[go: up one dir, main page]

TR201908392T4 - (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamid bileşiği. - Google Patents

(6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamid bileşiği. Download PDF

Info

Publication number
TR201908392T4
TR201908392T4 TR2019/08392T TR201908392T TR201908392T4 TR 201908392 T4 TR201908392 T4 TR 201908392T4 TR 2019/08392 T TR2019/08392 T TR 2019/08392T TR 201908392 T TR201908392 T TR 201908392T TR 201908392 T4 TR201908392 T4 TR 201908392T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
methyl
group
solvent
salt
Prior art date
Application number
TR2019/08392T
Other languages
English (en)
Inventor
Inoue Satoshi
Yamamoto Yuji
Iso Kentaro
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Prism Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd, Prism Pharma Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of TR201908392T4 publication Critical patent/TR201908392T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Formül (1) ile temsil edilen bir bileşik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu: burada R1, bir C1-6 alkil grubudur; R2 ve R3, aynıdır veya birbirinden farklıdır ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir C1-6 alkil grubudur; X2, X3 ve X4, aynıdır veya birbirinden farklıdır ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir halojen atomudur ve X5, bir hidrojen atomudur veya -P(=O)(OH)2'dir, bir Wnt Yolu'nu modüle etme aktivitesine sahiptir.

Description

TARIFNAME (68,9AS)-N-BENZIL-6-((4-HIDROKSIFENIL)METIL)-4,7-DIOKSO-8-((6-(3- (PIPERAZIN-1-IL)AZETIDIN-1-IL)PIRIDIN-2-IL)METIL)-2-(PROP-2-EN-1-IL)- OKTAHIDRO-1H-PIRAZINO(2,1 -C)(1,2,4)TRIAZIN-1-KARBOKSAMID BILESIGI Teknik Saha Mevcut bulus bir (68,988)-N-benzil-6-[(4-hidroksifenil)metil]4,7-di0kso-8-({6-[3- (piperazin-1-iI)azetidin-1-iI]piridin-2-il}metiI)-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid bilesigi ile ilgilidir. Teknigin Alt Yapisi Bir Wnt sinyalleme yolu, organizmalarin türündeki farkliliga bakilmaksizin korunur ve canli organizmalarin gelismesine, farklilasmasina ve idamesine dahil olan bir önemli yol olarak bilinir. Bununla birlikte, son yillarda, yolun konstitütif aktivasyonunun fibrözün ve kanserin malign transformasyonunun gelismesine dahil edildigi bildirilir. Özel olarak, kolorektal kanserde, melanomda, endometriyal kanserde, karaciger kanserinde ve prostat kanserinde, Wnt sinyalleme yolunun adenomatöz polipoz koliriin (APC'nin) baskilanabilen mutasyonu veya ß-kateninin aktive etme mutasyonu veya benzerleri ile konstitütif olarak aktive edilebilecegi bilinir. Ayrica, pankreatik kanserde, hematolojik kanserde, karaciger kanserinde ve benzerlerinde, Wnt sinyalleme yolunun bir bilinen anti-tümör ajani ile tedaviden sonra aktive edilebilecegi de bilinir. Patent-disi Literatürler 1'de ve 2'de, bir mükemmel anti-tümör aktivitesinin Wnt sinyalleme yolunu inhibe etme ile basarilabilecegi tarif edilir. Patent-disi Literatürler 12'de, 13'te ve 14'te, fibröz üzerindeki bir mükemmel etkinin Wnt sinyalleme yolunu inhibe etme ile basarilabilecegi tarif edilir. Dolayisiyla, Wnt sinyalleme yolu tümörlerin tedavisi veya fibrözün tedavisi için bir yeni hedef olarak dikkat çekmistir. Patent-disi Literatürler 3'te, 4'te, 5'te, 6'da, 7'de, 8'de, 9'da, 10'da ve 11'de, Wnt sinyalleme yollarini inhibe edebilen bilesikler veya antikorlar açiklanir ve bilesiklerin veya antikorlarin Tankyrase, Traf2- ve ch-etkilesime girme kinazi (TNIK), Porcupine, Frizzled Reseptörü ve benzerleri üzerinde etki edebildigi bildirilir. Dahasi, her biri bir oktahidr0-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin omurgasina sahip olan bilesikler Wnt sinyalleme yolunun modülatörü olarak bilinir ve bilesikler ve hastaliklar, örnegin, kanser ve fibröz, arasindaki iliski isaret edilir (Patent Literatürleri 1 ila 3). Alinti Listesi Patent Literatürü [Patent Literatürü 1] WC 2009/051397 [Patent Literatürü 2] US 2010/0286094 [Patent Literatürü 3] WC 2009/148192 Patent Disi Literatür [Patent Disi Literatür 1] Nick Barker et al., "Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics", Nature reviews Drug discovery 2006 Dec; 5(12):997-1014. [Patent Disi Literatür 2] Katayoon H. Emami et al., "A small molecule inhibitor of betacatenin/CREB-binding protein transcription", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101(34), p.12682-12687. [Patent Disi Literatür 3] Baozhi Chen et al., "Small molecuIe-mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer", Nat Chem Biol., 2009, 5(2), p.100-107. [Patent Disi Literatür 4] Shih-Min A. Huang et al., "Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling", Nature, 2009, 461, p.614-620. [Patent Disi Literatür 5] Lari Lehtio et al., "Tankyrases as drug targets", The FEBS Journal, 2013,280,3576-3593. [Patent Disi Literatür 6] Miki Shitashige et al., "Traf2- and ch-Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth", Cancer Res., 2010. 70(12), 5024-5033. [Patent Disi Literatür 7] Austin Gurney et al., "Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2012. 109(29), 11717-11722. [Patent Disi Literatür 8] Xiaomo Jiang et al., "Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, 110(31), 12649-12654. [Patent Disi Literatür 9] Jo Waaler et al., "Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth", Cancer Res, 2011, 71(1), 197-205. [Patent Disi Literatür 10] H Yao et al., "AV-65, a novel Wnt/ß-catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model", Blood Cancer Journal, 2011, 1, (943. [Patent Disi Literatür 11] De Robertis A et al., "ldentification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells", Mol Cancer Ther., 2013, 12(7), 1180-1189. [Patent Disi Literatür 12] Anna P. Lam et al., "ß-catenin signaling: a novel mediator of fibrosis and potential therapeutic target", Curr Opin Rheumatol. 2011 November; 23(6): 562-567. [Patent Disi Literatür 13] Sha Hao et al., "Targeted lnhibition of ß-Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal lnterstitial Fibrosis", J. Am. Soc. Nephrol. 22: 1642-1653,2011. [Patent Disi Literatür 14] William R. Henderson, Jr. et al., "lnhibition of Wnt/ß- catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(32), 14309-14314. Bulusun Kisa Açiklamasi Teknik Problem Mevcut basvurunun bulusu ile çözülecek olan problem bir Wnt Yolu'nu modüle etme aktivitesine sahip olan bir bilesik saglamaktir. Probleme Çözüm Yukarida bahsedilen problemi çözmek için kapsamli çalismalarin bir sonucu olarak, mevcut bulusun sahipleri mevcut bulusu tamamlamistir. Yani, mevcut bulus asagidaki [1] ila [21] ile ilgilidir: [1] Formül (1) ile temsil edilen bir bilesiktir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: burada R1, bir 01-6 alkil grubudur; R2 ve R3, aynidir veya birbirinden farklidir ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir CH; alkil grubudur; X2, X3 ve X4, aynidir veya birbirinden farklidir ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir halojen atomudur ve X5, bir hidrojen atomudur veya -P(=O)(OH)2'dir. [2] [1]'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada R1, bir metil grubudur, bir etil grubudur veya bir izopropil grubudur. [3] [1]'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada R2 ve R3, aynidir veya birbirinden farklidir ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir metil grubudur. [4] [1]'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada X2, bir hidrojen atomudur veya bir flor atomudur. [5] [1]'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada X3, bir hidrojen atomudur veya bir flor atomudur. [6] [1]'e göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada X4, bir hidrojen atomudur veya bir flor atomudur. [7] [1]'e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, asagidakiler arasindan seçilir: (68,938)-N-benziI-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-6- ((2-fl0r0-4-hidroksifenil)metil)-4,7-iI)-0ktahidr0-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1- karboksamid, (68,9a8)-N-benziI-8-((6-(3-(4-etiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-6- ((4-hidroksifenil)metil)-4,-il)-0ktahidr0-1H-pirazino[2,1-c][1.2,4]triazin-1- karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2-flor0-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metiIpiperazin-1- il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)-0ktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9a8)-N-benziI-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((2-fl0r04-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-0ktahidro- 1H-pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metiI)-6-((2-floro4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidr0- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9a8)-N-benziI-8-((6-(3-((28)-2,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)-5-fl0r0piridin-2- il)metil)-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((5-flor0-6-(3-(4-metiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((4-hidroksifeniI)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-6-((4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)-8-((6- (3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-iI)azetidin-1 -iI)piridin-2-il)metil)-0ktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benzil-6-((2-fl0r04-hidroksifenil)metiI)-8-((5-floro-6-(3-(4- metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)- 0ktahidr0-1H-pirazin0[2,1-C][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2-flor0-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)- 8-((6-(3-(4-(pr0pan-2-il)piperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metiI)-oktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-diflor0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en- 1 -iI)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)- 0ktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenIl)metiI)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1- il)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metiI)-8-((6-(3-(4-metilpiperazin- 1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((28)-2,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- iI)metiI)-6-((2-floro-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidr0- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((38)-3,4- dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)- 0ktahidro-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-diroro-4-hidroksifenil)metiI)-8-((6-(3-((6-(3-((2S)-2,4- dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)- oktahidro-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-(3-((38)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin- 2-iI)metiI)-6-((4-hidroksifeniI)metiI)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-3-((3R)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-iI)metiI-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9a8)-N-benziI-8-((6-(3-((3S)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin- 2-il)metil)-6-((2-fl0r0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)- oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((3R)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-il)metil)-6-((2-fl0r0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)- oktahidro-1 H-pirazino[2,1-c][1 ,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benzil-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metiI)-8-((6-(3-((3S)-4-ethil-3- metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)- oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9a8)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((3R)-4-ethiI-3- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)- 0ktahidr0-1H-pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidine-1-iI)-5- floropiridin-2-il)metiI)-6-((4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)- oktahidro-1H-pirazinc›[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, 4-(((BS,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin- 2-il)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1H-pirazin0[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metiI)-3-florofenil dihidrojen fosfat ve 4-(((68,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-iI)metiI-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidro-1H-pirazino[2,1-C][1,2,4]triazin- 6-il)metil)fenil dihidrojen fosfat. [8] [1]'e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup özelligi asagidaki unsurlardan seçilmesidir: (68,9aS)-N-benzil-8-((6-(3-(4-etiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-6- ((2-flor0-4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidr0-1 H- pirazin0[2,1 - c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,988)-N-benziI-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-6- ((4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-6-((2-floro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metiIpiperazin-1- iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((38)-3,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((2-fl0ro-4-hidroksifenil)metil)4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0- 1H-pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazIn-1-il)azetidIn-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((2-fl0r0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidr0- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- iI)metiI)-6-((4-hidroksifeniI)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((5-flor0-6-(3-(4-metiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((4-hidroksifeniI)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidr0ksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en- 1 -iI)-8-((6-(3-(4-(propan-2-il)piperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)- oktahidr0-1H-pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metiI)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1- il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1 H- pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((28)-2,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- iI)metil)-6-((2-fl0r0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0- 1H-pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-diflor0-4-hidroksifenil)metiI)-8-((6-(3-((3S)-3,4- dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-il)- 0ktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,968)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenIl)metiI)-8-((6-(3-((6-(3-((2S)-2,4- dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)- oktahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-8-((6-(3-((BS)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin- 2-il)metiI)-6-((4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,938)-N-benziI-8-((6-3-((3R)-4-ethiI-3-metilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-iI)metiI-6-((4-hidroksifeniI)metiI)-4,7-dioks0-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, (68,9aS)-N-benziI-6-((2,6-difloro-4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-((38)-4-ethiI-3- metilpiperazin-1-il)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metil)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)- 0ktahidro-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamid, 4-(((68,QaS)-1-(benzilkarbam0il)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-iI)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidr0-1H-pirazin0[2.1- c][1,2,4]triazin-6-il)metiI)-3-fl0r0fenil dihidrojen fosfat ve 4-(((68,9aS)-1-(benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etiIpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin- 2-il)metiI-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidr0-1H-pirazin0[2,1]-c][1,2,4]triazin- 6-il)metil)fenil dihidrojen fosfat. [9] (68,9aS)-N-BenziI-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-il)piridin-2-il)metiI)-6-((2- flor0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-il)-0ktahidr0-1H-pirazin0[2,1- c][1,2,4]triazin-1-karboksamiddir veya [11'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: CU ^~^ N 0 Y Nd gßN'NwN/ÜNII YNYQO / F/Oll id="p-10" [10] (68,938)-N-Benzil-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-II)azetidin-1-il)piridin-2-Il)metil)-6-((4- hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-0ktahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-1-karboksamiddir veya [11'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: bu en N 0 \ Y ÜN" VNNfNÜN EN\-/\\O / " OH id="p-11" [11] (68,9a8)-N-BenziI-6-((2-floro4-hidroksifenil)metil)-8-((6-(3-(4-metiIpiperazin-1- il)azetidin-1-iI)piridin-2-il)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidr0-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-1-karboksamiddir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: id="p-12" [12] (68,988)-N-BenziI-8-((6-(3-((3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2- il)metiI)-6-((2-flor0-4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamiddir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: id="p-13" [13] (68,938)-N-BenziI-8-((6-(3-((3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-6-((2-fl0ro-4-hidroksifeniI)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-0ktahidr0-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-1-karboksamiddir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: id="p-14" [14] (BS,9aS)-N-BenziI-8-((6-(3-((2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metiI)-6-((4-hidroksifenil)metiI)-4,7-diokso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H- pirazin0[2,1-c][1,2,41triazin-1-karboksamiddir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: id="p-15" [15] 4-(((68,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metil)-4,7-diokso-2-(pr0p-2-en-1-iI)-oktahidro-1 H-pirazino[2,1-C][1 ,2,41triazin-6- il)metiI)-3-florofenil dihidrojen fosfattir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: id="p-16" [16] 4-(((68,9aS)-1-(Benzilkarbamoil)-8-((6-(3-(4-etilpiperazin-1-iI)azetidin-1-iI)piridin-2- il)metiI-4,7-di0kso-2-(prop-2-en-1-iI)-oktahidr0-1H-pirazin0[2,1-c][1,2,4]triazin-6- il)metil)fenil dihidrojen fosfattir veya [1]'e göre bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur: VN .N N N `j/N/\\// l kil/N .ko _/ o \ |\\ Q / .R O ÖQH id="p-17" [17] Bir farmasötik bilesim olup, [1] ila [16] arasindakilerin herhangi birine göre bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerir. Özel olarak, mevcut bulusun bilesikleri asagidaki yararlari saglar: Kanseri veya fibrözü tedavi etmede kullanim için, [1] ila [16] arasindakilerin herhangi birine göre bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir terapötik veya profilaktik ajan. Kanseri veya fibrözü tedavi etmede veya önlemede kullanim için [1] ila [16] arasindakilerin herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Kanser veya fibröz için bir terapötik veya profilaktik ajanin üretiminde [1] ila [16] arasindakilerin herhangi birine göre bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanimi. Bulusun Avantajli Etkileri Mevcut bulusa göre bilesik bir Wnt Yolu'nu modüle etme aktivitesine sahiptir ve dolayisiyla kanser, fibröz ve benzerleri için bir terapötik ajan olarak potansiyel kullanima sahiptir. Sekilleriri Kisa Açiklamasi SEKIL 1, Test Örnegi 6'nin sonuçlarini gösterir. SEKIL 2, Test Örnegi 7'nin sonuçlarini gösterir. SEKIL 3, Test Örnegi 7'nin sonuçlarini gösterir. Uygulamalarin Açiklamasi Burada asagida, mevcut bulusun içerikleri detayli olarak tarif edilecektir. Tarifnamede, "mevcut bulusa göre bilesik" terimi, formül (1) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu anlamina gelir. Formül (1) ile temsil edilen bilesik bazen "bilesik (1 )" olarak ifade edilir. Mevcut bulusa göre bilesikte, formül (1)'in stereokimyasal özelligi açik bir sekilde tanimlanan bir kismi formülde gösterildigi sekilde bir yapiya sahiptir ve formül (1)'in yukarida bahsedilen kismin baska parçasi olan veya stereokimyasal özelligi açik bir sekilde tanimlanmayan bir kismi bir stereoizomer içerebilir ve stereoizomer bir tip stereoizomer veya stereoizomerlerin bir karisimi olabilir. Bilesik bunun bir kristal polimorfizmini içerebilir. Kristal polimorfizm bir spesifik kristal form ile sinirlandirilmaz ve bir tek kristal form veya kristal formlarin bir karisimi olabilir. Mevcut bulusun bilesigi, bir amorf form içerir ve ayrica bir anhidrit ve bir solvat, örnegin, bir hidrat, da içerir. Burada asagida, terimlerin, sembollerin ve benzerlerinin mevcut tarifnamede tarif edilen anlamlari mevcut bulusu detayli bir sekilde tarif etmek için açiklanacaktir. Burada kullanildigi sekliyle, "bir halojen atomu" terimi, bir flor atomunu, bir klor atomunu, bir brom atomunu veya bir iyot atomunu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle, "bir C1-s alkil grubu" terimi 1 ila 6 karbon atomuna sahip olan bir lineer veya dallanmis alkil grubunu ifade eder ve grubun spesifik örnekleri bir metil grubunu, bir etil grubunu, bir 1-pr0pil grubunu, bir 2-propil grubunu, bir 2-metiI-1- propil grubunu, bir 2-metiI-2-pr0pil grubunu, bir 1-bütil grubunu, bir 2-bütil grubunu, bir 1-pentil grubunu, bir 2-pentil grubunu, bir 3-pentil grubunu, bir 1-hekzil grubunu, bir 2- hekzil grubunu ve bir 3-hekzil grubunu içerir. Formül (1) ile temsil edilen bilesikteki R1, bir 01.6 alkil grubudur. R1 tercihen, bir metil grubudur, bir etil grubudur veya bir izopropil grubudur ve R1 daha tercihen, bir etil grubudur. Formül (1) ile temsil edilen bilesikte, R2 ve R3, aynidir veya birbirinden farklidir ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir Cm alkil grubudur. Tercihen, R2 ve R3, aynidir veya birbirinden farklidir ve her biri bir hidrojen atomudur veya bir metil grubudur. Daha tercihen, Rz'nin ve R3'ün her ikisi de bir hidrojen atomudur. Formül (1) ile temsil edilen bilesikteki X2, bir hidrojen atomudur veya bir halojen atomudur, tercihen bir hidrojen atomudur. Formül (1) ile temsil edilen bilesikteki X3, bir hidrojen atomudur veya bir halojen atomudur, tercihen bir hidrojen atomudur veya bir flor atomudur. Formül (1) ile temsil edilen bilesikteki X4, bir hidrojen atomudur veya bir halojen atomudur. tercihen bir hidrojen atomudur veya birflor atomudur. Formül (1) ile temsil edilen bilesikteki X5, bir hidrojen atomudur veya -P(=O)(OH)2'dir, tercihen bir hidrojen atomudur. Mevcut tarifnamede kullanildigi üzere, "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, farmasötik olarak kabul edilebilir tuz Formül (1) ile temsil edilen bilesik ile olusturulan bir tuz oldugu ve farmasötik olarak kabul edilebilir oldugu sürece, özel olarak sinirlandirilmaz ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzun örnekleri, bir inorganik asit tuzunu, bir organik asit tuzunu, bir inorganik baz tuzunu, bir organik baz tuzunu ve bir asidik veya bazik amino asit tuzunu içerir. Inorganik asit tuzunun tercih edilen örnekleri bir hidroklorür, bir hidrobromür, bir sülfat tuzunu, bir nitrat tuzunu ve bir fosfat tuzunu içerir ve organik asit tuzunun tercih edilen örnekleri asagidakileri içerir: bir karboksilat tuzu, örnegin, bir asetat tuzu, bir süksinat tuzu, bir fumarat tuzu, bir maleat tuzu, bir tartrat tuzu, bir sitrat tuzu, bir Iaktat tuzu, bir stearat tuzu, bir benzoat tuzu ve bir mandelat tuzu ve bir sülfonat tuzu, örnegin, bir metansülfonat tuzu, bir etansülfonat tuzu, bir p-tolüensülfonat tuzu ve bir benzensülfonat tuzu. Inorganik baz tuzunun tercih edilen örnekleri asagidakileri içerir: bir alkali metal tuzu, örnegin, bir sodyum tuzu ve bir potasyum tuzu; bir toprak alkali metal tuzu, örnegin, bir kalsiyum tuzu ve bir magnezyum tuzu; bir alüminyum tuzu ve bir amonyum tuzu. Organik baz tuzunun tercih edilen örnekleri asagidakileri içerir: bir dietilamin tuzu, bir dietanolamin tuzu, bir meglumin tuzu ve bir N,N'-dibenziletilendiamin tuzu. Asidik amino asit tuzunun tercih edilen örnekleri bir aspartat tuzunu ve bir glutamat tuzunu içerir. Bazik amino asit tuzunun tercih edilen örnekleri bir arjinin tuzunu, bir Iizin tuzunu ve bir ornitin tuzunu içerir. Formül (1) ile temsil edilen bilesik, örnegin, asagida bahsedilen Örnekler 1 ila 6'de, 8'de, 12'de, 13'te, 15 ila 19'da ve 22'de tarif edilen bilesikler, özel olarak Örnekler 1 ila 6'da tarif edilen bilesikler, parametreler, örnegin, çözünürlük, metabolik kararlilik ve membran geçirgenligi, bakis açisiyla bir oral olarak uygulanabilen ajan olarak kullanilabilir. Formül (1) ile temsil edilen bilesik asagida bahsedildigi üzere bir yöntem ile üretilebilir. Formül (1) ile temsil edilen bilesigi üretmek için yöntem bu yöntem ile sinirlandirilmaz ve yaygin bilgiye göre teknikte uzmanligi olan bir kisi tarafindan yukarida bahsedilen yöntemi modifiye etme ile üretilebilir. [Üretim Yöntemi 1] Bilesik (1A)'yi üretmek için Yöntem 'V "" . "i , ilk "9" (L:- - O" :L ›. W \,^ V` 5. › "(1 FV` Y' 72`/ s N Nl\'i' V Mt." `(3. `Vb-`I V ` "ün `T' `VA-i_ "`51 › :AJi' ': \r~`^J [Ahh 1] Vhî/QU `4 burada R1, R2, R3, X2, X3 ve X4, yukarida tanimlandigi sekildedir; X1, bir halojen atomudur ve PG1, bir fenolik hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur. Formül (1), burada X5, bir hidrojen atomudur, ile temsil edilen bilesiklerin biri olan bilesik (1A)'yi üretmek için yöntemden asagida bahsedilir. Bilesik (2), Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde veya üretim Yöntemi 2'de tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile üretilebilir. Bilesik (3)'e gelince, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesik (3) piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Alternatif olarak, bilesik (3), Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde veya üretim Yöntemi 3'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile üretilebilir. Bilesik (4), Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde veya üretim Yöntemi 4'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile üretilebilir. [Adim 1] Bu adim, bilesikleri bilesik (1A)'yi üretmek için bir baz varliginda bir mikro-dalga ile irradyasyona ugratirken bilesik (2)'yi bilesik (3) ile temsil edilen bir amin veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Çözücü olarak, bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N-dimetilformamid ve N-metilpirrolidinon; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit veya bu çözücülerin herhangi ikisinin veya daha fazlasinin bir karma çözücüsü kullanilabilir. Reaksiyona kullanilacak olan baz olarak, bir organik baz, örnegin, N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en (ayrica, "DBU" olarak da ifade edilir) ve piridin kullanilabilir veya bilesik (3)'ün kendisi de kullanilabilir. Bilesik (3), bilesik (2)'nin miktarina kiyasla, 1 es-deger veya daha fazla, tercihen 1,5 ila 5 es-deger, olan bir miktarda kullanilabilir. Baz, bilesik (2)'nin miktarina kiyasla, 1 es-deger veya daha fazla, tercihen 1,5 ila 5 es-deger, olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, 50°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 1 ila 72 saat araligindadir. Bilesik(1A), asagida alternatif adim (1) olarak tarif edilen bir yöntem ile bilesik (2)'den üretilebilir. Alternatif adim (1): Bu adim, bilesik (1A)'yi üretmek için bilesik (2)'yi ve bilesik (3)'ü bir çözücü içinde isitmanin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir piridin-tipi çözücü, örnegin, piridin veya yukarida bahsedilen çözücünün su ile bir karma çözücüsü kullanilabilir. Iyi verim saglama amaciyla, bir baz, örnegin, potasyum karbonat ve sezyum karbonat 1 ila 2 es-deger olan bir miktarda eklenebilir. Bilesik (3), bilesik (2)'nin miktarina kiyasla, 1 es-deger veya daha fazla, tercihen 1,5 ila 5 es-deger, olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, 50°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 72 saat araligindadir. [Adim 2] Bu adim, bilesik (5)'i üretmek için bilesik (4)'ü asidik kosullar altinda bir asetal kismini bir aldehite dönüstürecek sekilde reaksiyona sokmanin ve akabinde bir siklizasyon reaksiyonu gerçeklestirmenin bir adimidir. Bunlar için koruyucu grubu uzaklastirma reaksiyonunun mevcut adimin asidik kosullari altinda ilerledigi bir koruyucu grup bir fenolik hidroksi grubu için bir koruyucu grup PGl, örnegin, bir ter-bütil grubu, olarak kullanildiginda, yukarida-bahsedilen siklizasyon reaksiyonu ayni zamanda koruyucu grup PG1'in uzaklastirilmasi gerçeklesir bu bilesik (1A)'nin üretimine yol açar. Reaksiyonda kullanilacak olan asit olarak, formik asit, p-tolüensülfonik asit veya benzerleri kullanilabilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran, ter-bütil metil eter ve 1,4-di0ksan; bir aprotik polar çözücü, örnegin, N,N-dimetilf0rmamid, N,N-dimetilasetamid, dimetil sülfoksit, sülfolan, N- metilpirrolidinon, 1,3-dimetiI-2-imidazolidinon ve hekzametilfosforamid; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform; bir aromatik hidrokarbon-tipi çözücü, örnegin, benzen ve tolüen ve su kullanilabilir. Alternatif olarak, bir asidin kendisi veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisinin veya daha fazlasinin bir karma çözücüsü de kullanilabilir. Asit, bilesik (4)'ün miktarina kiyasla, bir katalitik miktar ila bir çözücü miktar, tercihen 3 es-deger ila bir çözücü miktar, araligindaki bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, oda sicakligi ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ile 168 saat araligindadir. [Adim 3] Bu adim, bilesik (1A)'yi üretmek için bilesik (5)'teki fenolik hidroksi grubu için koruyucu grup PG"in uzaklastirilmasinin bir adimidir. Reaksiyon için kosullar kullanilacak olan fenolik hidroksi grubu için koruyucu grup PG"in tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, bir benzileter-tipi koruyucu grup, örnegin, bir benzil grubu, kullanilacaginda, reaksiyon bilesik (1A)'yi üretmek için asidik kosullar altinda gerçeklestirilir. Kullanilacak olan asit olarak, bir organik asit, örnegin, trifloroasetik asit ve metansülfonik asit; bir inorganik asit, örnegin, sülfürik asit ve bir Lewis asidi, örnegin, bor triflorür dietil eterat, kullanilabilir. Daha iyi sonuçlar elde etme amaciyla, bir katki maddesi, örnegin, tiyoanizol ve pentametilbenzen, reaksiyona eklenebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Tercihen, bir eter-tipi çözücü, örnegin, dietil eter ve tetrahidrofüran ve bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan kullanilabilir. Alternatif olarak, bir asidin kendisi veya yukarida bahsedilen Katki maddesi olarak, tiyoanizol, etantiyol, dI-metiyonin, pentametilbenzen ve benzerleri kullanilabilir. Asit, bilesik (5)'in miktarina kiyasla, 1 es-deger ila bir çözücü miktar olan bir miktarda kullanilabilir. Katki maddesi, bilesik (5)'in miktarina kiyasla, 1 ila 5 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 72 saat araligindadir. [Üretim Yöntemi 2] Bilesik (2)'yi üretmek için Yöntem 9 ' '4 .î . .-`. 1 ..."v _'i. ' ' H ..I Açi r . - 1 ` x., . 1 - - -.- - ` ' J` "I" i 1 Il i . - 'o` 4.` . . - . L - - r( i. i i Y ' › . . . _. ,J, H i ' u ` ' ,Nvx . \ - »9 --F i . ~ . . _4`i 1 I 13"" '\ v' . ›- _ ,_-. AV.A_`. .-, - e 1 ti , . ivf' < n . l ii iL .i: l' ._ . . . - - u - l_ _1, I ` i n _ ' il i 4 h,, "I" _JL 5 i r '"ii L` _'15 . [41. I 1 ..W- i ..Ir-.v ii // IU 1 / ,/ _ / t' ..r-` f - r .. | L " a_ CT, - .____. __ v" "v-"H .J~/'L`-'^›'H~' :2,,ku PL au» T m".- -"'›'H"'.`..i "9," '. _ l"-^"'-'^J`i ' "JS" › › , ""î""';I ,- °,_ _. _ . 4. burada X1, X2, X3, X4 ve PGî, yukarida bahsedilen tanimlarda tanimlandigi sekildedir ve PGZ, bir amino grubu için bir koruyucu gruptur. Bilesik (6)'nin ve bilesik (7)'nin her biri açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir veya bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Alternatif olarak, bilesik Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile üretilebilir. Bilesik (9) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir veya bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem, örnegin, J. Am. Chem. 800. 2010, 132, 863-872, kaynaginda tarif edilen bir yöntem veya benzerleri, ile üretilebilir. Alternatif olarak, bilesik Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile üretilebilir. Bilesik (12) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir veya bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem, örnegin, 2009/148192 Numarali Uluslararasi Yayin'da tarif edilen bir yöntem veya benzerleri, ile üretilebilir. [Adim 4] Bu adim, redüktif aminasyon gerçeklestirmek için bilesik (7)'yi bilesik (6) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin böylece bilesik (8)'i üretmenin bir adimidir. Reaksiyonu hizlandirma amaciyla, bir asit, örnegin, asetik asit ve hidroklorik asit, eklenebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan ve tetrahidrofüran; bir alkol-tipi çözücü, örnegin, metanol ve etanol; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N-dimetilformamid ve N- metilpirrolidinon; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Bir indirgeme ajani olarak, Iityum alüminyum hidrit, sodyum borohidrit, sodyum siyanoborohidrit, sodyum triasetoksiborohidrit ve 2-pikolin-boran kompleksi kullanilabilir. indirgeme ajani yerine, adim 6'de tarif edilen alternatif adim (2)'de tarif edilen bir katalizör kullanilarak katalitik hidrojenasyon ile bir redüksiyon reaksiyonu kullanilabilir. Bilesik (7), bilesik (6)'nin miktarina kiyasla, 1 ila 2 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Kullanilacak olan indirgeme ajaninin miktari indirgeme ajaninin tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir ve indirgeme ajani, bilesik (6)'nin miktarina kiyasla, 0,25 ila 5 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Bir asit eklendiginde, asit, bilesik (6)'nin miktarina kiyasla, bir katalitik miktar ila bir çözücü miktar araligindaki bir miktarda eklenebilir. Reaksiyon sicakligi, 0°C ile bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ila 24 saat araligindadir. [Adim 5] Bu adim, bilesik (10)'u üretmek için bilesik (9)'u veya bunun bir tuzunu bilesik (8) veya bunun bir tuzu ile bir kondense etme ajani varliginda reaksiyona sokmanin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform; bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran ve 1,4-dioksan; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N-dimetilf0rmamid ve N-metilpirrolidinon; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir ester-tipi çözücü, örnegin, etil asetat veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Kondense etme ajani olarak, HATU (O-(7-azabenzotriyazoI-1-il)N,N,N',N'-tetrametilüronyum hekzaflorofosfat), HBTU (O-(benzotriyazol-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametilüronyum hekzaflorofosfat), TBTU (O-(benzotriyazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametilür0nyum tetrafloroborat), DMT-MM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilnorfolinyum klorür n-hidrat), Sep (1 H-1 ,2,3-benzotriyazoI-1-iloksitris(dimetilamino)fosf0nyum hekzaflorofosfat), WSC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorür), DCC (N,N-disikl0hekzilkarbodiimid) kullanilabilir. Reaksiyonu hizlandirma amaciyla, 4- dimetilaminopiridinin veya 1-hidr0ksibenzotriazolün bir katalitik miktari eklenebilir. Bir baz, örnegin, Trietilamin, 1 ila 5 es-deger olan bir miktarda eklenebilir ve miktar kullanilacak olan kondense etme ajaninin tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterebilir. Bilesik (8), bilesik (9)'un miktarina kiyasla, 1 ila 3 es-deger, tercihen 1 ila 1,5 es-eger, olan bir miktarda kullanilabilir. Kondense etme ajani, bilesik (9)'un miktarina kiyasla, 1 ila 3 es-deger, tercihen 1 ila 1,5 es-deger, olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, 0°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 48 saat araligindadir. [Adim 6] Bu adim, bilesik (11)'i üretmek için bilesik (10)'daki amino grubu için koruyucu grubu uzaklastirmanin bir adimidir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar kullanilacak olan amino grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterebilir. Örnegin, bir 9-florenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grubu veya benzerleri amino grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, bilesik (11) bazik kosullar altina reaksiyonu gerçeklestirme ile üretilebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz ve bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform, bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran ve 1,4-dioksan, bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N-dimetilformamid ve N-metilpirrolidinon; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir alkol-tipi çözücü, örnegin, metanol ve etanol; bir ester-tipi çözücü, örnegin, etil asetat; su veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Bir bazin kendisi, baz baslangiç malzemesini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, çözücü olarak da kullanilabilir. Baz olarak, bir organik baz, örnegin, piperidin, morfolin, dimetilamin, dietilamin, disiklohekzilamin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-diizopropiletilamin, trietilamin ve DBU veya bir inorganik baz, örnegin, sodyum hidrojen karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat ve sezyum karbonat, kullanilabilir. Baz, bilesik (10)'un miktarina kiyasla, bir katalitik miktar ila bir çözücü miktar, tercihen 1 es-deger ila bir çözücü miktar, araliginda olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ila bir geri- akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ila 96 saat araligindadir. Bilesik (11) ayrica, asagida bahsedilen Alternatif adim (2)'de tarif edilen yöntem ile, yani, burada bir benziloksikarbonil (Cbz veya Z) grubunun, bir 9- florenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grubunun veya benzerlerinin amino grubu için koruyucu grup olarak kullanildigi, bilesik (10)'daki amino grubu için koruyucu grubun koruyucu grubu uzaklastirma reaksiyonunu gerçeklestirme ile, de üretilebilir. Alternatif adim (2): Bu adim, bilesik (11)'i bir katalitik hidrojenasyon reaksiyonu ile üretmenin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemesini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir alkol-tipi çözücü, örnegin, metanol ve etanol; bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N- dimetilformamid ve N-metilpirrolidinon; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir ester-tipi çözücü, örnegin, etil asetat; asetik asit; su veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Bu adimda kullanilacak olan katalizör olarak, paladyum-karbon veya paladyum hidroksit-karbon kullanilabilir. Katalizör, bilesik (10)'un miktarina kiyasla, bir katalitik miktar veya daha fazla olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, oda sicakligi ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 48 saat araligindadir. [Adim 7] Bu adim, bilesik (13)'ü üretmek için bilesik (12)'yi veya bunun bir tuzunu bilesik (11) veya bunun bir tuzu ile bir kondense etme ajani varliginda reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (13) adim 5'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 8] Bu adim, bilesik (14)'ü üretmek için bilesik (13)'ü asidik kosullar altinda bir asetal kismini bir aldehite dönüstürecek sekilde reaksiyona sokmanin ve akabinde bir siklizasyon reaksiyonu gerçeklestirmenin bir adimidir. Bilesik (14) adim 2'dekine benzer sekilde üretilebilir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar fenolik hidroksi grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, fenolik hidroksi grubu için koruyucu grup PG1, koruyucu grubu uzaklastirmanin bu adimda kullanilan asidik kosullarda ilerleyebildigi bir koruyucu grup, örnegin, bir ter-bütil grubu, oldugunda, koruyucu grubu uzaklastirma reaksiyonu bu adimda siklizasyon ile es- zamanli olarak ilerler böylece bilesik (2)'yi üretir. [Adim 9] Bu adim, bilesik (2)'yi üretmek için bilesik (14)'teki fenolik hidroksi grubu için koruyucu grubu uzaklastirmanin bir adimidir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar fenolik hidroksi grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, bir benzil eter grubu, örnegin, bir benzil grubu, fenolik hidroksi grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, bilesik (2) koruyucu grubu uzaklastirma için adim 3'teki ile ayni reaksiyon kosullari ile üretilebilir. [Üretim Yöntemi 3] Bilesik (3)'ü üretmek için Yöntem OH ic __f _. *" N ,N- PGI ;Ad m 10] *35,5 (15] :16) R* RV` R` _ . [Adim12] N [Hcw ii HNJ R.: Ri R (17› WN O l'N\/ › R2 . RR" __Ir "1/3 "Tx/`N R R3 RA N A J _, "AN / N PC [Adim 13; ':7 [Anam 14; WMV PG.' "Nu '(18) (19) (3) Burada R1, R2 ve R3, tanimda tanimlandigi sekildedir; LG, bir ayrilma grubudur ve PG3, bir amino grubu için bir koruyucu gruptur.] Bilesik (15)'in, bilesik (16)'nin, bilesik (17)'nin, bilesik (18)'in ve bilesik (19)'un her biri açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir veya bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Alternatif olarak, bilesiklerin her biri Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde tarif edilen bir yöntem ile üretilebilir. [Adim 10] Bu adim, bilesik (16)'yi üretmek için bilesik (15)'teki bir hidroksi grubunu bir ayrilma grubuna dönüstürmenin bir adimidir. LG bir klor atomu veya bir brorn atomu oldugunda, adim, bilesik (16)'yi üretmek için tetraklorometan veya tetrabromometan kullanilarak trifenilfosfin varliginda bilesik (15)'i halojenlemenin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N.N-dimetilf0rmamid ve N-metilpirrolidinon; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Tetraklorometan veya tetrabromometan da çözücü olarak kullanilabilir. Trifenilfosfin, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 1 ila 5 es-deger araliginda olan bir miktarda kullanilabilir. Tetraklorometan veya tetrabromometan, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 1 es-deger ila bir çözücü miktar araliginda olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir, reaksiyon süresi 5 dakika ila 48 saat araligindadir. Bilesik (16) ayrica, asagida bahsedilen alternatif adimlar (3)'ün, (4)'ün ve (5)'in herhangi birinde tarif edilen yöntem ile bilesik (15) vasitasiyla da üretilebilir. Alternatif adim (3): Bilesik (15) asidik kosullar altinda reaksiyona sokma ile bilesik (16)'ya dönüstürülebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemesini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, dietil eter, su, etil asetat veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Reaksiyonda, bir faz transfer katalizörü, örnegin, tetrabütilamonyum bromür, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, bir katalitik miktar ila 2 es- deger araliginda olan bir miktarda eklenebilir. Asit olarak, hidroklorik asit, hidrobromik asit ve benzerleri kullanilabilir. Iyi verim saglama amaciyla, sülfürik asit de eklenebilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ila bir oda sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ile 48 saat araligindadir. Alternatif adim (4): Bilesik (16), bilesik (15)'i tiyonil klorür ile reaksiyona sokma ile üretilebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemesini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece, özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir aromatik hidrokarbon-tipi çözücü, örnegin, benzen ve tolüen; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, kloroform ve diklorometan veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir ve tiyonil klorür de çözücü olarak kullanilabilir. Iyi verim saglama amaciyla, piridinin bir katalitik miktari eklenebilir. Tiyonil klorür, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 1 es-deger ile bir çözücü miktar araliginda olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ile bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ile 48 saat araligindadir. Alternatif adim (5): Bilesik (16), bilesik (15)'i bir fosfor halid ile reaksiyona sokma ile üretilebilir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, dietil eter; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Fosfor halid olarak, fosfor oksiklorür, fosfor triklorür, fosfor tribromür ve benzerleri kullanilabilir. Fosfor halid, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 0,33 ila 3 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, 0°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ile 48 saat araligindadir. LG, bir sülfonik asit ester, örnegin, bir metansülfoniloksi grubu, bir triflorometansüIfoniloksi grubu veya bir p-tolüensülfoniloksi grubu, oldugunda, adim, bilesik (16)'yi üretmek için bilesik (15)'i bazik kosullar altinda bir sülfonik asit klorür veya bir sülfonik asit anhidrit ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, 1,4-di0ksan ve tetrahidrofüran; bir aromatik hidrokarbon-tipi çözücü, örnegin, benzen ve tolüen; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N- dimetilformamid ve N-metilpirrolidinon; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Baz olarak, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ve benzerleri kullanilabilir. Sülfonik asit klorür olarak, metansülfonil klorür, triflorometansülfonil klorür, p-tolüensülfonil klorür ve benzerleri kullanilabilir. Sülfonik asit anhidrit, metansülfonik asit anhidrit, triflorometansülfonik asit anhidrit, p-tolüensülfonik asit anhidrit ve benzerleri kullanilabilir. Baz, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 1 ila 5 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Sülfonik asit klorür veya sülfonik asit anhidrit, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, 1 ila 3 es-deger olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, 0°C ila bir oda sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 5 dakika ila 48 saat araligindadir. [Adim 11] Bu adim, bilesik (19)'u üretmek için bilesik (16)'yi bir baz varliginda bilesik (17) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Örnegin, bir eter-tipi çözücü, örnegin, tetrahidrofüran ve dietil eter; bir aromatik hidrokarbon-tipi çözücü, örnegin, benzen ve tolüen; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N-dimetilformamid ve N- metilpirrclidincn; bir alkol-tipi çözücü, örnegin, metanol ve etanol; bir halojen-içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform; bir nitril-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit; bir bazik çözücü, örnegin, piridin; bir ester-tipi çözücü, örnegin, etil asetat veya yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü kullanilabilir. Reaksiyona kullanilacak olan baz olarak, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, DBU, sodyum hidrojen karbonat, potasyum karbonat ve benzerleri kullanilabilir ve bilesik (17)'nin kendisi de kullanilabilir. Bilesik (17), bilesik (16)'nin miktarina kiyasla, 1 ila 10 es-deger, tercihen 1 ila 2 es-deger, olan bir miktarda kullanilabilir. Baz, bilesik (16)'nin miktarina kiyasla, 1 es-deger ila bir fazla miktar olan bir miktarda kullanilabilir. Reaksiyon sicakligi, O°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 48 saat araligindadir. [Adim 12] Bu adim, bilesik (18)'i üretmek için bilesik (15)'i oksitlemenin bir adimidir. Reaksiyonda kullanilacak olan çözücü, çözücü baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz ve bir halojen-Içeren çözücü, örnegin, diklorometan ve kloroform; bir aromatik hidrokarbon-tipi çözücü, örnegin, benzen ve tolüen; bir amid-tipi çözücü, örnegin, N,N- dimetilformamid ve N-metilpirrolidinon; bir ester-tipi çözücü, örnegin, etil asetat; bir nitriI-tipi çözücü, örnegin, asetonitril ve propiyonitril; bir sülfoksit-tipi çözücü, örnegin, dimetil sülfoksit; aseton; yukarida bahsedilen çözücülerin herhangi ikisini veya daha fazlasini içeren bir karma çözücü veya benzerleri kullanilabilir. Reaksiyonda kullanilacak olan bir oksitleme ajani olarak, manganez dioksit, piridinyum klorokromat, piridinyum dikromat, bir dimetil sülfoksit-aktive etme ajani, tetrapropilamonyum perrutenat, diklorotris(trifenilfosfin)rutenyum (II), 1,1,1-tris(asetiloksi)-1,1-dihidro-1,2- benziodoksol-S-(1H)-on (Dess-Martin periodinani), 1-hidroksi-1,2-benziodoksoI-3(1H)- on-1-oksit (lBX) ve benzerleri kullanilabilir. Oksitleme ajani, bilesik (15)'in miktarina kiyasla, bir katalitik miktar ile bir asiri miktar araliginda olan bir miktarda kullanilabilir. Oksidizasyon bir dimetil sülfoksit-aktive etme ajani kullanilarak gerçeklestirildiginde, bir asit anhidrit, örnegin, asetik anhidrit ve trifloroasetik anhidrit; bir asit klorür, örnegin, okzalil klorür ve tiyonil klorür; klor, N-klorosüksinimid ve benzerleri aktive etme ajani olarak kullanilabilir. Dimetil sülfoksit, aktive etme ajaninin miktarina kiyasla, 1 ila 20 es- deger olan bir miktarda kullanilabilir. Tetrapropilamonyum perrutenat veya dikIorotris(trifenilfosfin)rutenyum (II) bir katalitik miktarda kullanildiginda, bir oksitleme ajanini, örnegin, N-metilmorfolin-N-oksidi veya bis(trimetilsilil)per0ksidi es-zamanli olarak kullanmak mümkündür. Reaksiyon sicakligi. kullanilacak olan oksitleme ajaninin tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir ve -78°C ila bir geri-akim sicakligi araligindadir ve reaksiyon süresi 10 dakika ila 96 saat araligindadir. [Adim 13] Bu adim, redüktif aminasyon gerçeklestirmek için bilesik (18)'i bilesik (17) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin böylece bilesik (19)'u üretmenin bir adimidir. Bilesik (19) adim 4'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 14] Bu adim, bilesik (3)'ü üretmek için bilesik (19)'daki amino grubu için koruyucu grubu uzaklastirmanin bir adimidir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar amino grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, bir benzil-tipi grup, örnegin, bir benzil grubu ve bir benzhidril grubu, bir benziloksikarbonil (Cbz veya 2) grubu veya benzerleri amino grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar adim 6`da Alternatif adim (2)'de kullanilan ile ayni olan bir katalitik hidrojenasyon yönteminde kullanilan kosullardir veya bir benzil grubunun uzaklastirilmasi için genel olarak kullanilan kosullardir ve bilesik (3) kosullari kullanarak üretilebilir. Bir ter-bütiloksikarbonil (Boc) grubu veya benzerleri amino grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, kullanilacak olan koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar hidroklorik asit, trifloroasetik asit veya benzerleri kullanilan asidik kosullardir, bir Lewis asidi, örnegin. alüminyum klorür ve çinko bromür, kullanilan kosullardir, tetrabütilamonyum florür veya benzerleri kullanilan kosullardir, bir silil bilesigi, örnegin, trimetil silil iyodür, trimetil silil klorür ve tetraklorosilan ve benzerleri, kullanilan kosullardir. [Üretim Yöntemi 4] Bilesik (4)'ü üretmek için Yöntem burada R1, R2, R3, X2, X3, X4, PG1 ve PGZ, tanimda tanimlandigi sekildedir. Bilesik (20) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Bilesik ayrica, Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde, Üretim Yöntemi 5'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. Bilesik (6)'nin, bilesik (9)'un ve bilesik (12)'nin her biri açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesikler sirasiyla piyasada satilan ürünlerden bir bilinen yöntem ile üretilebilir. [Adim 15] Bu adim, redüktif aminasyon gerçeklestirmek için bilesik (20)'yi bilesik (6) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin böylece bilesik (21)'i üretmenin bir adimidir. Bilesik (21) adim 4'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 16] Bu adim, bilesik (22)'yi üretmek için bilesik (21 )'i veya bunun bir tuzunu bilesik (9) veya bunun bir tuzu ile bir kondense etme ajani varliginda reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (22) adim 5'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 17] Bu adim, bilesik (23)'ü üretmek için bilesik (22)'deki amino grubu için koruyucu grubu uzaklastirmanin bir adimidir. Bilesik (23) adim 6'dakine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 18] Bu adim, bilesik (4)'ü üretmek için bilesik (23)'ü veya bunun bir tuzunu bilesik (12) veya bunun bir tuzu ile bir kondense etme ajani varliginda reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (4) adim 5'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Üretim Yöntemi 5] Bilesik (20)'yi üretmek için Yöntem __.N.__ P" _. \ i ,fl-'i H": I 4 '1 I I . 'Frm` "9" io'i" _ 4 .~._ . - i_ Il` ' "" `›. iiii. H` I e i- i I 4 -n_.` :`52 i ` 117! _'4. ,m, . I 1 Y, i i " i i __ ..I _ya_ : __NT .- H. ..n,_.u 'il i" IJ ti. '- I M .. i ` 1 i ' "' 9.5 i., bu** \ x" .. i m" i i " k'J' _› i "(111) ' ` r-_, . ./~ , . :-- F; ~ 1 -i . burada R1, R2, R3, X1 ve X2, tanimda tanimlandigi sekildedir ve PG4, bir aldehit için bir koruyucu gruptur. Bilesik (3) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Bilesik ayrica, Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde, Üretim Yöntemi 3'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. Bilesik (17)'nin, bilesik (24)'ün ve bilesik (29)'un her biri açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir veya bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Bilesiklerin her biri Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde tarif edilen bir yöntem ile üretilebilir. [Adim 19] Bu adim, bilesik (25)'i üretmek için bilesik (24)'ü bilesik (3) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (25) adim 1'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 20] Bu adim, bilesik (20)'yi üretmek için bilesik (25)'teki aldehit grubu için koruyucu grubu uzaklastirmanin bir adimidir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar aldehit grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, bir asetaI-tipi koruyucu grup aldehit grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, bilesik (20) bir asetalin uzaklastirilmasi için genel olarak kullanilanlar olan koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar, örnegin, formik asit, p-tolüensülfonik asit veya benzerleri kullanilan asidik kosullar altinda reaksiyona sokmak için bir yöntemde kullanilan kosullar, ile üretilebilir. [Adim 21] Bu adim, bilesik (26)'yi üretmek için bilesik (24)'ü azetidin-3-0I veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (26) adim 1'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 22] Bu adim, bilesik (27)'yi üretmek için bilesik (26)'yi oksitlemenin bir adimidir. Bilesik (27) adim 12'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 23] Bu adim, redüktif aminasyon gerçeklestirmek için bilesik (27)'yi bilesik (17) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin böylece bilesik (28)'i üretmenin bir adimidir. Bilesik (28) adim 4'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 24] Bu adim, bilesik (20)'yi üretmek için bilesik (28)'deki aldehit grubu için koruyucu grubun uzaklastirilmasinin bir adimidir. Bilesik (20) adim 20'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 25] Bu adim, bilesik (30)'u üretmek için bilesik (29)'u bilesik (3) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (30) adim 1'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 26] Bu adim, bilesik (20)'yi üretmek için bilesik (30)'u oksitlemenin bir adimidir. Bilesik (20) adim 12'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Üretim Yöntemi 6] Bilesik (5)'i üretmek için Yöntem i" H " ra h ~ . `o _ H`d'~<' -"' - P`._/-. _ r` t.' ,7. " P` N `I *I '5: .` _. PL_ .-'~'< t.` i* _ D "' -' ` ' |i'-IJm' 27| ' ,4)1 . .i ' ' _, _'52 i › 1 .I I i r burada R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4 ve PG1, tanimda tanimlandigi sekildedir. Bilesik (3) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Bilesik ayrica, Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde, Üretim Yöntemi 3'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. Bilesik (14), piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir ve ayrica Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde, Üretim Yöntemi 2'de tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. [Adim 27] Bu adim, bilesik (5)'i üretmek için bilesik (14)'ü bilesik (3) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (5) adim 1'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Üretim Yöntemi 7] Bilesik (36)'yi üretmek için Yöntem to.. "" N ' .\"-›_ 1 E.. 'r .wmv ` i " H ., T ww.' '1.9., `Ji _ _ ' H . .--._ i i i ., - (i r[ _/' `l .î L i i. l "Ku" "'/Anßw' N,, H-ii _ `I \ . -. " `._i ' I . _ -i. . ."J.`_.J.i 0" "v u" v* _. V. v i i: '~el*'5. i . 2_ __(n' i"'-.."" .i n _ "%92 l e i!' | 6' /~. .'m h .1. ›- l ' i i" I I H . `i ' 'iç{› .13. ' v` ›'- . H.? ,I '- IN_ _ft i.' , - .I . -t .-'v. H IJ 0,1. . J ?[4 4/ N " L: ii;'.'i i.-i- W "-'J`ij " .1. tir. burada R1, R2, R3, X1, X2, X3 ve X4, tanimda tanimlandigi sekildedir; PG5, bir hidrojen atomudur veya bir hidrojen atomu için bir koruyucu gruptur veya bir fenolik hidroksi grubudur; PGG, bir amino grubu için bir koruyucu gruptur ve R4, bir hidrojen atomudur veya bir 01.5 alkil grubudur, burada R1, -CH2R4'tür. Bilesik (31), piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir ve ayrica Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde. Üretim Yöntemi 2'de tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. Bilesik (32) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak, bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. Alternatif olarak, Bilesik ayrica, Örnekler'deki Üretim Örnekleri'nde, Üretim Yöntemi 3'te tarif edilen bir yöntem veya benzerleri kullanilarak da üretilebilir. Bilesik (35) açisindan, piyasada satilan bir bilesik herhangi bir modifikasyon olmadan kullanilabilir. Alternatif olarak. bilesik piyasada satilan bir bilesikten bir bilinen yöntem ile üretilebilir. [Adim 28] Bu adim, bilesik (33)'ü üretmek için bilesik (31)'i bilesik (32) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin bir adimidir. Bilesik (33) adim 1'dekine benzer sekilde üretilebilir. [Adim 29] Bu adim, bilesik (34)'ü üretmek için bilesik (33)'teki amino grubu için koruyucu grup PGG'yi uzaklastirmanin bir adimidir. Koruyucu grubu uzaklastirma için kosullar amino grubu için koruyucu grubun tiplerine bagli olarak çesitlilik gösterir. Örnegin, bir ter- bütiloksikarbonil grubu veya benzerleri amino grubu için koruyucu grup olarak kullanildiginda, bilesik (34), adim 14'teki koruyucu grubu uzaklastirma için bir benzer kosul ile üretilebilir. [Adim 30] Bu adim, redüktif aminasyon gerçeklestirmek için bilesik (34)'ü bilesik (35) veya bunun bir tuzu ile reaksiyona sokmanin böylece bilesik (36)'yi üretmenin bir adimidir. Bilesik (36) adim 4'tekine benzer sekilde üretilebilir. [Üretim Yöntemi 8] Bilesik (1B)'yi üretmek için Yöntem s: ii isa. v 1 ;J .sf-a iw u " ' Fv'm- H ` Y N - -zw-__r N. 5. , , ." r ` i _ v_ ~. ___. k 0 5:; ,.-. ` _ . .-.A _ A _. `~'-" J" _› " N J( H I h," N , IN_ n ' "'v'r"~"<*iî_. `img I_I :~.› ..çi-1:( .I 'I 7 i . id="p-24" [24]" HA* il|_'.i burada R1, R2, R3, X2, X3 ve X4, tanimda tanimlandigi sekildedir. Formül (1), burada X5, -P(=O)(OH)2'dir, ile temsil edilen bir bilesik olan bilesik (1B)'yi üretmek için yöntemden asagida bahsedilir. [Adim 31] Bu adim, bilesik (1A)'daki bir fenolik hidroksi grubunu bir fosfat esterleme ajani, örnegin, fosfor oksiklorür, ile reaksiyona sokmanin, akabinde elde edilen ürünün bir sulu sodyum hidroksit çözeltisi veya benzerleri ile bir sonraki-muamelesini gerçeklestirmenin ve sonrasinda muamele edilmis ürünü nötralize etmenin böylece bilesik (1B)'yi üretmenin bir adimidir. Reaksiyon sicakligi tercihen O°C`dir veya daha düsüktür ve reaksiyon süresi tercihen 10 dakika ila 3 saattir. Fosfat esterleme ajaninin miktari tercihen, bilesik (1A)'nin miktarina kiyasla, 1 ila 5 es-deger araligindadir. Her bir yöntemin veya her bir adimin tamamlanmasindan sonra, her bir adimdaki bir arzu edilen bilesik bir geleneksel yönteme göre bir reaksiyon karisimindan toplanabilir. Bilesik (1)'i üretmek için tipik yöntemler yukarida bahsedildigi sekildedir. Bilesik (1)'in Üretiminde kullanilan baslangiç malzemesi bilesiklerinin ve reaktiflerinin her biri, bir tuzun veya bir solvatin, örnegin, bir hidratin, bir formuna sahip olabilir ve kullanilan baslangiç malzemelerinin, çözücülerin tiplerine ve benzerlerine bagli olarak çesitlendirilebilir ve reaksiyonu inhibe etmedigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Kullanilan çözücüler ayrica, baslangiç malzemelerinin, reaktiflerin tiplerine ve benzerlerine bagli olarak da çesitlendirilebilir ve bunlar reaksiyonu inhibe etmedigi ve baslangiç malzemelerini bir dereceye kadar çözündürebildigi sürece özel olarak sinirlandirilmaz. Bilesik (1) bir serbest formda üretildiginde, serbest form, içinde bilesik (1)'in bir geleneksel yöntem ile olusturulabildigi, bir tuza veya bir solvata dönüstürülebilir. Bilesik (1) bir tuz veya bir solvat formunda üretildiginde, tuz veya solvat bilesik (1 )'in bir serbest formuna bir geleneksel yöntem ile dönüstürülebilir. Bilesik (1)'in veya bunun bir ara-ürününün çesitli izomerleri (örnegin, bir geometrik izomeri, bir optik izomeri, bir rotameri, bir stereoizomeri, bir totomeri) bir yaygin ayirma yöntemleri, örnegin, bir kristallendirme yöntemi, bir diastereomerik tuz yöntemi, bir enzimatik rezolüsyon yöntemi, çesitli kromatografi tipleri (örnegin, ince-tabaka kromatografisi, kolon kromatografisi, gaz kromatografisi), ile saflastirilabilir ve izole edilebilir. Gerekli oldugunda, bilesik (1) veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu bir farmasötik bilesim hazirlamak için bir farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddesi ile karistirilabilir. Farmasötik bilesimin dozaj formunun örnekleri oral preparatlari (örnegin, tabletleri, granülleri, bir pudrayi, bir kapsülü, bir surubu), (örnegin, intravenöz uygulama, intramüsküler uygulama, subkütan uygulama, intraperitoneal uygulama için) enjekte edilebilir preparatlari ve distan uygulamalar için preparatlari (örnegin, bir transdermal preparati (bir merhemi, bir yapiskan cilt yamasini, vb.), bir göz damlasini, bir burun damlasini, bir süpozituvari) içerir. Bir kati preparat, örnegin, tabletler, bir kapsül, granüller ve bir pudra genel olarak, kütle %0,001 ila 99,5, tercihen kütle %0,001 ila 90, bilesik (1)'i veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerebilir. Oral uygulama için bir kati preparat üretileceginde, bir eksipiyan, bir baglayici, bir parçalama ajani, bir yaglama ajani, bir renklendirme ajani ve benzerleri tabletler, granüller, bir pudra, bir kapsül veya benzerlerini bir geleneksel yöntem ile üretmek için gerekli oldugunda bilesik (1)'e veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna eklenebilir. Gerekli oldugunda, tabletler, granüller, pudra, kapsül veya benzerleri film kaplamaya tabi tutulabilir. Eksipiyanin örnekleri, Iaktozu, misir nisastasini ve kristalli selülozu içerir, baglayicinin örnekleri, hidroksipropil selülozu ve hidroksipropilmetil selülozu içerir ve parçalama ajaninin örnekleri, karboksimetil selüloz kalsiyumu ve kroskarmelloz sodyumu içerir. Yaglayici ajanin örnekleri, magnezyum stearati ve kalsiyum stearati içerir ve renklendirme ajaninin örnekleri, demir seskuioksidi, sari demir seskuioksidi ve titanyum oksidi içerir. Bir film kaplama ajaninin örnekleri, hidroksipropil selülozu, hidroksipropilmetil selülozu ve metil selülozu içerir. Yukarida bahsedilen katki maddelerinin örnekleri yukarida bahsedilen maddeler ile sinirland irilmaz. (Örnegin, intravenöz uygulama, intramüsküler uygulama, subkütan uygulama, intraperitoneal uygulama için) bir enjekte edilebilir preparat üretileceginde, enjekte edilebilir preparat bir pH modifiye ediciyi, bir tamponlama ajanini, bir süspanse etme ajanini, bir çözündürme yardimcisini, bir anti-oksidan ajani, bir koruyucu ajani (bir anti- septik ajani), bir tonisite ajanini ve benzerlerini gerektiginde bilesik (1)'e veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ekleme ile bir geleneksel yöntem ile üretilebilir. Enjekte edilebilir preparat kullanilmadan hemen önce çözündürülebilen bir Iiyofilize edilmis preparat hazirlamak için Iiyofilize edilebilir. Enjekte edilebilir preparat intravenöz olarak, subkütan olarak, intramüsküler olarak veya benzeri sekilde uygulanabilir. pH modifiye edicinin ve tamponlama ajaninin örnekleri, bir organik asidi veya bir inorganik asidi ve/veya bunlarin bir tuzunu, sodyum hidroksiti ve meglumini içerir ve süspanse etme ajaninin örnekleri, metil selülozu, polisorbat 80'i ve sodyum karboksimetil selülozu içerir. Çözündürme ajaninin örnekleri, polisorbat 80'i ve polioksietilen sorbitan monolaurati içerir, antioksidatif ajanin örnekleri, askorbik asidi ve a-tokoferolü içerir, koruyucu ajanin örnekleri metil paraoksibenzoati ve etil paraoksibenzoati içerir ve tonisite ajaninin örnekleri glikozu, sodyum klorürü ve mannitolü içerir. Bu bilesenler yukarida bahsedilen maddeler ile sinirlandirilmaz. Enjekte edilebilir çözelti genel olarak, kütle %0,000001 ila 99,5, tercihen kütle %0,000001 ila 90, olan bir miktarda bilesik (1)'i veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerebilir. Distan uygulama için bir preparat üretileceginde, preparat bir baz ham maddesini bilesik (1)'e veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ekleme ve gerektiginde ilaveten yukarida bahsedilen emülsifiye etme ajanini, koruyucu ajani, pH modifiye ediciyi, renklendirme ajanini veya benzerlerini elde edilen karisima ekleme böylece bir transdermal preparat (örnegin, bir merhem, bir yapiskan cilt yamasi), bir göz damlasi, bir burun damlasi, bir süpozituvar ve benzerlerini üretme ile bir geleneksel sekilde üretilebilir. Kullanilacak olan baz ham maddesi olarak, ilaçlarda, yari ilaçlarda, kozmetiklerde ve benzerlerinde geleneksel olarak kullanilmis olan çesitli ham maddeler. Baz ham maddesinin örnekleri, bir ham maddeyi, örnegin, bir hayvansal/bitkisel sivi yagi, bir mineral yagini, bir ester yagini, bir mumu, bir daha yüksek alkolü ve saflastirilmis suyu, içerir. Distan uygulama için preparat genel olarak, kütle %0,000001 ila 99,5, tercihen kütle %0,000001 ila 90 araliginda olan bir miktarda bilesik (1)'i veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerebilir. Mevcut bulusa göre ilacin dozu genel olarak, bedensel kosullara, yaslara, cinsiyetlere, vücut agirliklarina ve benzerlerine bagli olarak çesitlendirilir ve bir arzu edilen etki gelistirmek için bir yeterli miktar olabilir. Örnegin, bir eriskin insan durumunda, her bir gün yaklasik 0,1 ila 5000 mg (tercihen 0,5 ila 1000 mg) günde veya her bir kaç günde bir bir kere veya günde 2 ila 6 bölünmüs doz halinde uygulanir. Mevcut bulusa göre bilesik, bilesik (1)'in bir izotopik olarak etiketlemis formunu içerir. Izotopik olarak etiketlenmis form, en az bir atomun genel olarak dogada bulunandan farkli bir atom kütlesine veya farkli bir atom kütle numarasina sahip olan bir atom ile sübstüte edilmesi disinda, bilesik (1) ile kayda deger ölçüde aynidir. Bilesik (1)'e katilabilen izotopun örnekleri, hidrojenin bir izotopunu, karbonun bir izotopunu, nitrojenin bir izotopunu, oksijenin bir izotopunu, fosforun bir izotopunu, florun bir izotopunu, iyodun bir izotopunu veya klorun bir izotopunu, örnegin, 2H'yi, 3H'yi, 11C'yi, 14C'yi, 18F'yi, 358'yi, 123I'yi ve 125I'yi, içerir. Yukarida bahsedilen izotopu ve/veya bir baska izotop içeren bilesik (1) veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir türevi (örnegin, bir tuzu) mevcut bulusa göre bilesigin kapsamina dahil edilir. Mevcut bulusa göre izotopik olarak etiketlenmis bilesik, örnegin, burada bir radyoaktif izotopun, örnegin, 3H'nin ve 14C'nin, katildigi bir bilesik, bir ilaç veya madde doku dagilim analizi için kullanislidir. 3H ve 140 izotoplarinin preparatinin kolayligindan ve bunun saptanmasindan dolayi kullanisli oldugu düsünülür. 11C ve 18F izotoplarinin PET (pozitron emisyon tomografisi) için kullanisli oldugu düsünülür ve bir 125I izotopunun SPECT (tek foton emisyonlu bilgisayarli tomografi) için kullanisli oldugu düsünülür ve izotoplarin tümü beyin görüntüleme için kullanislidir. Bir daha agir izotop, örnegin, 2H, ile sübstitüsyon daha yüksek metabolik kararliliktan dolayi bir belirli terapötik avantaj, örnegin, in vivo yari-ömürde artis, bir gerekli doz miktarinda azalma veya benzerlerini saglar ve bundan dolayi bunun belirli durumlarda kullanisli oldugu düsünülür. Bilesik (1)'in bir izotopik olarak etiketlenmis formu bir izotop ile etiketlenmemis reaktifin yerine bir kolaylikla uygulanabilen izotopik olarak etiketlenmis reaktifi kullanarak asagida bahsedilen Örnekler'de açiklanan prosedürü gerçeklestirme ile sürekli olarak hazirlanabilir. Bilesik (1) bir fizyolojik olarak aktif düsük-moleküler-agirlikli bilesigin bir hedef proteinini yakalamak için bir kimyasal prob olarak kullanilabilir. Yani, bilesik (1), bir etiketleme grubunu, bir baglayiciyi veya benzerlerini bilesik (1)'in, bilesigin aktivitesinin gelismesi için esansiyel olan bir yapisal kisimdan farkli olan, bir kismina J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No.5 2003, p492-498, kaynaginda, 20071139149 Numarali Uluslararasi Yayin'da açiklanan bir teknik veya benzerleri ile uygulama ile bir afinite kromatografisi probuna, bir foto-afinite kromatografisi probuna veya benzerlerine dönüstürülebilir. Kimyasal probta kullanilacak olan etiketleme grubunun, baglayicinin veya benzerlerinin örnekleri asagida gruplar (1) ila (5)'te bahsedilen gruplari içerir: (1) bir protein etiketleme grubu, örnegin, bir foto-afinite etiketleme grubu (örnegin, bir benzoil grubu, benzofenon grubu, bir azid grubu, bir karbonilazid grubu, bir diaziridin grubu, bir enon grubu, bir diazo grubu ve bir nitro grubu) ve bir kimyasal afinite grubu (örnegin, burada bir alfa karbon atomunun bir halojen atomu ile sübstüte edildigi bir keton grubu, bir karbamoil grubu, bir ester grubu, bir alkiltiyo grubu, bir Michael akseptörü, örnegin, bir 0i,ß-d0ymamis keton grubu ve bir a,ß-doymamis ester grubu ve bir oksiran grubu); (2) bir yarilabilen baglayici, örnegin, -S-S-, -O-Si-O-, bir monosakkarit grubu (örnegin, bir glikoz grubu, bir galaktoz grubu) veya bir disakkarit grubu (örnegin, bir Iaktoz grubu) ve bir enzimatik reaksiyon ile yarilabilen bir oligopeptit baglayici; (3) bir baliklama etiket grubu, örnegin, biyotin ve 3-(4,4-difl0r0-5,7-dimetiI-4H- 3a,4a-diaza -4-bora-s-indaken-3-il) propiyonil grubu; (4) bir radyoaktif etiketleme grubu, örnegin, 125I, 32P, 3'H ve 140; bir flüoresan etiketleme grubu, örnegin, floresein, rodamin, dansil, umbelliferon, bir 7- nitrofürazanil, 3-(4,4-difl0r0-5,7-dimetiI-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indaken-3-il) propiyonil grubu; bir kimyasal lüminesan grup, örnegin, Iüsiferin ve lüminol; bir agir metal iyonunu, örnegin, bir lantanoid metal iyonunu ve bir radyum iyonunu, saptayabilen bir belirteç; (5) bir kati tasiyiciya, örnegin, bir cam bilyeye, bir cam yataga, bir mikro-titre plakaya, bir agaroz bilyeye, bir agaroz yataga, bir polistiren bilyeye, bir polistiren yataga, bir naylon bilyeye ve bir naylon yataga ve digerlerine baglanabilen bir grup. Yukarida bahsedilen maddeler (1) ila (5)'ten olusan gruptan seçilen bir etiketleme grubunu veya benzerlerini bilesik (1)'e yukarida bahsedilen yayinlarda tarif edilen bir yöntem veya benzerleri ile uygulama ile hazirlanan bir prob, bir yeni ilaç kesif hedefi ve benzerleri için arama için kullanisli olan bir etiketleme proteinini tanimlamak amaciyla bir kimyasal prob olarak kullanilabilir. Örnekler Mevcut bulusa göre bilesikler asagida bahsedildigi üzere Üretim Örnekleri'nde ve Örnekler'de tarif edilen yöntemler ile üretilebilir. Bununla birlikte, bu örnekler yalnizca açiklayici amaçlar içindir ve mevcut bulusa göre bilesik asagida bahsedilen spesifik örnekler ile herhangi bir sekilde sinirlandirilmaz. Üretim Örnekleri'nde ve Örnekler'de, spesifik olarak aksinden bahsedilmedigi sürece, silika jel kolon kromatografisi kullanilmasi ile saflastirma için silika jel YMC GEL SILICA'dir (YMC Co., Ltd, katalog kodu: SL06I52W), NH silika jel kolon kromatografisi kullanilmasi ile saflastirma için silika jel NH silica gel'dir (Fuji Silysia Chemical LTD., katalog kodu: DM2035), ODS silika jel kolon kromatografisi kullanilmasi ile saflastirma için silika jel YAMAZEN GEL ODS-SM'dir (YAMAZEN Corporation, katalog kodlari: W113, W116, vb.), silika jel ince-tabaka kromatografisi kullanilmasi ile saflastirma için TLC plaka TLC Silica gel 60F254'tür (Merck KGaA, katalog kodu: 1.05715.0001) ve NH silika jel ince-tabaka kromatografisi kullanilmasi ile saflastirma için TLC plaka NH SILICA GEL TLC plate'dir (Fuji Silysia Chemical LTD., katalog kodu: T050908). TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2019/08392T 2013-12-25 2014-12-22 (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamid bileşiği. TR201908392T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013267687 2013-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201908392T4 true TR201908392T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=53399298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/08392T TR201908392T4 (tr) 2013-12-25 2014-12-22 (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamid bileşiği.

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9174998B2 (tr)
EP (1) EP3088401B1 (tr)
JP (1) JP6085040B2 (tr)
KR (1) KR102307053B1 (tr)
CN (1) CN105873932B (tr)
AR (1) AR098908A1 (tr)
AU (1) AU2014371148B2 (tr)
BR (1) BR112016013572B1 (tr)
CA (1) CA2932435C (tr)
CL (1) CL2016001419A1 (tr)
CY (1) CY1122521T1 (tr)
DK (1) DK3088401T3 (tr)
ES (1) ES2728353T3 (tr)
HR (1) HRP20190908T1 (tr)
HU (1) HUE044541T2 (tr)
IL (1) IL245961A0 (tr)
JO (1) JO3809B1 (tr)
LT (1) LT3088401T (tr)
ME (1) ME03391B (tr)
MX (1) MX365376B (tr)
MY (1) MY173946A (tr)
PE (1) PE20160932A1 (tr)
PH (1) PH12016501079A1 (tr)
PL (1) PL3088401T3 (tr)
PT (1) PT3088401T (tr)
RS (1) RS58955B1 (tr)
RU (1) RU2669805C2 (tr)
SG (1) SG11201604496YA (tr)
SI (1) SI3088401T1 (tr)
SM (1) SMT201900306T1 (tr)
TR (1) TR201908392T4 (tr)
TW (1) TWI681961B (tr)
UA (1) UA116923C2 (tr)
WO (1) WO2015098853A1 (tr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
MX394386B (es) 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
SG11201710198YA (en) * 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
SG11201709593VA (en) * 2015-06-23 2017-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd CRYSTAL OF (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]- 4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZIN-1-YL)AZETIDIN-1-YL]PYRIDIN- 2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
CN108084067B (zh) * 2016-11-22 2019-08-30 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种立他司特中间体的制备方法
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
AU2020374883A1 (en) 2019-10-29 2022-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer
US12486275B2 (en) 2020-03-12 2025-12-02 City Of Hope Substituted pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazines as Wnt/CBP/catenin signaling pathway inhibitors
AU2021236240B2 (en) * 2020-03-12 2024-07-25 3+2 Pharma LLC CBP/catenin signaling pathway inhibitors and uses thereof
CN117083065A (zh) 2020-10-30 2023-11-17 庆应义塾 肌肉减少症相关疾病等的新颖治疗和预防
US20240352020A1 (en) * 2021-08-26 2024-10-24 3+2 Pharma, Llc Pyrazole-containing cbp/catenin antagonists and uses thereof
JP7445826B2 (ja) * 2021-09-08 2024-03-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 固形腫瘍治療用医薬組成物
CN116262120A (zh) * 2021-12-13 2023-06-16 上海中医药大学 特异性结合TRAF2的试剂在制备Wnt通路抑制剂中的应用
WO2023140369A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Prism BioLab Co., Ltd. Phosphoric acid derivatives
US20250177406A1 (en) 2022-03-31 2025-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CN115784934A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种酪氨酸衍生物的合成方法
JPWO2024209717A1 (tr) 2023-04-06 2024-10-10
WO2025174646A1 (en) * 2024-02-12 2025-08-21 Albert Einstein College Of Medicine Inhibitors of beta-catenin c-terminal domain and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7671054B1 (en) * 2001-10-12 2010-03-02 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) * 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
WO2003031448A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
SI2303887T1 (sl) * 2008-06-06 2015-12-31 Prism Pharma Co., Ltd. Alfa heliks mimetiki in postopki, ki se nanašajo nanje
MX340424B (es) * 2009-04-15 2016-07-08 Jw Pharmaceutical Corp Compuestos novedosos de mimeticos de cambio inverso; metodo para fabricarlos y su uso.
US8940739B2 (en) * 2010-10-14 2015-01-27 Jw Pharmaceutical Corporation Compound of a reverse-turn mimetic and a production method and use therefor
WO2012115286A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP3088401A4 (en) 2017-06-28
BR112016013572B1 (pt) 2023-03-21
AU2014371148B2 (en) 2018-08-09
DK3088401T3 (da) 2019-06-03
KR102307053B1 (ko) 2021-10-01
PT3088401T (pt) 2019-06-12
PE20160932A1 (es) 2016-09-10
CA2932435C (en) 2021-08-17
ES2728353T3 (es) 2019-10-23
RU2669805C2 (ru) 2018-10-16
NZ720718A (en) 2020-10-30
IL245961A0 (en) 2016-08-02
RU2016122867A (ru) 2018-02-01
RS58955B1 (sr) 2019-08-30
CN105873932B (zh) 2017-11-24
RU2016122867A3 (tr) 2018-06-18
HRP20190908T1 (hr) 2019-08-09
HUE044541T2 (hu) 2019-10-28
TW201609736A (zh) 2016-03-16
US9174998B2 (en) 2015-11-03
JO3809B1 (ar) 2021-01-31
KR20160094980A (ko) 2016-08-10
EP3088401A1 (en) 2016-11-02
EP3088401B1 (en) 2019-03-06
LT3088401T (lt) 2019-07-25
CA2932435A1 (en) 2015-07-02
SG11201604496YA (en) 2016-07-28
PL3088401T3 (pl) 2019-09-30
CY1122521T1 (el) 2021-01-27
AU2014371148A1 (en) 2016-06-23
TWI681961B (zh) 2020-01-11
JP6085040B2 (ja) 2017-02-22
AR098908A1 (es) 2016-06-22
WO2015098853A1 (ja) 2015-07-02
MX365376B (es) 2019-05-31
SI3088401T1 (sl) 2019-08-30
ME03391B (me) 2020-01-20
JPWO2015098853A1 (ja) 2017-03-23
SMT201900306T1 (it) 2019-07-11
CN105873932A (zh) 2016-08-17
MX2016007705A (es) 2017-01-11
CL2016001419A1 (es) 2017-01-20
US20150175615A1 (en) 2015-06-25
PH12016501079A1 (en) 2016-07-11
HK1222656A1 (zh) 2017-07-07
UA116923C2 (uk) 2018-05-25
MY173946A (en) 2020-02-28
BR112016013572A2 (tr) 2017-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201908392T4 (tr) (6S,9aS)-N-benzil-6-((4-hidroksifenil)metil)-4,7-diokso-8-((6-(3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)piridin-2-il)metil)-2-(prop-2-en-1-il)-oktahidro-1h-pirazino(2,1-c)(1,2,4)triazin-1-karboksamid bileşiği.
TWI849048B (zh) Ｅｎｐｐ１抑制劑及調節免疫反應之方法
TWI259081B (en) Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
JP6564380B2 (ja) 前立腺癌を治療するための化合物
EP3218380B1 (en) Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
ES2868748T3 (es) Compuesto de piridina
AU2016248376A1 (en) Maleate salts of a B-RAF kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore
CA3172987A1 (en) Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer
NZ713233A (en) Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease
CN106458995A (zh) 2－(3－吡啶基)－ 1h－苯并咪唑衍生物化合物及包含其的药物
EP3694528A1 (en) Mtorc1 modulators
US20240139326A1 (en) Methacrylamides protein binders and uses thereof
EP3303320B1 (en) Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
JP2023502279A (ja) Ｃｐｓ１を阻害するためのピペラジン化合物
US20160052937A1 (en) Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine compound
KR20210126146A (ko) Pet 방사선추적자로서의 [18f]-라벨링된 벤조티아졸 유도체
CN105566307B (zh) 一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途
CA2984851A1 (en) Kinase inhibitors and their use in cancer therapy
NZ720718B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
BR112015003033B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso do composto
NZ713233B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
HK1222656B (en) (6s,9as)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazine-1-yl)azetidine-1-yl]pyridine-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound