TARIFNAME LERKANIDIPIN VE ENALAPRIL IÇEREN TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus; enalapril, Ierkanidipin, en az bir tampon maddesi ve en az iki dolgu maddesi içeren bir tablet formülasyonu ile ilgilidir. Ayrica mevcut bulus, söz konusu kompozisyonu hazirlama yöntemi de sunmaktadir. Teknigin Bilinen Durumu Hipertansiyon, en yaygin görülen kardiyovasküler hastaliklardan biridir. Amerika Birlesik Devletleri'nde, 50 milyondan fazla kisi hipertansiyon (kan basincinin 140/90 mmHg veya üzerinde ölçülmesi olarak tanimlanmaktadir) tanisi almistir. Arteriyel arter basinci yüksekligi, vaskülatürde ve sol ventrikül hipertrofisinde patolojik degisikliklere neden olabilir. Hipertansiyon, yol açabilecegi hasar nedeniyle, inmenin, miyokard enfarktüsünün ve ani kalp ölümünün baslica nedeni olarak ileri sürülmektedir. Ek olarak, kalp yetmezligi, böbrek yetmezligi ve aort diseksiyon anevrizmasina baslica katkida bulunduguna inanilmaktadir. Renin-anjiyotensin sistemi, arteriyel basincin önemli bir regülatörüdür. inaktif anjiyotensinojen peptid, renin enzimi tarafindan pro-peptid anjiyotensin I'e dönüstürülür. Anjiyotensin I daha sonra anjiyotensin dönüstürücü enzim tarafindan aktif anjiyotensin II formuna dönüstürülür. Anjiyotensin II daha sonra toplam periferik direnci arttirma ve arteriyel basinci arttirmak için böbreklerden sodyum ve su atilimini inhibe etme gibi çesitli reseptör aracili mekanizmalar yoluyla etkisini gösterir. Anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin I'in anjiyotensin Il'ye dönüsümünü önleyen etkin maddelerdir. Enalaprilin kimyasal adi ((S) -1 - [N-1- (etoksikarbonil) -3-fenilpropil] -L-alaniI-L-prolindir. Aktif ACE inhibitörünün prodrug'idir ve Formül I'de gösterilen kimyasal yapiya sahiptir. Formül l Enalapril, oral yoldan verildikten sonra hizla emilerek, yaklasik 3 ila 4 saat içinde en yüksek plazma seviyelerine ulasir. Enalaprilin antihipertansif etkisinin, renin-anjiyotensin sisteminin, anjiyotensin II olusumunun inhibisyonu sonucunda baskilanmasindan kaynaklandigina inanilmaktadir. Monoterapi olarak enalaprilin önerilen baslangiç dozu, günde 5 mg'dir ve titrasyonu günde 10 ila 40 mg'dir. En yaygin dozaj günde 20 mg'dir. Hipertansiyon tedavisi için kullanilan diger bir etkin madde sinifi, kalsiyum antagonistleridir. Bu etkin maddeler, kalsiyum iyonlarinin hücrelere, özellikle de düz kas hücrelerine girmesini etkiler. Kalsiyumun içeri girisinin inhibe edilmesi, arterlerin ve damarlarin etrafindakiler gibi düz kaslari gevsetir ve bu, gözlenen hipertansiyonu azaltir. Bu gibi etkin maddeler ve bunlarin hipotansif aktiviteleri, çesitli yayinlarda ve patent basvurularinda tarif edilmistir. Lerkanidipinin kimyasal adi metiI-1,1-dimetiI-2- (N- (3,3-difenilpropil) -N-metilamino) etil-2,6- dimetiI-4- (3-nitrofenil) -1,4-dihidropiridin-3,5 dikarboksilat ve kimyasal yapisi Formül Il'de gösterilmektedir. Formül II Lerkanidipin, uzun etkili ve yüksek vasküler seçicilige sahip, oldukça Iipofilik bir dihidropiridin kalsiyum antagonistidir. Sahip oldugu antihipertansif aktivite mekanizmasi, vasküler düz kas üzerindeki dogrudan gevsetici etkisinden kaynaklanmakta olup, bu sayede toplam periferik direnci azaltmaktadir. Monoterapi olarak Ierkanidipinin önerilen baslangiç dozu, oral yoldan günde 10 mg'dir ve titrasyonu günde 20 mg'dir. Hipertansiyon tedavisi için onaylanmistir ve birkaç Avrupa ülkesinde Zanidip® markasi altinda pazarlanmaktadir. Hipertansiyon tedavisi için ACE inhibitörü ile bir kalsiyum antagonistini kombine eden çesitli farmakolojik gerekçeler kullanilmistir. Örnegin, kan basinci kontrolünde çoklu fizyolojik sistemlerin rol oynamasi, etkin maddelerin etkililiklerinin zaman içinde azalmasinin nedeni olarak öne sürülmüstür. Tedavilerin bir kombinasyonu, yüksek kan basincini düsürme potansiyeli olan mekanizmalarin sayisini arttirir ve her ilacin meydana getirdigi advers olaylarin oranini ve boyutunu azaltir. Ayrica, bir ajanin eklenmesi digerinin bazi zararli etkilerini önleyebilir. Bu nedenle, iki farkli ajanin düsük doz kombinasyonu, doza bagli advers reaksiyon riskini azaltirken, kan basincinda yeterli oranda düsüs saglamaya devam eder. Tedaviye ihtiyaci olan hastalarda kan basincini düsürmek için kombinasyon halinde etkili miktarlarda enalapril ve Ierkanidipin içeren, hipertansiyon tedavisine yönelik kompozisyonlar ve yöntemler açiklanmaktadir. Lerkanidipin HCI ve enalapril maleatin sabit kombinasyonu, Recordati ve Berlin Chemie tarafindan Lercaril®, Carmen ACE® ve Zanipress® ticari isimleri altinda pazarlanmaktadir. Lerkanidipin hidroklorür ve enalapril maleatin bir kombinasyonunu içeren bir tablet US formlarinin, etkin maddelerin tasiyici ve diger istenen katki maddeleri ile homojen bir karisim olusana kadar karistirilmasiyla hazirlandigi açiklanmaktadir. Bununla birlikte, Ierkanidipin ve enalaprilin, olumsuz fiziksel ve/veya kimyasal kosullara maruz kaldiginda degradasyona ve/veya oksidasyona duyarli oldugu bilinmektedir. Bu nedenle, anti-hipertansif tedaviye yönelik olan, Ierkanidipin ve enalapril içeren, istenen dissolüsyon profiline sahip, fiziksel ve kimyasal olarak stabil bir bir kompozisyona ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, etkin maddelerin degradasyon ve/veya oksidasyon problemlerinin ortadan kaldirilmasi ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar kullanarak istenen sikistirma ve akiskanliga sahip formülasyonlarin elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, istenen stabilitenin elde edilmesidir. Mevcut bulusun diger amaci, belirtilen farmasötik formülasyonun hazirlanmasi için kolay ve uygun maliyetli bir proses ile istenen dissolüsyon profilinin saglanmasidir. Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle "Ierkanidipin" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, kristalin polimorf, solvat, hidrat, ester veya bunlarin karisimlari formunda Ierkanidipin anlamina gelmektedir. Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle "enalapril" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, kristalin polimorf, solvat, hidrat, ester veya bunlarin karisimlari formunda enalapril anlamina gelmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, lerkanidipin hidroklorür ve enalapril maleat kullanilmaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre tablet formülasyonu o enalapril maleat o lerkanidipin hidroklorür o en az bir tampon maddesi içermekte olup, özelligi; ayrica en az iki dolgu maddesi içermesidir. Uygun dolgu maddeleri; prejelatinize nisasta, Iaktoz, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat, selüloz asetat, etilselüloz, gliseril palmitostearat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, eritritol, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, hidroksipropil metilselüloz, sorbitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre dolgu maddesi, prejelatinize nisasta ve Mevcut bulusta, sasirtici bir sekilde, en az iki dolgu maddesinin kullanilmasinin, formülasyonun sikistirma ve akiskanligini sagladigi bulunmustur. Özellikle hem prejelatinize nisasta hem de Iaktoz kullanilmasi, formülasyonun istenen sikistirma ve akiskanligini saglamaktadir. Lerkanidipin ve enalapril, neme ve oksitleyici maddelere karsi hassastir, bu nedenle farmasötik formülasyonlara dahil edilirlerken, kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar)in, bunlari ihmal edilemez bir miktarda içermemesine dikkat edilmelidir. Özellikle, lerkanidipin pH duyarlidir ve asidik pH degerlerinde, örnegin %20 (m/V) sulu süspansiyonda ölçüldügü gibi 2 ila 6, özellikle 3 ila 5 pH degerlerinde daha stabildir. Mevcut bulusta, Ierkanidipinin bu özellikleri göz önüne alindiginda, uygun tampon maddesi formülasyonda uygun oranda seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tabletteki toplam tampon maddesi miktari agirlikça Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, uygun tampon maddeleri; sodyum hidrojen karbonat, fumarik asit, sorbik asit, süksinik asit, tartarik asit, propiyonik asit, aljinik asit, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, askorbik asit, glutarik asit, potasyum hidrojen tartrat, sodyum hidrojen tartrat, potasyum hidrojen ftalat, sodyum hidrojen ftalat, potasyum dihidrojen fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojen fosfat bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tampon maddesi, hem enalapril maleati hem de siklizasyona ve/veya hidrolize karsi stabilitesini arttirma islemi, enalapril maleatin yeterli miktarda sodyum hidrojen karbonat ile temas ettirilmesini içermektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet içindeki toplam enalapril maleat miktari, Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet içindeki toplam Ierkanidipin hidroklorür miktari, agirlikça %1 .O ile %8.0 arasinda, tercihen %2.0 ile %6.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet formülasyonu; baglayicilar, dagiticilar, glidantlar, lubrikanlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermektedir. Uygun baglayicilar; polivinilpirolidon, aljinatlar, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, nisasta, misir nisastasi, prejelatinize nisasta, nisasta müsilaji, akasya müsilaji, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, etilselüloz, gliseril behenat, selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, likit glukoz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, pektin, poloksamer, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, bentonit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayici, polivinilpirolidondur. Uygun dagiticilar; sodyum nisasta glikolat, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, sodyum Iauril sülfat, sodyum aljinat, magnezyum alüminyum silika, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre dagitici, sodyum nisasta glikolattir. Uygun glidantlar; silikon dioksit, talk, alüminyum silikat, kolloidal silika, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre glidant, silikon dioksittir. Uygun Iubrikanlar, magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre Iubrikan, magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet formülasyonu, enalapril maleat, Ierkanidipin hidroklorür, prejelatinize nisasta, sodyum nisasta glikolat, polivinilpirolidon, sodyum hidrojen karbonat, Iaktoz, silikon dioksit, magnezyum stearat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun tablet formülasyonu, direkt baski, yas veya kuru granülasyon, isiyla eritmeli granülasyon, isiyla eritmeli ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, spreyle kurutma gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler veya üretim prosesleri kullanilarak hazirlanmaktadir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tercihen, mevcut bulusun tablet formülasyonu, direkt baski ile hazirlanmaktadir. Hazirlama yöntemi ve eksipiyan tipi, tablet formülasyonuna, tabletlerin hizli bir sekilde sikistirilmasini saglayan istenen fiziksel özellikleri kazandiracak sekilde seçilmektedir. Sikistirmadan sonra, tabletler, görünüm, sertlik, dagilma kabiliyeti ve kabul edilebilir bir dissolüsyon profili gibi bir takim ilave özelliklere sahip olur. Dolgu maddelerinin ve diger eksipiyanlarin seçimi, ilacin kimyasal ve fiziksel özelliklerine, islem sirasinda karisimin davranisina ve nihai tabletlerin özelliklerine baglidir. Örnek 1: Tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Enalapril maleat 3.0 - 15.0 Lerkanidipin hidroklorür 1.0 - 8.0 Prejelatinize nisasta 12.0 - 25.0 Sodyum nisasta glikolat 1.0 - 10.0 Polivinilpirolidon 3.0 - 7.0 Sodyum hidrojen karbonat 1.0 - 20.0 Laktoz 40.0 - 55.0 Silikon dioksit 0.1 - 3,0 Magnezyum stearat 0.1 - 3,0 Toplam 100 Örnek 2: Tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Enalapril maleat 8.0 - 10,0 Lerkanidipin hidroklorür 3.5 - 5,2 Prejelatinize nisasta 15.0 - 20,0 Sodyum nisasta glikolat 4.5 - 6,2 Polivinilpirolidon 3.5 - 5,2 Sodyum hidrojen karbonat 5.0 - 10,0 Laktoz 45.0 - 50,0 Silikon dioksit 0.1 - 2,0 Magnezyum stearat 0.1 - 2,0 Toplam 100 Örnek 3: Tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (toplam bilesimin agirliginca, %) Enalapril maleat 9.76 Lerkanidipin hidroklorür 4.88 Prejelatinize nisasta 18.8 Sodyum nisasta glikolat 585 Polivinilpirolidon 4.88 Sodyum hidrojen karbonat 7.32 Laktoz 46.49 Silikon dioksit 0.98 Magnezyum stearat 0.98 Toplam 100 Örnek 1 veya 2 veya 3 için proses: Tablet formülasyonu hazirlama prosesi, asagidaki adimlardan olusmaktadir: a) Enalapril maleat, Ierkanidipin hidroklorür, prejelatinize nisasta, sodyum nisasta glikolat, polivinilpirrolidon, sodyum hidrojen karbonat ve Iaktoz karistirilir b) Silikon dioksit eklenir ve karistirilir c) Ardindan, magnezyum stearat eklenir ve karistirilir d) Tablet olusturmak üzere basilir e) Ardindan, tabletler bir kaplama ile kaplanir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR