[go: up one dir, main page]

TR201903901T4 - Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar. - Google Patents

Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar. Download PDF

Info

Publication number
TR201903901T4
TR201903901T4 TR2019/03901T TR201903901T TR201903901T4 TR 201903901 T4 TR201903901 T4 TR 201903901T4 TR 2019/03901 T TR2019/03901 T TR 2019/03901T TR 201903901 T TR201903901 T TR 201903901T TR 201903901 T4 TR201903901 T4 TR 201903901T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
piperidine
diol
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
TR2019/03901T
Other languages
English (en)
Inventor
Boyd Robert
Lee Gary
Rybczynski Philip
Original Assignee
Amicus Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amicus Therapeutics Inc filed Critical Amicus Therapeutics Inc
Publication of TR201903901T4 publication Critical patent/TR201903901T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

İşbu buluş lizosomal depolama bozukluklarının tedavisi ve/veya önlenmesi için, piperidin türevleri içeren yeni kompozisyonlar temin eder. Özellikle, işbu buluş Gaucher hastalığının tedavisi ve/veya önlenmesi için kompozisyonlar temin eder.

Description

TARIFNAME LIZOSOMAL DEPOLAMA BOZUKLUKLARININ ÖNLENMESI VEIVEYA TEDAVISI IÇIN YENI KOMPOZISYONLAR ILGILI BASVURUYA ÇAPRAZ REFERANS BULUSUN ALANI Isbu bulus, farmakolojik refakatçiler olarak bilinen yeni bilesikler ve ayni zamanda bunlarin Özellikle, isbu bulus Gaucher hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için kullanima yönelik bilesikler temin eder. BULUSUN ARKAPLANI Lizosomal depolama bozukluklari Iizosomal fonksiyonda hücrelerin lizosomu içerisinde madde birikmesi ile sonuçlanan bir kusurdan kaynaklanir. Bu kusur genellikle Iipid, glikojen, glikoprotein veya mukopolisakarid metabolizmasi için gerekli bir tek enzimin eksikliginin bir sonucudur. En yaygin Iizosomal depolama bozuklugu olan Gauoher hastaligi, glikolipid glukoserebrosid (glukosilseramid olarak da bilinir) akümülasyonu ile karakterize edilir. Gaucher hastaligi semptomlari arasinda dalak ve karaciger büyümesi, karaciger fonksiyon bozuklugu, iskelet bozukluklari ve agrili olabilen kemik lezyonlari, agir nörolojik komplikasyonlar, lenf dügümlerinde ve (bazen) komsu eklemlerde sisme, sismis abdomen, ciltte kahverengimsi renk, anemi, düsük kan plateletleri ve göz akinda sari renkli yag birikintileri sayilabilir. Ilave olarak, Gaucher hastaligindan muzdarip kisiler ayni zamanda infeksiyona daha yatkin olabilirler. Hastalara daha yüksek yasam kalitesi sunan ve daha iyi klinik sonuç veren Iizosomal depolama bozukluklari önleme ve/veya tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardir. Özellikle, daha yüksek yasam kalitesi sunan ve daha iyi klinik sonuç veren Gaucher hastaligi önleme ve/veya tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardir. glukosilseramid sentaz inhibitörleri olduklari söylenen bilesikler ile ilgilidir ve özellikle N-butil- kardiyovasküler hastaliklarin tedavisinde faydali olduklari söylenen piperidin türevleri lizosomal depolama bozukluklari tedavisinde kullanilmalarini açiklar. Bulusun özeti Isbu bulus, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir Iizosomal depolama bozuklugunu önlemek ve/veya tedavi etmek üzere kullanim için yeni bilesikler ve ayni zamanda kompozisyonlar temin eder. Bir açida, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir Iizosomal depolama bozuklugunu önlemek ve/veya tedavi etmek üzere kullanim için bir bilesik saglanir, burada bilesik, l Formülü ile tarif edilir: ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya C1-8 alkil; R4 esittir halojen, C1-g alkil, aril, alkilsikloalkil; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak bir veya birden fazla halojen atomu ile yer degistirmis olabilir; R6 esittir hidrojen, 01.8 alkil, arilalkil, alkilaril, Z opsiyoneldir, mevcut oldugunda Z esittir -(CH2)1.3-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, - S(=O)2-, - C(=S)NH-, -S(=O)2-CH2-, C(=O)-NH-, -S(=O)2-NR9-, -C(=O)Ci.g alkilen veya - R9 esittir hidrojen, C1-8 alkil R10 esittir hidrojen, C1-8 alkil R5 esittir hidrojen, 01-3 alkil, aril, C1-8 alkenil, arilalkil, alkilaril, aminoarilalkil R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya C1-a alkil, sart olarak R4 esittir halojen iken R2 ve R3"ün her ikisi de hidrojen olamaz, 2 mevcut degildir, R7 esittir -OH, R5, R6 ve R5 esittir hidrojen. Bir meslek adami tarafindan anlasilacagi gibi, yukarida geçen I, II ve III formüllerinde R2, R3 ve R4, kararsiz bir molekül ortaya çikacak sekilde seçilmeyecektir. Diger bir açida isbu bulus, bir bilesik ve ayni zamanda kompozisyonlar ve bunlarin, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir lizosomal depolama bozuklugunun önlenmesi ve/veya tedavisi yöntemlerinde kullanilmasi temin edilir, söz konusu yöntemler buna ihtiyaci olan hastaya Il Formülü ile tarif edilen bir bilesigin etkin bir miktarinin administre edilmesini kapsarlar: ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya -CHa: R4 esittir halojen, -CH3, fenil, florofenil, metilfenil, siklohekzilmetil, ki burada R4 esittir bir halojen iken, R2 ve R3 ün her ikisi hidrojen olamaz; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak bir veya birden fazla halojen atomu ile yer degistirmis olabilir; R6 esittir hidrojen, fenilalkil veya yer degistirmis fenilalkil; Z opsiyoneldir, mevcut oldugunda Z esittir -(CH2)-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, - S(=O)2-, - S(=O)2- CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2NR9R1°, -C(=S)-NH- veya -C(=O)2-CH3, R9 esittir hidrojen veya CH3; R5 esittir hidrojen veya aminofenilalkil; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya -CHg, sart olarak R4 esittir halojen iken R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, Z mevcut degildir, R7 esittir -OH, R5, R6 ve R5 esittir hidrojen. Bir gerçeklestirmede isbu bulus, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir bilesik temin eder, ki burada bilesik III Formülü ile tarif edilir: ki burada R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya -CH3; R4 esittir halojen, -CH3, fenil, florofenil, metilfenil, siklohekzilmetil, ki burada R4 esittir bir halojen iken, R2 ve R3 her ikisi hidrojen olamaz; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak bir veya birden fazla halojen atomu ile yer degistirmis olabilir; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya -CH3, sart olarak R4 esittir bir halojen iken R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, R7 esittir - OH ve R8 esittir hidrojen. Diger bir gerçeklestirmede, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir bilesik temin edilir, ki burada bilesik asagidakiler arasindan seçilir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, solvati. kabul edilebilir bir tuzu, solvati. Bir gerçeklestirmede, bilesik esittir (3R,4R,58)-5- (diflorometil)piperidin-3,4-diol, veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati. Bir gerçeklestirmede, bilesik esittir (3R,4R,58)-5-(1-floroetiI)piperidin-3,4-di0l veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati. Bir gerçeklestirmede, bilesik esittir (3R,4R,58)-5- benzilpiperidin-3,4-di0l veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu en az bir glikolipid akümülasyonu ile ilgilidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu en az bir glikosfingolipid akümülasyonu ile ilgilidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu glukoserebrosid akümülasyonu ile ilgilidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu bir glukoserebrosidaz eksikligi ile ilgilidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu bir glukoserebrosidaz mutasyonu ile ilgilidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama hastaligi Niemann-Pick hastaligidir. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama hastaligi Gaucher hastaligidir. Bir gerçeklestirmede, tedavi ayrica en az bir adet diger terapötik ajanin etkin bir miktarinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede, tedavinin içerdigi en az bir adet diger terapötik ajan imigluseraz veya 1,5-(butilimino)-1,5- dideoksi-D-glusitol'dur. Isbu bulus ayni zamanda, buna yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada Gaucher hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için I formülüne ait bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvatini temin eder. olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede tedavi, bilesik (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-diolün veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede tedavi, bilesik (3R,4R,5S)-5-(1-floroetil)piperidin-3,4-diolün veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede tedavi, bilesik (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-diolün veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, solvatinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede tedavi ayrica, en az bir adet diger terapötik ajanin etkin miktarinin administre edilmesini içerir. Bir gerçeklestirmede, en az bir adet diger terapötik ajan imigluseraz veya 1,5-(butilimino)-1,5-dide0ksi- D-glusitol'dur. Isbu bulus asagidakileri ihtiva eden kitler temin eder: . isbu bulusun, tek basina veya kombinasyon halinde, bilesiklerinin herhangi birinin etkin bir miktarini ihtiva eden bir kap; ve . bir Iizozomal depolama bozuklugunun önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanilmasi için talimatlar. Bir gerçeklestirmede, lizosomal depolama bozuklugu Gaucher hastaligidir. Isbu tarifname ayni zamanda, 5-(flor0metil)piperidin- 3,4-di0l, 5-(klorometil)piperidin-3,4-diol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci veya bunlardan iki veya daha fazlasinin her türlü kombinasyonunu kullanilarak, bir hücrede ex vivo glukoserebrosidaz aktivitesi artirilmasi yöntemlerini saglar. Ek olarak isbu tarifname, 5-(florometil)piperdin-3,4-diol, 5-(klorometiI)piperdin-3,4-diol olan bir terapötik ajan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci veya bunlardan iki veya daha fazlasinin her türlü kombinasyonunu ile, bir lizosomal depolama bozukluguna yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastadan bir hücrenin ex vivo temas ettirilmesini ve lizosomal glukoserebrosidaz aktivitesine yönelik bir hücre Iizatinin analiz edilmesini içeren tedaviye yanit verebilir hastalarin teshis edilmesi için yöntemler temin eder, ki burada terapötik ajan ile tedavi edilmemis diger bir hücreye göre lizosomal glukoserebrosidaz aktivitesindeki bir artis, hastanin tedaviye yanit verebilecegini gösterir. Bir gerçeklestirmede lizosomal depolama bozuklugu, Gaucher hastaligidir. BULUSUN gTAYLI TARIFNAMESI Burada kullanildigi haliyle asagidaki terimler asagida verilen anlamlara sahiptirler. Burada kullanildigi haliyle terimi "tedavi etmek" ile kastedilen, belirtilen bozukluk ile baglantili semptomlardan bir veya daha fazlasinin iyilestirilmesidir. Burada kullanildigi haliyle, "önlemek" terimi ile kastedilen, belirtilen bozuklugun bir semptomunun hafifletilmesidir. Burada kullanildigi haliyle "etkin miktar" ifadesi ile kastedilen, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada belirtilen hastaligi önlemek ve/veya tedavi etmek için etkili olan, ve dolayisiyla istenen terapötik etkiyi üreten miktardir. Burada kullanildigi haliyle "hasta" terimi ile kastedilen bir memelidir (ör. bir Insan). Burada kullanildigi haliyle "Iizosomal depolama bozuklugu" ifadesi ile kastedilen, Iizosomda bir substrat akümülasyonu ile sonuçlanan anormal metabolizma sonucu ortaya çikan bir grup hastaliktan herhangi biridir. Tablo 17de örnek Iizosomal depolama bozukluklari ve baglantili kusurlu enzimlerin sinirlayici olmayan bir listesi verilmistir. TABLO 1 Lizosomal depolama bozukluklari Lizosomal depolama bozuklugu Pompe hastaligi Gauoher hastaligi Fabry hastaligi GMi-gangliosidoz Tay-Sachs hastaligi Sandhoff hastaligi Niemann-Pick hastaligi Krabbe hastaligi Farber hastaligi Metakromatik Iökodistrofi Hurler-Scheie hastaligi Hunter hastaligi Sanfilippo hastaligi A Sanfilippo hastaligi B Sanfilippo hastaligi C Sanfilippo hastaligi D Morquio hastaligi A Morquio hastaligi B Maroteaux-Lamy hastaligi Sly hastaligi alfa.-Mannosidoz beta.-Mannosidoz Asit Fu kosidoz Kusurlu enzim Asit d-glukosidaz Asit ß-glukosidaz veya glukoserebrosidaz a-Galaktosidaz A Asit ß-galaktosidaz ß-Hekzosaminidaz A ß-Hekzosaminidaz B Asit sfingomiyelinaz Galaktoserebrosidaz Asit seramidaz Arilsülfataz A d-L-Iduronidaz Heparan N-sülfataz a-N-Asetilglukosaminidaz AsetiI-CoA: a-glukosaminid N-asetiltransferaz N-Asetilglukosamin-G-sülfat sülfataz N-Asetilgalaktosamin-6-süIfat sülfataz Asit ß-galaktosidaz Arilsülfataz B ß-Glukuronidaz Asit oi-mannosidaz ß-mannosidaz Asit d-L-fukosidaz Lizosomal depolama bozuklugu Kusurlu enzim Sialidoz Sialidaz Schindler-Kanzaki hastaligi oi-N-asetilgalaktosaminidaz En yaygin Iizosomal depolama bozuklugu olan Gaucher hastaligi, glikolipid glukoserebrosid (glukosilseramid olarak da bilinir) akümülasyonu ile karakterize edilir. Gaucher hastaligi için tarif edilmis üç fenotip, yetiskinlikte (tip 3) veya çocuklukta nörolojik etkilesim yoklugu (tip 1) veya mevcudiyeti (tip 2) ile tanimlanir. Örnegin, bkz. Grabowski, Gaucher's disease. Adv Gaucher hastaliginin üç tipi otosomal resesif biçimde kalitim ile geçer. Bir çocugun hastaliga yakalanmasi için her iki ebeveyn tasiyici olmalidir. Eger her iki ebeveyn tasiyici ise, her hamilelikte bir çocugun hastaliga yakalanmasi riski dörtte bir veya 25%'dir. Mutasyon tasiyicisi olabilecek aileler için genetik danismanlik ve genetik test tavsiye edilir. Her bir tip özel mutasyonlara baglanmistir. Tümünde, Gaucher hastaligina yol açan bilinen yaklasik 80 mutasyon vardir (bkz. örnegin, McKusick, V.A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12th edition)). Tip 1 Gaucher hastaligi panetiktir, fakat özellikle Ashkenazi Yahudi soyundan gelenler arasinda yaygindir, Ashkenazi Yahudilerinde 17 kisiden 1'i tasiyicidir. N3708 ve 84GG mutasyonlari Ashkenazi Yahudileri arasinda en sik görülen glukoserebrosidaz geni mutasyonlaridir, genel saglikli Ashkenazi popülasyonunda N37OS orani 17.5'de1 ve 84GG orani 400'de 1*dir, ve sirasiyla hafif ve agir Gaucher hastaligi ile baglantilidir. 84GG mutasyonu neredeyse yalnizca Ashkenazi Yahudileri arasinda görülür. Kalitsal Gaucher hastasi Ashkenazi bireylerinde diger nadir görülen glukoserebrosidaz geni varyantlari L444P, özelliginin aksine, Tip 1 Gaucher hastaligi Japon hastalarda agir ve progresif olma egilimindedir (bkz, Ida et al., Tip 1 Gaucher Disease Patients: Phenotypic Expression and Natural History in Japanese Patients, Blood Cells, Molecules and Diseases, 1984, 24(5):73- 81). Ilave olarak, glukoserebrosidaz gen varyanti L444P'nin bir veya iki kopyasi ile baglantili Tip 3 Gaucher hastaligi Norrbotten bölgesinden Isveçli hastalarda yaygindir. Gaucher hastaliginin kesin bir teshisi genetik test ile yapilir. Birçok farkli mutasyon bulundugu için, bazen teshisi dogrulamak için glukoserebrosidaz geninin sekanslanmasi gerekir. Prenatal teshis mümkündür, ve bilinen genetik risk faktörü bulundugunda faydalidir. Fakat, Gaucher hastaligi teshisi, biyokimyasal anormallikler örnegin yüksek alkali fosfataz, anjiyotensin-dönüstürücü enzim mutasyonlari (ACE) ve immunoglobulin seviyeleri, veya hücre analizinde "burusuk kagit" sitoplazma ve glikolipid-yüklü makrofajlar görülmesi halinde de düsünülmektedir. Özellikle, Niemann-Pick hastaligi, glukoserebroside ilave olarak GM2- gangliosidler ve GMi-gangliosidler akümülasyonu yoluyla karakterize edilmesi bakimindan Gaucher hastaligi semptomlari sunlardir: Agrisiz hepatomegali ve splenomegali (50-200 ml normal büyüklügün aksine, dalak büyüklügü 1500-3000 ml olabilir) Hipersplenizm: kan hücrelerinin, anemi, nötropeni ve trombositopeniye yol açan hizli ve prematüre tahribati, (infeksiyon ve kanama riskinde artis ile) Nadir olsa da, karaciger sirozu Nörolojik semptomlar bazi Gaucher tiplerinde ortaya çikar (bkz. asagi): 0 Tip II: ciddi konvülsiyonlar, hipertoni, mental gerilik, apne. o Tip III: miyklonus olarak bilinen kas segirmeleri, konvulsiyonlar, demans, göz kasi apraksisi. Osteoporoz: 75% hastalarda glukosilseramid akümülasyonu nedeniyle görünür kemik anormallikleri gelisir. Yaygin olarak bir Erlenmeyer sisesi formunda distal femur deformitesi görülür. Sarimsi-kahverengi Cilt pigmentasyonu Bilesikler Yeni isbu bulus bilesikleri asagida tarif edilmistir: (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-di0l (3R,4R,5R)-5-(1-hidroksietil)piperidin-3,4-di0l (3R,4R,5R)-5-(1-hidroksietil)piperidin-3,4-di0l (stereoisomer A) (3R,4R,5R)-5-(1-hidroksietil)piperidin-3,4-diol (stereoisomer B) (3R,4R,58)-5-(1-roroetiI)piperidin-3,4-di0l (3R,4R,58)-5-(1-floroetil)piperidin-3,4-diol (stereoisomer A) (3R,4R,58)-5-(1-roroetiI)piperidin-3,4-diol (stereoisomer B) (3R,4R,58)-5-isopr0pilpiperidIn-3,4-diol (4R,5R)-3,3-diflor0-5-(hidroksimetil)piperidin-4-0I (4R,5R)-5-(hidroksimetiI)-3-metilpiperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-5-(triflorometil)piperidin-3,4-di0l (3R,4R,58)-5-siklopropilpiperidin-3,4-di0l (3R,4R,58)-5-(2,2-diflorosiklopropil)piperidin-3,4-diol (3R,4R,5S,6R)-5-(dIflorometiI)-6-etilpiperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-1-benziI-5-(diflorometil)piperidin-3,4-dioI (3R,4R,5R)-5-((S)-hidroksi(fenil)metil)piperidin-3,4-diol (3R,4R,SS)-1-bütiI-5-(diflorometiI)piperidin-3,4-di0l (3R,4R,58)-5-(difl0rometiI)-1-(metilsulfonil)piperidin-3,4-dioI (3R,4R,5S)-5-(diflorometiI)-1-(4-rorobenzil)piperidin-3,4-di0I (3R,4R,5R)-5-((4-florofenil)(hidroksi)metil)piperidin-3,4-di0l (38,4R,5R)-3-(diflorometiI)-4,5-dihidroksi-N-propilpiperidin-1- Ç'H F karboksamid (3R,4R,58)-5-(diflorometiI)-1-tosilpiperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-5-(4-metiIbenzil)piperidin-3,4-di0l 9" F karboksamid (38,4 R,5R)-3-(diflorometiI)-4,5-dihidroksi-N-feniniperidin-1 - karbotiyoamid (38,4 R,5R)-N-bütiI-3-(difl0rometiI)-4,5-dihidroksipiperidin-1 - karboksamid karbotiyoamid (38,4R,5R)-3-(diflorometiI)-4,5-dihidroksi-N, N-dimetilpiperidin-1- sulfonamid (3R,4R,5R)-5-(2-siklohekziI-1-hidroksietil)piperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-5-(4-florobenzil)piperidin-3,4-di0l (3R,4R,5R)-5-((3,5-diflorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-3,4-di0l 1-((3S,4R,5R)-3-(diflorometil)-4,5-dihidroksipiperidin-1-il)etan0n ((38,4R,5R)-3-(diflorometiI)-4,5-dihidroksipiperidin-1- OH F il)(fenil)metan0n /û Hci diolhidroklorid Fi.,, (38,4 R,5R)-3-flor0-5-(hid roksimetil)piperidin-4-0I hidroklorid (3R,4R,5R)-1-(3-aminobenzil)-5-(hidroksimetil)piperidin-3,4-diol (3R,4R,5R)-5-(hidroksimetil)-1-(3-nitrobenzil)piperidin-3,4-dioI (S)-2-amino-1-((3R,4R,5R)-3,4-dihidr0ksi-5- (hidroksimetil)piperidin-1-iI)-4-metilpentan-1 -on (R)-2-amin0-1-((3R,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5- (hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1 -on (3RAR,58)-5-(fl0r0metil)piperidin-3,4-di0l hidroklorid (3R,4R,58)-5-((R)-1-floropropil)piperidin-3.4-diol hidroklorid HO` /xj/H (3R,4R,58)-5-((S)-1-floropropil)piperidin-3,4-diol hidroklorid Kimyasal Proses Isbu bulus kompozisyonlari asagidaki semalardan bir veya birden fazlasina uygun biçimde üretilebilirler. Proses Semasi 1 of? `l.Pd(OH)3IH2 n 9 H K2C03'. 300 o ,4 wc \/. Ohio O/Ä T F . 0 g 1 NCI HO \ Swern `0) DASI `fî __ ' F 2 Pd(OHh; H: N il)metanol Hidroklorid(2). MeOH ( çözeltisi isitildi. Sonraki 8 saat içerisinde ilave miktarlarda (3x100.0 mmol) amonyum format eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi karistirmaya devam edildi ve ilave 16 saat süreyle 50-55 °C`de isitildi. Katalizör filtrasyon yoluyla uzaklastirildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Ham ürün aseton içerisinde çözündürüldü (, filtre edildi, ve 2-PrOH içerisinde HCI eklendi. Tohumladiktan sonra ve daha sonra bir buz banyosunda soguttuktan sonra, ürün beyaz kristal kati madde halinde elde edildi ( (2, GH). c]piridin-8-il)metanol (3). DMF ( çözeltisine noktada, BnCI ( bir porsiyon halinde eklendi ve reaksiyon 40 °C`de gece boyunca karistirildi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve kalinti su içerisinde süspansiyonlandi ( ve HCl eklenerek kalinti çözündürüldü. Çözelti Et20 ile yikandi ve daha sonra Na2CO3 ile baziklestirildi. Çözelti EtOAo ile ekstre edildi (2x) ve birlestirilen ekstraktlar su ve daha sonra tuzlu su ile yikandi ve daha sonra MgSO4 üzerinde kurutuldu. Çözelti filtre edildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi sonuçta baslik bilesigi (17.2 9, 95%) renksiz ila çok soluk renkli viskoz yag halinde elde edildi ve daha fazla (3, 3H), 1.26 (5, 3H). c]piridin-8-il)karboksaldehid (Genel Prosedür A) (4). -78 °C`ye sogutulmus CH2CI2 ( çözeltisine CH2CI2 içerisindeki oksalil klorid ( çözeltisi damla damla eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon mmol) çözeltisi damla damla eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon 1 saat süreyle -78 "C'de karistirildi ve daha sonra diisopropiletilamin ( damla damla eklendi. Bu ekleme tamamlandiktan sonra, sogutma banyosu uzaklastirildi ve reaksiyon karisimi 0 °C'ye isinmaya birakildi daha sonra doymus NaHC03 eklendi. Karisim ilave CH2CI2 ile seyreltildi ve daha sonra organik katman ayrildi ve MgSO4 üzerinde kurutuldu. Filtre edildikten sonra, solvent vakum altinda buharlastirildi ve ham ürün silika jel kromatografi yoluyla saflastirildi (Hekz/EtOAc) sonuçta baslik bilesigi (12.7 9, 75%) viskoz bir mmol) damla damla eklendi. 10 dakika sonra, buz banyosu uzaklastirildi ve reaksiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Bu noktada reaksiyon karisimi tekrar bir buz banyosu içerisinde sogutuldu ve reaksiyon doymus NaHCO3 eklenerek söndürüldü (ilk önce damla damla çünkü hafif bir ekzoterm üretir). Organik katman ayrildi ve Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve solvent vakum altinda buharlastirildi sonuçta sari renkli bir yag elde edildi. Kalinti silika jel üzerinde kromatografi yoluyla saflastirildi (Hekz/EtOAc) sonuçta baslik bilesigi (, 6.0 (dt, (3R,4R, 58)-5-(DiflorometiI)piperidin 3,4-diol Hidroklorid (Genel Prosedür C) (6). Bilesik karisimi içerisinde geri akista isitildi ve reaksiyon baslangiç malzemesi tespit edilmeyinceye kadar HPLC ile izlendi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve daha sonra 2x EtOH ile birlikte buharlastirildi. Kalinti MeOH içerisinde çözündürüldü ve Pd(OH)2 üzerinde hidrojenlendi. Tamamlandiginda, katalizör filtrasyon yoluyla uzaklastirildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Kalinti EtOH'dan | 2 POIOHJ;.H2 2 POSOHbHz ( çözeltisine MeMgBr (20.0 mL, 321 THF/toluen içerisinde 1.4 M) eklendi ve reaksiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon doymus NH4CI ile söndürüldü ve karisim EtOAc ile ekstre edildi (2x). Birlestirilen ekstraktlar tuzlu su ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Kalinti silika jel kromatografi yoluyla saflastirildi (hekzan/2-PrOH) sonuçta çogunluk isomer elde edildi (15) yoluyla baslangiç malzemesi tespit edilmeyinceye kadar karisimi içerisinde karistirildi. Uçucu maddeler uzaklastirildi ve kalinti 2-3x EtOH ile birlikte buharlastirildi ve daha sonra EtOH içerisinde çözündürüldü ve kati K2CO3 ile isleme tabi tutuldu. Kati madde filtre edildikten sonra, filtrat vakum altinda buharlastirildi, ve kalinti bir HCI tuzuna dönüstürüldü ve Pd(OH)2 üzerinde hidrojenlendi. Katalizör filtre edildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Ham ürün bir iyon alis-veris reçinesi kullanilarak saflastirildi (Dowex 50WX8-200) seçici olarak 0.1 N NH4OH kullanildi. Uygun fraksiyonlar birlestirildi ve yukarida tarif edildigi gibi koruma kaldirma uygulandi sonuçta baslik bilesigi elde edildi (0.11 1.1 (d, 3H). florlandi. Silika jel kromatografi (Hekz/EtOAC) sonucunda baslik bilesigi elde edildi (0.42 9 , mmol) Genel Prosedür Cide tarif edildigi gibi koruma kaldirma uygulandi. Katalizör uzaklastirildiktan sonra, filtrat vakum altinda buharlastirildi ve daha sonra EtOH ile birlikte buharlastirildi (2x). Olusan kalinti aseton ile ögütüldü sonuçta baslik bilesigi (0.20 9, 88%) beyaz bir kati madde halinde elde edildi. 1 H NMR (DMSO-d6) 9.0 (br s, 2H), 5.6 (d, 1H, ex), 1 H), 1.3 (dd, 3H). florlandi sonuçta baslik bilesigi elde edildi (, 5.0 1.85 (m, 1H), 1.3 (23, 6H). mmol) Genel Prosedür C'de tarif edildigi gibi koruma kaldirma uygulandi. Katalizör uzaklastirildiktan sonra, filtrat vakum altinda buharlastirildi ve daha sonra EtOH ile birlikte buharlastirildi (2x). Olusan kalinti aseton ile ögütüldü sonuçta baslik bilesigi (0.08 9, 67%) Proses Semasi 2: tane 0 ;1 NCI || f 2 PO(OH}1. H: il)metanol Hidroklorid(2). MeOH ( çözeltisi Swem O DAST 0 F 1› HC' MOV` F isitildi. Ilave miktarlarda (3x100.0 mmol) amonyum format sonraki 8 saat içerisinde eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi karistirmaya devam edildi ve ilave 16 saat süreyle 50-55 °C'de isitildi. Katalizör filtrasyon yoluyla uzaklastirildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Ham ürün aseton içerisinde çözündürüldü (, filtre edildi, ve 2-PrOH içerisinde HCI eklendi. Tohumladiktan ve daha sonra bir buz banyosunda soguttuktan sonra, ürün beyaz kristal kati madde halinde elde edildi ( 9.45 (5, c]piridin-8-il)metanol (3). DMF ( çözeltisine Bu noktada, BnCI ( bir porsiyon halinde eklendi ve reaksiyon 40 °C'de gece boyunca karistirildi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve kalinti su içerisinde süspansiyonlandi ( ve HCl eklenerek kalinti çözündürüldü. Çözelti Etzo ile yikandi ve daha sonra Na2C03 ile baziklestirildi. Çözelti EtOAc ile ekstre edildi (2x) ve birlestirilen ekstraktlar su ve daha sonra tuzlu su ile yikandi ve daha sonra MgSO4 üzerinde kurutuldu. Çözelti filtre edildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi sonuçta baslik bilesigi (17.2 9, 95%) renksiz ila çok soluk sari renkli bir viskoz yag halinde elde edildi ve daha fazla (8, 3H), 1.26 (5, 3H). c]piridin-8-il)karboksaldehid (Genel Prosedür A) (4). -78 uC'ye sogutulmus CH2CI2 ( çözeltisine CH2CI2 içerisindeki oksalil klorid ( çözeltisi damla damla eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon çözeltisi damla damla eklendi. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon 1 saat süreyle -78 °C'de karistirildi ve daha sonra diisopropiletilamin ( damla damla eklendi. Bu ekleme tamamlandiktan sonra, sogutma banyosu uzaklastirildi ve reaksiyon karisimi 0 °C'ye isinmaya birakildi ardindan doymus NaHCO3 eklendi. Karisim ilave CH2CI2 ile seyreltildi ve daha sonra organik katman ayrildi ve MgSO4 üzerinde kurutuldu. Filtre edildikten sonra, solvent vakum altinda buharlastirildi ve ham ürün silika jel kromatografi yoluyla saflastirildi (Hekz/EtOAC) sonuçta baslik bilesigi (12.7 9, 75%) viskoz bir yag halinde CH2CI2 (50 mL) içerisindeki DAST ( çözeltisi damla damla eklendi. 10 dakika sonra, buz banyosu uzaklastirildi ve reaksiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Bu noktada reaksiyon karisimi tekrar bir buz banyosu içerisinde sogutuldu ve reaksiyon doymus NaHCOa eklenerek söndürüldü (ilk önce damla damla çünkü hafif bir ekzoterm üretir). Organik katman ayrildi ve Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve solvent vakum altinda buharlastirildi sonuçta sari renkli bir yag elde edildi. Kalinti silika jel üzerinde kromatografi yoluyla saflastirildi (Hekz/EtOAc) sonuçta baslik bilesigi (, 6.0 (dt, (3R,4R,5S)-5-(Diflorometil)piperidin 3,4-diol Hidroklorid (Genel Prosedür C) (6). Bilesik ( karisimi içerisinde geri akista isitildi ve reaksiyon baslangiç malzemesi tespit edilmeyinceye kadar HPLC ile izlendi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve daha sonra 2x EtOH ile birlikte buharlastirildi. Kalinti MeOH içerisinde çözündürüldü ve Pd(OH)2 üzerinde hidrojenlendi. Tamamlandiginda, katalizör filtrasyon yoluyla uzaklastirildi ve filtrat vakum altinda buharlastirildi. Kalinti EtOH'dan yeniden kristalize edildi (50 mL) sonuçta baslik bilesigi (0.55 9, 66%) beyaz bir kati madde HOT? RSX: K2003 HOT? 6 7(a-e) mL) içerisinde birlestirildi ve gece boyunca 60 °C'de isitildi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve kalinti EtOAc içerisinde çözündürüldü, su ve daha sonra tuzlu su ile yikandi ve N82804 üzerinde kurutuldu. Filtrasyondan sonra, filtrat vakum altinda buharlastirildi sonuçta ham ürün elde edildi kromatografi yoluyla saflastirildi (CH20I2/(921) MeOH/NH4OH) izlenerek ve aIIiI bromid (0.17 9, 1.4mm0l) kullanilarak baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi (, 5.8 m, 2H), 1.75 (t, 1H). Genel Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve 4-fl0robenzil bromid (0.26 9, 1.4mm0l) kullanilarak baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi (, Genel Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve 4-metilbenzil bromid kullanilarak (0.26 9, 1.4mm0l) baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi (, 6.2 (t, 1H, J = metoksilbenzil). Genel Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve 4-metoksilbenzil klorid kullanilarak (0.26 9, 1.4mmol) baslik bilesigi renksiz bir surup halinde elde edildi ( 7.3 (m, 1 Rszx; K co 6 8(a-c) = butil). Genel Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve pentanoil klorid (0.17 9, 1.4 mmol) kullanilarak, baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi ( 5.9-6.5 (dt, 1 Genel Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve metanesulfonil klorid (0.16 g, 1.4 mmol) kullanilarak, baslik bilesigi beyaz bir kati madde Prosedür D izlenerek, fakat farkli olarak reaksiyon gece boyunca gerçeklestirilerek ve toluensulfonil klorid (0.26, 1.4 mmol), baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi (, 5.4 (2d, XÄNHRs 6 9(a-e) (38,4R, 5R)-3-(DiflorometiI)-4,5-dihidroksi-N-propilpiperidin-1-karboksamid (Genel Prosedür E) (9a; X = 0; R5 = propil). Kuru DMF (5mL) içerisindeki 6 (serbest baz) (0.29 9, 1.2mm0l) çözeltisine, propil isosiyanat (0.10 9, 1.2 mmol) eklendi ve reaksiyon oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Solvent vakum altinda buharlastirildi ve kalinti kromatografi yoluyla saflastirildi (CHzCIz/ MeOH) sonuçta baslik bilesigi beyaz bir kati madde halinde elde edildi (, 6.22 (t, 1H, J: R5 = fenil). Genel Prosedür E izlenerek ve fenil Isosiyanat (0.14 9, 1.2 mmol) kullanilarak R5 = butil). Genel Prosedür E izlenerek ve butil isosiyanat (0.12 9, 1.2 mmol) kullanilarak 0.85 (t, 3H). (33,4R, 5R)-3-(DiflorometiI)-4,5-dihidroksi-N-butilpiperidin-1-karbotiyoamid (9d; X = S; R5 = butil). Genel Prosedür E izlenerek ve butil isotiyosiyanat (0.14 9, 1.2 mmol) kullanilarak (3S,4R, 5R)-3-(DiflorometiI)-4,5-dihidroksi-N-fenilpiperidin-1-karbotiyoamid (9e; X = S; R5 = fenil). Genel Prosedür E izlenerek ve fenil isotiyosiyanat kullanilarak (0.16 9, 1.2 mmol) Isbu bulus ayni zamanda bir meslek adami tarafindan asagidaki genel semalar kullanilarak üretilebilirler: Sema 3 o" Q 1.Pc(0H)g;H;o"` 9 OH KzCOa. \ 900 0 ü HCl 1 /y Swem on) 0357 F 1 "c' HO F N N 2 PdioubzH, ':4 HCI 10a-c 11.-6 1. HCI 2. Pd(OH)2;H 2 1. HCI 2 mom; H, Deokso-flor 2 Pd(OH)Z; Hz N 1404: 1514: 2. Pd(0H›,; H, 2 13a-c 12i-c w.. NIR .killi 6 i" o.. Niw/ : Deokso-flor (3x 103 Ph3PCH38r T 9-BBN N Zn,THF F OYJ caizFgiPhgp ° Tuzlar, solvatlar ve ön-ilaçlar Isbu bulus bilesikleri burada açiklanan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlarini kapsar. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda inorganik bazlar örnegin Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn'den türetilmis tuzlar; organik bazlar örnegin N,N'- diasetiletilendiamin, glucamine, trietilamin, kolin, hidroksid, disiklohekzilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin, tiyamin tuzlari; kiral bazlar örnegin alkilfenilamin, glisinol, fenil glisinol tuzlari, dogal amino asitler örnegin glisin, alanin, valin, Iösin, isolösin, norlösin, tirosin, sitosin, sistein, metiyonin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, Iisin, arginin, serin tuzlari; dogal olmayan amino asitler örnegin D-isomerler veya yer degistirmis amino asitlerin tuzlari; guanidin, yer degistirmis guanidin tuzlari, ki burada yer degistiriciler nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonyum arasindan seçilirler, veya yer degistirmis amonyum tuzlari ve aluminyum tuzlari. Tuzlar uygun oldugunda asit eklenti tuzlarini kapsayabilir, örnegin hidrokloridler, sülfatlar, nitratlar, fosfatlar, perkloratlar, boratiar, hidrohalidler, asetatlar, tartratlar, maleatlar, sitratlar, suksinatlar, palmoatlar, metansülfonatlar, benzoatlar, salisilatlar, benzensülfonatlar, askorbatlar, gliserofosfatlar, ketoglutaratlar. Bir gerçeklestirmede, burada açiklanan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu hidroklorid tuzudur. birlesimidir. Bu fiziksel birlesim, hidrojen bagi dahil, çesitli derecelerde iyonik ve kovalent bagi içerir. Bazi durumlarda, örnegin bir veya daha fazla solvent molekülü kristal kati maddenin kristal çatisi içerisine sokuldugunda, solvat izolasyon kabiliyetine sahip olabilir. H2O oldugu bir solvattir. Uygun solvatlarin diger örnekleri arasinda alkoller (ör., etanolatlar, metanolatlar, ve benzerleri) sayilabilir. Burada açiklanan bilesiklerin tüm stereoisomerleri (örnegin, geometrik isomerler, optik isomerler ve benzerleri) (bu bilesiklerin tuzlarinin, solvatlarininkiler dahil), örnegin farkli yer degistiriciler üzerindeki asimetrik karbonlar nedeniyle mevcut olanlar, enansiyomerik formlar (asimetrik karbonlarin yoklugunda bile mevcut olabilenler), rotamerik formlar, atropisomerler, ve diastereomerik formlar dahil, bu bulus kapsamindadirlar. Bu bilesiklerin münferit stereoisomerleri örnegin, diger isomerden esasen arinmis halde olabilirler, veya rasematlar gibi diger stereoisomer veya tüm seçilmis stereoisomerler ile karisim halinde olabilirler. Yukarida sözü edilen bilesiklerin kiral merkezleri IUPAC 1974 Recommendations 'da tanimlandigi gibi 8 veya R konfigürasyonuna sahip olabilirler. "Tuz", "solvat ve benzeri terimlerin kullanilmasi, burada açiklanan isbu bulus bilesiklerinin enansiyomerleri, stereoisomerleri, rotamerleri, totomerleri, rasematlarinin tuz, solvatini kapsar. Formülasyonlar Terapötik ajan(lar) herhangi bir administrasyon yoluna uygun biçimde formüle edilebilirler, ör., oral yol için tabletler veya kapsüller veya sivi halinde, veya injeksiyon için steril sulu solüsyon halinde. Terapötik ajan(lar) oral administrasyon için formüle edildiklerinde, tabletler veya kapsüller, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar mesela baglayici ajanlar (ör., prejelatinize misir nisastasi, polivinilpirrolidon veya hidroksipropil metilselüloz); dolgular (ön, stearat, talk veya silika); parçalayicilar (ör., patates nisastasi veya sodyum nisasta glikolat); veya islatici ajanlar (ör., sodyum Ioril sülfat) ile konvansiyonel yollarla formüle edilebilirler. Tabletler meslekte iyi bilinen yöntemler ile kaplanabilirler. Oral administrasyon için sivi preparasyonlar örnegin, solüsyonlar, suruplar veya süspansiyonlar formunda olabilirler, veya kullanimdan önce su veya bir baska tasiyici ile sulandirilacak kuru bir ürün halinde sunulabilirler. Bu tür sivi preparasyonlar farmasötik olarak kabul edilebilir katkilar mesela süspansiyon ajanlari (ör., sorbitol surup, selüloz türevleri veya yenilebilir hidrojene yaglar); emülsiyonlama ajanlari (ön, Iesitin veya akasya); sulu-olmayan tasiyicilar (ör., badem yagi, yagli esterler, etil alkol veya fraksiyonlanmis bitkisel yaglar); veya koruyucular (ör., metil veya propiI-p-hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) ile konvansiyonel yollarla hazirlanabilirler. Sivi preparasyonlar ayni zamanda, uygun oldugu biçimde, tampon tuzlar, tat verici, renklendirici veya tatlandirici ajanlar ihtiva edebilirler. Oral administrasyon preparasyonlari terapötik ajan(lar)in kontrollü veya sürekli salimini saglamak için uygun biçimde formüle edilebilirler. Isbu bulusun bazi gerçeklestirmelerinde, terapötik ajan(lar) sistemik katilima izin verecek bir doz formunda administre edilir, böylece terapötik ajan(lar) kan-beyin bariyerinden geçerek nöron hücreleri üzerinde etki edebilirler. Örnegin, terapötik ajan(lar)in parenteral/injektabl kullanima uygun farmasötik formülasyonlari genellikle steril sulu solüsyonlar (suda çözündügü zaman), veya dispersiyonlar veya steril injektabl solüsyonlar veya dispersiyonun kullanimdan önce hazirlanmasina yönelik ve steril tozlari kapsar. Her durumda, form steril olmali ve kolayca siringa edilebilecek kadar akiskan olmalidir. Üretim ve depolama sartlari altinda kararli olmali ve mikroroganizmalar mesela bakteriler ve mantarlar tarafindan kirletilmeye karsi korunmus olmalidir. Tasiyici bir solvent veya disperisyon ortami olabilir ve, örnegin, su, etanol, polyol (örnegin, gliserol, propilen glikol, polietilen glikol, ve benzerleri), bunlarin uygun karisimlari, veya bitkisel yaglari kapsayabilir. Dogru akiskanlik, örnegin, bir kaplama mesela Iesitin kullanilarak, dispersiyonlarda gerekli parçacik büyüklügü korunarak ve surfaktanlar kullanilarak saglanabilir. Mikroorganizmalarin etkisinin önlenmesi, çesitli antibakteriyel ve antifungal ajanlar, örnegin, parabenler, klorobutanol, fenol, benzil alkol, sorbik asit, ve benzerleri ile saglanabilir. Birçok durumda, isotonik ajanlar, örnegin, sekerler veya sodyum klorid eklenmesi mantikli olacaktir. Injektabl kompozisyonlarin uzatilmis absorpsiyonu, kompozisyonlarda absorpsiyonu geciktiren ajanlar, örnegin, alüminyum monosterat veya jelatin kullanilarak saglanabilir. Steril injektabl solüsyonlar, uygun solvent içerisine, yukarida siralanan çesitli diger bilesenler ile birlikte gereken miktarda terapötik ajan(lar) eklenerek, ardindan filtrasyon veya terminal sterilizasyon yoluyla hazirlanirlar. Genellikle, temel dispersiyon ortami ve yukarida siralananlar arasindan diger gerekli bilesenleri ihtiva eden bir steril tasiyici içerisine çesitli sterilize aktif bilesenler eklenerek hazirlanirlar. Steril injektabl solüsyonlar hazirlamak için steril tozlar için, tercih edilen hazirlama yöntemleri vakum kurutuma ve dondurarak kurutuma teknikleridir, bunlar aktif bilesenin bir tozuna ilave olarak, daha önceden steril-filtre edilmis bir çözeltisinden istenen diger bilesenleri temin ederler. Formülasyon bir eksipiyan ihtiva edebilir. Formülasyona dahil edilebilecek farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar arasinda tamponlar mesela sitrat tampon, fosfat tampon, asetat tampon, ve bikarbonat tampon, amino asitler, üre, alkoller, askorbik asit, fosfolipidler; proteinler, mesela serum albumin, kollajen, ve jelatin; tuzlar mesela EDTA veya EGTA, ve sodyum klorid; Iipozomlar; polivinilpirrolidon; sekerler, mesela dekstran, mannitol, sorbitol, ve gliserol; propilen glikol ve polietilen glikol (ör., PEG-; gliserol; glisin veya diger amino asitler; ve Iipidler sayilabilir. Formülasyonlar ile birlikte kullanilacak tampon sistemleri arasinda sitrat; asetat; bikarbonat; ve fosfat tamponlar sayilabilir. Fosfat tampon tercih edilen bir gerçeklestirmedir. Formülasyon ayni zamanda bir iyonik-olmayan deterjan ihtiva edebilir. Tercih edilen iyonik- Nonidet P-40, Oktil a-glukosid, Oktil ß-glukosid, Brij 35, Pluronic, ve Tween 20 sayilabilir. Administrasyon Yollari Terapötik ajanlar oral veya parenteral yolla, örnegin intracvenöz, subkütanöz, intra-arterial, intraperitoneal, oftalmik, intramüsküler, bukal, rektal, vajinal, intraorbital, intraserebral, intradermal, intrakranyal, intraspinal, intraventriküler, intratekal, intrasisternal, intrakapsüler, intrapulmoner, intranazal, transmukozal, transdermal, veya inhalasyon yoluyla administre edilebilir. Tercih edilen bir gerçeklestirmede, terapötik ajan(lar) oral yolla administre edilir. Terapötik ajan(lar)in administrasyonu bir bolus formülasyonunun periyodik injeksiyonlari yoluyla administre edilebilir, veya harici (ör., bir i.v. torba) veya dahili (ör., biyolojik-asinan implant) bir depodan intravenöz veya intraperitoneal administrasyon gerçeklestirilebilir . Bkz. faydali parenteral administrasyon sistemleri arasinda etilen-vinil asetat kopolimer parçaciklari, osmotik pompalar, implantabl infüzyon sistemleri, pompayla administrasyon, enkapsüle hücre administrasyonu, Iiposomal administrasyon, igneyle verilen injeksiyon, ignesiz injeksiyon, nebulizatör, aerosolizatör, elektroporasyon, ve transdermal yaki sayilabilir. edilmistir. Yukarida tarif edilen formülasyonlarin herhangi biri bu yöntemler kullanilarak administre edilebilir. Subkütanöz injeksiyonlarin avantajlari self-administrasyona imkan vermeleri, ayni zamanda intravenöz administrasyona kiyasla daha uzun plasma yari-ömrü ile sonuçlanmalaridir . Ayrica, hastaya kolaylik saglamak için tasarlanmis çesitli cihazlar, mesela yeniden- doldurulabilir injeksiyon kalemleri ve ignesiz injeksiyon cihazlari, burada açiklanan isbu bulus formülasyonlari ile kullanilabilirler. Uygun bir farmasötik preparasyon bir birim dozaj formundadir. Bu formda, preparasyon aktif bilesenin uygun miktarlarini, ör. istenen amaca ulasmak için etkin miktari ihtiva eden uygun biçimde ölçülendirilmis birim dozlara bölünür. Bazi gerçeklestirmelerde, terapötik ajan(lar) bir veya daha fazla günlük dozda (ör., günde bir, günde iki, günde üç) administre edilir. Bazi gerçeklestirmelerde, terapötik ajan(lar) aralikli olarak administre edilir. Uygun dozlama rejimleri Uluslararasi patent basvurusu 11 Haziran 2008'de WO geçici patent basvurusu 61/108,192'de tarif edilmistir. Bir gerçeklestirmede, terapötik ajan(lar) günlük verilen bir "yükleme dozu" ve ardindan günlük-olmayan interval dozlama periyodu ihtiva eden bir aralikli dozlama rejiminde administre edilir. Sözü edilen bozuklugu önlemek veya tedavi etmek için etkili terapötik ajan(lar) miktari meslek adamlarinca vaka bazinda belirlenebilir. Terapötik ajan(lar)in administrasyon miktari ve sikligi, hastanin yasi, vücut agirligi ve durumun ve ayni zamanda bozuklugun gelismesi riski veya tedavi edilen söz konusu bozuklugun semptomlarinin agirligi gibi faktörler dikkate alinarak klinisyenin (hekimin) degerlendirmesine göre ayarlanacaktir . Kombinasyon Ilaç Terapisi Isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) en az bir diger terapötik ajan ile kombinasyon halinde administre edilebilirler. Isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar)in en az bir diger terapötik ajan ile administrasyonu, ardisik veya eszamanli administrasyonu kapsar. Bir gerçeklestirmede, terapötik ajanlar ayri dozaj formlarinda administre edilir. Bir baska gerçeklestirmede, iki veya daha fazla terapötik ajan ayni dozaj formunda eszamanli administre edilir. Bazi gerçeklestirmelerde, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) en az bir diger terapötik ajan olarak bir anti-diskinezi ajani (ör., Carbidopa, Levodopa), bir anti-infektif ajan (ör., Miglustat), bir antineoplastik ajan (ör., Busulfan, Siklofosfamid), bir gastrointestinal ajan (ör., Metilprednisolon), bir mikro-besin (ör., Calcitriol, Cholecalciferol, Ergocalciferol'ler, Vitamin D), bir vasokonstriktör ajan (ör., Calcitriol) ile kombinasyon halinde administre edilir. Tercih edilen bir gerçeklestirmede, yukarida sözü edilen diger terapötik ajanlar bozukluk Gaucher hastaligi oldugunda administre edilirler. Bazi gerçeklestirmelerde, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) allopregnanolon, bir düsük- kolesterol diyeti, veya kolesterol düsürücü ajanlar mesela statinler (ör., Lipitor®); fibratlar mesela fenofibrat (Lipidil®); niasin; ve/veya baglayici reçineler mesela kolestiramin (Questran®) ile kombinasyon halinde administre edilirler. Bir gerçeklestirmede, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) gen terapisi ile kombinasyon halinde administre edilir. Gen terapisi replasman genleri mesela glukoserebrosidaz ile veya SNCA geni için inhibitör RNA (siRNA) ile gerçeklestirilebilir. Gen terapisi 17 Subat 2004'de dosyalanan U.S. Patent No. 7,446,098'de daha detayli tarif edilmistir. Bir gerçeklestirmede, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar), bir anti-inflamatuar ajan (ör., ibuprofen veya diger NSAID) olan en az bir diger terapötik ajan ile kombinasyon halinde administre edilir. Bir gerçeklestirmede, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) bir glukoserebrosidaz substrat inhibitörü mesela N-butil-deoksinojirimisin (Zavesca®; Actelion Pharmaceutics, US, Inc., South San Francisco, CA, US`dan temin edilen miglustat) ile kombinasyon halinde administre Isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar)in, bir veya daha fazla diger Iizosomal enzim için terapötik ajan olan en az bir diger terapötik ajan ile k0mbinasyonlari da kapsam dahilindedir. Tablo 2ide Iizosomal enzimler için terapötik ajanlarin sinirlayici-olmayan bir listesi verilmistir. LIZOSOMAL ENZIM a-Glukosidaz GenBank Acoession No. Y00839 Asit ß-Glukosidaz (ß-glukoserebrosidaz) GenBank Accession No. J03059 a-Galaktosidaz A Asit ß-Galaktosidaz GenBank Accession No. M34423 Galactoserebrosidaz Gala ktosidaz) GenBank Accession No. D25283 Asit d-Mannosidaz GenBank Accession No. U68567 Asit ß-Mannosidaz GenBank Accession No. U60337 Asit d-L-fukosidaz GenBank Accession No. NM_OOO147 d-N-Asetilglukosaminidaz TE RAPÖTIK AJAN 1-de0ksinojirimisin (DNJ) a-homonojirimisin kastanospermin isofagomin C-benzil isofagomin ve türevleri N-alkil N-alkil-ß-valeinaminler Fluphenozine Calystegineller A3, B1, 82 ve C1 1-deoksigalaktonojirimisin (DGJ) d-allo- homonojirimisin a-galakto-homonojirimisin [3-1-0- butil-deoksinojirimisin calystegineler A2 ve 82 N-metil calystegine'ler A2 ve 82 4-epi-isofagomin 1-deoksigalaktonojirimisin ß-4-epilisofagomin 1-deoksigalactonojirimisin 1-de0ksimannojirimisin Swainsonine Mannostatin A 2-hidroksi-isofagomin 1-deoksifuconojirimisin ß-homofuconojirimisin 2,5- 2,5-deoksi-2,5- imino-D-fusitol 2,5-imin0-1.2,5-trideoksi-D-altrit0l imin0-1,2,5-trideoksi-L-glusit0l 1 ,2-dIdeoksi-Z-N-asetamido-nojirimisin LIZOSOMAL ENZIM GenBank Accession No. U40846 oi-N-Asetilgalaktosaminidaz GenBank Accession No. M62783 ß-Hekzosaminidaz A GenBank Accession No. NM_000520 ß-Hekzosaminidaz B GenBank Acoession No. NM_000521 a-L-lduronidaz GenBank Accession No. NM_000203 ß-Glukuronidaz GenBank Accession No. NM_000181 Sialidaz GenBank Accession No. U84246 GenBank Accession No. AF_011889 Asit sfingomiyelinaz TERAPÖTIK AJAN 1 ,2-dideoksi-2-N-asetamido-gaIaktonojirimisin 2-N-asetiIamino-isofagomin 1,2-dideoksi-2- asetamido-nojirimisin Nagstatin 2-N-asetamido-isofagomin 1,2-dideoksi-2-asetamido-nojirimisin Nagstatin 1-deoksiiduronojirimisin 2-karboksi-3,4,5- trideoksipiperidin 6-karboksi-isofagomin 2-karboksi-3,4,5- trideoksipiperidin 2,6-dideoksi-2,6, imino-sialik asit Siastatin B 2,5-anhidromannitoI-ö-sülfat desipramin, fosfatidiIinositoI-4,5-difosfat GenBank Accession No. M59916 Bazi gerçeklestirmelerde, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) bir anti-diskinezi ajani (ör., Carbidopa, Levodopa), bir anti-infektif ajan (ör., Siklosporine, Miglustat, Pyrimethamine), bir antineoplastik ajan (ör., Alemtuzumab, Azatiyoprine, Busulfan, Clofarabine, Siklophosphamide, Melphalan, Methotrexate, Rituximab), bir antiromatik ajan (ör., Rituximab) bir gastrointestinal ajan (ör., Metilprednisolone), bir mikro-besin (ör., Calcitriol, Cholecalciferol, Ergocalciferols, Folic Acid, Vitamin D), bir reprodüktif kontrol ajani (ör., Methotrexate), bir solunum sistemi ajani (ör., Tetrahidrozoline), bir vasokonstriktör ajan (ör., Calcitriol, Tetrahidrozoline) olan en az bir terapötik ajan ile birlikte administre edilir. Bazi gerçeklestirmelerde, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) bir ß-hekzosaminidaz A için terapötik ajan olan ve/veya bir asit ß-galaktosidaz için terapötik ajan olan en az bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde administre edilir. Bazi gerçeklestirmelerde, isbu bulusa uygun terapötik ajan(lar) bir anti-infektif ajan (ör., Miglustat), bir antineoplastik ajan (ör., Alemtuzumab, Busulfan, Siklophosphamide), bir gastrointestinal ajan (ör., Metilprednisolone) olan en az bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde administre edilir. Bir gerçeklestirmede, yukarida sözü edilen kombinasyon Niemann-Pick hastaligi teshisi konan veya riski tasiyan hastalara administre edilir (ör., Niemann-Pick hastaligi tip C). ÖRNEKLER Isbu bulus asagida verilen örnekler araciligiyla daha detayli açiklanmistir. ÖRNEK 1 Inhibisyon Sabitlerinin Belirlenmesi Yeni isbu bulus bilesikleri için GKaz baglanma afinitesi (burada Ki baglanma sabiti ile tanimlanir) enzim inhibisyon deneyleri kullanilarak empirik biçimde belirlendi. Kisaca, kullanilan enzim inhibisyon deneyleri bir test bilesiginin, konsantrasyon-bagimli biçimde bir florojenik substrata baglanma ve hidrolizini önleme kabiliyetini gösterdi. Spesifik olarak, rekombinant insan GKaz (rhGKaz; Cerezyme®, Genzyme Corp.) enzim aktivitesi, her bir test bilesiginin farkli miktarlarinin mevcudiyeti veya yoklugunda, 4-metilumbelliferiI-ß-D- glukopiranosid (4-MU-ß-D-Glc) florojenik substrat kullanilarak belirlendi. Olusan data tüm test numuneleri inhibisyonsuz kontrol numunesine (bilesik yok; 100% enzim aktivitesine tekabül eder) kiyaslanarak analiz edildi, ve böylece test bilesigi mevcudiyetinde kalinti enzim aktivitesi belirlendi. Normalize edilmis kalinti aktivite datasi daha sonra test bilesigi konsantrasyonuna (x-ekseninde) karsi grafik haline getirildi (y-ekseninde), böylece enzim aktivitesinde 50% inhibisyona yol açan test bilesigi konsantrasyonu ekstrapole edildi 0050 olarak tanimlanir). Her bir test bilesigi için ICso degeri daha sonra Cheng-Prusoff denklemine yerlestirilerek (asagida detaylandirildi), böylece test bilesigi için GKaz baglanma afinitesini dogru biçimde yansitan mutlak Inhibisyon sabiti Ki türetildi. Enzim inhibisyon deneyleri hem pH 7.0 (endoplazmik retikulum pH) ve hem de pH 5.2'de (Iizosomal pH) gerçeklestirilerek bilesiklerin endoplazmik retikulum ve Iizosomda GKaz için baglanma afinitesi (yani, potens) görüldü. 50mM sodyum fosfat tampon ile 025% sodyum torokolat pH 7.0 ve pH 5.2'den olusan tampon "M" içerisinde çesitli test bilesigi konsantrasyonlari hazirlandi. Enzim (Cerezyme®, insanß-glukoserebrosidaz enzimi rekombinant formu) ayni tampon "M" pH 7.0 ve pH 5.2 içerisinde seyreltildi. Substrat çözeltisi her iki pH'da 015% Triton X-100 ile tampon "M" içerisinde 3 mM 4-metilumbellifer0n ß-D-glukopiranosid'den olusuyordu. Bes mikrolitre seyreltilmis enzim, 15 ul çesitli inhibitör konsantrasyonlari veya tek basina tampon "M" 'e eklendi ve 37° C 'de 1 saat süreyle 50 pl substrat preparasyonu ile inkübe edilerek ß- glukosidaz aktivitesi pH 7.0 ve pH 5.2'de degerlendirildi. Esit hacimde 04 M glisini pH 10.6 eklenerek reaksiyonlar durduruldu. 355 nm eksitasyon ve 460 nm emisyon kullanilarak 1 san/çukur süreyle bir pleyt okuyucuda floresans okundu. Enzim eklenmemis veya inhibitörler eklenmemis inkübasyonlar kullanilarak, sirasiyla enzim aktivitesi yoklugu ve maksimum aktivite belirlendi, ve belirli bir deney için % inhibisyon normalize edildi. Referans bilesigi IFG- tartrat ve birçok test bilesigi için bu tür in vitro inhibisyon deneylerinin sonuçlari asagida Tablo 2A 'da özetlendi Tablo 2A: Inhibisyon Sabitlerinin In vitro Belirlenmesi Bilsk Bilesik Adi lea (pM) pH Ki (pM) pH 5.2 leo (pM) pH Ki (pM) pH 7.0 (3R,4R,58)-5- 6 piperidin-3,4-diol (3R,4R,58)-5-(1- 13 diol* (3R,4R,5R)-5-(1- 9 3,4-di0l* (3R,4R,5R)-5-(1- 3,4-di0l* (3R,4R,58)-5-(1- 14 diol* (3R,4R,58)-5-((R)-1- yok 3,4-di0lhidr0klorid (3R,4R,58)-5-benzil- yok piperidin-3,4-diol (3R,4R,5R)-5-((S)- yok piperidin-3,4-di0l Tablo 2A: Inhibisyon Sabitlerinin In vitro Belirlenmesi Bilsk Bilesik Adi ICso (iJM) pH Ki (uM) pH pH 7.0 (3R,4R,58)-5-(2- yok il)piperidin-3,4-di0l Notlar: * Stereoisomer A ve/veya B Yeni isbu bulus bilesiklerinin Iizosomal GKaz aktivitesi üzerindeki etkisi bir normal bireyden elde edilmis fibroblastlar kullanilarak i'n situ deneye tabi tutuldu. 48-çukurlu pleytlere tohumlanmis hücreler 16-24 saat süreyle belirtilen bilesik konsantrasyonlari ile birlikte inkübe edildi. Doz-cevap deneyleri için, hücreler in situ substrat 5-(pentafl0r0benzoilamin0)floresein di-ß-D-glukopiranosid (PFBFDBGIu) ile 1 saat süreyle inkübe edildi ve daha sonra Iizis uygulanarak bilesik mevcudiyetinde substrat hidrolizi düzeyi belirlendi. Deneyde, lC50'de merkezlenmis 5 farkli on-üzeri seviyeye yayilan 12 konsantrasyon kullanildi. Spesifik olarak, asagidaki konsantrasyon araliklari kullanildi: (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-diol, burada bilesik belirtilen araliktaki en yüksek konsantrasyondan seri biçimde 113 seyreltildi. Inhibisyon, bilesik mevcudiyetindeki aktivitenin bilesik yoklugundaki aktiviteye orani olarak belirlendi. Yikama deneyleri için, hücreler IC90'a esit konsantrasyonda 16-24 saat süreyle bilesik ile isleme tabi tutuldu. Hücreler iyice yikandi ve ilaçsiz ortam içerisinde inkübe edilerek hücrelerden net bilesik akimina izin verildi. Hücreler bilesigin uzaklastirilmasindan sonra toplam 8 saatlik periyodda 2 saat aralikla Iizosomal GKaz aktivitesi için test edildi. Zaman içerisinde aktivite artisi bir tek eksponansiyel fonksiyona yerlestirilerek bilesigin yikanma süresi belirlendi. Referans bilesigi IFG-tartrat ve birçok test bilesigi için bu in situ inhibisyon deneylerinin sonuçlari asagida Tablo ZB "de özetlendi. Tablo 2B: Inhibisyon Sabitlerinin In situ Belirlenmesi Bilsk Bilesik Adi In situln situECso Emax(%) .5±1.75 3.7±0.63 yok piperidIn-3,4-di0l 0.86 3.5 yok il)piperidin-3,4-diol 0.162 3.6 Notlar: * Stereoisomer A ve/veya B Cheng-Prusoff denklemi: Ki = IC50 / (1 + [8]/Km) burada [8] = substrat konsantrasyonu; 2.5 mM 4-MU-ß-D-Glc kullanildi Km = Substrat afinitesini tanimlayan Michaelis sabiti; 4-MU-p-D-Glc için 1.8 ± 0.6 mM (Liou et Referans bilesigi IFG-tartrata kiyasla, asagidakiler dikkat çekicidir: (i) test bilesikleri diol hidroklorid, ve (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-di0l`un, GKaz aktivitesinde konsantrasyon-bagimli bir artisa neden oldugu ve çok daha düsük konsantrasyonda referans bilesigi IFG-tartrat ile ayni maksimum seviyede artmis enzim aktivitesine yol açtigi; (ii) test diol, ve (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-di0l'un, referans bilesigi lFG-tartrattan çok daha hizli biçimde lizosomal kompartmandan yikandigi (in situ yikanma); ve (iii), test bilesikleri benzilpiperidin-3,4-diol'un, GKaz aktivitesini inhibe ettigi. ÖRNEK 2: kan beyin bariyeri penetrasyonu Referans bilesigi IFG-tartrat ve birçok isbu bulus bilesiklerinin (yani, (3R,4R,58)-5- (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin- penetrasyonu siçanlara oral administrasyondan sonra test edildi. Bu amaçla, 8-haftalik dogal-tip erkek siçanlara (C57BL/6) bir tek 30 mg/kg (serbest baz esdegeri) p.o. doz referans veya test bilesigi zorla besleme yoluyla administre edildi (zaman noktasi basina n = 3 siçan). Dozlama çözeltileri su içerisinde hazirlandi. Dozlamadan sonra, asagidaki zaman noktalarinda siçanlara C02 ile ötanazi uygulandi: 0-, 0.5-, 1-, ve 4-saat post-doz. Ötanaziden sonra, alt vena kavadan lityum heparin tüplere tam kan toplandi. Benzer biçimde, her bir siçandan beyinler toplandi. Tam kan 2,700 x 9 ile 10 dakika süreyle 4°C`de santrifüjlenerek ve ardindan kuru buz üzerinde saklanarak plazma türetildi. Tam beyinler soguk PBS içerisinde yikanarak kirletici kan uzaklastirildi, hafifçe vurularak kurutuldu, kuru buz üzerinde soklanarak donduruldu, ve ardindan analize kadar -80°C 'de saklandi. Beyin numunelerini analiz için hazirlamak amaciyla, 50-100 mg doku 400 ul su/mg doku içerisinde homojenize edildi. Numuneler daha sonra santrifüjlendi. Ardindan, 25 ul beyin homojenati yüzer-maddesi veya 25 pl plazma 25 asetonitrilzmetanol içerisinde 05% formik asit içerisinde eklendi. Numuneler yeniden santrifüjlendi ve 75 pl yüzey-madde 75 pl asetonitril ile birlestirildi. Numuneler PPD Inc. (3230 Deming Way, Middleton, Wl 53562)'de LC-MS/MS yoluyla bilesik seviyeleri yönünden analiz edildi. Kisaca, (A) 95:5 asetonitrilzsu veya (B) olusan bir mobil faz karisimi ile dengelenmis Therrno Betasil, Silica-100, 50 x ?mm 5 u kolon kullanildi. 20 ve 30 ul arasi numune analiz için injekte edildi. Ilaç konsantrasyonlarini hesaplamak için, plasma (ng/mL) ve beyin (ng/g) için ham veriler, ilgili bilesiklerin moleküler agirligi kullanilarak ve 1 g dokunun 1 mL haCme esdeger oldugu varsayilarak nM 'ye dönüstürüldü. Zamanin bir fonksiyonu olarak konsantrasyon GraphPad Prism versiyon 4.02'de grafige dönüstürüldü. Bir tek 30 mg/kg (serbest baz esdegeri) p.0. doz referans bilesigi (yani, IFG-tartrat) veya test floropropil)piperidin-3,4-diol hidroklorid, veya (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3.4-diol) administre edilen siçanlarda tespit edilen plasma seviyeleri ve beyin seviyeleri (3R,4R,58)-5- beyin bariyerini IFG-tartrata kiyasla daha kolay geçtigini gösterir. Ilave olarak, IFG-tartrat administrasyonu sonrasina kiyasla beyinde daha yüksek (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin- 3,4-diol hidroklorid, ve (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-diol seviyeleri tespit edildi. ÖRNEK 3: GKaz artisi Oral yolla administre edilen test bilesikleri ((3R,4R,5S)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-di0l, hidroklorid, veya (3R,4R,58)-5-benzilpiperidin-3,4-diol)'un GKaz seviyelerini yükseltme kabiliyeti siçanlarda degerlendirildi. Bu amaçla, 8-haftalik dogal-tip erkek siçanlara (C57BL/6) bir tek p.o. doz (zorla besleme) isbu bulus bilesigi (yani, (3R,4R,5S)-5-(diflorometil)piperidin- bilesik için administre edilen dozun detaylari Tablolar 3A ve SB`de verildi. Dozlama çözeltileri su içerisinde hazirlandi. Bilesikler 2 hafta süresince asagidaki gibi administre edildi: hafta 1, Pzt-Cum (On), Ctesi-Paz (Off): hafta 2, Pzt-Pers (On); Cuma günü nekropsi. Dolayisiyla her bir siçana, toplam 9 doz (dozlama çözeltileri her gün taze hazirlandi) verildi, son doz ve nekropsi arasinda 24-saat yikanma süresi birakildi. Dozlama tamamlandiktan sonra, siçanlara C02 ile ötanazi uygulandi ve alt vena kavadan santrifüjlenerek plasma toplandi. Karaciger, dalak, akciger, ve beyin dokulari uzaklastirildi, soguk PBS içerisinde yikandi, hafifçe vurularak kurutuldu, kuru buz üzerinde soklanarak donduruldu, ve analize kadar -80°C 'de saklandi. Buz üzerinde bir mikro-homojenizer yardimiyla 50 mg doku tampon (100 mM sodyum sitrat, 200 mM içerisinde 3-5 saniye süreyle homojenize edilerek GKaz seviyeleri ölçüldü. Homojenatlar daha sonra gece boyunca 30 dak süreyle mevcudiyetinde ve yoklugunda inkübe edildi. Son olarak, 3.7 mM 4-metilumbeliferriI-ß- glukosid (4-MUG) substrat eklendi ve 37°C 'de 60 dak süreyle inkübe edildi. 0.4 M glisin, pH .6 eklenerek reaksiyonlar durduruldu. 355 nm eksiasyon ve 460 nm emisyon kullanilarak bir pleyt okuyucuda 1 san/çukur için floresans ölçüldü. MicroBCA kit üretici talimatlarina uygun biçimde kullanilarak, lizatlar içerisinde toplam protein belirlendi. 1.0 nM ila 50 uM araligindaki bir 4-metilumbellifer0n (4-MU) standart egrisi olusturularak ham floresans verileri mutlak GKaz aktivitesine (CBE mevcudiyetinde ve yoklugunda) dönüstürüldü ve saat basina miligram protein basina salgilanan nanomol 4-MU (nmoI/mg protein/saat) cinsinden ifade edildi. GKaz seviyeleri ve protein seviyeleri Microsoft Excel (Redmond, WA) ve GraphPad Prism version 4.02 kullanilarak hesaplandi. Tablolar 3A ve 33 *de yukarida tarif edildigi gibi siçanlarda incelenen her bir bilesik için administre edilen doz ve ayni zamanda sirasiyla beyinde ve dalakta bundan kaynaklanan GKaz artisi, dokuda bilesik konsantrasyonu, GKaz deneyinde bilesik konsantrasyonu ve inhibisyon sabiti (Ki) özetlenmistir. Tablo 3A: Beyinde GKaz artisi Bilesik Adi Doz GKaz Dokuda BilesikGKaz deneyinde Ki pH 5.2 (uM) (mg/kg) artisi konsantrasyonu bilesik FBE (kat) 2.2 nmollkg konsantrasyonu (3R,4R,58)-5- (3R,4R,58)-5- (diflorometil)- (3R,4R,5S)-5-(1- (3R,4R,5S)-5-(1- Tablo 3A: Beyinde GKaz artisi Bilesik Adi Doz GKaz Dokuda BilesikGKaz deneyinde Ki pH 5.2 (uM) (mg/kg) artisi konsantrasyonu bilesik (3R,4R,5R)-5-(1- hidroksietiI)--piperidin- 3,4-di0l* ND (3R,4R,5R)-5-(1- hidroksietiI)-piperidin- 3,4-di0l* ND (3R,4R,58)-5-(1- floroetiI)-piperidin-3,4- (3R,4R,58)-5-(1- floroetil)-piperidin-3,4- (3R,4R,5S)-5-((R)-1- floropropiI)-piperidin- 3,4-diol hidroklorid 10 (3R,4R,58)-5-((R)-1- floropropiI)-piperidin- 3,4-diol hidroklorid 100 (3R,4R,5S)-5- benzilpiperidin-3,4- (3R,4R,58)-5- benzilpiperidin-3,4- (3R,4R,5R)-5-((S)- hidroksi(fenil)metil)- piperidin-3,4-diol ND (3R,4R,58)-5-(2- hidroksipropan-2- ND (kat) 2.2 nmollkg konsantrasyonu O.142±0.0088 0.121±0.0026 O.273±0.012 1.36±0.10 Tablo 3A: Beyinde GKaz artisi Bilesik Adi Doz GKaz Dokuda BilesikGKaz deneyinde Ki pH 5.2 (uM) (mg/kg) artisi konsantrasyonu bilesik FBE (kat) 2.2 nmollkg konsantrasyonu iI)piperidin-3,4-di0l Notlar: * Stereoisomer A ve/veya B (1) BLQ < 7.4 nmol/kg; (2) BLQ < 2.2 nmoI/kg ND: Belirlenmedi Tablo 38: Dalakta GKaz artisi Bilesik Adi Doz GKaz Dokuda Bilesik GKaz deneyinde Ki pH 5.2 (uM) (mg/kg) artisi konsantrasyonu Bilesik FBE (kat) konsantrasyonu (3R,4R,58)-5- (3R,4R,5S)-5- (diflorometiI)-piperidin- (3R,4R,58)-5-(1- diol* BLQ (3R,4R,5S)-5-(1- floroetiI)-piperidin-3,4- (3R,4R,5R)-5-(1- hidroksietiI)-piperidin- 0.044±0.0017 3,4-di0l* ND ND ND ND (3R,4R,5R)-5-(1- hidroksietiI)-piperidin- 0.142±0.0088 3,4-di0l* ND ND ND ND Tablo 3B: Dalakta GKaz artisi Bilesik Adi Doz GKaz Dokuda Bilesik GKaz deneyinde Ki pH 5.2 (uM) (mg/kg) artisi konsantrasyonu Bilesik FBE (kat) konsantrasyonu floroetil)-piperidin-3,4- (3R,4R,58)-5-(1- floroetil)-piperidin-3,4- (3R,4R,58)-5-((R)-1- floropropiI)-piperidin- 0.121 ±0.0026 (3R,4R,58)-5-((R)-1- roropropiI)-piperidin- (3R,4R,58)-5- benzilpiperidin-3,4-diol 10 1.0 ND ND (3R,4R,58)-5- benzilpiperidin-3,4-diol 100 1.2 ND ND (3R,4R,5R)-5-((S)- hidroksi(fenil)metil)- 1.36±O.1O (3R,4R,58)-5-(2- hidroksipropan-2- 0.097±piperidin-3,4-di0l ND ND ND ND 0.273±0.012 Notlar: * Stereoisomer A ve/veya B ND: Belirlenmedi Tablolar 3A ve SB'de gösterildigi gibi, (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-di0l, administre edilen siçanlar beyinde ve dalakta belirgin GKaz artisi gösterdi. ÖRNEK 4: Fare farmakokinetigi Test bilesiginin biyoyararliligini degerlendirmek için farelerde farmakokinetik (PK) data elde edildi. Özellikle, asagidaki PK parametreleri hesaplandi: Konsantrasyon/Zaman egrisinin (AUC) altindaki alan olarak ölçülen biyoyararlilik, kullanilabilir doz orani (%F; asagida daha detayli tanimlanmistir), klerans (CL), dagilim haCmi (Vd), ve yari-ömür (tt/2). Bu amaçla, 8- haftalik Sprague-Dawley erkek farelere 3 mg/kg serbest baza esdeger bir tek intravenöz (IV) doz veya 10, 30, ve 100 mg/kg serbest baza esdeger artan tek p.o. (zorla besleme) test bilesigi dozlari verildi. Dozlama grubu basina üç fare kullanildi. 24-saatlik periyodda kan toplandi. intravenöz administrasyondan sonra kan toplama için zaman noktalari sunlardi: 0, Plasma numuneleri PPD'de LC-MS/MS yoluyla bilesik seviyeleri yönünden analiz edildi. Ham veriler Win-nonLin "de kompartmental-olmayan analiz ile analiz edilerek VD, %F, CL, ve t hesaplandi. Yukarida açiklanan analize dayanarak (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-di0l, farmakokinetik parametreler asagida Tablolar 4A-D'de detaylandirildi. Tablo 4A: (3R,4R,5$)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-dioI-HCI için fare PK Doz (mg/kg) Tuz Serbest YoIAUCIast (hr*ng/ml) %F t1/2(h) Cmax CL VD Tablo 4A: (3R,4R,5S)-5-(diflorometil)piperidin-3,4-diol-HCI için fare PK Doz (mg/kg) Serbest Notlar: YolAUCiast (hr*ng/ml) %F (mL/hr/kg) Kompartmental-olmayan analiz orta degerleri (N=3 fare) BLD Algilama Limitinden Düsük ( BLQ Ölçme Limitinden Düsük AUClasl = Son veri noktasina kadar KonsantrastonlZaman egrisi altindaki alan Tablo 4B: (3R,4R,5$)-5-(1-floroetil)piperidin-3,4-dioI-HCI* için fare PK Doz (mg/kg) Serbest 3.67 3 12.23 10 36.70 30 122.34100 YoIAUCiast (hr*ng/ml) %F AUCO-24hr 1421 ± PO 606 12.5 PC 1708 12.2 PC 1005 2.5 * Stereoisomer A velveya B t1/2(h) Cmax CI- VD (nglmL) (mL/hr/kg) (mL/kg) ± 9774 Tablo 40: (3R,4R,5S)-5-(1-floroetil)piperidin-3,4-dioI-HCI* için fare PK Doz (mg/kg) Serbest 3.67 3 12.23 10 YoIAUCiast (hr*ng/ml) %F AUCo.24hr 1370 i PO AUC0.24hr 4251 ±98 I1/2(h) 2680 ± 167 N/A N/A 6917 ± 451 N/A N/A ±19433 ± 3031 N/A N/A Cmax CL VD (ng/mL) (mL/hr/kg) (mL/kg) ±2427 ± 6304 ±1127 ± 60 NlA N/A Tablo 40: (3R,4R,5S)-5-(1-floroetil)piperidin-3,4-dioI-HCI* için fare PK Doz (mg/kg) Tuz Serbest YOIAUCIast (hr*ng/ml) %F t1/2(h) Cmax CL VD 88 1.85 0.22 * Stereoisomer A ve/veya B Tablo 4D: (3R,4R,5$)-5-benzilpiperidin-3,4-diol-HCI için fare PK Doz(mg/kg) Serbest Cmax CL Tuz baz YoIAUCiast(hr*ng/ml) %F t1/2(h) (ng/mL) (mL/hr/kg) VD(mL/kg) uygun farmakokinetik profillere sahiptir. Özellikle, (3R,4R,58)-5-(diflorometil)piperidin-3,4- mükemmel oral biyoyararlilik (yaklasik 50-100%) ve doz orantisi, 1.0 ile 4.0 saat yari-ömür, ve çevresel dokulara yeterli penetrasyonu isaret eden bir dagilim hacmi göstermistir. Avantaj Saglayan (istemler bu bölümden sonra gelir) Buna ihtiyaci olan bir hastaya, I Formülüne ait bir bilesigin etkin bir miktarinin administre edilmesini içeren, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya C1-8 alkil; R4 esittir halojen, 01.3 alkil, yeri degistirilmis 01.8 alkil, aril, yeri degistirilmis aril, alkilsikloalkil veya yeri degistirilmis alkilsikloalkil; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak, tercihen halojen veya daha çok tercih edildigi üzere bir veya birden fazla florin atomu ile yer degistirmis olabilir; R6 esittir hidrojen, C1.s alkil, yeri degistirilmis Ci-a alkil, arilalkil, yeri degistirilmis arilalkil, alkilaril veya yeri degistirilmis alkilaril; Z opsiyoneldir, mevcut oldugunda Z esittir -(CH2)1-a-, -C(=O) -, -S(=O)2NH-, - alkil veya -C(=O)CH(NH2)CH3; R9 esittir hidrojen, CH; alkil veya yeri degistirilmis 01-3 alkil; R10 esittir hidrojen, CH; alkil veya yeri degistirilmis 01-8 alkil; R5 esittir hidrojen, C1-8 alkil, yeri degistirilmis C1-g alkil, aril, yeri degistirilmis aril, C1-8 alkenil, yeri degistirilmis 01.8 alkenil, arilalkil, yeri degistirilmis arilalkil, alkilaril, yeri degistirilmis alkilaril, aminoarilalkil veya yeri degistirilmis aminoarilalkil; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya 01-3 alkil, sart olarak R4 esittir bir halojen iken R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, 2 mevcut degildir, R7 esittir -OH, R5, R6 ve R8 esittir hidrojen. 2. Buna ihtiyaci olan bir hastaya, II Formülüne ait bir bilesigin etkin bir miktarinin administre edilmesini içeren, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya -CH3; R4 esittir halojen, -CH3, fenil, florofenil, metilfenil, siklohekzilmetil, ki burada R4 esittir bir halojen iken, R2 ve R3 her Ikisi hidrojen olamaz; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak bir veya birden fazla halojen atomu ile yer degistirmis olabilir; R6 esittir hidrojen, fenilalkil veya yeri degistirilmis fenilalkil; Z opsiyoneldir, mevcut oldugunda Z esittir -(CH2)-, -C(=O) -, -S(=O)2NH-, - S(=O)2-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2NR9R1°, -C(=S)-NH- veya -C(=O)2- R9 esittir hidrojen veya CH3; R5 esittir hidrojen veya aminofenilalkil; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya -CH3, sart olarak R4 esittir halojen iken R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, Z mevcut degildir, R7 esittir -OH, R5, R6 ve R8 esittir hidrojen. 3. Buna ihtiyaci olan bir hastaya, III Formülüne ait bir bilesigin etkin bir miktarinin administre edilmesini içeren, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya -CH3; R4 esittir halojen, -CH3, fenil, florofenil, metilfenil, siklohekzilmetil, ki burada R4 esittir bir halojen iken, R2 ve R3 her ikisi hidrojen olamaz; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak bir veya birden fazla halojen atomu ile yer degistirmis olabilir; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya -CH3, sart olarak R4 esittir bir halojen iken, R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, R7 esittir -OH ve R5 ve R8 esittir hidrojen. 4. Buna ihtiyaci olan bir hastaya, asagidaki formüllere ait bir bilesigin etkin bir miktarinin administre edilmesini içeren, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada bir winx/IV&F 2., ,j 3404`", x; ,v*Ä-;"-j"'F veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci veya iki veya daha fazlasinin her türlü kombinasyonu. . 47ün yöntemi, ki burada bilesik esittir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. 6. 4,ün yöntemi, ki burada bilesik esittir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. 7. 4'ün yöntemi, ki burada bilesik esittir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. 8. 47ün yöntemi, ki burada bilesik esittir:@H L veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. 9. 4tün yöntemi, ki burada bilesik esittir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. 1iin yöntemi, ayrica en az bir adet diger terapötik ajanin etkin bir miktarinin administre edilmesini içerir. 1'in yöntemi, ki burada Iizosomal depolama bozuklugu Neimann-Pick hastaligidir. 1'in yöntemi, ki burada Iizosomal depolama bozuklugu Gaucher hastaligidir. 1,in yöntemi, ayrica en az bir adet diger terapötik ajanin etkin bir miktarinin administre edilmesini içerir. 13'ün yöntemi, ki burada en az bir adet diger terapötik ajan imigluseraz veya 1,5- (butilimino)-1,5-dide0ksi-D-gIusitol'dur. Buna ihtiyaci olan bir hastaya, asagidaki formüle ait bir bilesigin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilacinin etkin bir miktarinin administre edilmesini içeren, yakalanmis veya yakalanma riski tasiyan bir hastada Gaucher hastaliginin önlenmesi ve/veya tedavisi için bir yöntemdir. 'in yöntemi, ayrica en az bir adet diger terapötik ajanin etkin bir miktarinin administre edilmesini içerir. 16'nin yöntemi, ki burada en az bir adet diger terapötik ajan imigluseraz veya 1,5- (butilimino)-1,5-dide0ksi-D-gIusitolidur. Asagidaki unsurlari içeren bir kit: . I Formülünün bir bilesiginin etkin bir miktarini ihtiva eden bir kap ki burada: R1 esittir C(R2)(R3)(R4); R2 esittir hidrojen, -OH veya halojen; R3 esittir hidrojen, -OH, halojen veya 01-8 alkil; R4 esittir halojen, 01-8 alkil, yeri degistirilmis C 1-8 alkil, aril, yeri degistirilmis aril, alkilsikloalkil veya yeri degistirilmis alkilsikloalkil; R3 ve R4 bagli olduklari karbon ile birlikte bir sikloalkil halkasi olusturabilirler, bu istege bagli olarak, tercihen halojen veya daha çok tercih edildigi üzere bir veya birden fazla florin atomu ile yer degistirmis olabilir; R6 esittir hidrojen, C1-8 alkil, yeri degistirilmis C1-3 alkil, arilalkil, yeri degistirilmis arilalkil, alkilaril veya yeri degistirilmis alkilaril; Z opsiyoneldir, mevcut oldugunda Z esittir -(CH2)1-a-, -C(=O) -, - NR9R10, -C(=O)C1-g alkil veya -C(=O)CH(NH2)CH3; R9 esittir hidrojen, 01-8 alkil veya yeri degistirilmis 01-3 alkil; R10 esittir hidrojen, C1.3 alkil veya yeri degistirilmis C1-g alkil; R5 esittir hidrojen, 01.8 alkil, yeri degistirilmis 01.8 alkil, aril, yeri degistirilmis aril, C1.a alkenil, yeri degistirilmis C1-g alkenil, arilalkil, yeri degistirilmis arilalkil, alkilaril, yeri degistirilmis alkilaril, aminoarilalkil veya yeri degistirilmis aminoarilalkil; R7 esittir -OH veya halojen; ve R8 esittir hidrojen, halojen veya Ci-s alkil, sart olarak R4 esittir bir halojen iken R2 ve R3 her ikisi de hidrojen olamaz, Z mevcut degildir, R7 esittir -OH, R5, R6 ve R8 esittir hidrojen, veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci veya iki veya daha fazlasinin her türlü kombinasyonu; o bir Iizozomal depolama bozuklugunun önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanilmasi için talimatlar. 19.18'in kiti, ki burada Iizozomal depolama bozuklugu Gaucher hastaligidir. .19"un kiti, ki burada bilesik esittir: veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya ön ilaci. TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/03901T 2009-10-19 2010-10-05 Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar. TR201903901T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25280609P 2009-10-19 2009-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201903901T4 true TR201903901T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=43879464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/03901T TR201903901T4 (tr) 2009-10-19 2010-10-05 Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8604057B2 (tr)
EP (2) EP2490533B1 (tr)
JP (3) JP6147005B2 (tr)
KR (1) KR101848938B1 (tr)
CN (2) CN102647905B (tr)
AR (1) AR078607A1 (tr)
AU (2) AU2010308397B2 (tr)
BR (1) BR112012009123A2 (tr)
CA (1) CA2778349C (tr)
DK (2) DK2490533T3 (tr)
ES (2) ES2716871T3 (tr)
HK (1) HK1218082A1 (tr)
HR (2) HRP20151279T1 (tr)
HU (2) HUE041971T2 (tr)
IL (1) IL219231A0 (tr)
LT (1) LT2995306T (tr)
MX (1) MX337933B (tr)
PL (2) PL2490533T3 (tr)
PT (2) PT2490533E (tr)
RS (2) RS58466B1 (tr)
RU (2) RU2016103139A (tr)
SI (2) SI2995306T1 (tr)
SM (1) SMT201500280B (tr)
TR (1) TR201903901T4 (tr)
TW (2) TWI558396B (tr)
WO (1) WO2011049737A1 (tr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2398995C (en) * 2000-02-04 2014-09-23 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
WO2006007560A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 University Of Pennsylvania Targeted protein replacement for the treatment of lysosomal storage disorders
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
RU2581058C2 (ru) 2009-10-19 2016-04-10 Амикус Терапьютикс, Инк. Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы
TR201903901T4 (tr) 2009-10-19 2019-04-22 Amicus Therapeutics Inc Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar.
HUE062163T2 (hu) 2010-04-23 2023-09-28 Alexion Pharma Inc Lizoszomális tárolási betegséggel asszociált enzim
EP3650039A1 (en) 2010-09-09 2020-05-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of lysosomal acid lipase for treating lysosomal acid lipase deficiency in patients
EP2675472A4 (en) 2011-02-15 2014-09-17 Synageva Biopharma Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF LACK OF LYSOSOMAL SAURER LIPASE
WO2012177778A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Mount Sinai School Of Medicine Anti-tnf- therapy for the mucopolysaccharidoses and other lysosomal disorders
EP3741384A1 (en) 2011-09-07 2020-11-25 Mount Sinai School Of Medicine Ceramidase and cell differentiation
HK1205503A1 (en) * 2012-03-27 2015-12-18 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
CA2874146C (en) 2012-06-01 2023-03-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ceramide levels in the treatment and prevention of infections
JP6832158B2 (ja) 2013-03-14 2021-02-24 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ 治療用酸性セラミダーゼ組成物ならびにそれを作製および使用する方法
EP3087056A4 (en) 2013-12-23 2017-07-19 Alectos Therapeutics Inc. Glucocerebrosidase modulators and uses thereof
US9598438B2 (en) * 2014-02-12 2017-03-21 Amicus Therapeutics, Inc. Sugar derivatives comprising sulfur-containing moieties and methods of making same and methods of using the same for the treatment of MPS IIIC
EP4026545A1 (en) * 2014-11-19 2022-07-13 Rush University Medical Center Compositions and methods for treating lysosomal disorders
EP3088389A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-02 Dorphan S.A. 4-epi-isofagomine derivatives
US10179128B2 (en) * 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
AR107483A1 (es) * 2016-01-29 2018-05-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de enzimas terapéuticas
ES2862374T3 (es) 2016-12-28 2021-10-07 Minoryx Therapeutics S L Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa
WO2018122775A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
CN108524952A (zh) * 2017-03-06 2018-09-14 复旦大学 腺相关病毒aav9及其在制备治疗戈谢氏病的制剂中的用途
CN110573492A (zh) 2017-04-25 2019-12-13 阿米库斯治疗学公司 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的新颖组合物
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2020102443A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 EDWARD Via COLLEGE OF OSTEOPATHIC MEDICINE Biased nmda receptor modulators and uses thereof
KR20220150878A (ko) 2019-11-25 2022-11-11 게인 테라퓨틱스 에스에이 헤테로아릴 화합물 및 베타-글루코세레브로시다제의 활성의 변경과 관련된 병태에서의 이의 치료적 용도
US20230058312A1 (en) 2019-11-25 2023-02-23 Gain Therapeutics Sa Aryl and heteroaryl compounds, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of galactocerebrosidase
WO2021156774A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Gain Therapeutics Sa Combination therapy for treating mps1
WO2022212271A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Sanford Health Methods and compositions for treating lysosomal storage disorders
WO2023042177A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Gt Gain Therapeutics Sa Enantiomers of 5-((7-chloroisoquinolin-1-yl)amino)-n-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)picolinamide
JP2026500745A (ja) 2022-12-30 2026-01-08 ジーティー ゲイン セラピューティクス エスアー タウオパチーを処置する方法
WO2025094117A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Gt Gain Therapeutics Sa Substituted indolyl compounds, compositions thereof, and therapeutic uses thereof
WO2025215582A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 Gt Gain Therapeutics Sa Substituted pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds and their use

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407957A (en) 1981-03-13 1983-10-04 Damon Corporation Reversible microencapsulation of a core material
EP0585368B1 (en) 1991-04-25 1997-08-06 Brown University Research Foundation Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
ES2179831T3 (es) 1992-09-29 2003-02-01 Inhale Therapeutic Syst Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana.
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
FR2718357B1 (fr) 1994-04-06 1997-10-03 Defarges Alain Moreau Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille.
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
US20040082641A1 (en) * 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
WO2004037233A2 (en) 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US7446098B2 (en) 2003-02-18 2008-11-04 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiencies
MXPA06007378A (es) * 2003-12-23 2007-01-26 Musc Found For Res Dev Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias.
ES2364586T3 (es) * 2006-05-24 2011-09-07 Amicus Therapeutics, Inc. Sal tartrato de isofagomina y métodos de uso.
MX2007006175A (es) 2006-05-24 2009-02-16 Amicus Therapeutics Inc Sal de tartrato de isofagomina y metodos de uso.
DK2040548T3 (da) * 2006-06-23 2012-08-13 Amicus Therapeutics Inc Fremgangsmåde til behandling af neurologiske forstyrrelser ved forøgelse af aktiviteten af beta-glucocerebrosidase
CA2685332A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
ES2564093T3 (es) * 2009-04-09 2016-03-17 Amicus Therapeutics, Inc. Métodos para prevenir y/o tratar trastornos del almacenamiento lisosomal
EP2416655B1 (en) * 2009-04-09 2014-06-25 Amicus Therapeutics, Inc. Methods for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
TR201903901T4 (tr) * 2009-10-19 2019-04-22 Amicus Therapeutics Inc Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar.
RU2581058C2 (ru) 2009-10-19 2016-04-10 Амикус Терапьютикс, Инк. Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы
HK1205503A1 (en) * 2012-03-27 2015-12-18 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
KR102023720B1 (ko) 2012-09-03 2019-09-20 엘지이노텍 주식회사 보이스 코일 모터
US10179128B2 (en) * 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system

Also Published As

Publication number Publication date
EP2995306B1 (en) 2018-12-19
US20180334432A1 (en) 2018-11-22
JP2013508367A (ja) 2013-03-07
CN105193802A (zh) 2015-12-30
AR078607A1 (es) 2011-11-23
HRP20151279T1 (hr) 2016-01-01
MX2012004551A (es) 2012-07-04
US20110091442A1 (en) 2011-04-21
TWI558396B (zh) 2016-11-21
RS54466B1 (sr) 2016-06-30
ES2555533T3 (es) 2016-01-04
CN102647905A (zh) 2012-08-22
EP2490533A1 (en) 2012-08-29
PT2490533E (pt) 2016-01-13
TW201603811A (zh) 2016-02-01
CA2778349C (en) 2018-12-04
BR112012009123A2 (pt) 2017-09-19
HUE028129T2 (en) 2016-11-28
TW201117811A (en) 2011-06-01
WO2011049737A1 (en) 2011-04-28
KR20120099437A (ko) 2012-09-10
SI2995306T1 (sl) 2019-04-30
IL219231A0 (en) 2012-06-28
DK2995306T3 (en) 2019-04-08
PT2995306T (pt) 2019-03-29
CA2778349A1 (en) 2011-04-28
EP2490533B1 (en) 2015-09-16
HK1174201A1 (zh) 2013-06-07
AU2010308397B2 (en) 2016-04-07
TWI587859B (zh) 2017-06-21
RS58466B1 (sr) 2019-04-30
US10035766B2 (en) 2018-07-31
DK2490533T3 (en) 2015-12-07
EP2490533A4 (en) 2013-05-29
JP2018035164A (ja) 2018-03-08
EP2995306A1 (en) 2016-03-16
US20140086896A1 (en) 2014-03-27
PL2995306T3 (pl) 2019-07-31
RU2016103139A (ru) 2018-11-22
KR101848938B1 (ko) 2018-04-13
PL2995306T4 (pl) 2019-07-31
CN102647905B (zh) 2015-09-09
PL2490533T3 (pl) 2016-02-29
HRP20190521T1 (hr) 2019-05-17
LT2995306T (lt) 2019-04-10
JP6147005B2 (ja) 2017-06-14
SMT201500280B (it) 2016-01-08
US8604057B2 (en) 2013-12-10
MX337933B (es) 2016-03-29
HK1218082A1 (zh) 2017-02-03
HUE041971T2 (hu) 2019-06-28
SI2490533T1 (sl) 2016-01-29
AU2010308397A1 (en) 2012-05-10
JP2016145194A (ja) 2016-08-12
ES2716871T3 (es) 2019-06-17
RU2012120760A (ru) 2013-11-27
AU2016203840A1 (en) 2016-06-23
RU2608520C2 (ru) 2017-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201903901T4 (tr) Lizosomal depolama bozukluklarının önlenmesi ve/veya tedavisi için yeni kompozisyonlar.
CA2758271C (en) Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
HK1174201B (en) Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders