MX2008016099A

MX2008016099A - Composicion farmaceutica que comprende amlodipina y losartan.

Info

Publication number: MX2008016099A
Application number: MX2008016099A
Authority: MX
Inventors: Jong Soo Woo; Hong Gi Yi; Moon Hyuk Chi; Kyeong Soo Kim
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2009-01-19
Also published as: RU2008150477A; MY144857A; NO20085302L; BRPI0713306A8; HK1131916A1; EP2037917B1; ES2522567T3; JP2009544752A; WO2008069612A1; IL195581A; EP2037917A1; RU2401107C2; NZ573223A; ECSP088980A; KR20080052852A; CA2654054C; US20100233261A1; ZA200910116B; BRPI0713306A2; IL195581A0

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una parte que contiene amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella y otra parte separada que contiene losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta efectos profilácticos y terapéuticos mejorados contra trastornos cardiovasculares.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un método para prepararla. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipertensión puede clasificarse en hipertensión esencial o secundaria y la mayoría de los casos de hipertensión (aproximadamente 90-95%) pertenecen a la clase de la hipertensión esencial. Mientras que la hipertensión secundaria es generalmente tratable mediante la corrección de las causas conocidas, la hipertensión esencial, cuya causa exacta a la fecha no se ha totalmente aclarado, es generalmente tratada por terapia de relajación, terapia dietética y terapia de ejercicios opcionalmente combinadas con medicación. Fármacos antihipertensivos notables incluyen diuréticos, agentes simpatolíticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensivos más ampliamente recetados y están divididos en varios grupos según su acción farmacológica que incluyen inhibidores de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina) , antagonistas de receptor de angiotensina II y bloqueadores de los canales del calcio .

En el tratamiento de la hipertensión, es más importante mantener la presión sanguínea dentro de un rango normal en una base consistente que simplemente reducir el nivel de la presión arterial mismo, para reducir los riegos de complicaciones tales como enfermedades cardiacas coronarias y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, ataque, insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio. Por consiguiente, los agentes antihipertensivos deben ser efectivos para el tratamiento de largo plazo de la hipertensión. Además, una terapia avanzada que utiliza una combinación de dos o más fármacos que tienen acciones farmacológicas diferentes hace posible mejorar los efectos profilácticos o terapéuticos mientras reducen los efectos colaterales que provienen de la administración de largo plazo de un solo fármaco. Por consiguiente, los presentes inventores han tenido el propósito de desarrollar una composición mejorada para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, libre de los problemas mencionados arriba, y han encontrado una composición farmacéutica que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene actividades farmacológicas diferentes. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición para la prevención y el tratamiento de trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene actividades farmacológicas diferentes. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar dicha composición. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para prevenir y tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos y características mencionados arriba así como otros objetos y características de la presente invención serán aparentes a partir de la descripción siguiente de la invención cuando se toman en combinación con los dibujos adjuntos que muestra respectivamente: La Figura 1 es una gráfica que muestra la tasa de disolución de la amlodipina, obtenida en el Ejemplo de Prueba 1; La Figura 2 es una gráfica que muestra la tasa de disolución de losartan, obtenida en el Ejemplo de Prueba 2; La Figura 3 es una gráfica que muestra la tasa de disolución de amlodipina, obtenida en el Ejemplo de Prueba 3; La Figura 4 es una gráfica que muestra la tasa de disolución de amlodipina, obtenida en el Ejemplo de Prueba 4; La Figura 5 es una gráfica que muestra la tasa de disolución de amlodipina, obtenida en el Ejemplo de Prueba 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La amlodipina es el nombre genérico para dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- (2-aminoetoxi-metil) -4- (2-clorofenil ) -6-metil-1, 4-dihidro-3, 5-piridina, y la Publicación de Patente EP No.89167 divulga varias formas de sales farmacéuticamente aceptables de amlodipina. Las sales farmacéuticamente aceptables de amlodipina utilizadas en la presente invención pueden formarse utilizando ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, besilato y camsilato. Entre las sales de adición de ácido, el besilato de amlodipina está actualmente comercializado como Novase (marca comercial), y la Patente Coreana No. 452491 ha divulgado la sal de camsilato de amlodipina que tiene propiedades físicas mejoradas, es decir, una mayor solubilidad y estabilidad en comparación con el besilato de amlodipina. Por consiguiente, la sal farmacéuticamente aceptable más preferida de amlodipina que puede ser utilizada dentro del marco de la presente invención es camsilato de amlodipina. La amlodipina es un bloqueador de los canales del calcio de acción prolongada que es útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, se ha reportado que una terapia antihipertensiva prolongada con amlodipina provoca frecuentemente efectos colaterales tales como edema periférico limitante de la dosis, especialmente edema de tobillo. Por ejemplo, se cree que el edema del tobillo inducido por la amlodipina se debe a la dilatación preferencial de las arteriolas precapilares en la pierna y el eflujo resultante de fluido en el espacio intersticial. Una dosis diaria propuesta de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 0.05~20 mg, preferentemente 1~10 mg, con mayor preferencia 5~10 mg. El losartan es el nombre genérico de 2-butil-4-cloro-l- [ [2' -(lH-tetrazol-5-il) [1,1' -bifenil] -4-il] -lH-imidazol-5-metanol , que ha sido divulgado en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,608,075; 5,138,069; y 5,153,197. El losartan potásico está actualmente disponible como Cozaar (marca comercial) . Por consiguiente, la sal farmacéuticamente aceptable preferida de losartan que puede utilizarse dentro del marco de la presente invención es losartan potásico. El losartan bloquea la interacción de la angiotensina II y su receptor, y se utiliza principalmente para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca, trastorno circulatorio periférico isquémico, isquemia del miocardio (angina de pecho) , neuropatía diabética y glaucoma, y también para la prevención de la progresión de la insuficiencia cardiaca postinfarto del miocardio. Aún cuando se ha reportado que el losartan causa una baja incidencia de tos o edema, induce a veces efectos colaterales tales como mareo o hipotensión ortostática. Una dosis diaria propuesta de losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 0.1-500 mg, preferentemente 1~200 mg, con mayor preferencia 25~200 mg. La composición de la presente invención, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede lograr efectos preventivos o terapéuticos para trastornos cardiovasculares, tales como angina de pecho, hipertensión, vasoespamo arterial, hipertrofia cardiaca, trombosis venosa profunda, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto del miocardio, en comparación con formulaciones individuales convencionales, mientras minimiza los efectos adversos de los dos fármacos. Sin embargo, la formulación combinada de amlodipina y losartan de la presente invención no puede prepararse simplemente mezclando los dos fármacos debido a los problemas siguientes . El primer problema es la formación de gel de losartan. El losartan se disuelve fácilmente en agua a un pH elevado, por ejemplo, pH 4.0 o pH 6.8, pero se libera muy lentamente en un fármaco acuoso a pH bajo (por ejemplo pH 2.0 o pH 1.2) debido a su formación de gel. Por consiguiente, se espera que la tasa de disolución y la biodisponibilidad. de la formulación combinada que comprende losartan sean insatisfactorias debido al hecho que la formulación está expuesta primero al fluido gastrónico ácido que tiene un valor de pH bajo cuando se administra oralmente. Además, la amlodipina puede estar bloqueada en la parte interna de la formulación debido a la formación de gel de losartan. Por ejemplo, como se puede observar en la Figura 1, que es los resultados del Ejemplo de Prueba 1, una tableta preparada mezclando simplemente los dos fármacos no cumple con los criterios de disolución de la amlodipina, es decir, 80% en 30 minutos. Por consiguiente, una formulación combinada aceptable debe estar libre del problema de formación de gel de losartan aún en condiciones de pH bajo. El segundo problema es que la estabilidad farmacéutica de una formulación combinada simple que mezcla los dos fármacos disminuye rápidamente debido a la influencia adversa de losartan sobre la estabilidad farmacéutica de la amlodipina. Por consiguiente, la presente invención incluye también dentro de su alcance una formulación combinada de amlodipina y losartan en donde el contacto entre los dos fármacos es minimizado por la separación física de la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma del losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mejorando por consiguiente las velocidades de disolución y las estabilidades de la amlodipina y del losartan. De conformidad con una modalidad de la presente invención, la formulación combinada amlodipina-losartan puede prepararse mediante la utilización de un gránulo o forma separado de amlodipina con el objeto de separar físicamente la amlodipina del losartan en la formulación. Es decir, la formulación combinada de la presente invención puede prepararse a través de un método que comprende los pasos de 1) granular la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para obtener gránulos separados; y 2) mezclar la parte granulada separada con una mezcla que comprende losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formulaciones combinadas de los Ejemplos 1 a 4 preparadas a través de este método muestran una tasa de disolución mejorada de la amlodipina mientras conservan una tasa de disolución satisfactoria de losartan (véase Figuras 1 a 3) , y muestran también una alta estabilidad farmacéutica de la amlodipina (véase Tabla 1), en comparación con la formulación combinada del Ejemplo Comparativo 1, que es una tableta obtenida mediante la utilización de una mezcla simple de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la formulación combinada de la presente invención puede asumir la forma de una tableta de dos capas de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con lo descrito en el Ejemplo 8, la tableta de dos capas puede prepararse mediante la formulación de gránulos separados de amlodipina en una tableta con una máquina para prensar tabletas de dos capas, mezclar la tableta con una mezcla que comprende losartan, y formular la mezcla resultante en una tableta de dos capas. La tableta de dos capas obtenida de está manera muestra también una tasa de disolución de amlodipina mejorada de manera similar a lo observado para la formulación del Ejemplo 1, como se muestra en la Figura 4. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la formulación combinada de la presente invención o tableta de dos capas preparada mediante la utilización de gránulos de amlodipina puede comprender además una capa de recubrimiento entre los componentes de amlodipina y losartan, que puede prepararse a través de un método que comprende los pasos de rociar un material de recubrimiento sobre gránulos separados de amlodipina, secar los gránulos recubiertos y mezclar los gránulos recubiertos con losartan. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la formulación de la presente invención en la cual amlodipina y losartan están separados entre ellos puede tomar la forma de una tableta de losartan cubierta con amlodipina. Dicha tableta puede prepararse a través de un método que .comprende los pasos de disolver o dispersar amlodipina en una solución de recubrimiento, y recubrir una tableta de losartan con el agente de dispersión resultante. Está tableta puede comprender además una capa de separación entre la tableta de losartan y la capa de recubrimiento de amlodipina. La solución de recubrimiento utilizada en el procedimiento de dispersión de amlodipina puede ser una solución de uno de los materiales de recubrimiento conocidos, que pueden incluir, pero sin limitarse a estos ejemplos, metil celulosa (MC) , etil celulosa (EC) ; hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP) . Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención incluye también, dentro de su alcance, una composición para- prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la parte que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está separada de la parte que contiene losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención incluye también, dentro de su alcance, una composición para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición se prepara mediante la granulación separada de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para obtener una parte de gránulo de amlodipina, y mezclar la parte de gránulo de amlodipina con una mezcla que comprende losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición de la presente invención puede comprender además una capa de recubrimiento recubierta sobre la parte de gránulo de amlodipina . En otra modalidad, la presente invención incluye también, dentro de su alcance, una composición para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición tiene la forma de una tableta de dos capas en donde amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo forman capas distintas separadas. Además, la tableta de dos capas de la presente invención puede comprender además una capa de recubrimiento formada en la capa de amlodipina. En otra modalidad, la presente invención incluye también, dentro de su alcance, una composición para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la forma de una tableta de losartan o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo recubierta con amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la composición de la presente invención puede comprender además una capa de separación colocada entre la tableta de losartan y el recubrimiento de amlodipina. En la composición de la presente invención para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, los gránulos de amlodipina y la mezcla que comprende losartan pueden comprender respectivamente vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, fosfato de calcio, glicina, almidón, agentes de desintegración (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y silicato compuesto) y agentes aglomerantes de granulación (por ejemplo, polivinilpirrolidina , hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , sucrosa, gelatina, y goma de acacia) . Además, la composición de la presente invención puede ^comprender lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

En una modalidad preferida de la presente invención, la parte de gránulo de amlodipina puede comprender amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes en cantidades que corresponden a una proporción en peso dentro de un rango de 1:10 a 1:60. Cuando la proporción en peso es inferior a 1:10, la tasa de disolución de la composición se vuelve pobre (véase Ejemplo 5-7 y Figura 4) y cuando es superior a 1:60, la composición se vuelve demasiado voluminosa para una administración fácil. Además, en la composición de la presente invención, la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse en cantidades que corresponden a una proporción en peso dentro de un rango de 1:2.5 a 1:20, preferentemente dentro de un rango de 1:5 a 1:10. La composición de la presente invención puede administrarse en forma de una tableta, cápsula o multi-partículas a través de varias vías de administración oral, incluyendo en la cavidad oral, boca e hipogloso. Sin embrago, se debe entender que la vía de administración de la composición de la presente invención será determinada por el médico encargado del caso con base en los síntomas y requisitos del paciente. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para preparar la composición farmacéutica de la presente invención que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: a) granular en estado húmedo y secar una mezcla de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener una parte de gránulo de amlodipina; y b) mezclar la parte de gránulo de amlodipina obtenida en el paso a) con una parte de mezcla que comprende losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos siguientes se contemplan para ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance. Ejemplo 1 : Preparación de tableta combinada I -Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina .8 4 mg celulosa microcristalina 0. 0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 0. 0 mg glicolato de almidón sódico 2. 0 mg povidona 3. 0 mg agua purificada 0. 0 mg -Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Los ingredientes de la parte de gránulo de amlodipina fueron granulados en estado húmedo utilizando 70.0 mg/tableta de agua purificada, pasados a través de una malla 20, y secados para obtener la parte de gránulo que tiene las cantidades de ingredientes especificados. La parte de gránulo de amlodipina seca fue mezclada con los ingredientes de la parte de mezcla de losartan de conformidad con las cantidades correspondientes, y la mezcla resultante fue formulada en una tableta combinada que tenia 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan . Ejemplo 2 : Preparación de tableta combinada II - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) manitol 70.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 60.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg povidona 3.0 mg agua purificada 70.0 mg - Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg manitol 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Una tableta combinada que contiene 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan fue preparada repitiendo el procedimiento de Ejemplo 1 excepto que se utilizó manitol en lugar de celulosa microcristaliña . Ejemplo 3: Preparación de tableta combinada III - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 15.68 mg celulosa microcristalina 140.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 120.0 mg glicolato de almidón sódico 24.0 mg povidona 6.0 mg agua purificada 140.0 mg - Parte de de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Una tableta combinada que contiene 10 mg de amlodipina y 50 mg de losartan fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 1 excepto por la utilización de los ingredientes descritos en la parte de gránulo de amlodipina dos veces las cantidades correspondientes, respectivamente. Ejemplo 4 : Preparación de tableta combinada IV - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 15.68 mg celulosa microcristalina 140.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 120.0 mg glicolato de almidón sódico 24.0 mg povidona 6.0 mg agua purfificada 140.0 mg - Parte de gránulo de Losartan -losartan potásico 100.0 mg celulosa microcristalina 160.0 mg glicolato de almidón sódico 24.0 mg estearato de magnesio .0 mg Una tableta combinada que contenia 10 mg de amlodipina y 100 mg de losartan fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 3 excepto por la utilización de los ingredientes descritos en la parte de mezcla de losartan dos veces las cantidades correspondientes, respectivamente. Ejemplo 5: Preparación de la tableta V combinada - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 35.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 30.0 mg glicolato de almidón sódico 6.0 mg povidona 1.5 mg agua purificada 35.0 mg - Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Una tableta combinada fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 1 excepto por la utilización de los excipientes restantes en una cantidad de 10 partes en peso con base en una parte en peso de camsilato de amlodipina en el procedimiento de preparación de la parte de gránulo de amlodipina . Ejemplo 6: Preparación de tableta combinada VI - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 231.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 198.0 mg glicolato de almidón sódico 40.0 mg povidona 10.0 mg agua purificada 462.0 mg - Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Una tableta combinada fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 1 excepto por la utilización de los excipientes restantes en una cantidad de 60 partes en peso con base en una parte en peso de camsilato de amlodipina en el procedimiento de preparación de la parte de gránulo de amlodipina . Ejemplo 7 : Preparación de tableta combinada VII - Parte de gránulo de Amlodipina -camsilato de amlodipina 15.68 (amlodipina 10 mg) celulosa microcristalina 462.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 396.0 mg glicolato de almidón sódico 80.0 mg povidona 20.0 mg agua purificada 924.0 mg - Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Una tableta combinada fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 3 excepto por la utilización de los excipientes restantes en una cantidad de 60 partes en peso con base en una parte en peso de camsilato de amlodipina en el procedimiento de preparación de la parte de gránulo de amlodipina . Ejemplo 8 : Preparación de una tableta de dos capas - Parte de tableta de Amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 70.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 60.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg povidona 3.0 mg agua purificada 70.0 mg - Parte de mezcla de Losartan -losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 80.0 mg glicolato de almidón sódico 12.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Los ingredientes descritos en la parte de tableta de amlodipina fueron granulados en estado húmedo utilizando 70.0 mg/tableta de agua purificada, pasados a través de una malla 20, y secados de conformidad con las cantidades correspondientes. La parte de gránulos de amlodipina secada fue formulada en una tableta mediante la utilización de una máquina para prensar tabletas de dos capas (MRC-45, Sejong Pharmatech) , los ingredientes descritos en la parte de mezcla de Losartan fueron agregados de conformidad con las cantidades correspondientes, y la mezcla resultante fue formulada en una tableta de dos capas que contenia 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan. Ejemplo Comparativo 1: Preparación de tableta de amlodipina y losartan no separado por compresión directa. camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 150.0 mg dihidrógeno fosfato de calcio 60.0 mg glicolato de almidón sódico 2 .0 mg povidona 3.0 mg losartan potásico 50.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg Todos los ingredientes descritos en el Ejemplo 1 fueron mezclados juntos de conformidad con las cantidades correspondientes, y la mezcla fue formulada en una tableta de compresión directa que contenia 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan. Ejemplo de Prueba 1 : Prueba de disolución de amlodipina La tableta combinada preparada en el Ejemplo 1 y la tableta de una mezcla no separada preparada en el Ejemplo Comparativo 1 fueron sometidas, cada una, a una prueba de disolución de fármaco dentro del marco de las condiciones siguientes. - Condiciones de Prueba -Efluyente: 500 mi de HC1 0.01 N (pH 2.0) Sistema de prueba de disolución: método de aspa USP, 75 rpm Temperatura: 37°C - Condiciones Analíticas - Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 25 cm) llenada con gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía líquida 5 µp? Fase móvil: una mezcla de metonol y potasio dihidrógeno fosfato 0.03M (600:400, v/v) Detector: espectrofotómetro ultravioleta (237 nm) Régimen de Flujo: 1.5 ml/min Volumen de Inyección: 20 µ? - Criterios de Tasa de disolución -más del 80% a 30 minutos. - Resultados - Como se muestra en la Figura 1, la tableta combinada de amlodipina/losartan preparada en el Ejemplo 1 presentó una tasa de disolución de amlodipina dos veces mayor en comparación con lo observado en el caso de la tableta de compresión directa de una mezcla no separada preparada en el Ejemplo Comparativo 1. Además, la tasa de disolución de la tableta preparada en el Ejemplo Comparativo 1 no cumplió con los criterios requeridos, mientras que la tasa de disolución de la tableta del Ejemplo 1 cumplió con los criterios. Ejemplo de Prueba 2 : Prueba de disolución de losartan La tableta combinada preparada en el Ejemplo ly la tableta de una mezcla no separada preparada en el Ejemplo Comparativo 1 fueron sometidas, cada una, a una prueba de disolución de fármaco dentro del marco de las condiciones siguientes. - Condiciones de Prueba -Efluyente: agua purificada Sistema de prueba de disolución: método de aspa USP, 50 rpm Temperatura: 37 °C - Condiciones Analíticas - Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 25 cm) llenada con gel de sílice octadecilsilanizada para cromatografía líquida 5 µp? Fase móvil: fase móvil A - amortiguador de fosfato: acetonitrilo (850:150, v/v) fase móvil B - acetonitrilo sistema de gradiente de concentración Detector: espectrofotómetro ultravioleta (250 nm) Régimen de Flujo: 1.5 ml/min Volumen de Inyección: 10 µ? - Criterios de Tasa de disolución -más del 85% a 45 minutos. - Resultados - Como se muestra en la figura 2, la tableta combinada de amlodipina/losartan preparada en el Ejemplo 1 y la tableta de una mezcla no separada preparada en el Ejemplo Comparativo 1 no presentaron diferencias significativas en cuanto a las velocidades de disolución de losartan, y las dos tabletas cumplieron con los criterios. Esto sugiere que la granulación separada de amlodipina no afecta la tasa de disolución de losartan . Ejemplo de Prueba 3: Prueba de disolución de amlodipina para dar formulaciones de los Ejemplos 1 a 4 Las tabletas combinadas de los Ejemplos 1 a 4, que fueron preparadas mediante la utilización de un gránulo separado, respectivamente, fueron sometidas, cada una, a una prueba de disolución de fármaco en las mismas condiciones de prueba y analítica que el Ejemplo de Prueba 1. - Resultados - Como se puede observar en la Figura 3, las tabletas combinadas preparadas en los Ejemplos presentaron velocidades de disolución de amlodipina similares independientemente de la diferencia del contenido o tipo de ingredientes. Ejemplo de Prueba 4 : Prueba de disolución de amlodipina para las formulaciones de los Ejemplos 1, 5 y 6 Las tabletas combinadas preparadas en los Ejemplos 1, 5 y 6 fueron sometidas, cada una, a prueba de disolución de fármaco bajo las mismas condiciones de prueba y condiciones analíticas que el Ejemplo de Prueba 1. - Resultados - Como se muestra en la Figura 4, la tableta obtenida en el Ejemplo 6, que fue preparada mediante la utilización de los excipientes restantes en una cantidad de 60 partes en peso con base en una parte en peso de camsilato de amlodipina, presento una tasa de disolución de amlodipina similar a la tasa de disolución de la formulación obtenida en el Ejemplo 1, mientras que la tableta del Ejemplo 5, que fue preparada mediante la utilización de los excipientes restantes en una cantidad de 10 partes en peso con base en una parte en peso de camsilato de amlodipina presento una tasa de disolución ligeramente inferior en comparación con la tasa de disolución de la formulación del Ejemplo 1. La tasa de disolución a 30 minutos de la formulación obtenida en el Ejemplo 5 es del 80%, lo que cumplió con los criterios y por consiguiente se puede esperar que la tasa de disolución de la formulación de la presente invención seria insatisfactoria cuando la cantidad de los excipientes restantes es inferior a 10 partes en peso. Ejemplo de Prueba 5: Prueba de disolución de amlodipina para las formulaciones de los Ejemplos 1 y 8 La tableta combinada obtenida en el Ejemplo 12 y la tableta de dos capas obtenida en el Ejemplo 8 fueron sometidas, cada una, a una prueba de disolución de fármaco dentro del marco de las mismas condiciones de prueba y condiciones analíticas que el Ejemplo de Prueba 1. - Resultados - Como se muestra en la Figura 5, la tableta combinada obtenida en el Ejemplo 1 y la tableta de dos capas obtenida en el Ejemplo 8 presentaron velocidades de disolución similares independientemente de la diferencia en las formas de la formulación. Por consiguiente, esto sugiere que la formulación de la presente invención preparada mediante la utilización de un gránulo separado de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma presentaría una tasa de disolución satisfactoria independientemente de la forma de la formulación. Ejemplo de Prueba 6: Prueba de estabilidad de amlodipina Se efectuó una prueba de estabilidad para la tableta combinada obtenida en el Ejemplo 1, que fue preparada mediante la utilización de un gránulo separado, y la tableta de una mezcla no separada obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 en las condiciones siguientes. Condiciones de Incubación: botella HDPE a 40°C/75% de humedad relativa Tiempo de Incubación: 0, 1, 2, 4 y 6 meses Sujeto de Prueba: amlodipina Condiciones Analíticas: las condiciones analíticas del Ejemplo 1 Los resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. Formulación 0 1 mes 2 meses 4 meses 6 meses Ejemplo 1 100.3% 100.2% 99.6% 98.9% 99.1% Ej emplo 100.2% 97.8% 94.9% 90.3% 85.7% Comparativo 1 Como se muestra en la Tabla 1, la tableta combinada obtenida en el Ejemplo 1, que fue preparada mediante la utilización de un gránulo separado, presento una estabilidad farmacéutica elevada en comparación con la tableta de una mezcla no separada obtenida en el Ejemplo Comparativo 1. De conformidad con lo descrito arriba, la composición de la presente invención que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede lograr efectos terapéuticos mejorados para trastornos cardiovasculares. Además, la composición de la presente invención preparada mediante la utilización de un gránulo separado de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma ofrece una tasa de disolución mejorada y una estabilidad mejorada en comparación con la composición de una mezcla no separada de amlodipina y losartan cuando se administra. Mientras se ha descrito la presente invención con relación a las modalidades especificas mencionadas arriba, se debe reconocer que varias modificaciones y cambios pueden efectuarse a la invención por parte de las personas con conocimientos en la materia, las cuales caen también dentro del alcance de la invención definida por las reivindicaciones adj untas .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprenden amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están físicamente separados entre ellos.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, preparada a través de un método que comprende los pasos de granular amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para obtener una parte de gránulo de amlodipina, y mezclar la parte de gránulo de amlodipina con una parte de mezcla que comprende losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, que comprende además una capa de recubrimiento formada en la parte de gránulo de amlodipina.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, que tiene la forma de una tableta de dos capas en la cual amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo forman respectivamente capas separadas.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde la parte de gránulo de amlodipina y la parte de mezcla comprenden además excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde la parte de gránulo de amlodipina comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidades que corresponden a una proporción en peso dentro de un rango de 1:10 a 1:60.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 2, que se prepara a través de un método que comprende el paso de recubrir una tableta de losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una capa de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, que comprende además una capa de separación colocada entre la tableta de losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la capa de recubrimiento de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipina es camsilato de amlodipina.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de losartan es losartan potásico.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde los trastornos cardiovasculares se seleccionan dentro del grupo que consiste de angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, trombosis venosa profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto del miocardio.
13. Un método para la preparación de la composición de conformidad con la reivindicación 3, que comprende los pasos de: a) granular en estado húmedo y secar una mezcla de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener una parte de gránulo de amlodipina; y b) mezclar la parte de gránulo de amlodipina obtenida en el paso a) con una parte de mezcla que comprende losartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables.