[go: up one dir, main page]

RS58699B1 - Formulacije apiksabana - Google Patents

Formulacije apiksabana

Info

Publication number
RS58699B1
RS58699B1 RS20190290A RSP20190290A RS58699B1 RS 58699 B1 RS58699 B1 RS 58699B1 RS 20190290 A RS20190290 A RS 20190290A RS P20190290 A RSP20190290 A RS P20190290A RS 58699 B1 RS58699 B1 RS 58699B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
hydroxy
groups
formula
integer
Prior art date
Application number
RS20190290A
Other languages
English (en)
Inventor
Jatin Patel
Charles Frost
Jingpin Jia
Chandra Vema-Varapu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43901603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58699(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Holdings Ireland, Pfizer filed Critical Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Publication of RS58699B1 publication Critical patent/RS58699B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4"-SUPSTITUISANI-9-DEOKSO-9A-AZA-9A-HOMOERITROMICIN A DERIVATI
OBLAST TEHNIKE
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
TEHNIČKI PROBLEM
Ovaj pronalazak se odnosi na nove C-4" supstituisane derivate od 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A koji su korisni kao antib.akterijski i antiprotozoa agensi kod sisara, uključujući čoveka, isto kao kod riba i ptica. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže nova jedinjenja i na postupke tretiranja bakterijskih infekcija i protozoa infekcija kod sisara, riba i ptica sa unošenjem novih jedinjenja u sisare, ribe i ptice koji zahtevaju^takav tretman.
STANJE TEHNIKE
Poznato je da su makrolid antibiotici korisni u tretmanu širokog spektra bakterijskih infekcija i protozoa infekcija kod sisara, riba i ptica. Takvi antibiotici uključuju razne derivate eritromicina A takvog kao azitromicin koji je komercijalno raspoloživ i referisan je u SAD patentima 4,474,768 i 4,517,359, koji su oba uključeni ovde kao referenca u njihovoj celosti. Slično azitromicinu i~drugim makrolid antibioticima, nova makrolid jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jaku aktivnost protiv raznih bakterijskih infekcija i protozoa infekcija kako je niže opisano.
OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
R<1>je H, hidroksi ili metoksi;
R<2>je hidroksi;
R<3>je CrC10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, ciano, -CH2S(0)nR<8>gde n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR<8>, -CH2N(OR<9>)R<8>, -CH2NR<8>R15,
-(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heterparil), gde m je ceo broj od 0 do 4, i gde su gornje R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili R<2>i R<3>su uzeti zajedno da formiraju prsten oksazolila kako je niže pokazano R<4>je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; R<5>je -SR8,-(CH2)nC(0)R<8>gde nje 0 ili 1, C,-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<5>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; svaki R<6>i R<7>je nezavisno H, hidroksi, CrC6 alkoksi, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki R<8>je nezavisno H, CrC10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)qCRuR<12>(CH2)rNR13R1<4>gde su q i r svaki nezavisno ceo broj od 0 do 3 osim ako q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<8>grupe, osim H, opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe;
ili gde R<8>je -CH2NR8R1<5>, R<15>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R<5>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<15>i R<8>, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituisani sa 1 do 3 R<16>grupe;
svakiR9i R10 je nezavisno H ili C,-C6alkil;
svaki R<11>, R<12>,R13i R14jenezavisno odabran od H, CrC10<a>lkila, -
(CH2)m(C6-C10aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R11, R12,R13i R<14>grupe, osdim H, opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe;
ili Ru i R<13>su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gde p je ceo broj u opsegu
od 0 do 3 tako da je formiran 4-7 člani zasićeni prsten koji uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze;
iliR13i R<14>su uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R<8>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<13>i R14, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supstituisani sa sa 1 do 3 R<16>grupe;
R<15>je H, Cr<C>10alkil, C2-C10alkenil, ili C2-C10alkinil, gde su gornje R<15>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OR<9>;
svaki R16 je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido,
-C(0)R<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, C,-C6alkila, CrC6alkoksi, -(CH2)m(C6-C10aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su pomenuti aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odbrana od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R17, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, CrC6alkila, i CrC6alkoksi;
svaki R<17>je nezavisno odabran od H, CrC10 alkila, C2-C10alkenila, C2-C10alkinila, -(CH2)m(C6-C10aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
pod uslovom da R<8>nije H gdeR<3>je -CH2<S>(0)nR<8>.
Poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -CH2NR15R<8>ili -CH2SR<8>, i R<4>je H.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R2je hidroksi, R<3>je -CH2NR<8>R<15>, R4 je H, R<15>i R<8>su svaki odabrani od H, CrC10alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<15>iR<8>grupe, osim H, opcionalne supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i C,-C6alkoksi. Specijalno poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<15>je ili H ili je odabran od grnjih grupa iz kojih je R<8>takođe nezavisno odabran: metil, etil, alil, n-butil, izobutil, 2-metoksietil, ciklopentil, 3-metoksipropil, 3-etilpropil, n-propil, izopropil, 2-hidroksietil, ciklopropil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-propinil, sek-butil, tert-butil i n-heksil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R<3>je -CH2NHR<8>, R<4>je H, i R<8>je -(CH2)m(C6-C10aril) gde m j<e>ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<8>je fenil ili benzil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R<3>je -CH2N0R<1>5R8,R4jeH, i R<15>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju zasićeni prsten. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<6>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju piperidino, trimetilenimino, ili morfolino prsten.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R<3>je -CH2N0R<1>5R8,R4jeH, i R<15>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju heteroaril prsten opcionalno susptituisan sa 1 ili 2 ,CrC6alkil grupe. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<6>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju pirolidino, triazolil, ili imidazolil prsten gde su pomenute heteroaril grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 metil grupe.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R<3>je -CH2SR<8>, R<4>je H, i R<8>je odabran od CrC10alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<8>grupe opcionalno supstituisane sa 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i CrC6 alkoksi. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R8 je metil, etil, ili 2-hidroksietil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R<4>je H, i R<3>je odabran od CrC10alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, -C(0)R<17>, -NR<6>R<7>, halo, ciano, azido, 5-10 članog heteroarila, i CrC6alkoksi. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-1-propenil, 3-metoksi-l-propinil, 3-metoksi-l-propinil, 3-dimetilamino-l-propinil, 2-piridiletinil, 1-propinil, 3-hidroksi-l-propinil, 3-hidroksi- 1-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-1-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, formilmetil, 6-ciano-l-pentinil, 3-dimetiIamino-l-propenil, ili 3-dimetilaminopropil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R4 je H, i R3 je -(CH2)m(5-10 člani heteroaril) gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je 2-tienil, 2-piridil, l-metil-2-imidazolil, 2-furil, ili l-metil-2-pirolil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R<4>je H, i R<3>je -(CH2)m(C6-C10aril) gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je fenil.
Specifična poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<2>i R<3>su uzeti zajedno u obliku oksazolil prstena kako je niže pokazano
gde R<5>je kako je gore definisano.
Specifična poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<3>je odabran od sledećeg
gde X<3>je O, S ili -N(R<15>)-, i gde -OR<9>grupa može da bude vezana na bilo koji raspoloživ ugljenik u fenil grupi.
Pronalzak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretman bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisara, riba ili ptica koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekzije kod sisara, riba ili ptica koji obuhvata unošenje u pomenute sisare, ribe ili ptice terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretman", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje tretman ili prevenciju bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kako je obezbeđeno u postupku iz ovog pronalaska.
Kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, termini "bakterijska infekcija(e)" i "protozoa infekcija(e)" uključuju bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se javljaju kod sisara, riba i ptica isto kao obolenja koe se odnose na bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se mogu tretirati ili sprečiti sa unošenjem antibiotika takvib kao jedinjenja iz ovog pronalaska. Takve bakterijske infekcije i protozoa infekcije, i obolenja koja se odnose na takve infekcije, uključuju sledeće: pneumoniu, otitis sredine, sinusitis, bronhitis, tonsilitis, i mastoiditis koji se odnose na infekciju sa Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphvlococcu aureus, ili Peptostreptococcus spp.; faringitis, reumatsku groznicu, i glomerulonefritis koji se odnose na infekciju sa Streptococcu pvogenes, grupama C i G streptococci,- Clostridium diptheriae, ili Actinobacillus haemolvticum; infekcije respiratornog trakta koje se odnose na infekciju sa Mvcoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ili Chlamvdia pneumoniae; nekomplikovane infekcije kože i mekog tkiva, abscese i osteomielitis, i puerperalnu groznicu koja se odnosi na infekciju sa Staphvlococcus aureus, coagilase-positive staphvlococci (n.p., S. epidermidis, S. hemolvticus, itd.), Streptococcus pvogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal grupe C-F (minute-colonv streptococci), viridans streptococci, Corvnebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; nekomplikovane akutne infekcije urinarnog trakta koje se odnose na infekciju sa Staphvlococcus saprophvticus ili Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis; i obolenja prenete seksualnosti koja se odnose na infekciju sa Chlamvdia trachomatis, Haemophilus ducrevl, Treponema pallidum, Ureaplasma urealvticum, ili Neiserria gonorrheae; obolenja trovanja koja se odnose na infekciju sa S. aureus (trovanje hranom i sindrom šoka trovanja), ili grupama A, B, i C streptococci; čireve koji se odnose na infekciju sa Helicobacter pvlori; sindrome sistemske groznice koji se odnose na infekciju sa Borrelia recurrentis; Lyme obolenje koje se odnosi na infekciju sa Borrelia burgdorferi; konjunktivitis, keratitis, i dakrocistitis koji se odnose na infekciju sa Chlamvdia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pvogenes, H. influenzae, ili Listeria spp.; obolenje raširenog kompleksa Mycobacterium avium (MAC) koje je u vezi sa infekcijom sa Mvcobacterium avium, ili Mvcobacterium intracellulare; gastroenteritis koji je u vezi sa infekcijom sa Campvlobacter jejuni; crevna protozoa koja se odnosi na infekciju sa Crvptosporidum spp.; ondogensku infekciju koja se odnosi na infekciju sa viridans streptococci; stalni kašalj koji se odnosi na infekciju sa Bordetella pertussis; gasna gangrena koja se odnosi na infekciju sa Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; i sterosklerozu koja se odnosi na infekciju sa Helicobacter pvlori ili Chlamvdia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozoa infekcije i oboloneja koja se odnose na takve infekcije koje se mogu tretirati ili sprečiti kod životinja uključuju sledeće: respiratorno obolenje goveda koje se odnsi na infekciju sa P. haem., P. multocida, Mvcoplasma bovis, ili Bordetella spp.; crevno obolenje krave koje se odnosi na infekciju sa E. coli ili protozoa (n.p., coccidia, crvptosporidia, itd.); mlečni mastitis krave koji se odnosi na infekciju sa Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dvsgalactiae, Klebsiella spp., Corvnebacterium, ili Eneterococcus spp.; respiratorno obolenje,svinje koje se odnosi na infekciju sa A. pleuro., P. multocida, ili Mvcoplasma spp.; crevno obolenje svinje koje se odnosi na infekciju sa E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, ili Serpulina hyodyisinteriae; šepavost krave koja se odnosi na infekciju sa Fusobacterium spp.; metritis krave koji se odnosi na infekciju sa E. coli; dlakave bradavice krave koje se odnose na infekciju sa Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; ljubičasto-oko krave koje se odnosi na infekciju sa Moraxella bovis; prerani pobačaj krave koji se odnosi na infekciju sa protozoa (n.p. neosporium); infekciju urinarnog trakta kod pasa i mačaka koja se odnosi na infekciju sa E. coli; infekcije mekog tkiva i kože kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. ili P. multocida; i infekcije zuba i usta kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ili Prevotella. Druge baterijske infekcije i protozoa infekcije i obolenja koji se odnose na takve infekcije koje se mogu tretirati ili sprečavati u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska referisani su u J. P. Sanford et ah, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja gornjeg jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>,
-CH2OR<8>ili -CH2NR8R<15>, gde su n, R<15>i R<8>kako je gore definisano pod uslovom da R<8>nije H gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>, koji obuhvata tretitanje jedinjenja formule
gde su R<1>i R<4>kako je gore defmisano, sa jedinjenjem formule HSR<8>, HOR<8>ili NHR<15>R<8>, gde su n, R<15>iR<8>kako je gore defmisano, opcionalno praćeno sa oksidacijom -SR<8>supstituenta radi formiranja -S(0)R<8>ili -S(0)2R<8>.
U sledećem aspektu gornji postupak dobijanja jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gornjeg jedinjenja formule 5 dobija se sa tretiranjem jedinjenja formule gde su R<1>iR<4>kako je gore defmisano, sa (CH3)3S(0)nX<2>, gde nje 0 ili 1 aX2 je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jodo ili -BF4, u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, natrijum tert-butoksid, natrijum etoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum heksametildisilazid (KHMDS), kalijum etoksid, ili natrijum metoksid, poželjno KHMDS ili baza koja sadrži natrijum takva kao natrijum hidrid.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na gornja jedinjenja formula 4 i 5, koja su, kako je gore naznačeno, korisna u dobijanju jedinjenja formule 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "hidroksi zaštitna grupa", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje acetil, benziloksikarbonil i razne hidroksi zaštitne grupe poznate stručnjacima koje uključuju grupe referisane kod T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", (J. Wiley & Sons, 1991).
Termin "halo", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Termin "alkil", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje zasićene monovalentne radikale ugljovodonika koji imaju normalne, ciklične ili razgranate delove, ili njihove smeše. Treba da se razume da gde su ciklični delovi nsznačeni, bar tri ugljenika moraju da budu prisutna u pomenutom alkilu. Takvi ciklični delovi uključuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
Termin "alkoksi", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje -O-alkil grupe gde je alkil kako je gore defmisano.
Termin "aril", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika sa uklanjanjem jednog vodonika, takvog kao fenil ili naftil.
Termin "5-10 člani heteroaril", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje aromatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki odabran od O, S i N, gde svaka heterociklična grupa ima od 5 do 10 atoma u svom sistemskom prstenu. Primeri podesnih 5-10 članih heteroaril grupa uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, (1,2,3)- i (l,2,4)-triazolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil,
oksazolil, pirolil i tiazolil.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu da budu prisutne u jedinjenjima iz ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazne prirode sposobna su za formiranje velikog mnoštva soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline takvih baznih jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične adicione soli kiseline, n.p., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, takve kao hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, citrat kiseline, tartrat, pantotenat, nitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (n.p., l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja iz ovog koja uključuju amino deo mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, dodatno kiselinama gore pomenutim.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisele prirode sposobna su za formiranje baznih soli sa raznim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju metalne soli i soli zemnoalkalnog metala, naročito soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma jedinjenja iz ovog pronalaska.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asometrične centre i zato postoje u raznim enantiomernim ili diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na primenu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihovih smeša, i na sve farmaceutske preparate i postupke tretmana koje oni mogu da koriste ili da ih sadrže.
Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je jedan ili više vodonika, ugljenika ili drugih atoma zamenjen sa njegovim izotopima. Takva jedinjenja mogu da budu korisna kao istraživački i dijagnostički alat u istraživanjima farmakokinetskog metabolizma i u ogledima vezivanja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti prema šemama 1-3 niže i opisu koji sledi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska lako se dobijaju. Referisanje na šeme gore ilustrovane, polazno jedinjenje formule 2 može se dobiti prema jednom ili više postupaka poznatih stručnjacima uključujući sintetičke postupke opisane u SAD patentima 4,474,768 i 4,517,359, gore referisanim. U fazi 1 šeme 1, C-2' hidroksi grupa može se selektivno zaštititi sa tretiranjem jedinjenja formule 2 sa jednim ekvivalentom sirćetnog anhidrida u dihlorometanu u odsustvu spoljne baze da se obezbedi jedinjenje formule 3 gde R<4>je acetil. Acetil zaštitna grupa može se ukloniti sa tretiranjem jedinjenja formule 3 sa metanolom na 23-65°C tokom 10-48 sati. C-2' hidroksi može se takođe zaštititi sa drugim hidroksi zaštitnim grupama poznatim stručnjacima, takvim kao benziloksikarbonil (Cbz) grupa. C-9a amino grupa može takođe da zahteva zaštitu pre nego što se izvrše sledeće sintetičke modifikacije. Podesne zaštitne grupe za amino deo su Cbz i t-butiloksikarbonil (Boe) grupe. Za zaštitu C-9a amino grupe, makrolid se može tretirati sa t-butil dikarbonatom u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) ili benziloksikarbonil N-hidroksisukcinimid estru ili benzilhloroformatu da se zaštiti amino grupa kao njen t-butil ili benzil karbamat. Obe C-9a amino i C-2'hidroksi mogu se slektivno zaštititi sa Cbz grupom u jednoj fazi sa tretiranjem jedinjenja formule 2 sa benzilhloroformatom u THF i vodi. Boe grupa može se ukloniti sa tretiranjem kiseline i Cbz grupa može se ukloniti sa konvencionalnom katalitičkom hidrogenacijom. U sledećem opisu, podrazumeva se da su C-9a amino deo i C-2' hidroksi grupa zaštićeni i oslobođeni zaštite prema tome kako procene stručnjaci.
U fazi 2 šeme 1, C-4" hidroksi grupa jedinjenja formule 3 oksidiše se sa odgovarajućim ketonom sa postupcima koji su poznati stručnjacima, uključujući jedan ili više postupaka opisanih u Journal of Antibiotics, 1988, strane 1029-1047. Na primer, keton formule 4 može se dobiti sa DMSO i podesnim agesom aktiviranja. Tipični reakcioni uslovi za oskidaciju uključuju: (a) Mffatt oksidaciju koja koristi N-etil-N'-(N,N-dimetilaminopropil)karbodiimid i DMSO u prisustvu piridinium trifluoroacetata; ili (b) Swern oksidaciju u kojoj su oksalil hlorid i DMSO u CH2C12praćeni sa dodavanjem trietilamina ili alternativno trifluorosirćetni anhidrid i DMSO u CH2C12su praćeni sa dodavanjem trietilamina. U fazi 3 šeme 1, jedinjenje formule 4 se tretira sa R<3>MgX' ili R<3->Li i Mg(X')2, gde X<1>je halid takav kao hloro ili bromo, u rastvaraču takvom kao THF, etilen glikol dimetil etar (DME), diizopropil etar, toluen, dietil etar, ili tetrametiletilendiamin (TMEDA), heksani, ili smeša dva dva ili više gornjih rastvarača, poželjno u etar rastvaraču, na temperaturi u opsegu od oko -78°C do oko sobne temperature (20-25°C), radi obezbeđenja jedinjenja formule 1 gde R<2>je hidroksiaR1,R<3>i R<4>su kako je gore defmisano.
Šema 2 ilustruje dobijanje jedinjenja formule 1 kroz primenu epoksid intermedijera. U fazi 1 šeme 2, jedinjenje formule 5 može se generisati sa dva postupka. U jednom postupku (postupak A), jedinjenje formule 4 tretira se sa (CH3)3S(0)X<2>, gde X2 je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jodo, u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, antrijum tert-butoksid, antrijum etoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, l,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum etoksid, ili natrijum metoksid, poželjno kao baza koja sadrži natrijum takva kao natrijum hidrid, u rastvaraču takvom kao THF, u etar rastvaraču, dimetilformamidu (DMF), ili metil sulfoksidu (DMSO), ili u smeši dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturi unutar opsega od oko 0°C do oko 80°C, generisano je jedinjenje formule 5 kod koga preovlađuje sledeća konfiguracija epoksid dela
U drugom postupku (postupak B), jedinjenje formule 4 se tretira sa (CH3)3SX<2>, gde X<2>je halo, -BF4ili -PF6, poželjno -BF4u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, natrijum etoksid, natrijum tert-butoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, l,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum etoksid, kalijum heksametildisliazid (KHMDS) ili natrijum metoksid, poželjno KHMDS, u rastvaraču takvom kao THF, u etar rastvaraču, DMF, ili DMSO, ili smeši dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturi unutar opsega od oko -78°C do oko 60°C, za obezbeđenje jedinjenja formule 5 kod koga preovlađuje sledeća konfiguracija epoksid dela
U fazi 2 šeme 2, jedinjenje formule 5 može se konvertovati u jedinjenje formule 1 gde R<2>je hidroksi a R<3>je grupa koja je vezana na C-4" ugljenim preko metilen grupe, takve gde R<3>je -CH2NR<15>R8 ili -CH2S(0)nR<8>gde su n, R<15>iR<8>kako je gore defmisano. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R3 je -CH2NR15R8, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem HNR<15>R<8>, gde su R<15>i R<8>kako je defmisano gore, u odsustvu ili prisustvu polarnog rastvarača takvog kao voda, metanol, ili THF, ili smeša gornjih rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno oko 60°C, opcionalno u prisustvu halid reagensa takvog kao kalijum jodid, litijum perhlorid, magnezijum perhlorat, litijum tetrafluoroborat, piridinium hidrohlorid, ili tetraalkilamonijum reagens takav kao tetrabutilamonijum jodid. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>gde n iR<8>su kako je gore defmisano, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem formule HSR<8>u prisustvu K2C03, Kl, ili natrijum hidroksida, u aromatičnom rastvaraču takvom kao metanol, benzen ili toluen na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 120°C. Kao podesno, sumporni deo može se oksidisati u -SO ili -S02- prema postupcima poznatim stručnjacima. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R<3>je -CH2SR<8>aR<8>je-(CH2)qCR<n>R<12>(CH2)rNR1<3>R<14>, gde su supstituenti pomenute grupe R<8>kako je gore defmisano, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem formule HS-(CH2)qCR<n>R<12>(CH2)r-NPhth, gde NPhth je ftalimido, i kalijum jodid za dobijanje jedinjenja formule 1 gdeR<3>je -CH2S(CH2)qCRnR12(CH2)rNH2 posle uklanjanja ftalimido dela, koji se može dalje modifikovati kako je potrebno. Korišćenjem istog ili analognog postupka, jedinjenje formule 1 gde R<3>je -CH2NR15R<8>a R<8>je -(CH2)qCR<n>R<12>(C<H>2)rNR<13>R<14>može se dobiti sa tretiranjem jedinjenja formule 5 sa jedinjenjem formule HNR9-(CH2)qCRnR12(CH2)r-NR13R14 ili jedinjenjem formule H2N-(CH2)qCRnR12(CH2)r-NH2 praćeno sa redukcionom alkilacijom atoma azota. Korišćenjem istog ili analognog postupka, jedinjenje formule 1 gde R3 je -CH2OR<8>a R8 je kako je gore defmisano može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule 5 sa jedinjenjem formule HOR<8>. Šema 3 ilustruje dobijanje jedinjenja formule 1 u kojoj R<2>iR<3>su uzeti zajedno da se formira oksazolil deo. U fazi 1 šeme 3, jedinjenje formule 5 tretira se sa natrijum azidom u prisustvu NH4C1 u metanolu ili vodi, ili smeši dva rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 100°C, poželjno oko 80°C, da se dobije jedinjenje formule 6. U fazi 2 šeme 3, jedinjenje formule 6 može se konvertovati u odgovarajući amin formule 7 preko katalitičke hidrogenacije. Poželjno, takva hidrogenacija se vrši korišćenjem Pd (10% na ugljeniku) prahu pod H2atmosferom (1 atm). Rezultujući amin formule 7 može se konvertovati u razna jedinjenja formule 1 gde R<3>je -CH2NR<15>R<8>korišćenjem konvencionalnih sintetičkih postupaka takvih kao redukciona aminacija.
U fazi 3 šeme 3, jedinjenje formule 7 može se konvertovati u jedinjenje formule 1 gde R<2>i R<3>su uzeti zajedno kako je pokazano sa tretiranjem jedinjenja formule 7 sa jedinjenjem formule R<5->CN, R5-C = N(OCH3), R<5->C = N(OC2H5), R<5->C(0)C1, ili R<5->C02H, gde R5 je kako je gore defmisano, osim što nije NH2, u prisustvu ili odsustvu kiseline, takve kao HC1, ili Lewis kiselina, takva kao ZnCl2ili BF4Et30, ili baze takve kao NaOH ili TEA, u rastvaraču takvom kao THF, hlorougljovodonik (takav kao CH2C12ili hlorobenzen), na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do refluksa. U alternativi, jedinjenje formule 7 može da se obrađuje kako je naznačeno u fazama 4 i 5 šeme 3. U fazi 4 šeme 3, jedinjenje formule 7 tretirano je sa tiokarbonildiimidazolom u metilen hloridu na temperaturi u opsegu od oko 0°C do sobne temperature da se obezbedi jedinjenje formule 13. U fazi 5 šeme 3, jedinjenje formule 13 tretira se sa R5^1, gde X<1>je halid takav kao bromo ili jodo, i bazom takvom natrijum metoksid u rastvaraču takvom kao metanol ili aceton, ili smeši dva rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do sobne temperature.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika i zato postoje u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Diastereomerne smeše se mogu izdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičko hemijskih razlika sa postupcima poznatim stručnjacima, na primer, sa hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izdvojiti sa konvertovanjem enantiomernih smeša u diastereomerne smeše sa reakcijom sa podesnim optički aktivnim jedinjenjem (n.p., alkohol), izdvajanjem diastereomera i konvertovanjem (n.p., hidroliza) pojedinačnih diasreomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Smatra se da je primena svih takvih izomera, uključujući diastereomerne smeše i čiste enantiomere, deo ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazne prirode sposobna su da formiraju veliko mnoštvo raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za unošenje u sisare, često je poželjno u praksi da se početno izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i da se zatim jednostavno konvertuje poslednja natrag u jedinjenje slobodne baze sa tretmanom sa alkalnim reagensom i da se dalje konvertuje poslednja slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiseline baznih jedinjenja iz ovog pronalaska lako se dobijaju sa tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili podesnog organskog rastvarača, takvog kao metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja rastvarača, lako se dobija željena čvrsta so. Željena so može se takođe taložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču sa dodavanjem u rasvor podesne neorganske ili organske kiseline.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisele prirode sposobna su da formiraju bazne soli sa raznim katjonima. Za jedinjenja koja treba da se unose u sisare, ribe ili ptice takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive. Gde se zahteva farmaceutski prihvatljiva so, može biti poželjno da se početno izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i da se zatim jednostavno konvertuje poslednja u farmaceutski prihvatljivu so u postupku analognom sa onim gore opisanim koji se odnosi na konverziju farmaceutski neprihvatljive adicione soli kiseline u farmaceutski prihvatljive soli. Primeri takvih baznih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala i posebno soli natrijuma, amina i kalijuma. Ove soli se sve dobijaju sa konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima iz ovog pronalaska. Takve netoksične bazne soli uključuju one izvedene od takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni katjoni amina, itd. Ove soli lako se mogu dobiti sa tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive baze sa katjonima takvim kao natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni katjoni amina, itd., i zatim isparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one se takođe mogu dobiti mešanjem zajedno sa nižim alkanolskim rastvorima kiselih jedinjenja i željenim alkoksidom alkalnog metala, i zatim isparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog u istom materijalu kao ranije. U svakom slučaju, stoihiometrijske količine reagenasa su poželjno korišćene da se osigura kompletnost reakcije i maksimalni prinosi željenog finalnog proizvoda.
Antibakterijska i antiprotozoa aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska protiv bakterijskih i protozoa patogena pokazana je sa sposobnošću jedinjenja da spreče razvoj definisanih ljudskih (ogled I) ili životinjskih (ogledi II i III) patogena.
Ogled I
Ogled I, niže opisan, koristi kriterijuma konvencionalne metodologije i interpretacije i namenjen je da obezbedi pravac za hemijske modifikacije koji može da vodi ka jedinjenjima koja zaobilaze definisane mehanizme makrolid otpornosti. U ogledu I sklopljen je panel bakterijskih vrsta da se uključi više ciljnih patogenih vrsta, uključujući predstavnike mehanizma makrolid otpornosti koji su karakterisani. Primena ovog panela omogućava da veza hemijska struktura/aktivnost bude određena u odnosu na snagu, spektar aktivnosti, i strukturne elemente ili modifikacije koje mogu da budu potrebne da se uklone mehanizmi otpornosti. Bakterijski patogeni koji sadrže panel ekrana pokazani su niže u tabeli. U mnogim slučajevima, i vrsta roditelj koja dozvoljava makrolid i vrsta otporna na makrolid izvedena iz nje, raspoložive da se obezbedi tačnije određivanje sposobnosti jedinjenja da se zaobiđe mehanizam otpornosti. Vrste koje sadrže gen sa označavanjem ermA/ermB/ermC otporne su na makrolide, linkosamide, i streptogramin B antibiotike zbog promena (metilacija) 23S rRNA molekula sa Ern metilazom, čime se generalno sprečava vezivanje sve tri strukturne klase. Opisana su dva tipa isticanja makrolida; msrA koduje komponentu sistema isticanja kod stphvlococci koja sprečava ulaz makrolida i streptogramina dok mefA/E koduje protein transmembrane koji se pojavljuje na isticanju samo makrolida. Nedelotvornost antibiotika makrolida može se desiti i može se uzrokovati ili sa fosforilacijom 2'-hidroksil (mph) ili sa cepanjem makrocikličnog laktona (esteraza). Vrste mogu da budu karakterisane korišćenjem konvencionalne tehnologije reakcije lanca polimeraze (PCR) i/ili sa sekvenciranjem odlučujuće otpornosti. Primena PCR tehnologije u ovoj prijavi opisana je kod J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1966). Ogled je izvršen u blokovima za mikrotitražu i interpretiran je prema Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Aproved Standard, objavljenom od National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) uputstava; korišćena je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) da se uporede vrste. Jedinjenja su početno rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao 40 mg/ml stok rastvori.
Ogled II je korišćen da se testira aktivnost protiv Pasteurella multocida a ogled III je korišćen da se testira aktivnost protiv Pasteurella haemlvtica.
Ogled II
Ogled je baziran na postupku razblažene tečnosti u formatu mikrotitraže. Jedna kolonija P. multocida (vrsta 59A067) inokulirana je u 5 ml infuzione tečnosti centralnog mozga (BHI). Testirana jedinjenja su dobijena sa rastvaranjem 1 mg jedinjenja u 125[ x\dimetilsulfoksida (DMSO). Razblaživanja testiranog jedinjenja su dobijena korišćenjem neokulirane BHI tečnosti. Korišćene su koncentracije testiranog jedinjenja u opsegu od 200jug/ml do 0.098jug/ml sa dvostrukim serijskim razblaživanjima. Inokulirana BHI od P. multocida je razblažena sa neokuliranom BHI tečnošću da se napravi suspenzija od IO<4>ćelija na 200/zl. Suspenzije BHI ćelija su pomešane sa respektivnim serijskim razblaživanjima testiranog jedinjenja i inkubirane su na 37°C tokom 18 sati. Minimalna inhibitorma koncentracija (MIC) je jednaka koncentraciji jedinjenja koja pokazuje 100% inhibicije razvoja E. multocida kako je određeno sa poređenjem sa neokuliranom kontrolom.
Ogled III
Ovaj ogled je baziran na postupku razblaživanja agara korišćenjem upravljačkog replikatora. Dve od pet kolonija izolovane od agar ploče inokulirane su u BHI tečnosti i inkubirane preko noći na 37°C sa trešenjem (200 rpm). Sledeće jutro, 300^g potpuno razvijene P. haemolvtica predkulture je inokulirano u 3 ml sveže BHI tečnosti i inkubirano je na 37°C sa trešenjem (200 rpm). Podesne količine testiranih jedinjenja rastvorene su u etanolu i dobijene su serije dvostrukih serijskih razblaživanja. Dva ml respektivnog serijskog razblaživanja je izmešano sa 18 ml istopljenog BHI agara i izvršeno je očvršćavanje. Kada je inokulirana P. haemolvtica kultura dostigla gustinu od 0.5 McFarland standarda, oko 5/xl P. haemolvtica kulture inokulirano je na pločama BHI agara koje su sadržavale razne koncentracije testiranog jedinjenja korišćenjem upravljačkog replikatora i izvršena je inkubacija tokom 18 sati na 37°C. Početne koncentracije testiranog jedinjenja bile su u opsegu od 100-200 itg/ml. MIC je jednak koncentraciji testiranog jedinjenja koja pokazuje 100% inhibiciju razvoja P. haemolvtica kako je određeno sa poređenjem sa neokuliranom kontrolom.
In vivo aktivnost jedinjenja formule (I) može se odrediti sa konvencionalnim studijama zaštite životinje dobro poznatim stručnjacima, obično vršenim na miševima.
Miševi su stavljeni u kaveze (10 po kavezu) posle njihovog dolaska, i ostavljeni su da se aklimatizuju minimalno 48 sati pre korišćenja. Životnje su inokulirane sa 0.5 ml od 3 x 10<3>CFU/ml bakterijske suspenzije (P. multocida vrsta 59A006) intraperitonealno. Svaki eksperiment ima bar dve netretirane kontrolne grupe uključujući jednu koja je inficirana sa 0.1X pobudne doze i dve inficirane sa IX pobudne doze; grupa podataka 10X pobude može se takođe koristiti. Generalno, svi miševi u datoj studiji mogu se pobuditi unutar 30-90 minuta, posebno ako je štrcaljka za ponavljanje (takva kao Cornwall štrcaljka) korišCena za unošenje pobude. Trideset minuta posle početka pobude, dato je prvo jedinjenje tretmana. Može biti potrebe za drugom osobom da počne doziranje jedinjenja ako sve životinje nisu pobuđene na kraju 30 minuta. Putevi unošenja su potkožne i oralne doze. Potkožne doze su unete u slobodnu kožu na zadnjoj strani vrata dok su oralne doze date pomoću igle za hranjenje. U oba slučaja, korišćena je zapremina od 0.2 ml po mišu. Jedinjenja su unošena 30 minuta, 4 sata, i 24 sata posle pobude. Kontrolno jedinjenje poznate efikasnosti uneto je istim putem i uključeno je u test. Životinje su posmatrane dnevno, i zabeležen je broj preživelih u svakoj grupi. Model pkazivanja P. multocida nastavljen je tokom 96 sati (četiri dana) posle pobude.
PD50 je izračunata doza sa kojom testirano jedinjenje štiti 50% grupe miševa od smrtnosti usled bakterijske infekcije koja bi mogla da bude fatalna u odsustvu tretmana sa lekom.
Jedinjenja formule 1, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (ovde dalje "aktivna jedinjenja"), mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih, ili rektalnih puteva u tretmanu bakterijskih ili protozoa infekcija. Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije unose u opsezima doziranja od oko 0.2 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj ili u izdeljenim dozama (n.p., od 1 do 4 doze po danu), mada će biti potrebne varijacije zavisno od vrsta, težine i stanja subjekta koji se tretira i od izabranog određenog puta unošenja. Ali, nivo doziranja koji je u opsegu od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan najpoželjnije se koristi. Ipak se varijacije mogu desiti zavisno od vrste sisara, riba ili ptica koje se tretiraju i njihovog pojedinačnog odziva na pomenuti lek, isto kao od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda d intervala u kojima se vrši pomenuto unošenje. U nekim slučajevima, nivoi doziranja niži od donje granice gore pomenutog opsega mogu da budu više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti još veće doze bez uzrokovanja bilo kojih sporednih štetnih efekata, pod uslovom da su takve veće doze prvo podeljene u nekoliko malih doza za unošenje tokom dana.
Aktivna jedinjenja mogu se unositi sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima preko ranije naznačenih puteva, i takvo unošenje može da bude unošeno u jednoj ili više doza. Određenije, aktivna jedinjenja mogu da se unose u širokom opsegu raznih oblika doziranja, n.p., ona se mogu kombinovati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, okruglih pilulica, tvrdih slatkiša, praškova, sprejova, kremova, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih rastvora, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilnu viđenu sredinu i razne netoksične organske rastvarače, itd. Određenije, oralni farmaceutski preparati mogu se podesno zasladiti i/ili namirisati. Generalno, aktivna jedinjenja su prisutna u takvim doznim oblicima u koncentracionim nivoima od oko 5.0% do oko 70% težinskih.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razna pomoćna sredstva takva kao mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintetgratorima takvim kao škrob (i poželjno škrob žitarica, krompira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacionim vezivima sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatinu i akaciji. Dodatno, agensi podmazivanja takvi kao magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su vrlo korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi ovog takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer isto kao polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se voden suspenzije i/ili eliksiri žele za oralno unošenje, aktivno jedinjenje može se kombinovati sa raznim agensima zaslađivanja ili mirisa, materijom bojenja ili bojama, i, ako se želi agensima emulgatorima i/ili suspendovanja isto tako, zajedno sa takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove slične kombinacije.
Za parenteralno unošenje, mogu se koristiti rastvori aktivnog jedinjenja ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodeni rastvori treba da budu podesno puferovani (poželjno pH veći od 8) ako je potrebno i tečnost razblaživač prvo se vraća izotonski. Vodeni rastvori su podesni za potrebe intravenske injekcije. Uljni rastvori su podesnhza potrebe intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobijanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima lako se vrši sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.
Dodatno, takođe je moguće da se unesu lokalno aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska i ovo se može izvesti pomoću kremova, želea, gelova, melema, pomasti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Za unošenje u životinje drugačije od ljudi, takve kao stoka ili domaće životinje, aktivna jedinjenja mogu se unositi u hrani životinja ili oralno kao preparat za davanje životinji.
Aktivna jedinjenja mogu se takođe unositi u obliku sistema za isporuku liposoma, takvih kao male jednolamelarne kesice, velike jednolamelarne kesice i višelamelarne kesice. liposomi se mogu formirati od više fosfolipida, takvih kao holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Aktivna jedinjenja mogu se takođe sprezati sa rastvorljivim polimerima kao ciljnim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilsin supstituisan sa palmitoil ostacima. Dalje, aktivna jedinjenja mogu se sprezati sa klasom biorazgradljivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, kopolimera polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktona, polihidroksi buterne kiseline, poliortoestara, poliacetala, polihidropirana, policianoakrilata i ukršteno vezanih ili amfipatičnih blok polimera hidrogela.
Sledeći primeri dalje ilustruju postupak i intermedijere iz ovog pronalaska. Treba da se razume da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične detalje niže datih primera.
Tabela 1
Jedinjenja iz primera 1-32 imaju opštu formulu 8 niže sa R supstituentima naznačenim u tabelama niže. Jedinjenja su dobijena kako je opisano u dobijanjima 1-7 niže. U tabeli, podaci prinosa i spektra mase ("Mass Spec") primenjuju se za finalni proizvod.
Postupci dobijanja za tabelu 1
Sa referencom na šemu gore ilustrovanu, jedinjenje formule 11 gde R je H a R<4>je H (25 g (34.01 mmol, 1.0 ekviv.)) izmešan je u rastvoru sa fenolom u 250 ml THF i 125 ml vode. U ovaj ljubičasti rastvor polako je dodano 29 ml (204.1 mmol, 6.0 ekviv.) benzilhloroformata i 2N NaOH radi držanja baznog rastvora. Reakcija je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana radi uklanjanja THF i vodena faza je podešena na pH 9.5 i ekstrahovana 3 x 500 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 500 ml slane vode i zatim osušeni preko Na2C03. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirov materijal. Dalje prečišćavanje izvršeno je sa hromatografijom na koloni (100% CH2C12radi uklanjanja nečistoća i zatim 5% MeOH/CH2Cl2radi uklanjanja proizvoda) radi dobijanja 32.6 g (96%) žućkastog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 11 gde su R i R<4>oba bili Cbz (MS (FAB) m/z 1003). 32.6 g (32.49 mmol, 1.0 ekviv.) ovog proizvoda je ratsvoreno u 216.6 ml CH2C12i 27.3 ml DMSO. U ovaj rastvor , dodani su 21.2 g (110.5 mmol, 3.4 ekviv.) EDC i 24.1 g (124.8 mmol, 3.8 ekviv.) PRFA. Posle mešanja preko noći reakcija je ugašena sa 150 ml vode i pH je podešen na 9.5 sa dodavanjem 2N NaOH. Organski sloj je ekstrahovan 3 x 150 ml CH2C12i osušen preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo žuto ulje. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3) radi dobijanja 25.6 g (79%) žućkastog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 12 gde su R i R<4>oba bili Cbz.
14 g (13.98 mmol, 1.0 ekviv. ) jedinjenja formule 12 dobijenog kako je gore opisano, rastvoreno je u 1 1 od 2-propanola i tu je dodano 14 g 10% Pd/C. Smeša je hidrogenovana na 50 psi tokom 3 dana. Dodano je 14 g 10% Pd/C
u reakciju koja je ostavljena da se meša tokom sledećeg dana. Ovo je ponovljeno opet i mešano je tokom drugog dana. Katalizator je uklonjen sa filtriranjem preko celite i minimalnog ispiranja 2-propanola radi dobijanja 4.8 g (47 %) jedinjenja formule 12 gde su oba R i R<4>bili H (MS (APC) m/z 734).
6.7 g (169.17 mmol. 6.2 ekviv. ) NaOH (60% u disperziji ulja) oprano je dva puta sa 150 ml heksana radi uklanjanja mineralnog ulja. Čvrst materijal je razblažen u 335 ml DMSO i dodano je 38.4 g (174.62 mmol, 6.4 ekviv.)
od Me3S01 u tri dela. Rastvor je mešan tokom sata ili dok nije postao bistar.
20 g (27.29 mmol, 1.0 ekviv.) jedinjenja formule 12 gde su oba R i R<4>bili H rastvoreno je u 200 ml THF. Keton je prenet preko kanile u reakcionu bocu i ostavljen je da se meša tokom 20 minuta. Reakcija je ugašena sa 500
ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana 4 x 500 ml EtOAc, i osušen preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje. Dalje prečišćavanje na 750 g silika gela (5% MeOH/CHCl3, 0.3% NH4OH) dalo je 8.8 g (43%) belog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 13 (MS (TS) m/z 747).
Dobijanje 1
250-500 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 50-85°C tokom 1 do 7 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-4% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 2
250-500 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1 u zaptivenoj cevi. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 50-75°C tokom 1 do 5 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-4%
MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 3
100 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u MeOH/H20 (8:1). Natrijum azid (7 ekviv.) i amonijum hlorid (5.5 ekviv.) su dodani i rastvor je grejan na 60°C tokom 2 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 4
150-250 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml MeOH/H20 ili MeOH. Tu je dodan heteroaromatičm* reagens koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1 (10-50 ekviv.) i katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida. Reakciona smeša je grejana na 45-50°C tokom 1 do 3 dana. Reakcija je zatim ugašena sa 100 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 25 ml CH2C12, osušena preko Na2S04, filtrirana, i koncentrovana u čvrst materijal. Čvrst materijal je ponovo rastvoren u 100 ml EtOAc i ispran sa 3 x 25 ml 2N NaOH radi uklanjanja viška reagensa. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 5
50 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1. Dodana je mala kutlača neutralnog alumina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Reakcija je urađena sa filtriranjem preko celite (dijatomejska zemlja) i koncentrovana u sitov čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 6
270 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 4 ml benzena. Tu je dodan višak K2C03i 0.5 ml tiola. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa 100 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 25 ml CH2C12, osušena preko Na2S04, filtrirana, i koncentrovana u čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2%
MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Dobijanje 7
250 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 0.5 ml bis (2-hidroksietil)amina i 2 ml 2-propanola u zaptivenoj cevi. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 75°C tokom 7 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod.
Primeri 33-68 niže opisuju dobijanje jedinjenja koje ima opštu strukturu formule 9 niže gde R je kako je defmisano u primerima.
Primer 33
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.059 g, 0.08 mmol) u THF (2 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum bromid u Et20 (1.0 M, 0.5 ml). Posle 2 sata na 0°C, mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (2 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.011 g (18% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je alil:MS:776 (TS).
Primer 34
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.059 g, 0.08 mmol) u DME (3 ml) na 0°C dodan je vinilmagnezijum bromid u THF (1.0 M, 0.56 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (10 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanom vodom (20 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1) dala je 0.016 g (26% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je vinil:MS:762 (TS).
Primer 35
U bocu koja sadrži MgCl2(0.095 g, 1 mmol) i DME (1 ml) na 0°C dodan je 2-tienil litijum (1.0 M, 1.0 ml). Posle 0.5 sati, rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.073 g, 0.1 mmol) u DME (2 ml) uveden je i mešanje je nstavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Reakciona smeša je razblaena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (15 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slane vode (20 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1) dala je 0.012 g (15% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-tienil:MS:817 (TS).
Primer 36
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (10 ml) na 0°C dodan je etinilmagnezijum bromid u THF (0.5 M, 2.8 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (35 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom.
Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.068 g (45% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-etinil:MS:759
(AP).
Primer 37
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je H (0.220 g, 0.3 mmol) u DME (15 ml) na 0°C dodan je 1 -metil-1-propenilmagnezijum bromid u THF (0.5 M, 4.2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.068 g (26% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 1 -metil- 1-propenil:MS:790 (API).
Primer 38
U rastvor butilmagnezijum bromida u THF (2.0 M, 1.0 ml) na 0°C dodan je rastvor metil propargil etra (0.154 g, 0.2 mmol) u DME (3 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 0.5 sata, dodan je rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (7 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 0.5 sata i na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (25 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.081 g (50% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-metoksi-l-propinil:MS:803 (API).
Primer 39
U rastvor metilmagnezijum bromida u Et20 (3.0^M, 1.8 ml) na 0°C dodan je rastvor l-dimetilamino-2-propina (0.154 g, 0.2 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 6 sati, dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R13 je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (10 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (40 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.140 g (57% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-dimetilamino-l-propinil:MS:817
(API).
Primer 40
U rastvor metilmagnezijum bromida u Et20 (3.0 M, 1.8 ml) i DME (1 ml) na 0°C dodan je rastvor 2-etinilpiridina (0.186 g, 1.8 mmol) u DME (2 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (7 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika. gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.066 g (53% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-piridiletinil:MS:836 (API).
Primer 41
U bocu sa kružnim dnom koja sadrži MgBr2(0.552 g, 3.0 mmol) i propinil litijum (0.69 g, 1.5 mmol) na 0°C dodan je THF (5 ml). Posle 4 sata, rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (10 ml) je uveden na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 7:92:1) dala je 0.060 g (52% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 1-propinil:MS:817 (TS).
Primer 42
U rastvor metilmagnezijum bromida u Et20 (3.0 M, 0.6 ml) na 0°C dodan je rastvor propargil alkohol (0.346 ml, 0.289 g, 2.25 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 3 sata dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (10 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (35 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.038 g (32% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-hidroksi-l-propinil:MS:790 (API).
Primer 43
Paladijum katalizator (20 mg, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja iz primera 42 u izopropanolu (8 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentracija pod vakumom dali su jedinjenje iz formule 9 gde R je 3-hidroksi-l-propenil: MS: 791 (API).
Primer 44
Paladijum katalizator (20 mg, 10% Pd/C) dodan je u preostali rastvor iz primera 43 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.018 g (57% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-hidroksipropil:MS:793 (API).
Primer 45
Paladijum katalizator (15 mg, 10% Pd/C) dodan je u rastvor naslovnog jedinjenja iz primera 38 u izopropanolu (8 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentracija pod vakumom dali su jedinjenje iz formule 9 gde R je 3-metoksi-l-propenil:MS: 806 (API).
Primer 46
Paladijum katalizator (15 mg, 10% Pd/C) dodan je u preostali rastvor iz primera 45 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 7:92:1) dala je 0.017 g (73% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-metoksi-propil: MS:808 (API).
Primer 47
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil (0.520 g, 0.6 mmol) u DME (6 ml) i TMEDA (2 ml) na -40°C dodan je propinil litijum (0.414 g, 9.0 mmol). Posle mešanja na -40°C tokom 2.5 sata, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa 2MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.157 g (29% prionos) brže eluciraju}eg diastereomera, zajedno sa 0.071 g (13% prinos) sporije elucirajujeg diastereomera i 0.070 g (13% prinos) smeše diastereomera.
Rastvor brže elucirajujeg diastereomera (0.157 g, 0.17 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljen je da se meša na 30°C tokom 6 dana. Posle koncentrovanja pod vakumom, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.102 g (76% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 1-propinil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 774 (API)):
Rastvor sporije elucirajućeg diastereomera (0.71 g, 0.078 mmol) u MeOH (3 ml) ostavljen je da se meša na 30°C tokom 6 dana. Posle koncentrovanja pod vakumom, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.041 g (68% prinos) materijala identičnog onom opisanom sa jedinjenjem iz primera 41 koje odgovara jedinjenju formule 9 gde R je 1-propinil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 774
(API)):
Primer 48
U suspenziju trimetilsulfonium tetrafluoroborata (1.03 g, 6.3 mmol) u THF (40 ml) na -10°C dodan je KHMDS (1.20 g, 6.20 mmol). Posle mešanja ispod 0°C tokom 0.5 sata, reakcioni sud je ohlađen na -78°C i dodan je rastvor jedinjenja formule 4 gde R<13>je benziloksikarbonil (2.60 g, 3 mmol) u DME (10 ml). Posle 0.5 sati, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (40 ml) i EtOAc (50. ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (2:97.6:0.4 do 4:95:5:0.4) dala je 0.834 g (32% prinos) jedinjenja formule 5 gde R4 je benziloksikarbonil (MS: 881 (API)).
Primer 49
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljena je da se meša na 50°C tokom 4 dana. Posle koncentrovanja, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.107 g (72% prinos) jedinjenja formule 5 gde R<4>je vodonik a epoksid deo na C-4" ima sledeću konfiguraciju (MS: 748 (API)):
Primer 50
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol), kalijum jodida (2.32 g, 14 mmol) i ciklopropilamina (2.43 ml, 2.00 g, 35 mmol) u MeOH (30 ml) ostavljen je da se meša na 50°C tokom 2 dana. Posle koncentrovanja, ostatak je rastvoren u vodi (50 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.377 g (69% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je ciklopropilaminometil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 805 (API)):
Primer 51
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol), tetrabutilamonijum jodida (0.739 g, 2.0 mmol) i butilamina (0.395 ml, 0.293 g, 4 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljen je da se meša na 50°C tokom 2 dana. Posle koncentrovanja, ostatak je rastvoren u vodi (20 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.088 g (54% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je propilaminometil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 821 (API)):
Primer 52
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil a vodonik vezan na C-9a azot je zamenjen sa banziloksikarbonilom (0.500 g, 0.499 mmol) u THF (15 ml) na 0°C dodan je metilmagnezijum bromid u Et>0 (3.0 M, 1.2 ml). Posle 20 minuta, reakcija je razblažena sa EtOAc (30 ml) i vodom (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3.x 35 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (120 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu radi dobijanja 0.500 g (98% prinos) sasvim bele pene (MS: 1017, 845 (API)). -
Paladijum katalizator (0.250 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.500 g, 0.491 mmol) u izopropanolu (50 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.250 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Rezultujuće ulje je rastvoreno u izopropanolu (50 ml), paladijum katalizator je dodan (0.312 g, 10% Pd/C), i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.170 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (8:91:1 do 10:89:1) dala je 0.120 g (33% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je metil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 749 (API)):
Primer 53
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil a vodonik vezan na C-9a azot je zamenjen sa banziloksikarbonilom (0.101 g, 0.101 mmol) u THF (2 ml) na -78°C dodan je fenilmagnezijum bromid u THF (1.01 M, 1.0 ml). Posle 15 minuta, mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94:1 do 25:74:1) dala je 0.048 g (45% prinos) bele pene (MS: 1080 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.024 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.204 g, 0.022 mmol) u metanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:1 do 10:89:1) dala je 0.010 g (28% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je fenil: MS: 811
(LSIMS).
Primer 54
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.300 g, 0.30 mmol) u THF (3 ml) na 0°C dodan je n-butilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 1.5 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu radi dobijanja 0.295 g (93%) sasvim bele pene (MS: 1060 (FAB)). Paladijum katalizator (0.087 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.087 g, 0.082 mmol) u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.087 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 60 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:0.5 do 10:89:1) dala je 0.010 g (28% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je n-butil: MS: 792 (API).
Primer 55
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.200 g, 0.20 mmol) u THF (2 ml) na 0°C dodan je etilmagnezijum bromid u THF (1.0 M, 2.0 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:0.5 do 20:79:1) dala je 0.079 g (38% prinos) bele pene (MS: 1033 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.035 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.079 g, 0.077 mmol) u etanolu (20 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.036 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu, radi dobijanja 0.056 g (96% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je etil: MS: 763 (TS).
Primer 56
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.300 g, 0.30 mmol) u THF (3 ml) na 0°C dodan je izopropilmagnezijum hlorid u THF (0.5 M, 6.0 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (3:96.9:0.1 do 20:79:1) dala je 0.063 g (20% prinos) bele pene (MS: 1045 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.075 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.150 g, 0.165 mmol) u etanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.075 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (19% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je izopropenil: MS: 775 (TS).
Primer 57
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044, 910.(API)).
Paladijum katalizator (0.175 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.350 g, 0.335 mmol) u izopropanolu (100 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.150 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.148 g (57% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je propil: MS: 778 (API).
Primer 58
U rastvor jedinjenja korišćenog kao polazni materijal u primeru 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044 (API)).
Rastvor jedinjenja gore opisanog (0.104 g, 0.100 mmol) i (lS)-( + )-10-kamfor sulfonske kiseline (0.046 g, 0.200 mmol) u MeOH (4 ml) ohlađen je na -78°C i tretiran sa ozonom dok se održava tamno plava boja. Reakcija je prečišćena sa kiseonikom, dimetilsulfid (0.13 ml, 1.76 mmol) i piridin (0.20 ml, 2.42 mmol) su dodani i mešanje je nastavljeno tokom 12 sati. Dodani su CH2C12(30 ml) i 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (23% prinos) sasvim bele pene (MS: 912 (API)).
U rastvor jedinjenja opisanog gore (0.022 g, 0.024 mmol) u MeOH (1 ml) dodan je natrijum borohidrid (0.001 g, 0.024 mmol). Dodatni natrijum borohidrid (0.004 g, 1.00 mmol) je dodan tokom perioda od 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa CH2C12(30 ml) i 10% rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu u vakumu radi dobijanja 0.022 g (100% prinos) žute pene (MS: 914 (API)).
Paladijum katalizator (0.012 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.022 g, 0.024 mmol) u izopropanolu (10 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.020 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (8:91:1 do 10:89:1) dala je 0.005 g (23% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-hidroksietil: MS: 779 (API).
Primer 59
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044 (API)).
Rastvor jedinjenja gore opisanog (0.104 g, 0.100 mmol) i (lS)-( + )-10-kamfor sulfonske kiseline (0.046 g, 0.200 mmol) u MeOH (4 ml) ohlađen je na -78°C i tretiran sa ozonom dok se održava tamno plava boja. Reakcija je prečišćena sa kiseonikom, dimetilsulfid (0.13 ml, 1.76 mmol) i piridin (0.20 ml, 2.42 mmol) su dodani i mešanje je nastavljeno tokom 12 sati. Dodani su CH2C12(30 ml) i 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (23% prinos) sasvim bele pene (MS: 912 (API)).
Paladijum katalizator (0.040 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore (0.057 g, 0.063 mmol) u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.040 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.010 g (15% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je formilmetil: MS: 777 (API).
Primer 60
U rastvor 2-bromopiridina (0.474 g, 3.0 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (3.0 M, 1.2 ml) na -78°C. Posle 40 minuta, rastvor je prenet preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda u bocu koja sadrži MgCl2(0.428 g, 4.5 mmol) i etar (4 ml) na -78°C. Posle 15 minuta, rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je benziloksikarbonil (0.260 g, 0.3 mmol) u THF (3 ml) na -78°C je uveden i mešanje je nastavljeno uz ostavljanje reakcije da se zagreje na sobnu temperaturu tokom nekoliko sati. Posle 3.5 sata, reakcions smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93.3:0.7 do 10:89:1) dala je 0.023 g (9.5% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-piridil: MS: 777 (API).
Primer 61
U bocu sa kružnim dnom koja sadrži n-butil litijum (3.0 M, 1.62 ml) u dietil etru (15 ml) na -78°C dodan je ohlađen (-78°C) 3-bromopiridin (0.790 g, 5 mmol) preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda. Mešanje je nastavljeno na -78°C tokom 35 minuta. Suspenzija MgBr2dietil eterata (0.114 g, 0.440 mmol) u dietil etru (3 ml) na -78°C dodana je preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda u rastvor 3-piridil litijuma. Rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je banziloksikarbonil (0.347 g, 0.400 mmol) u dietil etru (3 ml) na - 78°C uveden je preko kanile. Mešanje je nastavljeno na -78°C i polako je ostavljeno da se zagreje na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.4:0.6 do 20:79:1) dala je 0.075 g (26% prinos) bele pene (MS: 947,812 (API)).
Paladijum katalizator (0.073 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore (0.073 g, 0.077 mmol) u izopropanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:3) dala je 0.032 g (51% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 3-piridil: MS: 812 (API).
Primer 62
U rastvor metil magnezijum bromida u dietil etru (3.0 M, 1.8 ml) na 0°C dodan je rastvor 5-heksinenitrila (0.63 ml, 6.00 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 6. sati, rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je H (0.220 g, 0.300 mmol) u DME (10 ml) je dodan i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 0.5 sati, zatim na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (25 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.035 g (14% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 6-ciano-l-pentinil: MS: 827 (API).
Primer 63
U rastvor jedinjenja iz primera 49, osim što R4 je benziloksikarbonil, (0.101 g, 0.115) u DME (3 ml) dodan je ukapavanjem LiAlH4(1.0 M, 2.1 ml). Posle 10 minuta reakciona smeša je tretirana sekvencijalno sa vodom (0.044 ml), 15% NaOH rastvorom (0.044 ml), i vodom (0.132 ml), zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i vodom (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (3:96.5:0.5 do 3.5:95:0.5) dala je 0.042 g (49% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je metil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 749 (API)):
Primer 64
U rastvor 1-metilimidazola (0.41 g, 4.99 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 2.02 ml). Posle 45 minuta na -78°C ratsvor je dodan preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2(0.71 g, 7.49 mmol) i THF (5 ml) na 0°C. Posle 1.5 sata na 0°C, rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.500 g, 0.499 mmol) u DME (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom radi dobijanja 0.660 g žute pene (MS: 949
(API)):
Paladijum katalizator (0.700 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (60 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.500 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.052 g (13% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je l-metilimidazol-2-il: MS: 816 (API).
Primer 65
U rastvor furana (0.34 g, 4.99 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 1.98 ml). Posle 0.5 sata na -78°C ratsvor je dodan u bocu koja sadrži MgCl2(0.71 g, 7.49 mmol) i THF (5 ml) na 0°C. Posle 1.5 sati na 0°C, rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.500 g, 0.499 mmol) u DME (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.096 g (24% prinos) bele pene (MS: 935 (API)).
Paladijum katalizator (0.100 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.053 g (13% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-furil: MS: 802
(API).
Primer 66
U rastvor N-metilpirola (0.184 g, 2.31 mmol) u THF (4 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 0.93 ml). Rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu tokom 1 sata i zatim je dodan preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2(0.329 g, 3.46 mmol) i Et20 (4 ml) na sobnoj temperaturi, posle 1 sata, rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil (0.200 g, 0.231 mmol) u THF (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakciona smeša je razbažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom radi dobijanja 0.293 g žute pene (MS: 949 (API)).
Paladijum katalizator (0.324 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.300 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.033 g (18% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je l-metil-2-piridil: MS: 814 (API).
Primer 67
U rastvor neprečišćenog jedinjenja dobijenog kako je opisano u primeru 39 (0.480 g) u izopropanolu (40 ml) dodan je platina oksid (0.115 g, 0.505 mmol). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa-vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentrovanje pod vakumom dali su jedinjenje formule 9 gde R je 3-dimetilamino-1-propenil: MS: 819 (API).
Primer 68
Platina oksid (0.076 t, 0.335 mmol) je dodan u preostali rastvor iz primera 67 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 96 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95:1 do 6:93:1) dala je 0.069 g (15% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 3-dimetilpropil: MS: 821 (API).
Tabela 2
Jedinjenja iz primera 69-81 imaju opštu strukturu formule 10 niže sa R supstituentima naznačenim u tabeli niže. Jedinjenja iz primera 69-82 bila su dobijena praćenjem postupaka iz primera 50 i 51, referisanim gore, sa reakcionim periodom specificiranim niže u tabeli. U tabeli, podaci prinosa i spektra mase ("Mass Spec") primenjuju se na finalni proizvod.

Claims (27)

1. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je H, hidroksi ili metoksi; R<2>je hidroksi; R<3>je CrC10 alkil, C,-C10alkenil, C,-C10alkinil, ciano, -CH2S(0)nR<8>gde n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR<8>, -CH2N(OR<9>)R<8>, -CH2NR<8>R'\ -(CH2)m(C6-Ci0aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj od 0 do 4, i gde su gornje R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili R2 i R<3>su uzeti zajedno da formiraju prsten oksazolila kako je niže pokazano R<4>je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; R5je -SR8, -(CH2)nC(0)R8 gde nje 0 ili 1, C,-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C,0 aril), ili -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. i gde su gornje R<5>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; svaki R<6>i R<7>je nezavisno H, hidroksi, CrC6alkoksi, CrC6alkil, C,-C6alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH,)m(C6-C 10 aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki R<8>je nezavisno H, C,-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH^CR^R^CH^NR^R^gde su q i r svaki nezavisno ceo broj od 0 do 3 osim ako q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-CI0aril), ili -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<8>grupe, osim H, opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R16grupe; ili gde R8 je -CH2NR8R1<3>, R<15>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, Si -N(R<5>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<15>i R<8>, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituisani sa 1 do 3 R<16>grupe; svakiR9 i R10 je nezavisno H ili CrC6alkil; svaki R", R<1>2,R13iR<14>je nezavisno odabran od H, C,-C10alkila, - (CH2)m(C6-C10aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<n>,R12,R13i R<14>grupe, osdim H. opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili R" i R<IJ>su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gde p je ceo broj u opsegu od 0 do 3 tako daje formiran 4-7 člani zasićeni prsten koji uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze; iliR13i R<14>su uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklićni zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od 0, S i -N(R<8>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<13>i R14, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supstituisani sa sa 1 do 3 R<16>grupe; R<15>je H, C,-C10alkil, C2-C10alkenil, ili C2-C10alkinil, gde su gornje R<15>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OR<9>; svaki R<!6>je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R<17>, -C(0)OR'<7>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, C,-C6 alkila, C, C6 alkoksi, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2),„ (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su pomenuti aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odbrana od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R<i7>, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R17. -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, C,-C6alkila, i C,-C6alkoksi; svaki R<17>je nezavisno odabran od H, C,-C10alkila, C2-C10alkenila, C2-<C>l0alkinila, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; pod uslovom da R<8>nije H gde R3 je -CH2S(0)nR<8.>
2. Jedinjenje iz zahteva 1 naznačeno time što R<4>je H, acetil, ili benziloksikarbonil.
3. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R3 je -CH2NR15R<8>ili -CH2SR<8>.
4. Jedinjenje iz zahteva 3 naznačeno time što R<3>je -CH2NR<I:>,R<8>aR13i R<8>su nezavisno odabrani od H, C,-C10alkila, C,-C10 alkenila i C2-C10alkinila, gde su gornje R<1>"<1>i R<s>grupe, osim H, opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i C,-C6alkoksi.
5. Jedinjenje iz zahteva 4 naznačeno time što su R<15>i R<8>su svaki nezavisno odabrani od H, metila, etila, alila, n-butila, izobutila, 2-metoksietila, ciklopentila, 3-metoksipropila, 3-etoksipropila, n-propila, izopropila, 2-hidroksietila, ciklopropila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-propinila, sek-butila, tert-butila. i n-heksila.
6. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<l>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -CH2NRI5R<8>, i R<8>je -(CH7)m(C6-C!0) aril) gde m je celi broj u opsegu od Odo 4.
7. Jedinjenje iz zahteva 6 naznačeno time što R8 je fenil ili benzil.
8. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NRl3Rs. a R'3 i R<8>su uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani zasićeni prsten.
9. Jedinjenje iz zahteva 8 naznačeno time što R<13>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju piperidino, trimetilenimino, ili morfolino prsten.
10. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -CH2NR<15>R<S>; a R<15>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju 5-10 ćlani heteroaril prsten opcionalno supstituisan sa 1 ili 2 C,-C6 alkil grupe.
11. Jedinjenje iz zahteva 10 naznačeno time što R<13>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju pirolidino, triazolil prsten gde su pomenute heteroaril grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 metil grupe.
12. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -CH2SRS, a R<s>je odabran od C,-C10alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<8>grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i CrC6alkoksi.
13. Jedinjenje iz zahteva 12 naznačeno time što R<8>je metil, etil, ili 2-hidroksietil.
14. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, a R<3>je odabran od C,-C10alkila, C2-C10alkenila, i C2-Ci0alkinila, gde su pomenute R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi. -C(0)R17,-NR<6>R<7>, halo, ciano, azido, 5-10 članog heteroarila, i C,-C6 alkoksi.
15. Jedinjenje iz zahteva 14 naznačeno time što R3 je metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-l-propenil, 3-metoksi-l-propinil, 3-dimetilamino-l-propinil, 2-piridiletinil, 1-propinil, 3-hidroksi-l-propinil, 3-hidroksi-l-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-1-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, azidometil, formilmetil, 6-ciano-l-pentinil, 3-dimetilamino-l-propenil, ili 3-dimetilaminopropil.
16. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -(CH2)m(5-10 člani heteroaril) gde m je celi broj u opsegu od 0 do 4.
17. Jedinjenje iz zahteva 16 naznačeno time što R<3>je 2-tienil, 2-piridil, 1-metil-2-imidazolil, 2-furil, ili l-metil-2-piroIil.
18. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R<1>je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -(CH2)m(C6-C10 aril) gde m je celi broj u opsegu od 0 do 4.
19. Jedinjenje iz zahteva 18 naznačeno time što R3 je fenil.
20. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R2 i R<3>su uzeti zajedno da formiraju oksazolil prsten kako je niže pokazano
21. Jedinjenje iz zahteva 2 naznačeno time što R3 je odabran od sledećeg gde X<3>je O, S ili -N(R<13>)-,R<9>i R<15>su kako je defmisano u zahtevu 1, a -OR<9>grupa može da bude vezana na bilo koji raspoloživi ugljenik na fenil grupi.
22. Farmaceutski preparat za tretman bakterijske infekcije \\\ protozoa infekcije kod sisara, riba, ili ptica naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
23. Postupak dobijanja jedinjenja formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<1>je H, hidroksi ili metoksi; R2 je hidroksi; R<3>je C,-C10alkil. C-,-C10alkenil. C,-C10alkinil, ciano, -CH,S(0)nR<8>gde n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR<8>, -CH,N(OR<9>)R<8>, -CH2NR8R1\ 61 -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2),n(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj od 0 do 4, i gde su gornje R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili R2 i R<3>su uzeti zajedno da formiraju prsten oksazolila kako je niže pokazano R<4>je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<lu>ili hidroksi zaštitna grupa; R<5>je -SR<8>, -(CH2)nC(0)R8 gde nje 0 ili 1, CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-CR)alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R" grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R16grupe; svaki R<6>i<R7>je nezavisno H, hidroksi, CrC6alkoksi, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)m(C5-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki R<8>je nezavisno H, C,-C10alkil, C2-C10alkenil,<C>2-C10alkinil, -(CH2)qCR"R<12>(CH2)rNR<13>R<14>gde su q i "r svaki nezavisno ceo broj od 0 do 3 osim ako q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C,0aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<8>grupe, osim H, opcionalnoŠpstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili gde R8 je -CH,NR<8>R'\ R" i R<8>mogu da budu uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ih policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R")-. dodatno azolu na koga su vezani R1" i R<s>, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituisani sa 1 do 3 R'6 grupe; >vaki\ V iR'° je nezavisno H ili C,-C6alkil; svaki R<M>. R<12>, RM i R<1>'<1>je nezavisno odabran od M, C,-C,0alkila. - (Ci-l:.)in('C6-Cl0 aril), i -(CM,),,, (5-10 člani heteroaril). gde ni je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<!>l.R<!2>, R<13>i R!4 grupe, osdim H. opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R'" grupe; iliR<!>li R<13>su uzeti zajedno da formiraju • ('!{••> gde p je ceo broj u opsegu od 0 do 3 tako daje formiran 4-7 člani zasićeni prsten koji uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze; ili R'"'i R'<4>su uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklićni ili pohciklićni zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno ukliućuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od 0. S i -N(R<8>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<13>i R<14>. pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ih trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supstituisani sa sa 1 do 3 R16 grupe; R<1>' je H. C,-C10alkil, C2-C10alkenil. ili C\-Cl(l alkinil. gde su gornje R<1>' grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OR<9>; svaki R<16>je nezavisno odabran od halo. ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7.>-NR<6>R<7>, hidroksi, C,-C6 alkila, CrC6 alkoksi, -(CH2)m(CG-C,0 aril), i -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su pomenuti aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odbrana od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R'<7>, -C(0)OR<17>. -C(0)OR<17>, -OC(C))R<17>. -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, C,-C6 alkila, i C,-C, alkoksi; svaki R17 je nezavisno odabran od H. CrC,0 alkila, C-,- C]() alkenila, C,-C,0alkinila, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2),„ (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; ipod uslovom da R'" nije M gde R! je -Cl I .Si ())..RS; naznačen tune što obuhvata tretiranje jedinjenja formule gde R<1>i R<4>su kako je defmisano gore, sa jedinjenjem formule HOR<8>, HSR<8>ili HNR'-'R<8>, gde n, R<13>i R<8>su kako je gore defmisano, gde ako se koristi pomenuto jedinjenje formule HSR<8>rezultujuća R<3>grupa formule -CH7SR<8>je opcionalno oksidisana u -CH2S(0)R<s>ili -CH2S(0)2R<8>.
24. Postupak iz zahteva 24 naznačen time što se jedinjenje formule 5 dobija tretiranjem jedinjenja formule gde R<1>i R<4>su kako je defmisano u zahtevu 24, sa (CH0-iS(O)pX2, gde n je 0 ili 1 i X2 je halo, -BF4ili -PF6u prisustvu baze.
25. Postupak iz zahteva 25 naznačen time što X<2>je jodo ili BF4 a pomenuta baza je odabrana od kalijum te rt butoksida, natrijum tert-butoksida, natrijum etoksida, natrijum hidrida, 1,1,3,3-tetrametilgvanidina, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-ena, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-ena, kalijum heksametildisilazida (KHMDS), kalijum etoksida, i natrijum metoksida.
26. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 je H, hidroksi ili metoksi; i R4 je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; i svakiR<9>i R<Kl>je nezavisno H ili CrC6alkil.
27. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je H, hidroksi ili metoksi; i R' je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR9R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; i svaki R<9>i R10 je nezavisno H ili C,-C6alkil. AD\/WfAti
RS20190290A 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana RS58699B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30805610P 2010-02-25 2010-02-25
EP15190823.3A EP3017811B1 (en) 2010-02-25 2011-02-24 Apixaban formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58699B1 true RS58699B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=43901603

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200017A RS59810B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20191493A RS59593B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20190290A RS58699B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20160088A RS54559B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20191468A RS59576B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200017A RS59810B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20191493A RS59593B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160088A RS54559B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana
RS20191468A RS59576B1 (sr) 2010-02-25 2011-02-24 Formulacije apiksabana

Country Status (31)

Country Link
US (5) US9326945B2 (sr)
EP (7) EP3643301A1 (sr)
JP (4) JP5846647B2 (sr)
KR (4) KR101796300B1 (sr)
CN (3) CN109602716A (sr)
AU (1) AU2011220775B2 (sr)
BR (1) BR112012021337A8 (sr)
CA (1) CA2791171C (sr)
CO (1) CO6640207A2 (sr)
CY (5) CY1117434T1 (sr)
DK (5) DK3257500T3 (sr)
ES (5) ES2757603T3 (sr)
HK (2) HK1243947B (sr)
HR (5) HRP20160179T1 (sr)
HU (4) HUE047139T2 (sr)
IL (3) IL309564A (sr)
IN (1) IN2012DN06587A (sr)
LT (4) LT3257500T (sr)
MX (3) MX364938B (sr)
NZ (1) NZ601738A (sr)
PE (3) PE20210468A1 (sr)
PL (5) PL3017811T3 (sr)
PT (5) PT3251660T (sr)
RS (5) RS59810B1 (sr)
RU (1) RU2685724C2 (sr)
SG (2) SG10201501349VA (sr)
SI (5) SI3251660T1 (sr)
SM (5) SMT201900212T1 (sr)
TR (1) TR201903195T4 (sr)
WO (1) WO2011106478A2 (sr)
ZA (1) ZA201205807B (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011220775B2 (en) 2010-02-25 2015-09-24 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Apixaban formulations
WO2013164839A2 (en) * 2012-03-06 2013-11-07 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of apixaban, process of preparation and compositions thereof
CA2873949A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Ratiopharm Gmbh Dosage forms comprising apixaban and matrix former
AU2013323435C1 (en) * 2012-09-26 2018-04-12 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Apixaban liquid formulations
CN102908324A (zh) * 2012-10-31 2013-02-06 南京正科制药有限公司 一种阿哌沙班片
EP2752414A1 (en) 2013-01-04 2014-07-09 Sandoz AG Crystalline form of apixaban
CZ2013305A3 (cs) 2013-04-23 2014-11-05 Zentiva, K.S. Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
US20160113912A1 (en) * 2013-06-18 2016-04-28 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
EP2907507A1 (en) * 2014-02-17 2015-08-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising apixaban
CN103830199A (zh) * 2014-03-24 2014-06-04 重庆东得医药科技有限公司 含阿哌沙班的药用制剂及其制备方法
CA2954840A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
CN104316637B (zh) * 2014-10-30 2016-08-17 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定阿哌沙班清洗残留量
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
AU2016259897A1 (en) * 2015-05-08 2017-08-17 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions comprising antibacterial agent
EP3380083A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Zentiva, K.S. Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
CN106913528A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿哌沙班微丸及其制备方法
US10537524B2 (en) 2016-01-12 2020-01-21 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Apixaban solid composition and preparation method thereof
EP3195860A1 (de) * 2016-01-22 2017-07-26 STADA Arzneimittel AG Verfahren zur herstellung eines apixaban-granulates
WO2017163170A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical composition comprising apixaban
WO2017182908A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Emcure Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions of apixaban
EP3243505A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA A pharmaceutical composition comprising amorphous apixaban
CN106822006B (zh) * 2016-06-08 2020-08-28 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种阿哌沙班片及其制备方法
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
CR20240015A (es) * 2016-09-24 2024-04-05 Novo Nordisk As COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES Y SU USO (Divisional Expediente 2019-203)
CN106420651B (zh) * 2016-09-28 2019-03-08 乐普药业股份有限公司 一种阿哌沙班片的制备方法
WO2018150286A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Unichem Laboratories Ltd Pharmaceutical composition of apixaban
CN111212859B (zh) 2017-11-27 2023-06-06 三菱化学株式会社 含橡胶接枝聚合物、含有含橡胶接枝聚合物的树脂组合物及其成形体
KR20190075566A (ko) 2017-12-21 2019-07-01 전자부품연구원 다중 센서를 활용한 용변 습관 모니터링 시스템 및 방법
TR201722523A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Api̇ksaban i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN108236604A (zh) * 2018-02-07 2018-07-03 中国药科大学 阿哌沙班柔性脂质体
WO2019204193A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban formulations
KR20190130411A (ko) 2018-05-14 2019-11-22 신일제약주식회사 아픽사반 약제학적 제제 및 그의 제조방법
WO2020034989A1 (zh) 2018-08-14 2020-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法
EP3666773A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparing apixaban
EP3669866A1 (en) 2018-12-19 2020-06-24 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising apixaban
CN111377915B (zh) * 2018-12-30 2023-10-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型d
CN109464415B (zh) * 2019-01-09 2021-08-17 常州恒邦药业有限公司 阿哌沙班药物组合物及其制备方法
PH12022551126A1 (en) 2019-11-13 2023-08-23 Unison Pharmaceuticals Pvt Ltd Orally disintegrating pharmaceutical compositions of apixaban
CN111214442B (zh) * 2020-02-13 2021-12-10 山东百诺医药股份有限公司 一种阿哌沙班共微粉化物
CN111494326A (zh) * 2020-04-11 2020-08-07 南京正大天晴制药有限公司 一种阿哌沙班片及其制备方法
EP4251155A4 (en) 2020-11-27 2024-07-31 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. IMPROVED WET GRANULATION PROCESSES FOR APIXABAN WITH FORMULATIONS
EP4251271A4 (en) 2020-11-27 2024-07-31 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
TR202100250A2 (tr) 2021-01-08 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Api̇ksaban i̇çeren fi̇lm kapli tablet
WO2022150030A2 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet of apixaban
JP2022112698A (ja) * 2021-01-22 2022-08-03 東和薬品株式会社 アピキサバン含有医薬組成物
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
WO2022260943A1 (en) * 2021-06-08 2022-12-15 Taho Pharmaceuticals Ltd. Apixaban film product and uses thereof
EP4412586A1 (en) 2021-10-27 2024-08-14 Pharma-Data S.A. Apixaban suspension and preparation method
JP2024057549A (ja) * 2022-10-12 2024-04-24 日本ジェネリック株式会社 アピキサバンを含有する錠剤
KR102760108B1 (ko) 2024-04-09 2025-01-24 에바바이오 주식회사 수용해도와 투과도를 향상시켜 생체이용률이 개선된 무정형 아픽사반 고체분산체 제제 및 그의 서방성 정제

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
JP2002533465A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
SI1427415T1 (sl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Sestavine, ki vsebujejo laktame in njihovi derivati kot inhibitorji faktorja xa
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004084943A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-07 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to treat intestinal inflammation
US20050059719A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-17 Badawy Sherif Ibrahim Farag Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US7434502B2 (en) 2004-07-21 2008-10-14 Husqvarna Outdoor Products Inc. Bar knob with cam-operated locking mechanism
US20060016084A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Ching-Lin Liao Laser-Based datum instrument
US7396932B2 (en) 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation
GB0507577D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20070191306A1 (en) 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
EP1951197A4 (en) 2005-11-10 2011-12-21 Alphapharm Pty Ltd METHOD OF CHECKING THE PARTICLE SIZE
US20070259913A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 David Deitchman Prophylaxis of thromboembolic events in cancer patients
BRPI0716234A2 (pt) * 2006-09-12 2013-10-15 Glaxo Group Ltd Composição farmacêutica compreendendo uma série de minicomprimidos compreendendo um inibidor do fator xa
FI20080351A0 (fi) 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi
JP5439363B2 (ja) * 2007-05-02 2014-03-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐ受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法
US20090143343A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
WO2009135946A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Atacama Labs Oy Method and apparatus for dry granulation
EP2296772B1 (en) * 2008-07-11 2017-08-02 B.R.A.I.N. Biotechnology Research and Information Network AG Amphiphilic proteins as morphology modifiers
US20100018486A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Hung-Tao Liu Cathode energy fuel-saving device
NZ720946A (en) * 2009-04-29 2017-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
SMT202000093T1 (it) * 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
AU2011220775B2 (en) 2010-02-25 2015-09-24 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Apixaban formulations
EP2544660B1 (en) * 2010-03-10 2018-06-13 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201205807B (en) 2016-01-27
SG10201501349VA (en) 2015-04-29
LT3251660T (lt) 2019-12-10
EP3643301A1 (en) 2020-04-29
DK3017811T3 (en) 2019-04-01
ES2562279T3 (es) 2016-03-03
DK3246021T3 (da) 2020-02-03
JP2017226679A (ja) 2017-12-28
RS54559B1 (sr) 2016-06-30
HRP20160179T1 (hr) 2016-04-08
JP5846647B2 (ja) 2016-01-20
PL3246021T3 (pl) 2020-04-30
ES2714363T3 (es) 2019-05-28
KR20170126016A (ko) 2017-11-15
CA2791171C (en) 2017-08-29
JP2016065086A (ja) 2016-04-28
JP6033945B2 (ja) 2016-11-30
HK1243945B (en) 2020-06-19
CN102770126A (zh) 2012-11-07
RS59593B1 (sr) 2020-01-31
CA2791171A1 (en) 2011-09-01
CY1122384T1 (el) 2021-01-27
MX2012009244A (es) 2012-08-23
TR201903195T4 (tr) 2019-03-21
HUE027168T2 (en) 2016-10-28
KR101796300B1 (ko) 2017-11-10
WO2011106478A2 (en) 2011-09-01
PE20210468A1 (es) 2021-03-08
PT3257500T (pt) 2019-11-26
AU2011220775A1 (en) 2012-09-13
ES2757603T3 (es) 2020-04-29
RS59810B1 (sr) 2020-02-28
HUE047140T2 (hu) 2020-04-28
NZ601738A (en) 2014-02-28
SMT201600049B (it) 2016-04-29
JP2013521226A (ja) 2013-06-10
HUE043932T2 (hu) 2019-09-30
US20130045245A1 (en) 2013-02-21
PL3257500T3 (pl) 2020-03-31
US20160243101A1 (en) 2016-08-25
EP3017811A1 (en) 2016-05-11
EP3246021A1 (en) 2017-11-22
CN109602716A (zh) 2019-04-12
HRP20190430T1 (hr) 2019-05-17
IL309564A (en) 2024-02-01
ES2758031T3 (es) 2020-05-04
SMT202000034T1 (it) 2020-03-13
ES2767848T3 (es) 2020-06-18
CN109602713A (zh) 2019-04-12
PT2538925E (pt) 2016-03-18
MX364938B (es) 2019-05-15
HK1224216A1 (en) 2017-08-18
EP3257500B1 (en) 2019-10-16
US20170202825A1 (en) 2017-07-20
SMT201900212T1 (it) 2019-05-10
JP2017039768A (ja) 2017-02-23
CO6640207A2 (es) 2013-03-22
US20200375968A1 (en) 2020-12-03
CY1122529T1 (el) 2021-01-27
PL2538925T3 (pl) 2016-06-30
PT3251660T (pt) 2019-12-02
KR20210124532A (ko) 2021-10-14
DK3251660T3 (da) 2019-11-25
RU2685724C2 (ru) 2019-04-23
PL3017811T3 (pl) 2019-06-28
LT3257500T (lt) 2019-12-10
PE20130378A1 (es) 2013-03-30
RS59576B1 (sr) 2019-12-31
SI3251660T1 (sl) 2019-12-31
JP6192078B2 (ja) 2017-09-06
SI3257500T1 (sl) 2019-12-31
IL251991A0 (en) 2017-06-29
HK1243946A1 (en) 2018-07-27
HUE047139T2 (hu) 2020-04-28
MX353145B (es) 2017-12-20
PE20160042A1 (es) 2016-01-28
DK3257500T3 (da) 2019-11-25
LT3017811T (lt) 2019-02-25
IN2012DN06587A (sr) 2015-10-23
EP2538925B1 (en) 2015-12-16
IL221064A0 (en) 2012-09-24
CY1117434T1 (el) 2017-04-26
SI3246021T1 (sl) 2020-03-31
CY1121597T1 (el) 2020-05-29
DK2538925T3 (en) 2016-03-14
HRP20192064T1 (hr) 2020-02-21
EP3251660A1 (en) 2017-12-06
AU2011220775B2 (en) 2015-09-24
EP3251660B1 (en) 2019-10-16
HRP20200046T1 (hr) 2020-03-20
EP3246021B1 (en) 2019-11-13
SI2538925T1 (sl) 2016-04-29
WO2011106478A3 (en) 2012-04-12
SMT201900649T1 (it) 2020-01-14
PT3017811T (pt) 2019-03-21
HRP20190430T8 (hr) 2019-06-14
HK1180248A1 (zh) 2013-10-18
EP3257500A1 (en) 2017-12-20
EP2538925A2 (en) 2013-01-02
US20170202824A1 (en) 2017-07-20
LT3246021T (lt) 2020-02-10
PL3251660T3 (pl) 2020-02-28
SG182750A1 (en) 2012-08-30
JP6577980B2 (ja) 2019-09-18
RU2012140690A (ru) 2014-03-27
HRP20192069T1 (hr) 2020-02-07
KR20130009753A (ko) 2013-01-23
EP3662899A1 (en) 2020-06-10
SMT201900650T1 (it) 2020-01-14
BR112012021337A8 (pt) 2016-11-29
CY1122382T1 (el) 2021-01-27
EP3017811B1 (en) 2018-12-05
SI3017811T1 (sl) 2019-04-30
ES2758031T8 (es) 2020-08-05
US9326945B2 (en) 2016-05-03
PT3246021T (pt) 2020-02-21
HK1243947B (en) 2020-06-19
BR112012021337A2 (pt) 2016-10-25
KR20230149861A (ko) 2023-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58699B1 (sr) Formulacije apiksabana
US6420536B1 (en) 4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
EP0988309B1 (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives
US6576749B2 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
HRP20010374A2 (en) 13-membered azalides and their use as antibiotic agents
MXPA99011495A (en) 4&#34;-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
CZ438999A3 (cs) C-4&#34;- substituované makrolidové deriváty
MXPA99011496A (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives