диметилсулфиден комплекс, литиевоалуминиев хидрид или диизобутилалуминиев хидрид в инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран. Реакционната температура може да бъде в границите от около 0°С до около температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя. За предпочитане, редукцията се осъществява, като се използва борен диметилсулфиден комплекс в тетрахидрофуран при около 60°С.

Новите съединения с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли са полезни като Р антагонисти, например те имат способността да антагонизират ефектите на субстанция Р в нейната рецепторна част у млекопитаещи и поради това са способни да функционират като терапевтични агенти при лечение на споменатите по-горе смущения и болести в засегнатите млекопитаещи.

Съединенията с формула I, които по природа са бази, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Макар че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приложение върху животните, в практиката често е желателно съединението с формула I първоначално да се изолира като фармацевтично неприемлива сол от реакционната смес и след това последното лесно да се превърне в свободна база чрез обработване с алкален реагент, а свободната база след това да се превърне във фармацевтично приемлива присъединителна сол. Присъединителните с киселина соли на базите на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават веднага чрез обработване на съединението база с по същество еквивалентно ко личество от избраната минерална или органична киселина в среда от воден разтворител или подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя желаната твърда сол се получава веднага.

Тези съединения с формула I, които са кисели по природа, са способни да образуват базични соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери за такива соли са алкалнометалните или алкалоземните метални соли и по-специално натриеви и калиеви соли. Всички тези соли се получават по общоприети техники. Химическите бази, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи базични соли съгласно изобретението са тези, които образуват нетоксични базични соли с киселите съединения с формула I, II и III. Такива нетоксични базични соли са тези, получени с помощта на фармацевтично приемливи катиони като натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви и т.н. Тези соли могат лесно да се получат чрез обработване на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони, и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат да се получат чрез смесване на нисши алканолни разтвори на киселите съединения заедно с желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин, както е описано по-горе. Във всеки случай, за предпочитане се използва стехиометрично количество от реагентите, за да се осигури завършване на реакцията и да се получи с максимален добив желаният краен продукт.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли проявяват активност за свързване с Р рецептора и поради това са ценни за лечение и предотвратяване на голямо разнообразие от клинични състояния, лечението или предотвратяването на които се осъществява или се улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р. Такива състояния са възпалителни заболявания /например артрит, псориазис, астма и възпаление на червата/, страх, депресия или дистироидоза, колит, психоза, болка, алергии като екзема и ринит, хронични запушвания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност, например от отровен бръшлян, хипертензия, вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud, фиброзиращи и колагенни заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлексна симпатикова дистрофия като раменно/ръчен синдром, смущения, дължащи се на пристрастяване към алкохолизъм, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения като Алцхаймерова болест, свързана със СПИН деменция, диабетна невропатия и мултиплена склероза, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила като системен лупус еритематозис и ревматични заболявания като фиброзит. Следователно, тези съединения бързо се приспособяват за терапевтична употреба като Р антагонисти за контрол и/или лечение на някое от цитираните по-горе клинични състояния у млекопитаещи, включително човек.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се прилагат орално, парентерално или локално. Общо, тези съединения е най-желателно да се прилагат в дози от около 0,5 mg до около 500 mg на ден, макар че при необходимост се правят вариации въз основа на теглото и състоянието на субекта, който се лекува, и избрания предпочетен път на приложение. Могат да се правят варианти и въз основа на вида животно, което се лекува, и неговата индивидуална реакция към този медикамент, както и от избрания тип фармацевтична форма на приложение и периода от време и интервала, при който се провежда това прилагане. В някои случаи дозираното ниво под най-ниската гранична стойност спомената по-горе може да бъде достатъчно, докато в други случаи, дори повисоки дози могат да се използват без да се достигне някакъв вреден страничен ефект, с ограничението, че такива по-високи дози първо се разделят на няколко по-малки дози за приложение през деня.

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по един от трите начина, посочени преди това, а такова приложение може да се извърши като единична или многократни дози. По-специално, новите терапевтични агенти съгласно изобретението могат да се прилагат в многообразни различно дозирани форми, например те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети, капсули, ромбоидни таблети, пастили, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, помади, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мази, водни суспензии, разтвори за инжекции, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители и подобни. Нещо повече, оралните фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. Общо, терапевтично ефективните съединения съгласно изобретението присъстват във всяка дозирана форма в концентрация от около 5,0 % до около 70 % тегл.

За орално приложение таблетите, съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, могат да се прилагат заедно с различни разпадащи средства като нишесте /и за предпочитане нишесте от царевица, картофи или тапиока/, алгинова киселина и определени комплексни силикати, заедно със свързващи вещества при гранулирането като поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. Освен това много полезни за целите на таблетирането често са смазващите средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се прилагат като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка също включват лактоза или млечна захар, както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се желае получаване на водни суспензии и/или еликсири за орално прилагане, активният ингредиент може да се комбинира с различни подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветители или багрила и ако се желае емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.

За парентерално приложение могат да се използват разтвори на терапевтичното съединение от настоящото изобретение в сусамено или фъстъчено масло или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани /за предпочитане pH да бъде по-голямо от 8/, ако е необходимо, и течният разредител първо се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекционни цели. Маслените разтвори са подходящи за вътрешноставно, мускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява чрез стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалистите от областта.

Освен това, възможно е съединенията съгласно изобретението да се прилагат локално, когато се лекуват възпалителни състояния на кожата и това може да се направи посредством кремове, желета, гелове, пасти, мази и подобни, съгласно стандартната фармацевтична практика.

Активността на съединенията съгласно настоящото изобретение като Р антагонисти се определя чрез тяхната способност да инхибират свързването на субстанция Р при нейната рецепторна част в говежда опашна тъкан, като се използват радиоактивни лиганди за визуализиране на тахикининовите рецептори с помощта на авторадиография. Р антагонизиращата активност на тук описаните съединения може да се оцени, като се използва стандартна анализна процедура, описана от М. А. Casciery et al., Journal of Biological Chemistry, том 258, стр. 5158 /1983/. Този метод включва главно определяне концентрацията на индивидуалното съединение, необходима за намаляване 50 % количеството на радиобелязаните Р лиганди при тяхната рецепторна част в казаната кравешка тъкан, като от това се определя характеристиката на LC_J0 стойността за всяко изпробвано съединение.

Съгласно процедурата говеждата опашна тъкан се премества от фризер с температура -70°С и се хомогенизира в 50 об. /w./ V./ ледено охладен 50 шМ Трие /например триметамин, който е 2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол/ хидрохлорид-буфер с pH 7,7. Хомогенатьт се центрофугира при 30 000 х G за период от 20 min. Зърнестата маса се суспендира повторно в 50 об. Трис-буфер, хомогенизира се повторно и след това се центрофугира повторно при 30 000 х G за още 20 min. Зърнестата маса след това се ресуспендира в 40 об. ледено охладен 50 шМ Трисбуфер /рН 7,7/, съдържащ 2 шМ калциев хлорид, 2 mM магнезиев хлорид, 40 g/ml бацитрацин, 4 gg/ml леупептин, 2 pg химос татин и 200 g/ml говежди серумен албумин. Този етап завършва с получаване на тъканен препарат. Процедурата на свързване на радиолиганда след това се провежда по следния начин, именно, чрез иницииране на реакцията с прибавяне на 100 gl от изпитваното съединение, приготвено с концентрация от 1 gm, след което се прибавя 100gI радиоактивна лиганда, приготвена с крайна концентрация от 0,5 mM и найнакрая чрез прибавяне на 800 gm от тъканния препарат, получен както е описано по-горе. Така полученият краен обем е 1,0 ml, а реакционната смес след това се завихря и се инкубира при стайна температура /около 20°С/ за период от 20 min. Тръбичките след това се филтрират, като се използва клетъчна жетварка и филтър от стъклено влакно /Whatman GF/В/ и се промива четири пъти с 50 mM Трисбуфер /рН 7,7/, като филтрите предварително са били напоени за период от 2 h преди филтърната процедура. Радиоактивността след това се определя с β-брояч при 53 % импулсна ефективност, a LC_J0 стойностите се изчисляват, като се използват стандартни статистически методи.

Антипсихозната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение като невролептици за контрол на различни психични смущения се определя първо чрез изследване на тяхната способност да потискат Р-възбудителя или Р-агониста, предизвикващ повишена подвижност у морско свинче. Това изследване се провежда първо чрез даване на морските свинчета на контролно съединение или с подходящо изпитвано съединение от настоящото изобретение, след това инжектиране на морските свинчета с Р-субстанция или с Р-агонист чрез вътрешномускулно прилагане от канюла и след това измерване на техния индивидуален двигателен отговор на въпросния стимул.

Настоящото изобретение се илюстрира със следващите примери. Трябва да се посочи обаче, че изобретението не се ограничава до специфичните детайли на тези примери.

Пример 1. /2S,3S/-N-/5-H3onpomvi-2-Meтоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.

А. /28,38/-2-/2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин.

/28,38/-Ь1-/2-метоксифенил/-метил-1азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин /4,12 g, 10 mmol/ се хидрира при стайна температура в метанол /МеОН/ /40 ml/ /6 N хлороводородна киселина /НС1/ /10 ml/ чрез използване на 20 % паладиев хидроксид върху въглен / 0,2 g/ при 2,5 kg/cm² водород за 60 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира до получаване на суров продукт, който кристализира из етанол.

В. /2S.3S/-N-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/октан-З-амин, метансулфонова сол.

Към разтвор от 5-изопропил-2-метоксибензалдехид /748 mg, 4,2 mmol/ и /2S,3S/-2дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3амин /4 mmol/в метиленхлорид /СН₂С1₂/ /40 ml/ се прибавя на порции триацетоксиборхидрид /933 mg, 4,4 mmol/. Сместа след това се разбърква, докато се появи аминът. Разтворът след това се неутрализира внимателно с ледено охладен наситен разтвор от натриев бикарбонат /NaHCO₃/. Органичният слой се промива с вода, суши се върху магнезиев сулфат / MgSO₄/, и се концентрира, като се получава продуктът /1,82 g/. Към разтвора на този продукт в ацетон се прибавя еквивалентно количество метансулфонова киселина. След това получената мезилатна сол се събира и се суши под вакуум.

Съединенията от примери 2 - 5 се получават по процедура, подобна на тази от пример 1.

Пример 2. /2S,3S/-N-/5-MeTwi-2-MeTokсифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.

Т.т. 240°С

ИЧ-спектър /КВг/ cm¹: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.

Ή ЯМР-спектър /CDCI₃/ δ : 7,5 - 7,2 / 10Н, m/, 7,10 /1Н, m/, 8,40 /1Н, широка/, 6,63 /1Н, d, J = 8 Hz/, 6,39 /1Н, широк s/, 4,55 /1Н, m/, 4,12 /1Н, m/, 3,80 - 3,30 /5Н, m/, 3,53 /ЗН, s/, 3,25 /1Н, m/, 3,20 /1Н, m/ , 2,47 /ЗН, s/, 2,42 /1Н, m/, 2,21 /ЗН, s/, 2,30 - 2,16 /4Н, m/.

Пример 3. /2S,3S/-N-/5-eTiui-2-MeTokсифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.

Т.т. 151°С.

ИЧ-спектър /КВг/ cm¹: 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.

1Н ЯМР-спектър /CDCI₃/ δ 10,9 /1Н, широка/, 8,18 /1Н, широка/, 7,85 - 7,15 / 11Н, т/, 6,86 /1Н, т/, 6,68 /1Н, d, J - 8,8

Hz/, 5,57 /1Н, широка/, 5,45 /1Н, ш/, 5,05 / 1Н, d, J - 13,2 Hz/, 4,24 - 3,65 /5Н, т/, 3,48 /ЗН, s/, 3,50 - 3,35 /ЗН, т/, 2,92 /1Н, т/, 2,61 /6Н, s/, 2,8 - 2,2 /6Н, т/, 2,54 /2Н, т/, 2,30 - 1,80 /2Н, т/, 1,21 /ЗН, т/.

Пример 4. /2S,3S/-N-/5-H3onpornm-2метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.

Т.т. 221°С.

ИЧ-спектьр /КВг/ cm-': 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.

Ή ЯМР-спектър /CDCI₃/ δ : 8,40 /1Н, широка/, 7,5 - 7,2 /10Н, т/, 7,06 /1Н, т/, 6,67 /1Н, d, J = 8,4 Hz/, 6,56 /1Н, широк, s/, 4,58 /1Н, т/, 4,24 /1Н, т/, 3,6 - 3,3 /5Н, т/ , 3,53, /ЗН, s/, 3,24 /1Н, т/, 3,22 /1Н, т/, 2,78 /1Н, сеп, J = 7 Hz/, 2,48 /4Н, s/, 2,42 / 1Н, т/, 2,27 /1Н, т/, 1,99 /2Н, т/, 1,76 /1Н, т/, 1,20 /6Н, dd, J = 2,9 Hz, 7 Hz/.

Пример 5. /2S,3S/-N-/5-BTop.6ynui-2метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.

Т.т. 224°С.

ИЧ-спектьр /КВг/ спг¹: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.

Ή ЯМР-спектър /CDCI₃/ δ : 8,41 /1Н, широка/, 7,5 - 7,2 /10Н, т/, 7,00 /1Н, т/, 6,67 /1Н, d, J = 8,4 Хц/, 6,52 /1Н, широк, s/, 4,58 /1Н, d, J - 11,7 Hz/, 4,25 /1Н, т/, 3,70 3,35 /5Н, т/, 3,53, /ЗН, s/, 3,21 /2Н, т/, 2,46 /ЗН, s/, 2,43 /1Н, т/, 2,26 /1Н, т/, 2,04 /1Н, т/, 2,00 - 1,60 /ЗН, т/, 1,52 /2Н, т/, 1,18 / 2Н, т/, 0,82 /ЗН, т/.

Claims

Патентни претенции

в която R¹ е метокси и R² е изопропил, трет.бутил, метил, етил и втор.бутил или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата /25,35/-1Ч-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, /25,38/-М-/5-етил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/октан-3-амин, /28,35/-1Ч-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-М-/5-метил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/октан-3-амин, / 2S ,3S /-N-/5-трет.бутил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин и / 2S,3S/-N-/5-втор.бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
3. /2S,3S/-N-/5-H3onponmi-2-MeTokcHфенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, метансулфонова сол.
4. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояния като възпалителни заболявания, страх, колити, депресия или дистироидоза, психоза, болка, алергии, хронични заболявания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност, хипертензия, вазоспастични заболявания, фиброзиращи и колагенни заболявания, рефлексна симпатикова дистрофия, смущения, дължащи се на пристрастяване, соматични смущения, свързани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила и ревматични заболявания у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 в количество, ефективно за предотвратяване или лечение на такива състояния, заедно с фармацевтично приемлив носител.
5. Метод за лечение или предотвратяване на състояния като възпалителни заболявания, страх, колити, депресия и дистироидоза, психоза, болка, алергии, хронични заболявания на дихателните пътища, смущения, дължащи се на свръхчувствителност, хипертензия, вазоспастични заболявания, фиброзиращи и колагенни заболявания, рефлексна симпатикова дистрофия, смущения, дължащи се на пристрастяване, соматични смущения, свър10 зани със стрес, периферна невропатия, невралгия, невропатологични смущения, смущения, свързани с повишаване или потискане на имунната сила и ревматични заболявания у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че към 5 нуждаещото се от лечение или защита млекопитаещо се прилага съединение съгласно претенция 1 в количество, ефективно за защита или лечение на такива състояния.
6. Фармацевтичен състав за антагони- 10 зиране на субстанция Р у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно претенция 1 в количество, ефективно на антагонизиране на ефекта на субстанция Р, и фармацевтично приемлив носител. 15
7. Метод за антагонизиране ефекта на субстанция Р у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че към млекопитаещото се прилага съединение съгласно претенция 1, в количество, ефективно за антагонизиране ефекта на субс- 20 танция Р.
8. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на смущения у млекопитаещи, като лечението или предотвратяването се улеснява или осъществява чрез намаляване на 25 невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно претенция 1, в количество, ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част и 30 фармацевтично приемлив носител.
9. Метод за лечение или предотвратяване на състояния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване на невротранс- 35 мисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че към млекопитаещото, нуждаещо се от такова лечение или защита, се прилага съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива 40 сол в количество, ефективно за антагонизиране ефекта на субстанция Р в нейната рецепторна част.
10. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на състояния у млеко- 45 питаещи, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно претенция 1, 50 или негова фармацевтично приемлива сол в количество, ефективно за лечение или предотвратяване на такива състояния и фармацевтично приемлив носител.
11. Метод за лечение или предотвратяване на състояния у млекопитаещи, като лечението или предотвратяването се осъществява или улеснява чрез намаляване на невротрансмисията, чийто медиатор е субстанция Р, характеризиращ се с това, че към млекопитаещото, нуждаещо се от такова лечение или защита се, прилага съединение съгласно претенция 1 в количество, ефективно за лечение или предотвратяване на такива състояния.
12. Метод за получаване на съединение с формула

в която R¹ е метокси и R² е изопропил, трет.бутил, метил, етил и втор.бутил, или фармацевтично приемливи соли на тези съединения, характеризиращ се с това, че съединение с формула

II имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, се подлага на хидролитично или хидрогенолитично отстраняване на метоксибензилната група до получаване на съответното съединение с формула

III имащо същата стереохимия и след това взаимодействие на съединение с формула III така получено с алдехид с формула

IV в присъствие на редуциращ агент.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че взаимодействието между съединения III и IV, както е дефинирано в претенция 12, се провежда в присъствие на сушител или като се използва апаратура, предназначена за ацеотропно отстраняване на водата, като се получава имин с формула

и след това иминът с формула V взаимодейства с редуциращ агент.
14. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това, че съединение с формула II, както е дефинирано в претенция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, се подлага на хидролитично отстраняване на метоксибензилната група до получаване на съединение с формула III, както е дефинирано в претенция 12 и имащо същата стереохимия, както желаното съединение с формула I, и така полученото съединение с формула III взаимодейства със съединение с формула

в която L е отцепваща се група.
15. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това, че съединение с формула II, както е дефинирано в претенция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, се подлага на хидрогенолитично отстраняване на метоксибензилната група до получаване на съединение с формула III, както е дефинирано в претенция 12 и имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, и така полученото съединение с формула III взаимодейства със съединение с формула

в която L е отцепваща се група.
16. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това, че съединение с формула II, както е дефинирано в претенция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, се подлага на хидролитично отстраняване на метоксибензилната група до получаване на съединение с формула III, както е дефинирано в претенция 12 и имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, и така полученото съединение с формула III взаимодейства със съединение с формула

в която L е отцепваща се група или имидазол и полученият амид се редуцира.
17. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефиниран в претенция 12, характеризиращ се с това, че съединение с формула II, както е дефинирано в претенция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, се подлага на хидрогенолитично отстраняване на метоксибензилната група до получаване на съединение с формула III, както е дефинирано в претенция 12, имащо същата стереохимия както желаното съединение с формула I, и така полученото съединение с формула III взаимодейства със съединение с формула

в която L е отцепваща се група или имидазол и полученият амид се редуцира.
18. Метод съгласно една от претенции 12 до 17, характеризиращ се с това, че полученото съединение с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол на съединенията.
19. Метод съгласно една от претенциите 12 до 18, характеризиращ се с това, че полученото съгласно метода съединение е едно от следните:

/28,38/-М-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, /28,38/-М-/5-етил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/октан-3-амин, /2S, 3S /-N-/5-етил-2-метоксифенил/метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/2.2.2/октан-3-амин, /28,38/-М-/5-изопропил-2-метоксифенил /-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, /2S,3S/-N-/ 5-трет-бутил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, /2S,3S/-N-/5 -втор. бутил- 2-метоксифе нил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.

5
20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединението, получено съгласно метода, е /2S,3S/-N-/5-H3onропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, метан10 сулфонова сол.
21. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединението, получено съгласно метода е /2S,3S/-N-/5-H3onропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилме-

15 тил-1-азабицикло/2.2.2/-октан-3-амин, дихидрохлорид.
22. /2S,3S/-М-/5-изопропил-2-метоксифенил/-метил-2-дифенилметил-1 -азабицикло/ 2.2.2/-октан-3-амин, дихидрохлорид.