TR201903195T4 - Apiksaban formülasyonları. - Google Patents

Abstract

89 µm'ye eşit veya bundan daha az D90'a sahip kristalin apiksaban partikülleri ve farmasötik olarak uygun bir taşıyıcıyı içeren bileşimler, büyük ölçüde biyoeşdeğerdir ve tromboembolik hastalıkların tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik olarak kullanılabilir.

Description

TARIF NAME APIKSABAN FORMÜLASYONLARI BULUS SAHASI Bu bulus, maksimum büyüklükte sinir degerine sahip kristalin apiksaban partikülleri içeren apiksaban tabletleri ve bu tabletlerin, tromboembolik hastaliklarin tedavi edilmesinde kullanimi ile ilgilidir. BULUSUN ALTYAPISI Apiksaban bilinen bir bilesen olup, asagidaki yapiya sahiptir: piperidinil)feniI]-1H-pirazolo[ veya 1-(4- c]piridin-3-karboksamiddir (IUPAC adi). U.S. Basvuru Seri No. 10/245,122'ye dayanir), Faktör Xa inhibitörü olarak kullanilir ve antitrombotik bir ajanin kullanimini gerektiren çesitli endikasyonlarda oral uygulama için dozaj formlarini açiklar. Apiksabanin aköz çözünürlügü (tüm fizyolojik pH degerlerinde 40 ug/mL), çözünme hizi sinirlamalarinin yalnizca doz/çözünürlük orani 250 mL'den yüksek oldugunda beklenmesinden dolayi, 10 mg'dan az apiksaban içeren tabletlerin (doz/çözünürlük orani - çözünme hiziyla sinirli absorpsiyon göstermemesi gerektigini gösterir. Bu doz ve çözünürlük düsünüldügünde, Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemine tahmine göre, bilesigin partikül boyutu tutarli plazma profilleri saglamak için kritik olmamalidir. Ancak, büyük apiksaban ilaç maddesi partiküllerinin yani sira islak granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan formülasyonlarin, kalite kontrolde zorluklara yol açabilecek optimumdan daha düsük etkilerle sonuçlandigi belirlenmistir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, 5 mg apiksaban ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyici içeren bir tablet saglar, burada tablet, asagidaki adimlari içeren bir proses yoluyla elde edilebilir: (1) granülasyon öncesinde, kristalin apiksaban partikülleri içeren ham materyallerin karistirilmasi; (2) adimdaki (1) ham materyallerin, bir kuru granülasyon prosesi kullanilarak granüle edilmesi, burada kristalin apiksaban partikülleri, lazer isik saçilmasi araciligiyla ölçüldügü üzere, 89 um'den daha düsük bir Dgo degerine sahiptir; (3) adimda (2) elde edilen granüllerin, ekstra granüler ham materyaller ile karistirilmasi; (4) adimdaki (3) karisimin tablete sikistirilmasi; ve (5) adimdaki (4) tabletin film kaplanmasi. Sasirtici ve beklenmeyen bir sekilde, 89 umlden daha düsük Dgo (hacmin %90'i) degerine sahip 5 mg'a kadar apiksaban partikülleri içeren tabletlere yönelik bilesimlerin, insanlarda (fizyolojik pH'de) tutarli in vivo çözünmeye, böylece terapötik etkide tutarliliga yol açacak tutarli etkiye ve tutarli Faktör Xa Inhibisyonuna yol açtigi bulunmustur. Tutarli etki, tabletlerin in vivo etkisinin bir solüsyonun etkisine benzer olmasi ve çözünme oranlarindaki farkliliklardan etkilenmemesi olarak tanimlanir. Bilesimler kuru granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanmistir. Dolayisiyla bulus, lazer isik saçilmasi yöntemi ile ölçüldügü üzere, 89 um`den daha düsük bir D90 degerine sahip kristalin apiksaban partikülleri ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyici içeren bir farmasötik bilesim saglar. Dxsimgesinin, partiküllerin %X hacminin spesifik bir D çapindan daha düsük bir çapa sahip oldugu anlamina geldigi belirtilmistir. Bu sebeple 89 um'lik bir Dgo, bir apiksaban bilesimindeki partiküllerin hacminin %90'inin, 89 um'den düsük bir çapa sahip oldugu anlamina gelir. Bulusta kullanima yönelik partikül boyutlarinin çesitliligi; 89 pm'den az Dgo, daha çok tercih edilen sekilde 50 um'den az D90, ve daha da çok tercih edilen sekilde 30 um'den az Dgo ve en çok tercih edilen sekilde ise 25 um'den az Dgo seklindedir. Burada ve istemlerde belirtilen partikül boyutlari, lazer isigi saçilimi teknigiyle belirlenen partikül ilaveten bulus, ayrica agirlikça %025 ila %2 arasi, tercihen agirlikça %1 ila %2 arasi sürfaktan içeren farmasötik bilesim saglar. Sürfaktan ile ilgili olarak, örnegin sodyum bir ilacin etkili bir sekilde çözünmesini saglamak için tablet formülasyonlarindaki hidrofobik bir ilacin islatilmasina yardimci olmasi için kullanilir. Bulus ayrica, yukaridaki tabletlerin, tromboembolik hastaliklarin tedavisinde kullanimini Mevcut bulusun tabletleri, 5 mg'ye kadar apiksaban ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyici içerir ve yukarida açiklandigi gibi bir kuru granülasyon prosesi ile elde edilebilir. Bu bulusun formülasyonlari; digerlerinin yaninda, yukarida belirtildigi üzere, insanda tutarli in vivo çözünmeye yol açmasi açisindan avantajlidir. Ancak bulus bu açidan, apiksabanin ilacin hizli bir sekilde çözünmesini saglayacak yeterli aköz çözünürlüge sahip olmasina ragmen etkilerin degisken olmasi sebebiyle sasirticidir. Baska bir deyisle, yüksek çözünürlüge sahip bir ilacin (Biyofarmasötik Siniflandirma Sisteminde tanimlandigi üzere) çözünme hizinin, partikül boyutuyla sinirli olmamasi beklenir. Ancak sasirtici sekilde, apiksaban absorpsiyon oranini etkileyen partikül boyutunun, 89 um'lik Dgo oldugu bulunmustur. Bu sebeple apiksaban, tutarli in vivo çözünmeyi kolaylastirmak için nispeten ince partiküller elde etmek ve bunlari muhafaza etmek üzere kuru granülasyon prosesi kullanilarak uygun partikül boyutuna sahip bir bilesimde formüle edilebilir. Apiksaban formülasyonlarinin degerlendirildigi ilgili bir biyoyararlanim çalismasinda, islak granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan formülasyonlarin kuru granülasyon prosesinden elde edilen etkilerle karsilastirildiginda daha düsük etkilerle sonuçlandigi belirlenmistir. Ek olarak, daha büyük partiküller (89 pm'lik D90) kullanilarak hazirlanan tabletlerde, ayni prosesi kullanan fakat 50 iJm'lik Dgo partikül boyutuna sahip olan tabletlerle karsilastirildiginda daha düsük etkiler görülmüstür. Kuru granülasyon prosesinde, apiksaban ve yardimci maddeler içeren granüller elde etmek üzere üretim sirasinda su kullanilmaz. Bu bulusa göre formülasyonlar, çözünme in vitro test edildiginde tercihen asagidaki çözünme kriterlerini sergiler. Baska bir deyisle, formülasyon buradaki %77'ye esdeger ilaç miktarinin 30 dakika içinde çözünecegi sekildeki çözünme özelliklerini sergiler. Genellikle test sonucu genellikle 6 olmak üzere, önceden belirlenmis sayida tabletin ortalamasi olarak belirlenir. Çözünme testi genellikle, gastrointestinal yolda gözlenen pH degeri araligina (1 ila 7.4) tamponlanan ve 37° C'de (±1 °C) kontrol edilen aköz ortamda, bu sirada fizyolojik uygunluk korunarak gerçeklestirilir. Test edilen dozaj formunun tablet olmasi halinde, tabletlerin çözünme hizini test etmek üzere tipik olarak 50-75 rpm'de dönen karistirici paletler kullanildigi belirtilmektedir. Çözünen apiksaban miktari, asagida açiklanan sekilde klasik olarak HPLC ile belirlenebilir. Çözünme (in vitro) testi, In vivo-In vitro iliskilerinin (IVIVR) saptandigi bir kalite kontrol araci olarak görev yapmak ve tercihen tabletin biyolojik (in vivo) performansini tahmin etmek üzere gelistirilmistir. her bir ilaç maddesi partikülüne refere etmektedir. Bu sebeple, partikülat apiksaban içeren bir bilesim, burada belirtilen 89 pm'lik boyut limitini fazlasiyla geçen aglomeralar içerebilir. Ancak, aglomeralari içeren primer ilaç maddesi partiküllerinin (yani apiksaban) ortalama boyutunun 89 um'nin altinda olmasi halinde, aglomeranin kendisinin burada tanimlanan boyut sinirlamasina uygun oldugu ve bilesimin, bulusun kapsami içine girdigi düsünülür. Belirli bir çapa esit olan veya bundan daha düsük olan veya belirli bir partikül boyutu araliginda yer alan "ortalama partikül boyutuna" (burada ayni zamanda "hacim ortalama çapi" için "VMD" yerine kullanilabilir) sahip apiksaban partiküllerine yapilan referans, örnekteki tüm apiksaban partiküllerinin ortalamasinin, yuvarlak sekilden yapilan varsayima dayanilarak, bilinen çapa esit çapli bir yuvarlak partiküle yönelik olarak hesaplanan hacme esit veya bundan daha düsük bir tahmini hacme sahip oldugu anlamina gelir. Partikül boyutu dagilimi, teknikte uzman kisilerce bilindigi üzere ve asagida daha ayrintili olarak açiklandigi ve ele alindigi üzere lazer isigi saçilimi yöntemi ile ölçülebilir. Burada kullanildigi üzere "biyolojik esdeger"; bir dozaj formunun çapraz çalismada (genellikle en az 10 veya daha fazla insan özneden olusan bir denek grubu içerir) test edilmesi durumunda, ortalama Egrinin altinda kalan Alan (AUC) ve/veya her bir çapraz grup için Cmaks degerinin, ayni denek grubuna es degerde bir formülasyon dozu uygulandiginda görülen (karsilik gelen) ortalama AUC'nin ve/veya Cmaks'in en az %80'i oldugu ve bu formülasyonun yalnizca, apiksanin 30 ila 89 um arasinda Dgo'a sahip tercih edilen partikül boyutuna sahip olmasi açisindan farkli oldugu anlamina gelir. 30 um partikül boyutu aslinda, diger farkli formülasyonlarin karsilastirilabilecegi bir standarttir. AUC'Ier, yatay eksendeki (X ekseni) zamana karsi dikey eksen (Y ekseni) boyunca görülen apiksaban serum konsantrasyonu alanlaridir. AUC degerleri genellikle, bir hasta popülasyonundaki tüm öznelerden alinan çesitli degerleri temsil eder ve bu nedenle ortalama deger tüm test popülasyonunun ortalamasi alinarak belirlenmistir. Zamana (X ekseni) karsi apiksaban (Y ekseni) serum seviyesi konsantrasyonu alaninda gözlenen maksimum deger, C.alt.maks, ayni sekilde ortalama bir degerdir. AUC'Ier, Cmaks ve çapraz çalismalarin kullanimi, diger durumlarda elbette teknikte iyi bilinmektedir. Bulus aslinda, degisik açilardan bakildiginda, Malvern isik saçilimi ile ölçüldügü üzere 89 um'den daha düsük bir ortalama partikül boyutuna sahip kristalin apiksaban partikülleri içeren ve farmasötik olarak uygun bir tasiyici içeren bir bilesim olarak görülebilir; söz konusu bilesim, buna esdeger (yani kullanilan eksipiyanlar ve apiksaban miktari açisindan), ancak 30 um ortalama apiksaban partikülü boyutuna sahip olan bilesimde tarafindan sergilenen karsilik gelen ortalama AUC'nin ve/veya Cmaks degerinin en az %80'i olan ortalama AUC ve/veya ortalama Cmaks degerini sergiler. "AUC" teriminin bu bulusun amaçlarina yönelik kullanimi, "standart" 30 um partikül boyutlu bilesim de dahil olmak üzere, test edilen tüm bilesimler için en az 10 saglikli özneden olusan deney grubu içindeki çapraz testi ifade eder. Yukaridaki düzenlemelerin kisitlayici oldugu düsünülmemelidir. Mevcut bulusun herhangi bir düzenlemesi ve tüm düzenlemeleri, ek düzenlemeleri açiklamak üzere diger herhangi bir düzenleme veya düzenlemeler ile birlikte alinabilir. Düzenlemelerin her bir elemani. kendisinin bagimsiz düzenlemesidir. Buna ek olarak, bir düzenlemenin tüm elemanlarinin, ek bir düzenlemeyi açiklamak üzere herhangi bir düzenlemedeki herhangi bir eleman ve tüm diger elemanlarla kombine edilmesi amaçlanmaktadir. Ek olarak mevcut bulus; bulusun burada belirtilen farkli düzenlemelerinin, düzenlemelerinin bölümlerinin, tanimlarinin, açiklamalarinin ve örneklerinin kombinasyonlarini kapsamaktadir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Daha önce belirtildigi üzere, apiksabanin kristallesebilen herhangi bir formu bu bulusta açiklanan sentez yoluyla dogrudan elde edilebilir. Apiksabanin N-1 Formu (saf) ve H2-2 Formu (hidrat), büyük ölçüde asagida Tablo 1'de gösterilene esit olan birim hücre parametreleri ile karakterize edilebilir. Form N-1 H2-2 Solvat Yok Dihidrat T +22 +22 W 90 90 Sol. bölgeleri P21/n 1.364 P21/n 1.335 Z', asimetrik birim basina molekül sayisidir. T(°C), kristalografik veriye yönelik sicakliktir. Vm = V(birim hücre) / (ZZ') Bir NIST uygun standart ile kalibre edilmis 20 ile dönen kapilerli bir kirinimölçer (CuKoi) ile toplanan yüksek kaliteli paterne dayanan karakteristik X isini kirinimlarinin oda sicakligindaki pik pozisyonlari (20±O.1 derece) asagidaki Tablo 2'de gösterilmektedir. Apiksaban kati dozaj formlarinin üretimine uygulanabilecek çok sayida bilinen yöntemin oldugu. üretim ve granülasyon prosesleri konusunda teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacaktir. Ancak bu bulusun özelligi, d90<89 um ile çözünmenin oldugu bölgede primer partiküller üretme kapasitesine sahip apiksaban dozaj formlari üreten prosesleri içerir. Bu tür yöntemlerin örnekleri ayni zamanda düsük parçalama veya yüksek parçalama teknikleri ile kuru granülasyonu içerir. 89 um'den daha düsük bir ortalama partikül boyutuna sahip kristalin apiksaban partiküllerini üreten kuru granülasyon prosesinin, özgün olduguna inanilmaktadir ve dolayisiyla bulusun bir diger özelligi olarak saglanmaktadir. Bu sebeple bulus, asagidaki adimlari içeren bir üretim prosesi ile üretilmis bir ilaç saglar: (1) Granülasyon öncesinde gerekli ham materyallerin karistirilmasi; (2) Adim 1'deki materyallerin kuru veya islak granülasyon prosesi kullanarak granül haline getirilmesi; (3) Adim 2'deki boyutlandirilmis granüllerin, ekstra granüler ham materyallerle karistirilmasi; (4) Adim 3'teki karisimin tablete sikistirilmasi; ve (5) Adim 4'teki tabletlerin film ile kaplanmasi. Bir baska düzenlemede, bulus asagidaki adimlari içeren bir üretim prosesi ile üretilmis bir ilaç saglar: (1) Ham materyallerin, yukarida bahsedilen kontrollü partikül boyutlu apiksaban ile karistirilmasi; (2) Baglayicinin granül içi parçalarinin, dagiticinin ve diger dolgu materyallerinin adimdaki (1) karisima eklenmesi; (3) Proses (Sa) kullanilarak adimdaki (2) materyallerin granül haline getirilmesi: (Sa) KURU GRANÜLASYON: Uygun bir süzgeç veya ögütücü kullanarak granül içi yaglayioi maddenin topaklardan arindirilmasi. Yaglayici maddenin adimdaki (2) karisima eklenmesi ve karistirilmasi. Yaglanmis karisimin, 1.0 ila 1.2 g/mL arasinda yogunluktaki seritlere sikistirilmasi ve sikistirilan seritlerin bir silindir sikistirici kullanarak boyutlandirilmasi; (4) Adimdaki (3) boyutlandirilmis granüllerin ve ekstra granüler dagiticinin uygun bir karistiricida karistirilmasi; (5) Uygun bir süzgeç/ögütücü kullanilarak ekstra granüler yaglayioi maddenin topaklardan arindirilmasi ve adimdaki (4) granüllerle karistirilmasi; (6) Adimdaki (5) karisimin tabletlere sikistirilmasi; (7) Adimdaki (6) tabletlerin film ile kaplanmasi. Bir kuru granülasyon prosesi kullanilir. Tercih edilen bir düzenlemede, bilesimdeki sürfaktan (SLS) kendiliginden hidrofobik olan ve ayrica apiksaban partikül boyutunu istenen boyuta küçültmek için kullanilan hava jetli ögütme prosesinin bir parçasi olarak güçlendirilen apiksaban ilaç maddesine (su ile temas açisi=54°) yönelik islatmaya yardimci olarak görev yapar. Bu bulusun tabletinin içerdigi apiksaban miktari genellikle 2.5 ve 5 mg arasindadir, genellikle günde iki kez oral yoldan uygulanir, ancak bu araligin disindaki, ancak 5 mg'ye kadar olan miktarlarin ve farkli uygulama sikliklarinin da terapide kullanimi mümkündür. Daha önce belirtildigi üzere, bu tür dozaj formlari, U.S. Pat. No. 6,967,208'de açiklanan sekilde digerlerinin yaninda örnegin derin ven trombozu, akut koroner sendrom, inme ve pulmoner emboli gibi tromboembolik hastaliklarin önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanilabilir. Belirtildigi üzere, ortalama partikül boyutu bir lazer isik saçilimi teknigi olan Malvern isik saçilmasi ile saptanabilir. Asagidaki örneklerde, apiksaban ilaç maddesinin partikül boyutu, Malvern partikül boyutu analiz Cihazi kullanilarak ölçülmüstür. Ölçümün tamamlanmasi üzerine, örnek hücre bosaltilmistir ve temizlenmistir, süspanse edici ortamla tekrar doldurulmustur ve örnekleme prosedürü toplamda üç ölçüm için tekrarlanmistir. Çözünme testi, 75 rpm devir hizinda USP Aparati 2 (paletler) yöntemi kullanilarak 37 °C'de 900 mL çözünme ortaminda gerçeklestirilir. Örnekler, testin baslatilmasindan 10, olarak analiz edilir. %005 SDS solüsyonu içeren 0.1 N HCI veya 0.05 M sodyum fosfat pH 6.8, formülasyonun olusturulmasi sirasinda çözünme ortami olarak kullanilmistir. Her iki yöntem de kalite kontrol testi olarak (uygun ayirt etme kapasitesi ile) ve IVIVR'yi belirlemede ayni islevi görür, ancak ikincisi yöntemin saglamligi açisindan tercih edilir. SDS'nin (sürfaktan) ikinci çözünme ortamindaki rolü, bir islatma yardimcisi olarak apiksabanin çözünürlügünü arttirmaktan ziyade hidrofobik apiksabanin tabletlerden tamamen çözünmesini kolaylastirmaktir. Her iki testin çözünme verisine bu bulus kaydinda yer verilir ve aksi belirtilmedikçe rapor edilen sonuçlar alti tabletin ortalamasidir. Kan örnekleri, klinik çalisma protokolünde belirtildigi üzere, ilacin uygulanmasini takiben önceden belirlenmis zamanlarda alinir. Örneklerin konsantrasyonlari, valide edilmis bir analitik yöntem (Tandem Kütle Spektrometresi ile Sivi Kromatografisi) kullanilarak ölçülür. Bireysel özne farmakokinetik parametreleri (örnegin Cmaks, AUC, T-HALF), zaman konsantrasyon profilinden Kinetica® yazilimi kullanilarak bölümlü Olmayan yöntemlerle elde edilebilir. Bulus, asagidaki örneklerle daha detayli olarak örneklendirilir ve açiklanir: Tablo 3, biyoesdegerlik (BE) çalismasinda degerlendirilen, kuru granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan apiksaban tablet bilesimlerini göstermektedir. 20 mg apiksaban içeren tabletler, referans Örneklerini temsil eder. Kuru Granülasyon Bilesenler %5 w/w Ilaç yüklü Granülasyon 20 mg Tablet (% w/w) (mg/tablet) Granül içi Apiksaban 5.00 20.00 Laktoz Anhidröz 49.25 197.00 Mikrokristalin 39.50 158.00 Selüloz Kroskarmelloz 2.00 8.00 Sodyum Magnezyum Stearat 0.50 2.00 Ekstra Granüler Bilesenler Granül içi Kroskarmelloz Sodyum Magnezyum Stearat Toplam Film Kaplama Toplam Kuru Granülasyon (% w/w) (mg/tablet) 2.00 8.00 0.75 3.00 100.00 mg 400 mg 3.5 14.0 103.5 mg 414 mg Tablo 4, BE çalismasinda degerlendirilmis olan, islak granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan apiksaban tablet bilesimlerini göstermektedir. 20 mg apiksaban içeren ve islak granülasyon yoluyla hazirlanan tabletler, referans Örneklerini temsil eder. Bilesenler Granül Içi Apiksaban Laktoz Monohidrat Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz Sodyum Povidon Saflastirilmis Su Ekstra Granüler (% w/w) (mg/tablet) .00 20.00 70.00 280.00 .00 60.00 2.50 10.00 4.50 18.00 17.40 69.60 Bilesenler %5 w/w Ilaç yüklü Granülasyon 20 mg Tablet (% w/w) (mg/tablet) Granül Içi Kroskarmelloz 2.50 10.00 Sodyum Magnezyum Stearat 0.50 2.09 Mikrokristalin 10.00 10.09 Selüloz Film Kaplama 3.5 14.0 Toplam 103.5 mg 414.0 Tablo 5 ve Tablo 5a, kuru granülasyon prosesinin islak granülasyon prosesinden daha hizli çözünme ile sonuçlanacagini gösteren çözünme verisini göstermektedir. Tablo 'te gösterildigi üzere, islak granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan 20 mg'lik tabletlerdeki 30 dakikada çözünen %62 apiksabana karsi kuru granülasyon prosesi kullanilarak hazirlanan 20 mg'lik tabletlerin 30 dakikada çözünen %79 apiksaban içerir. karsilastirildiginda, kuru granülasyon prosesi (30 dakikada %58) kullanilarak hazirlanan tabletlerde benzer sekilde daha hizli çözünme göstermistir. Zaman (dakika) Tabletler Tabletler 38 47 54 70 Zaman (dakika) Tabletler Tabletler 62 79 45 71 86 60 76 90 API Partikül Boyutu Zaman (dakika) Islak Granülasyon 20 mg Kuru granülasyon 20 mg Tabletler Tabletler 30 41 39 52 45 58 45 51 64 60 56 68 90 64 74 API Partikül Boyutu 83.8 83.8 D90(l1m) Tablo 6 ve Tablo 6a, farkli üretim prosesleri (islak ve kuru granülasyon) ile ve farkli partikül boyutlarindaki ilaç maddesi hazirlanan tabletlerin çözünme verisini gösterir. Tablo 6'de gösterildigi üzere, 30 dakikada çözünen %77 veya 30 dakikada çözünen karsilastirildiginda biyoesdegerlik kriterlerini (%80 ila %125 güven araligi) karsilayan AUC degerlerine sahiptir. benzer çözünme hizi siralamasi görülmüstür. Islak granülasyon yoluyla hazirlanan tabletler, referans Örnegini temsil eder. 2045Cmaks(ng/mL) AUC(INF) x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler 63 42 70 79 64 84 86 77 89 91 87 94 94 93 96 Geoort (%CV), Cmaks ve AUC(INF) için gösterilmistir x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler 44 25 56 62 43 71 72 54 79 Zaman Islak Granülasyon 2 Islak Granülasyon 2 Kuru granülasyon 2 (dakika) x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler x 2.5 mg Tabletler 45 80 66 85 (ng*hr/mL) Geoort (%CV), Cmaks ve AUC(INF) için gösterilmistir Klinik çalismalarin sonuçlari; benzer çözünme hizlarina (%0.05 SLS içeren pH 6.8 fosfat tamponu içinde, 30 dakikada %89 ila %86) sahip tabletlerde, kaplanmamis Faz 2 tabletiyle (A) kiyaslandiginda kaplanmis Faz 3 tabletinin (C) Cmaks ve AUC degerinin biyoesdegerlik kriterlerini karsiladigini göstermistir. Farkli çözünme hizlari (30 dakikada esdegerlik kriterlerini karsilamamistir. Geometrik ortalama Cmaks oraninin %90 güven araliginin alt siniri 0.788 olmustur, bu Cmaks tarafindan tanimlandigi üzere absorpsiyon oraninin daha yavas çözünen tablette (30 dakikada %77) daha düsük oldugunu gösterir. Bu tabletlerin oral biyoyararlanimlarinin solüsyonunki ile karsilastirilabilir oldugunun (asagidaki Sekil 1 ve 2'ye bakiniz) görülmesi sebebiyle. bu çözünme hizi (30 dakikada %77) tutarli etki elde etmek için gerekli olan esik olarak tanimlanir. Sekil 3 ve 4; partikül boyutu çözünmeyi etkilerken, partikül boyutunun 89 um'den daha düsük tutulmasinin tutarli in vivo etki saglayacak bir çözünme hiziyla sonuçlanacagini gösteren çözünme verisini göstermektedir. Sekil 3 ve 4'te gösterildigi üzere, apiksaban tabletleri 30 dakikada çözünen %77'den daha fazla apiksaban içerdigi takdirde tutarli etkiler beklenmektedir. 89 um'lik tabletlerin 30 dakikada çözünen %77 içermesinden dolayi, bu tabletler ayrica daha küçük partiküllerle hazirlanan tabletlerin etkilerine (örnegin asagidaki gösterilen 10 um partiküllü tabletler) esdeger etkiler gösterecektir. 119 pm apiksaban partikül boyutunun çözünme hizi, 5 mg apiksaban tabletlerinde 30 dakikada görülen %77'den önemsiz derecede daha fazladir (Sekil 4), belirtilen partikül boyutu esigi 89 pm'nin altindadir. Bu, tabletlerin oral biyoyararlanimi tutarli bir sekilde solüsyonunkine es olacak sekilde. çözünme sonuçlarinda tipik degiskenligi (RSD=%2 ila 3) saglar. CV Saçilim Grafigi 800 e 100 700 - ° A E 500 I g (o 400 ' o :00 S 200 o «3- 4. f' 7 .9. g' 3 100 i 9 8 o 9 Solüsyon Solüsyon Tablet Tablet CV185007 Kalin Çizgi. AU_C'nin (INF) geometrik ortalamasini belirtir ve dolukare 30 dakikada "/i› in vitro çözünen onalamayi belirtir (Tablo 1.2C`deki OC yöntemi kullanilarak). X ekseni uygulanan dozu belirtir. çözünme) 2x2.5 mg. CV185024) Yönelik Tekli Doz Normalize Cmaks Degerlerinin Saçilim Grahgi 50 , - 100 40 « 0 'g m 30 ° E 3 o o o g g g _1_ 3 o o o 8 :o 20 _ o - % e i? :`- g '2- 3 ° o g' ., › 80 E Solusyon Solüsyon Table( Tablet CV185007 Kalin çizgi. Cmaks'in geometrik ortalamasini belirtir ve düz kare 30 dakikada ortalama °/ii in vitro çozüneni belirtir (Tablo 1.2C'deki OC yöntemi kullanilarak). X ekseni uygulanan dozu belirtir. formulasyon). 5 mg B : Apiksaban Faz 2 tableti (%77 çözunme) 2x2.5 mg, 5 mg C : Apiksaban Faz 3 tableti (%89 çözünme) 2x2.5 mg. dakikada 'Ve çözünen Sekil 3: Farkli Partikül Boyutlarina Sahip Etkin Madde Kullanilan 2.5 mg Apiksaban Tabletierinin Çözünme Hizlari minimum çözünme gerekliligi 40 80 Bi) 100 Etkin Madde Partikül Boyutu DSO (Mikron) Sekil 4: Farkli Partikül Boyutlarina Sahip Etkin Madde Kullanilan 5 mg Apiksaban Tabletlerinin Çözünme Hizlari dakikada 0/0 çözünen minimum çözünme gerekliligi Etkin Madde Panikül Boyutu DSO (Mikron) TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.