TARIFNAME FARMASÖTIK FORMÜLASYONLAR BULUSUN SAHASI Bu bulus, l-(2-tien-2'-il-2-oksoetil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum, istemlerde tanimlandigi gibi bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, tuz kokristalleri ve kokristaller, özellikle 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3- (metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid ile ilgilidir. Formülasyonlar oral uygulamaya yönelik uygundur ve ayni zamanda istem 1,de tanimlandigi gibi bir geçirgenlik arttirici veya istem llde tanimlandigi gibi uygun bir bazi veya bunlarin bir karisimini içerir. Bu bulusun formülasyonlari seker hastaligi ve yas ile iliskili makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar kalp yetmezligi, nefrolojik rahatsizlik, nöropati, aterosklerosis ve retina] rahatsizlik dahil; dermatolojik rahatsizlik, endotelyal veya diger organ fonksiyonu ve gelisme bozuklugundan seçilen gelistirilmis glikasyon nihai ürünler ile iliskili hastaligin tedavi edilmesine yöneliktir. ALT YAPI 1912°de Maillard, glukoz ve riboz gibi sekerleri azaltmanin kahverengi pigmentler olusturmak üzere proteinler ile reaksiyon gösterdigini kesfetmistir. Baska çalismalar, bunun saklanan gida maddelerini içeren birçok dogal sistemde meydana gelen geri dönüsümsüz enzimatik olmayan bir reaksiyon oldugunu göstermistir. Maillard reaksiyonu, erken ve ileri olmak üzere iki asamada meydana gelir. Baslangiçta proteinler, stabil Amadori ürünleri olusturmak üzere glukoz ile reaksiyon gösterir, bu da akabinde ileri glikasyon nihai ürünlerini (AGB) olusturmak üzere çapraz baglanir. Çogu durumda AGE olusumu ayni zamanda, Ilüoresanda artis ve proteinlerin kahverengilesmesi eslik eder. 01729-P-0004 Seker hastaliginda, kan glukoz seviyesinin normalden önemli ölçüde daha yüksek oldugu durumda glukozun, hemoglobin ve kolajen gibi birçok protein ile reaksiyonu AGE°nin olusumuna yol açar, bu akabinde nefropati, mikroanjiyopati, endotelyal fonksiyon bozuklugu ve diger organ fonksiyon bozukluklari gibi seker hastaligi ile baglantili komplikasyonlardan sorumludur. Ek olarak, bazik fibroblast büyüme faktörü gibi birçok büyüme faktörünün aktivitesi de zayiflar. AGE ürünleri, dokudaki normal proteinlerin aksine, daha yavas bir döngü ve bütünleme hizina sahiptir. AGE ürünlerinin aslinda, tam olarak tanimlanmamis birçok immünolojik prosesin aktivasyonu ve RAGE (Ilerlemis Glikasyon Nihai Ürünlere yönelik Reseptör) içeren kompleks bir immünolojik reaksiyonu ortaya çikarabildigi bildirilmistir. (Stehouwer et al; Cardiovascular Research 1997; AGE olusumunun klinik öneminden dolayi birçok basarili terapötik yaklasimin in vivo AGE'lerin biriktirilmesinde müdahaleye dayali olarak denenmistir. Yaklasimlardan biri, terapötik ajanlarin uygulanmasi ile prekürsörlerinden AGE'lerin olusumunun engellenmesidir. Dokularda AGEslerin seviyelerinin kontrol edilmesine yönelik bir diger yaklasimda terapötik ajan, özellikle AGE çapraz baglantilarinin subklinik veya klinik patolojiden sorumlu olan seviyelere hali hazirda biriktirildigi dokulara uygulanir, bu durum, AGE çapraz baglantilarini ters çevirebilir veya kirabilir. l-(2-tien-2'-il-2-okso-eti1)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, AGE kirilma aktivitesine sahip l-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansülf0ni1 hidrazin karbonil) piridinyum kloridinin, tip II seker hastasi hayvan modellerinde kardiyomiyopati ve nefropatiyi iyilestirdigini göstermistir (Joshi et al.; J. Cardiovasc. Pharmac01.; 01729-P-0004 güvenli ve iyi tolere edilen oldugunu göstermistir (Chandra et aL; Clin. Drug. Ancak, l-(2-tien-2'-i1-2-0kso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiklerinin, örnegin l-(2-tien-2'-il-2-0kso-eti1)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum bromidin biyoyararlaniminin, farelere oral olarak uygulandiginda oldukça düsük oldugu belirtilmistir. (Data on file) Ayrica faz I klinik çalismalari ayni zamanda, l-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3- (metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyumun oral biyoyararlaniminin oldukça nedenle, insanlarda terapötik olarak etkili yanit elde edilmesi amaciyla yüksek dozlarin (1000 mg daha fazla) gerektigini ortaya çikarmistir. Bu bulusun düzenlemelerinin bir amaci, l-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3- (metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum formülasyonu, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, tuz ko-kristaller ve ko-kristallerin saglanmasidir. Belirli düzenlemelerin bir amaci l-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, tuz ko-kristalleri ve ko-kristallerinin terapötik olarak etkili bir miktarinin oral olarak sunan formülasyonlarin saglanmasidir. Belirli düzenlemelerin bir amaci, önceki teknige ait formülasyonlar ile iliskili l-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin arttirilmis bir oral biyoyararlanimini sergileyen formülasyonlarin saglanmasidir. Bulusun belirli düzenlemeleri, yukaridaki amaçlarin bazilari veya tümünü saglar. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir birinci açisinda, asagidaki unsurlari içeren bir oral farmasötik formülasyon saglanir: formülün (1) bir bilesigi: 01729-P-0004 veya bunun ko-kristali; burada X' halojenür veya karboksilat iyondan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir anyondur veya X` yoktur; istem l,de tanimlandigi gibi bir geçirgenlik arttirici ajan veya istem l,de tanimlandigi gibi bir baz veya bunun bir karisimi; ve istege bagli olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar. Bulusçular, formülün (I) bilesiklerinin esas olarak üst GI trakti vasitasiyla absorbe edildigini fark etmislerdir. Formülün (I) bilesiginin oral biyoyararlaniminin oldukça az olmasina ragmen bunun, bir baz veya bir permeasyon arttiricinin varliginda büyük ölçüde arttigi gözlemlenmistir. Bulusçular ayrica, bir geçirgenlik arttirici ajan ile kombinasyon halinde bir tampon veya bir bazin eklenmesinin formülün (I) bilesiklerinin oral biyoyararlanimini yükselttigini kesfetmistir. Bulusçular formülün (I) bilesiklerinin, yüksek pHSda ancak düsük pH özellikle 2.0,in altinda pH olmamak üzere geçirgenlik arttirici ajanlar (örnegin sodyum kaprat) ile iyi iliski kurudugunu göstermistir. Bu nedenle formülasyonda bir baz veya tamponun varliginin, geçirgenlik arttirici ajan ile formülün (I) bilesiginin yakininda uygun bir mikroortamin üst GI traktinda olusumuna olanak sagladigi (teori ile smirlanmak istenmeksizin) önerilir. Bu mikroortamda pH, geçirgenlik arttirici ajanin formülün (I) bilesiginin absorbsiyonuna yardim etmesine olanak saglamak amaciyla tercihen Ziden daha fazla olmak üzere yeteri kadar yüksek bir seviyede saglanir, böylece geçirgenlik arttirici veya baz kullanildigindaki formülasyon ile karsilastirildiginda biyoyararlanim artisi gözlemlenir. 01729-P-0004 X' bir halojenür iyon olabilir. X' klorid ve bromidden seçilebilir. Tercihen, X' C1` "dir, X' bir karboksilat anyon, örnegin bir Cz-Czo karboksilat anyon olabilir. Bu nedenle X' kaprat olabilir. X"in bir karboksilat anyon (örnegin kaprat) oldugu durumda, X' geçirgenlik arttirici ajan olabilir. Bu düzenlemede, baska geçirgenlik arttirici ajan olmayabilir. Bir diger ifade ile karsi iyon, geçirgenlik arttirici ajan olarak görev yapabilir ve baska geçirgenlik arttirici ajana gerek duyulmaz. Ilave bir tanesinin, istenmesi durumunda ayri bir sekilde saglanabilmesine ragmen bu ilave geçirgenlik arttirici ajan X` ile ayni anyonu içerebilir veya içermeyebilir. Formülasyonda formülün (I) bilesikleri, farkli karsi iyonlai'a sahip olabilir. Bir diger ifade ile aktif içerik, iki veya daha fazla karsi iyonun bir karsimi ile sunulabilir. Bu nedenle, formülün (I) bilesiklerinin bir bölümünün karsi iyona sahip oldugu ve formülün (I) kalan bilesiklerinin farkli bir karsi iyona sahip oldugu durum olabilir. Bu nedenle formülasyonda formülün (I) bilesiklerinin bir bölümünde X' klorid ve formülün (I) geri kalan bilesiklerinde X` kaprat olabilir. X` olmadiginda formülün (I) bilesigi ilid formunda mevcut olabilir. Tercih edilen belirli düzenlemelerde, formülasyon asagidaki maddeleri içerir: formülün (1) bir bilesigi: i+ NMCHs veya bunun ko-kristali; burada X' halojenür veya karboksilat iyondan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir anyondur veya X' yoktur; 01729-P-0004 istem lsde tanimlandigi gibi bir geçirgenlik arttirici ajan ve istem 1'de tanimlandigi gibi bir baz; ve istege bagli olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar. Formülün (I) bilesigi veya bunun ko-kristali tercihen toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %025 ila yaklasik %70 araliginda bir miktarda ve en çok tercih edildigi üzere toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %5 ila yaklasik yaklasik %01 ila yaklasik %80 araliginda bir miktarda mevcut olabilir. Bir "geçirgenlik arttirici ajan" veya "geçirgenlik arttirici", biyomembranlarda ilaçlarin tasinma hizini arttiran bir bilesiktir. Mevcut bulusa göre geçirgenlik arttirici ajan farmasötik olarak kabul edilebilirdir. Mevcut bulusa göre geçirgenlik arttirici ajan sodyum kaprilat, sodyum karpat, sodyum lorik ve sodyum oleattan (SOA) seçilir. Tercihen geçirgenlik arttirici ajan sodyum kaprattir. Formülün (I) bilesigi ile geçirgenlik arttirici ajan (örnegin sodyum kaprat) bir konjugat formunda olabilir. Bunlarin bir konjugat formunda olmadigi veya formülasyonda mevcut olan her ikisinden herhangi baska bir sekilde iliskilendirilmedigi esit sekilde bu bulusun kapsami dahilindedir. Geçirgenlik arttirici ajan mevcut oldugunda, tercihen toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %25 ila yaklasik %60 araliginda bir miktarda ve en çok tercih edildigi üzere toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %5 ila yaklasik yaklasik %002 ila yaklasik %75 araliginda bir miktarda olabilir. 01729-P-0004 Mevcut bulusa göre baz veya tampon birbiri ile degistirilebilirdir ve eklendigi herhangi bir aköz ortamin pH,ini 2"nin üzerine çikaran herhangi bir ajan olabilir. Mevcut bulusa göre, baz veya tampin farmasötik olarak kabul edilebilirdir. Baz, bir organik baz olabilir. Bir organik baz genellikle, serbest tek bir çifte sahip en az bir nitrojen atomunu içeren bir organik bilesiktir. Yaygin temel fonksiyonel gruplar aminler (primer aminler, sekonder aminler ve tersiyer aminler dahil), guanidinler, piridinler, imidazoller ve benzerini içerir. Oral farmasötik formülasyonlarda kullanima uygun organik bazlar genellikle amino asitler ve karbohidratlardir. Bazik amino asitlerin örnekleri, arginin, lizin ve histidini içerir. Bazik karbohidratlarin örnekleri meglumin ve glukosamini içerir. Baz, örnegin bir metal tuz veya bir karboksilik asitin bir amonyum tuzu olmak üzere 5"ten az karbon atomunu içeren bir karboksilik asidin bir tuzu olabilir. Karboksilik asit, tek bir karboksilat grubu veya iki karboksilat grubunu içerebilir. Karboksilik asit (bir veya iki karboksilat grubuna sahip olsun veya olmasin) 5`ten az karbon atomunu içerir. Amonyum tuzlarinin örnekleri, amonyum asetat ve amonyum formati içerir. Baz bir metal asetat olabilir. Metal bir alkali metal veya bir toprak alkali metal olabilir. Metal sodyum, kalsiyum, magnezyum ve potasyumdan seçilebilir. Karboksilit asitlerin metal tuzlarinin örnekleri, sodyum asetat ve potasyum propanoati içerir. Karboksilik asidin iki karboksilat grubunu içerdigi durumda, her iki karboksilat grubu bir metal tuz formunda olabilir veya bir karboksilat grubu bir metal tuz formunda ve digeri bir karboksilik asit formunda olabilir. Bazin bir karboksilik asidin bir tuzu oldugu durumda karboksilik asit, ayni zamanda formülasyonda mevcut olabilir. Alternatif olarak baz, bir organik baz olabilir. Uygun organik bazlar metal hidroksitlerin, karbonatlarin ve bikarbonatlarin amonyumunu içerir. Amonyum tuzlarinin örnekleri amonyum hidroksidi içerir. Metal bir alkali metal veya bir 01729-P-0004 toprak alkali metal olabilir. Bu nedenle baz, bir alkali metal veya alkalin toprak metali karbonat veya bikarbonat olabilir. Metal sodyum, kalsiyum, magnezyum ve potasyumdan seçilebilir. Baz, bir alkalin toprak metal karbonat veya bikarbonati olabilir. Bu, bir toprak alkalin metal karbonati olabilir. Inorganik bazlarin örnekleri sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, potasyum karbonat, potasyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, magnezyum bikarbonati içerir. Tercih edilen belirli düzenlemelerde baz magnezyum karbonattir. Baz, bir fosfat tamponu olabilir. Baz mevcut oldugunda, toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %0.002 ila yaklasik %60 araliginda bir miktarda ve tercihen toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %02 ila yaklasik %25 araliginda bir miktarda ve en çok tercih edildigi üzere toplam formülasyonun agirliginca yaklasik %05 ila yaklasik formülasyonun agirliginca yaklasik %05 ila yaklasik %5.0 araliginda olabilir. Tercih edilen belirli düzenlemelerde, formülasyon asagidaki maddeleri içerir: Formülün (Ia) veya (Ia') bilesigi: veya bunun ko-kristali bir Cs-Ciz karboksilik asidin (örnegin, sodyum karpat) bir alkali metal tuzu veya 01729-P-0004 bir baz veya bunlarin bir karisimi ve istege bagli olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar. Bulusun formülasyonu ile dozaj seviyeleri, doz sikligi ve tedavi sürelerinin formülasyona ve klinik endikasyon, yas ve hastanin yandas tibbi kosullarina dayali olarak degismesi beklenir. Ancak tercihen, formülasyon tercihen günlük olarak iki kez olmak üzere günde bir kez veya günde iki kezdir. Mevcut bulusa göre her formülasyon veya formülasyonlar, formülün (I) 100 mg ila 2000 mg bilesigini (örnegin bilesik (Ia) veya (la') veya bunun ko-kristali) içerebilir. Her formülasyon formülün (I) 150 mg ila 1500 mg bilesigini (örnegin bilesik (la) veya (la') veya bunun ko-kristali) içerebilir. Tercihen her formülasyon, formülün (I) 250 mg ila 750 mg bilesigini (Örnegin bilesik (Ia) veya (la') veya bunun ko- kristali) içerir. Açiklamadaki tedavi yöntemlerine veya tedavilere herhangi bir referans, bir tedavi yönteminde kullanima yönelik mevcut bulusun formülasyonlarina refere eder. Formülasyon bunlardan seçilen bir hastaligin tedavi edilmesi, önlenmesi veya yönetilmesinde kullanima yönelik olabilir: seker hastaligi ve yas ile iliskili makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar kalp yetmezligi, nefrolojik rahatsizlik, nöropati, aterosklerosis ve retinal rahatsizlik dahil; dermatolojik rahatsizlik, endotelyal veya diger organ fonksiyonu ve gelisme bozuklugu. Ayni zamanda bulus, yaslanma ve seker hastaligi ile iliskili bir komplikasyonun tedavi edilmesi, yönetilmesi veya önlenmesine yönelik bir yöntemi saglar; yöntem buna ihtiyaç duyan bir denege, terapötik olarak etkili bir miktarda yukarida açiklandigi gibi Formülün (I) bilesigi, la veya la* veya bunun ko-kristallerinin uygulanmasini Bulus ayni zamanda, bunlardan seçilen bir hastaligi tedavi edilmesi, yönetilmesi veya önlenmesine yönelik bir yöntemi saglar: seker hastaligi ve yas ile iliskili makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar kalp yetmezligi, nefrolojik 01729-P-0004 rahatsizlik, aterosklerosis ve retinal rahatsizlik dahil; dermatolojik rahatsizlik, endotelyal veya diger organ fonksiyonu ve gelisme bozuklugu; yöntem buna ihtiyaç duyan bir denege, terapötik olarak etkili bir miktarda yukarida açiklandigi gibi Fonnülün (I) bilesigi, la veya la* veya bunun ko-kristallerinin uygulanmasini Ikinci bir açida, bir geçirgenlik arttirici ajan ve formül (I) bir bilesiginin bir konjugati saglanir. Uygun oldugu durumda (bir diger deyis ile bunlar, formülün (I) bilesigi ve geçirgenlik arttirici ajanin kimligi ile ilgili oldugu durumda) birinci açinin formülasyonlarina yönelik yukarida açiklanan düzenlemeler esit sekilde ikinci açinin konjugatlarina uygundur. Bu nedenle konjugat, bir sodyum kaprat ve bilesigin (la veya la") bir konjugati olabilir. Tercihen, formülün (I) bir bilesigi, la veya la' ve bir geçirgenlik arttirici ajani içeren formülasyonlar ayrica, bir geçirgenlik arttirici ajan veya bir baz veya bunlarin bir karisimi ve istege bagli olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlari içerebilir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bunlarin en basit formunda bulusun formülasyonlari yalnizca, geçirgenlik arttirici veya baz veya bunlarin bir karisimi ile baglantili olarak veya formülün (I) bilesigi, la veya la" içerir. Ancak bulusun formülasyonlari ayni zamanda genel olarak, en az bir diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyani (örnegin en az bir diger adjuvani, seyreltiyi veya tasiyiciyi) içerecektir. Uygun farmasötik formülasyonlarin seçimi ve hazirlanmasina yönelik konvansiyonel prosedürler, örnegin "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 veya Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009) 'da açiklanir. Burada açiklandigi gibi oral farmasötik formülasyonlar tablet, kapsül, toz, granüller, pelletler, boncuklar, solüsyon, süspansiyon ve benzeri sivi gibi kisitlama olmaksizin herhangi uygun bir formda elde edilebilir. Toz, granüller, 01729-P-0004 pelletler veya boncuklar sase veya sert jelatin kapsüller dahil olmak üzere uygun bir konteyner içine doldurulabilir. Tercihen formülasyon, bir sase içerisine doldurulabilen veya bir tableti olusturmak üzere sikistirilabilen granüller formundadir. En çok tercih edildigi üzere formülasyon, sase içerisine doldurulan granüller formundadir. Söz konusu granüllerin ortalama partikül boyutu, elek yöntemi ile Ölçüldügü üzere, tercihen 75 ila 850 mikrondur, daha çok tercihen ortalama partikül boyutu 150 ila 425 mikrondur. Tercihen granüllerin boyutu, granüllerin fonnülasyondan çözünmesi/dagilimini kolaylastirmak üzere 1000 mikrondan daha fazla degildir. Granüllerin boyutu ayni zamanda, bunun formülasyonu sirasinda materyalin akiciligi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Granül olarak hazirlandiginda bulusun formülasyonu, bunun su, yumusak yem, lor, elma sosu ve benzeri gibi bir tasiyici içerisine karistirildiktan sonra bir memeliye uygulanabilir, tercihen bu yeterli miktarda su ile uygulanir. Bu tür granüller ek olarak, tercihen povidon olmak üzere askida tutan maddeyi içerebilir. Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyon, çabuk salimli veya kontrollü salimli formülasyonlar formunda olabilir. Kontrollü salinimli formülasyonlar geciktirilmis salimli, uzatilmis salimli formülasyon veya mukozaya yapisan formülasyonu içerebilir. Alternatif olarak formülasyonlar, çabuk salimli veya kontrollü salimli formülasyonlarin karisimina sahip olabilir. Mevcut bulusa göre farmasötik formülasyon, formülün (I) bilesigi, la veya la" ile farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin karistirilmasi gibi teknikte bilinen herhangi bir yöntem araciligiyla hazirlanabilir. Alternatif olarak islak granülasyon veya kuru granülasyon teknikleri, mevcut bulusa göre formülasyonun hazirlanmasina yönelik olarak kullanilabilir. Mevcut bulusa göre formülasyonun hazirlanmasi prosesinin seçimi, formülün (I) bilesigi, la veya la, stabilitesinin üzerinde etkiye sahiptir. Tercihen stabil bir formülasyon kuru granülasyon, sikistirma veya dogrudan kompresyon prosesi ile hazirlanabilir, burada su veya aköz ortam kullanilmaz. Alternatif olarak mevcut bulusun formülasyonu, 01729-P-0004 formülün (I) bilesigi, (la) veya (la,)7nin bir matriks içerisinde dagilmis oldugu matriks bazli formülasyon olarak hazirlanabilir. Alternatif olarak formülün (I) bilesigi, partikül içeren la veya la' uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ile kaplanmis olabilir. Partiküllerin türleri granüller, pelletler, mini tabletler, mikropartiküller, boncuklar veya tabletleri içerir. Bulusun formülasyonlari, ayni zamanda adjuvant veya bir tasiyici veya eksipiyani, örnegin toz selüloz, mikro kristalli selüloz, silislesmis mikro kristalli selüloz, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, çift bazli kalsiyum fosfat, çift bazli sodyum fosfat, üç bazli sodyum fosfat, kalsiyum silikat, çöktürülmüs kalsiyum karbonat gibi seyrelticiler; dekstroz, laktoz veya sükroz gibi sekerler; manitol, sorbitol, ksilitol, izomalt veya eritriol ve benzeri veya bunlarin bir karisimi gibi sekerli alkoller; polivinil alkol, polivinil pirolidon, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta gibi bir baglayici madde; selüloz tozu, mikro kii'stalli selüloz, hidroksipropil metilselüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, jelatin, zein, polimethakrilatlar, sodyum aljinat, zamklar, sentetik reçineler veya bunlarin karisimi gibi selüloz deriveleri; kalsiyum karboksimetil selüloz ve sodyum içeren tuzu veya kalsiyum tuzu, çapraz bagli karboksimetil selüloz sodyumu (Kroskarmelloz sodyum), çapraz bagli karboksimetil selüloz kalsiyum, çapraz bagli polivinilpirolidon, sodyum nisasta glikolat, önceden jelatinize edilmis nisasta, düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz ve benzeri ve bunlarin bir karisimi gibi dagitici ve/veya bir kayganlastirici, örnegin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, magnezyum alüminyum silikat (Neusilin®), polietilen glikol, bir balmumu ve benzeri veya bunlarin karisimini içerebilir. Mevcut olmasi durumunda seyreltici, toplam formülasyonun agirliginca agirliginca %0.1-20 miktarindadir; mevcut olmasi durumunda kaydirici toplam formülasyonun agirliginca %0.l-20 miktarindadir; mevcut olmasi durumunda baglayici madde toplam formülasyonun agirliginca %0.l-20 miktarindadir. Söz konusu formülasyon, istege bagli olarak uygun fonksiyonel veya fonksiyonel olmayan kaplama ile kaplanir. 01729-P-0004 Düzenlemelerin herhangi birine göre bulusun formülasyonudur, burada formülün (I) bilesigi, la veya la, veya bunun k0-kristalinin partiküllerinin %901, örnegin Malvern Mastersizer® olmak üzere Lazer kirinim yöntemi ile ölçüldügünde 50 mikron ila 1000 mikron, tercihen 50 mikron ila 700 mikron, en çok tercih edildigi üzere 350 mikron ila 600 mikron araligindadir. Formülün (I) bilesigi, la veya la, veya bunun ko-kristalinin iri taneli partikülleri akis özelliginin gelistirilmesine yardimci olur ve eksipiyanlar ile bunun içerik üniformitesini arttirir. Kontrollü salim olarak formüle edildiginde mevcut formülasyonlar, formülün (I) bilesigi, la veya la, saliminin kontrol edilmesine uygun eksipiyani içerebilir. Bu tür kontrollü salimli eksipiyan, matriks formunda mevcut olabilir veya partiküller, granüller, pelletler, boncuklar, tabletler veya kapsüller üzerine kaplanabilir. Formülasyonlar, ayni zamanda glidant, kristal büyüme inhibitörü, film olusturma polimeri, plastiklestirici, stabilizatörler, çözündürücüler, antioksidanlar, yardimci solventler, kompleks ajanlar, renklendirici ajanlar, aroma verici ajanlar, tatlandirici ajanlar, mukozaya yapiskanli ajanlar ve tonisite ayarlayicilar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddelerini içerebilir. Uygun örnekler ve bunun miktari, teknikte uzman bir kisi tarafindan iyi bilinir veya Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009)'da verildigi gibidir. Tercihen formülasyon, formülün (I) bilesiginin aci tadini maskelemek üzere sükraloz gibi tatlandirici ajani ve limon aromasi, nane aromasi, mango aromasi gibi aroma verici ajan veya herhangi baska bir acilik modifiye ediciyi içerir. Mevcut bulusa göre formülasyon, seker hastaligi ve yas ile iliskili makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar kalp yetmezligi, nefrolojik rahatsizlik, nöropati, aterosklerosis ve retinal rahatsizlik dahil; dermatolojik rahatsizlik, endotelyal veya diger organ fonksiyonu ve gelisme bozuklugundan seçilen bir hastaligin tedavi edilmesi, önlenmesi veya yönetilmesine yönelik olarak a) kan basincini düsüren ajan; b) hipolipemik ajan; c) antidiyabetik ajan; d) antiplatelet ajan; e) anti trombotik ajan; I) antiobezite ajani; g) kalp yetmezligi tedavisine 01729-P-0004 yönelik ajan ve h) diyabetik vasküler komplikasyonlara yönelik ilaç; i) kardiyovasküler risk azaltmaya yönelik ajanlar veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Alternatif olarak mevcut bulusa göre farmasötik formülasyon a) kan basincini düsüren ajan; b) hipolipemik ajan; c) antidiyabetik ajan; d) antiplatelet ajan; e) anti trombotik ajan; f) antiobezite ajani; g) kalp yetmezligi tedavisine yönelik ajan ve h) diyabetik vasküler komplikasyonlara yönelik ilaç; i) kardiyovasküler risk azaltmaya yönelik ajanlar veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajani içerebilir. Kan basincini düsüren ajan, burada bahsedildigi gibi, bunlar ile sinirli olmamak üzere bir anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörü, bir renin inhibitörü, bir beta adrenerjik reseptör blokeri, bir alfa edrenerjik reseptör blokeri, bir kalsiyum kanal blokeri, bir potasyum kanal aktivatmrü, bir aldosteron sentaz inhibitörü, bir nötral endopeptidaz (NEP) inhibitörü, bir çiftli anjiyotensin dönüstürücü enzim/nötral endopeptidaz (ACE/NEP) inhibitörü, bir endotelin reseptör antagonisti, bir çiftli anjiyotensin ve endotelin reseptör antaginisti (DARA), bir diüretik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir; burada bahsedildigi üzere hipolipidemik ajan veya lipid düsürücü ajan bunlar ile sinirli olmamak üzere bir MTP inhibitörü, bir HMG CoA redüktaz inhibitörü, bir skualen sentetaz inhibitörü, bir fibrik asit derivesi, bir ACAT inhibitörü, bir lipoksijenaz inhibitörü, bir kolesterol absorbsiyon inhibitörü, bir ileal Na+/safra asidi kotransportu inhibitörü, bir LDL reseptör aktivitesi upregülatörü, bir kolesteril ester transfer proteini (CETP) inhibitörü, bir safra asidi sekestrani ve/veya nikotinik asit ve deriveleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir; burada bahsedildigi gibi antidiyabetik ajan bunlar ile sinirli olmamak üzere bir PPARy agonisti, bir biguanid, bir protein tirozin fosfataz-lB (PTP-lB) inhibitörü, bir sülfonilüre, bir meglitinid, bir alfa glukozit hidrolaz inhibitörü, bir PPARa agonisti, bir PPARö agonisti veya 01729-P-0004 antagonisti, bir alfa-amilaz inhibitörü, bir yagli asit oksidasyon inhibitörü, bir A2 antagonisti, bir dipeptidil peptidaz IV (DP4) inhibitörü, bir aP2 inhibitörü, bir SGLT2 inhibitörü, bir glikojen fosforilaz inhibitörü, bir glukagon benzeri peptid-l (GLP-l), bir insülin veya insülin mimetik, bir PPAR.alfa./gamma çiftli agonist, bir llß-HSD] (llß-hidroksi-steroid dehidrojenaz 1) inhibitörü, diger insülin sentezleyici ilaç, bir glukokinaz aktivatörü, bir VPAC2 reseptör agonisti veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir; burada bahsedildigi gibi antiplatelet ajan bunlar ile sinirli olmamak üzere siklooksijenaz inhibitörleri, Adenozin difosfat (ADP) reseptörü inhibitörleri, Fosfodiesteraz inhibitörleri, Proteaz aktiveli reseptör-1 (FAR-1) antagonistleri, Glikoprotein IIB/IIIA inhibitörleri, Adenozin geri alim inhibitörleri, Tromboksan inhibitörlerini içerir; burada bahsedildigi gibi anti-trombotik ajan bunlar ile sinirli olamamak üzere melagatran ve ksimelagatran, rivaroksaban, apiksaban, Edoksaban, razaksaban gibi varfarin ve Faktör Xa inhibitörleri veya her durumda bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir; mevcut bulusta diyabetik vasküler komplikasyonlara yönelik yararli bir ajan, kisitlama olmaksizin aldoz redüktaz inhibitörü, AGE inhibitörü veya AGE önleyicisini içerir. Diyabetik komplikasyonlarin tedavisine yönelik uygun olanlar arasinda aldoz redüktaz inhibitörü, aldoz redüktazlarini engelleyerek hücre içi sorbitolleri azaltanlari temsil eder ve söz konusu sorbitoller, diyabetik komplikasyon gelistiren dokularda görülen sürekli hiperglisemia ile indüklenen poliol metabolizmanin bir seyrinin iyilestirilmesi ile asiri sekilde birikir; burada bahsedildigi gibi antiobezite ajani bunlar ile sinirli olmamak üzere bir 5HT (serotonin) tasiyici inhibitörü, bir NE (norepinefrin) tasiyici inhibitörü, bir CB-l (kanabinoid-l reseptörü) antagonist/invers agonist, bir girelin antikoru, bir girelin antagonisti, bir H3 (histamin H3) antagonisti/invers agonist, bir NPYl (nöropeptid Y Yl) antagonisti, bir NPY2 (nöropeptid Y Y2) agonisti, bir NPY5 (nöropeptid Y Y5) antagonisti, leptin veya bunun derivesi, bir opioid antagonist, bir oreksin antagonisti, bir BRS3 (bombesin reseptörü alt tür 3) agonisti, bir CCK-A (kolesistokinin-A) agonisti, bir CNTF (silyer nörotrofik faktör), bir CNTF derivesi, bir GHS (büyüme hormonu sekretagog reseptörü) agonisti, 5HT2c (serotonin reseptörü 20) agonisti, bir Mc3r 01729-P-0004 (melanokortin 3 reseptörü) agonisti, bir Mc4r (melanokortin 4 reseptörü) agonisti, bir monoamin geri alim inhibitörü, bir [33 (beta adrenerjik reseptörü 3) agonisti, bir DGATl (diasilgliserol asiltransferaz 2) inhibitörü, bir FAS (yagli asit sentazi) inhibitörü, bir PDE (fosfodiesteraz) inhibitörü, bir tiroid hormonu ß agonisti, bir UCP-l (ayirma proteini l), 2 veya 3 katalizör, bir asil-östrojen, bir glukokortikoid antagonisti, bir SCD-l (stearoil-COA desaturaz-l) inhibitörü, bir lipaz inhibitörü, bir yagli asit tasiyici inhibitörü, bir dikarboksilat tasiyici inhibitörün içerir; burada bahsedildigi gibi kardiyovasküler risk redüksiyonuna yönelik ajanlar, bunlar ile açiklandigi gibi bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu Tercihen söz konusu ilave terapötik ajan metformin, glibürid, glipizid, gliklazid, adipozin, kamigliboz, emiglitat, miglitol, vogliboz, glimepirid, rosiglitazon, pioglitazon, dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, alogliptin, saksagliptin, linagliptin, sitagliptin, Vildagliptin, amlodipin, felodipin, nicardipin, diltiazem, lerkanidipin, kaptopril, benazepril, kinapril, fosinopril, ramipril, enalapril, lisinopril, perindopril, aliskiren, karvedilol, metoprolol, bisoprolol, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastat, sirovastatin, fenofibrat gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, siprofibrat, klinofibrat, probukol, ezetimib, aliskiren, nikorandil, klopidogrel, presugrel, aspirin, tiklopidin, hidroklorotiazid, rivaroksaban, indapamid, triklormethazid, altizid, klortalidon, furosemid, digitoksin, digoksin, spironolekton veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir. Spesifikasyon boyunca kullanildigi gibi "konjugat" terimi, formülün (I) bilesigi (la) veya (13") en az bir permeasyon arttiricinin yakininda oldugu anlamina gelir. Ayni zamanda permeasyon arttirici, formülün (I) bilesigi veya la veya la, ile kompleks olusturabilir veya ko-kristaller olusturmak üzere ayni kristal kafeste mevcut olabilir. Konjugat ayni zamanda, permeasyon arttirici ve la veya la, veya formülün (I) bilesiginin ko-kristali ve tuzunun karisimini içerir. Söz konusu 01729-P-0004 konjugatlar, permeasyon arttirici formülün (I) bilesigi, la veya la, yakininda kalacak sekilde istege bagli olarak, bazin varliginda formülün (I) bilesigi, la veya la, ile permeasyon arttiricinin karistirilmasi ile hazirlanir. Formülün (I) bilesigi, la veya la' formülasyonu ve bu bilesikler kullanilarak tedavi yöntemi ile ilgili düzenlemeler, mevcut bulusa göre hazirlanan konjugatlara esit sekilde uygundur. Yukarida burada kullanildigi üzere "ko-kristaller" terimi, formülün (I) bilesigi veya la veya la, ve es Olusturucu olarak en az bir geçirgenlik arttirici ayni kristal kafeste mevcut oldugu anlamina gelir. önlenmesi veya yönetimine yönelik olarak bir hastaya uygulandiginda hastaligin bu tür tedavisi, önlenmesi veya yönetimini etkilemeye yeterli olan, mevcut bulusun formülasyonunda bilesigin miktari anlamina gelir. ÖRNEKLER Örnek 1: Formülasyonlar F1 F2 F3 agirlikça agirlikça agirlikça hidrazin karbonil) piridinyum klorid Hafif Magnezyum Karbonat 2.5 2.5 -- Sodyum kaprat 25 25 20.52 Mg Alüminyum trisilikat (Neusilin® 1.0 -- 01729-P-0004 F1 F2 F3 agirlikça agirlikça agirlikça Manitol 200 -- 46.5 Metanol Q.S Formülasyon l(Fl) ve 2(F2): 2-tien-2'-i1-2-0kso-etil)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid ve sodyum kaprat, sodyum hidroksit solüsyonunda karistirilmistir ve kurutulmustur. Elde edilen kurutulmus karisim, hafif magnezyum karbonat ve mikro kristalli selüloz (Formülasyon 2) veya mannitol (Formülasyon 1) karisimi ile birlikte elenmistir ve karisim 5 dakika boyunca karistirilmistir. Neusilin® birlikte eleme islemi ve 5 dakika boyunca karistirmadan sonra elde edilen karisima eklenmistir. Elde edilen karisim kuru granüllenmistir (agir külçeleme) ve hazirlanan külçeler, granüller elde edilmesi amaciyla #20 örgüler vasitasiyla boyutlandirilmistir. Granüller sase içerisine doldurulmustur. piridinyum klorid ve sodyum kaprat, suda çözündürülmüstür ve dagilim olusturulmasi amaciyla karistirilmistir. Elde edilen dagilima metanol eklenmistir. Elde edilen solüsyon, Glatt makinesi kullanilarak mikro kristalli selüloz üzerine püskürtülmüstür. Elde edilen granüller, tabletler olusturmak üzere sikistirilmistir. 01729-P-0004 Örnek 2: Biyoyararlanimin degerlendirilmesi l-(2-tien-2'-i1-2-okso-eti1)-3-(metansü1fonil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin biyoyararlanimi, Tablo 2ide verildigi gibi formülasyonlar kullanilarak kontrol edilmistir. Içerik maddesi F4 Qty F5 Qty F6 Qty F7 Qty F8 Qty F9 Qty FlO 3-(methanesulfon il hidrazin karbonil) piridinyum klorid 2-okso-etil)-3- (methanesulfon il hidrazin kaIbonil) piridinyum klorid ve sodyum kaprat Sodyum kaprat 4,0 4,0 Magnezyum karbonat hafif 0.05 0.3 2*3H20 NaHCO3(Sodyum 4.0 Bikarbonat) Meglumin 4_4 L-Arjinin 0.2 Hidroksi Propil selüloz 50.0 50,0 50,0 (klucel-LF) Safsu lmlaye 1ml°ye 1ml°ye 1ml°ye 1ml°ye lmliye 1ml"ye 01729-P-0004 Formülasyon 4 (F4), 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid ile sodyum kapratin birlikte dagitilmasi ile hazirlanmistir. Saf su, süspansiyonun hazirlanmasi amaciyla eklenmistir ve selenlenmistir. Son hacim saf su ile olusturulmustur. Formülasyon 4"e benzer olarak formülasyon 5 (F5) hazirlanmistir. Formülasyon 6 (F6), l-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3-(metansü1fonil hidrazin karbonil) piridinyum kloridin dagitilmasi ve selenlenmesi sonrasinda saf suda hafif magnezyum karbonat çözündürülerek hazirlanmistir. Formülasyon 7 (F7), konjugatin hazirlanmasi amaciyla solüsyon kurutularak ve sodyum hidroksid solüsyonu kullanilarak sodyum kaprat ve 1-(2-tien-2'-il-2-okso- etil)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid çözündürülerek sodyum kaprat ve 1-(2-tien-2'-il-2-okso-etil)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid konjugati hazirlanarak hazirlanmistir. Söz konusu kurutulmus konjugat, hidroksipropil selüloz ve NaHCO3 aq solüsyonuna eklenmistir. Formülasyon Tye benzer olarak formülasyon 8 ila 10 (FS-FIO) hazirlanmistir. Oral farmakokinetigin degerlendirilmesi gerçeklestirilmistir. Formülasyonlar F4 ila F10, juguler ven kanüllü Wistar siçanlarina oral olarak uygulanmistir (n 2 5). olmak üzere önceden belirlenmis zamanlar noktalarinda alinmistir. Her zaman noktasinda elde edilen plazma, l-(2-tien-2`-il-2-okso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin miktarina maruz birakilir. LC-MS/MS yöntemi, iç standart kullanilarak 1-(2-tien-2`-il-2-okso-eti1)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin miktarinin belirlenmesine yönelik olarak araliginda kati faz ekstraksiyon teknikleri kullanilarak analiz edilmistir. Cmax ve AUC gibi farmakokinetik (PK) parametreleri, PK analizi yazilimi Phoenix WinNonlin yazilimi (versiyon ile bölmeli 01729-P-0004 olmayan PK yöntemleri kullanilarak 1-(2-tien-2`-il-2-0kso-etil)-3-(metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin zaman verisine karsi konsantrasyonundan hesaplanmistir. Veriler, Ortalama±SD (standart sapma) ile sunulmustur ve benzer kosullar altinda su içerisinde l-(2-tien-2'-il-2-okso-eti1)-3- (metansülfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid solüsyonunun oral uygulanmasindan sonra elde edilen 1-(2-tien-2'-il-2-0ksoeti1)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum bilesigi PK verileri ile karsilastirilmistir. Veri, tablolar 3 ve 4°te saglanir. Formülasyon Doz Cmax AUClast ng/ml saat*ng/ml (metansülfonil hidrazin mg/kg SD 14252 66.44 karbonil)piridinyum klorid SD 32.028 35.89 SD 21.008 96,28 Bu nedenle geçirgenlik arttirici ajanin, bu durumda sodyum kaprat ve bir bazin, bu durumda MgCO3, l-(2-tien-2'-il-2-0ks0-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum klorid ile kullanimi biyoyararlanimi arttirir. Ek olarak bir geçirgenlik arttirici ajan ile bir bazin kombinasyonu, kendi basina geçirgenlik arttirici ajan veya baza göre 1-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum bilesiginin biyoyararlanimina daha fazla katki saglar. Bu 01729-P-0004 nedenle mevcut bulusa göre formülasyon böylece, formülün (I) bilesiginin terapötik etkinliligini arttirir. Formülasyon Doz 1-(2-tien-2'-il-2- 10 mg/kg` 0ksoetil)-3- (methanesu lfonil hidrazin karbonil) piridinyum klorid F7 10.0 mg/kg of 1-(2- tien-2'-i1-2-0kso-etil)- 3-(metansülf0nil F8 hidrazin karbonil) piridinyum kloride F9 denk Ortalama Ortalama Ortalama Ortalama Ortalama 85.764 14.252 148.301 42.203 138.356 47.667 135.957 28.779 146.610 47.939 AUClast saat*ng/ml 222,86 66.44 305,01 ,34 397,01 222,36 421,14 144,07 324,55 67 .44 Tablo 4, geçirgenlik arttirici ajan ile 1-(2-tien-2`-il-2-0kso-eti1)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum klorid konjugat olarak formüle edildiginde iyilestirilmis biyoyararlanimin gözlemlendigini gösterir. 01729-P-0004 Formülasyonlar Içerik maddeleri Fll F12 F13 agirlikça agirlikça agirlikça etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum klorid konjugati sukraloz 6.67 6,67 6,78 Limon Aromasi 2.08 2.08 2.12 Nane Aromasi 4.17 4.17 2.12 Mango Maracuja -- 0.42 0.42 Manitol, magnezyum karbonat hafif, #20 örgü vasitasiyla birlikte elenmistir. Sodyum kaprat ve 1-(2-tien-2'-il-2-0kso-etil)-3-(metansülf0nil hidrazin karbonil) piridinyum klorid konjugati ayri bir sekilde Mg Alüminyum trisilikat #20 vasitasiyla birlikte elenmistir ve birlikte elenmis manitol ve magnezyum karbonat hafif ile karistirilmistir. Elde edilen karisim, Conta karistiricisinda 10 dakika 01729-P-0004 boyunca karistirilmistir ve akabinde, quadro ögütücüsü kullanilarak boyutlandirilmasinin ardindan granüllerin hazirlanmasi amaciyla silindir ile sikistirmaya maruz birakilir. Elde edilen granüller povidon, sukraloz, limon aromasi, nane aromasi, Mango Maracuja (Fl2 ve Fl39te) ve Acilik modifiye edici (Pil ve 1313`te) ile Conta karistiricisinda karistirilmistir ve elde edilen materyal TR TR TR TR TR TR TR TR