[go: up one dir, main page]

TR201906416T4 - Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları. - Google Patents

Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları. Download PDF

Info

Publication number
TR201906416T4
TR201906416T4 TR2019/06416T TR201906416T TR201906416T4 TR 201906416 T4 TR201906416 T4 TR 201906416T4 TR 2019/06416 T TR2019/06416 T TR 2019/06416T TR 201906416 T TR201906416 T TR 201906416T TR 201906416 T4 TR201906416 T4 TR 201906416T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compounds
variable
methyl
butyl
hiv
Prior art date
Application number
TR2019/06416T
Other languages
English (en)
Inventor
Y Markevitch David
G Boojamra Constantine
Lin Kuei-Ying
Zhang Lijun
L Mackman Richard
V Petrakovsky Oleg
S Ray Adrian
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TR201906416T4 publication Critical patent/TR201906416T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Buluş, fosforla sübstitüe anti-viral inhibitör bileşikler, bu bileşikleri içeren bileşimler ve bu bileşiklerin uygulanmasını içeren terapötik yöntemler ve ayrıca bu bileşiklerin hazırlanması için faydalı prosesler ve ara ürünler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME HIV INHIBITÖRÜ BILESIKLERIN FOSFONAT ANALOGLARI BULUS SAHASI Bulus genel olarak antiviral aktiviteye sahip olan ve daha özel bir ifadeyle anti-HIV özellikler sergileyen bilesikler ile ilgilidir. BULUSUN ALTYAPISI AIDS dünya çapinda temel bir genel saglik. problemidir. HIV virüslerini hedef alan ilaçlar yaygin bir sekilde kullanilmakta ve etkinlik sergilemektedir, ancak toksisite ve dirençli suslarin gelisimi bu ilaçlarin yararliligini sinirlandirmaktadir. HIV virüslerinin varligini, yoklugunu ve miktarlarini belirleme kapasitesine sahip analiz yöntemleri, inhibitörlerin aranmasinda ve ayrica HIV varliginin tanisinda kullanislidir. Insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ve bununla baglantili hastalik dünya çapinda temel bir genel saglik problemidir. Genel olarak, primat lentivirüs ailesinin bir üyesi olan insan immün yetmezlik Virüsü tip 1 (HIV-l) retrovirüsünün (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348z3l-35), edinsel immün yetmezlik sendromunun (AIDS) nedensel ajani oldugu kabul edilir (Tarrago vd. FASEB Journal 1994, 8:497-503). AIDS, tekrarli HIV-1 replikasyonunun ve bagisiklik kapasitesinde azalmanin ve en belirgin olarak CD4+ lenfositlerin sayisinda düsüsün bir sonucudur. Olgun virüs, üç anahtar enzim olarak (i) proteaz (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) retrovirüslere özgü bir enzim olan ters transkriptaz (RT) (Hottiger` vd. (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120) ve (iii) integraz (Asante vd. (1999) Advances in Virus Research 522351- 369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito vd. (1999) Advances in Virus Research 52:319-333) da dahil olmak üzere 15 proteini kodlayan bir tek iplikli RNA genomuna sahiptir (Frankel vd. (1998) Annual Review of Biochemistry, 6721-25; Katz vd. (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173). Proteaz, viral öncül poliproteinlerin islenmesinden sorumludur, integraz, virüs genomuna ait çift iplikli DNA'nin konakçi DNA'ya entegrasyonundan sorumludur ve RT, virüs genomunun replikasyonunda anahtar enzimdir. Virüs replikasyonunda RT, tek iplikli RNA genomunu çift iplikli DNA'ya dönüstürmek için hem, RNA'ya hem, de DNA'ya bagimli bir DNA polimeraz olarak islev görür. Viral olarak kodlanan Ters Transkriptaz (RT) virüsün dogal çogalma sürecinde spesifik reaksiyonlara aracilik ettiginden, HIV RT inhibisyonu, HIV enfeksiyonunun ve bununla baglantili hastaligin tedavisi için önemli bir terapötik hedeftir. Enfektif' ve enfektif olmayan birkaç HIV izolatina ait tam genomlarin sekans analizi, virüsün yapisini ve virüsün replikasyonu ve olgunlasarak bir enfektif türe dönüsmesi için esansiyel moleküllerin uçlarini önemli ölçüde aydinlatmistir. HIV proteaz, viral gag ve gag-pol polipeptitlerinin islenerek olgun virion proteinlerine dönüstürülmesi için esansiyeldir. L. Ratner vd., Nature, 313z277-284 (1985); L. H. Pearl ve W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). HIV, diger retrovirüslerde gözlemlenenle ayni gag/pol/env düzenine sahiptir. L. Ratner vd., yukarisi; S. Wain-Hobson. vd., Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador vd., Science, 227z484-492 (1985) ve M. A. Muesing vd., Nature, 313z450-458 (1985). ABD'de AIDS tedavisi için onay alan ilaçlar, RT'ye yönelik nükleosit inhibitörlerini (Smith vd. (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), proteaz inhibitörlerini ve nükleosit› esasli olmayan RT inhibitörlerini (NNRTI) (Johnson vd. (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (l-40;Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112) kapsar. HIV proteaz inhibitörleri, enfeksiyonun yerlesmesini ve ilerlemesini terapötik uygulamayla sinirlandirmak için ve ayrica HIV'ye yönelik tani analizlerinde faydalidir. FDA tarafindan onaylanan proteaz inhibitörü ilaçlar sunlari kapsar: ° sakinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, EP- 00432695 ve EP-OO432694) - ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories) ° indinavir (Crixivan®, Merck & Co.) ° nelfinavir (Viracept®, Pfizer) ° amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) - lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories) Deneysel proteaz inhibitörü ilaçlar sunlari kapsar: o fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) ° tipranavir (Boehringer Ingelheim) - atazanavir (Bristol-Myers Squibb). D- ve L-2'floro-2',3'-doymamis nükleositlerin HIV-l'e karsi antiviral aktiviteler sergilediginin gösterildigi bildirilmistir (Zhou W (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(l3), 3399-3408). Anti-HIV terapötik ajanlara, yani HIV direnç gelisimine karsi artmis aktivite, iyilestirilmis oral biyoyararlanim, daha yüksek etki gücü› ve uzatilmis etkilir in vivo yarir ömür ile birlikte iyilestirilmis antiviral ve farmakokinetik özelliklere sahip ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadir. Yeni HIV antiviralleri mutant HIV suslarina karsi aktif olmalidir, farkli direnç profillerine sahip olmalidir, daha az yan etkiye sahip olmalidir, daha basit doz uygulama planlarina sahip olmalidir ve oral olarak aktif olmalidir. Daha özel bir ifadeyle, günde bir hap gibi daha zahmetsiz bir dozaj rejimine ihtiyaç duyulmaktadir. HIV RT'yi hedef alan ilaçlar yaygin olarak kullanilmaktadir ve özellikle kombinasyon halinde kullanildiklarinda etkinlik sergilemektedir, ancak toksisite ve dirençli suslarin gelisimi bu ilaçlarin yararliligini sinirlandirmaktadir. HIV antiviralleri ile gerçeklestirilen kombinasyon tedavisinin Virüs replikasyonunu sürdürülebilir olarak tayin edilemez düzeylere baskilamada yüksek düzeyde etkili oldugu kanitlanmistir. Ayrica, RT ve diger HIV inhibitörleri ile gerçeklestirilen kombinasyon tedavisi HIV replikasyonunu baskilamada sinerjistik etkiler sergilemistir. Maalesef, kombinasyon tedavisi günümüzde birçok hastada ilaç direnci gelisimi, karmasik dozaj rejimleriyle uyumsuzluk, farmakokinetik etkilesimler, toksisite ve etki gücü eksikliginden dolayi basarisiz olmaktadir. Bu nedenle, diger HIV inhibitörleri ile kombinasyon halinde sinerjistik etki sergileyen yeni HIV RT inhibitörlerine ihtiyaç duyulmaktadir. Ilaçlarin ve diger ajanlarin hedef hücrelere ve dokulara tasinimini iyilestirmek yillardir önemli arastirmalarin odagi olmustur. Biyolojik olarak aktif moleküllerin hem in vivo hem de in vitro olarak hücrelerin içine yerlestirilmesine yönelik etkili yöntemlerin gelistirilmesi için birçok girisimde bulunulmustur, ancak bu yöntemlerin hiçbiri tamamen tatmin edici çikmamistir. Inhibitör ilacin intraselüler hedefiyle birlesimini optimize etmek ve ayni zamanda ilacin hücreler arasi yeniden dagilimini, örnegin komsu hücrelere yeniden dagilimini minimize etmek çogu kez zordur veya etkisizdir. Günümüzde bir hastaya parenteral olarak uygulanan birçok ajan hedefli degildir, dolayisiyla ajanlar vücut hücrelerine ve dokularina gerekli olmayan ve Çogu kez arzu edilmeyen bir sekilde sistemik olarak ulastirilir. Sonuç olarak olumsuz ilaç yan etkileri ortaya çikabilir ve çogu kez ilaçlarin (örnegin sitotoksik ajanlar ve diger anti-kanser veya anti-viral ilaçlar) uygulanabilir dozu kisitlanir. Öte yandan, ilaçlarin oral yoldan uygulanmasi genelde uygun ve ekonomik bir uygulama yöntemi olarak kabul edilse de oral uygulama, (a) ilacin kan/beyin, epitel, hücre membrani gibi hücre ve doku bariyerlerinden alinmasina bagli olarak istenmeyen sistemik dagilim ya da (b) ilacin geçici olarak gastrointestinal sistemde kalmasi ile sonuçlanabilir. Bu baglamda temel amaç, ajanlarin hücrelere ve dokulara spesifik olarak hedeflenmesine yönelik yöntemlerin gelistirilmesi olmustur. Bu tip tedavilerin faydalari, böylesi ajanlarin uygunsuz sekilde diger` hücrelere ve dokulara, örnegin enfeksiyonsuz hücrelere ulastirilmasi ile iliskili genel fizyolojik. etkilerinin önlenmesidir. Intraselüler hedefleme, biyolojik olarak etken maddelerin hücrelerin içinde birikimini ve tutulumunu saglayan yöntemler ve bilesimler ile basarilabilir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, HIV aktivitesine sahip yeni bilesikler, yani yeni insan retroviral RT inhibitörleri saglar. Bu baglamda bulus konusu bilesikler retroviral RT'yi ve dolayisiyla virüs replikasyonunu inhibe edebilir. Bunlar, edinsel immün yetmezlik sendromuna (AIDS) ve/veya ilgili hastaliklara neden olan insan immün yetmezlik Virüsü (HIV-l veya HIV-2 suslari) veya insan T hücre lösemi virüsleri (HTLV-I veya HTLV-II) gibi bir insan retrovirüsü ile enfekte olmus insan hastalarin tedavisinde faydalidir. Mevcut bulus, yeni fosfonatli HIV RT inhibitörü bilesikleri ve bilinen onay almis ve deneysel proteaz inhibitörlerinin fosfonat analoglarini kapsar. Bulus konusu bilesikler ilerleyen kisimlarda belirtildigi üzere istege bagli olarak hücresel birikim saglar. Mevcut bulus genel olarak terapötik bilesiklerin hücrelerin içinde birikimi veya tutulumu ile ilgilidir. Bulus, daha özel bir ifadeyle, fosfonat içeren moleküllerin HIV enfeksiyonlu hücrelerde yüksek konsantrasyonlara ulasmasinin saglanmasi ile ilgilidir. Intraselüler hedefleme, biyolojik olarak etken maddelerin hücrelerin içinde birikimini ve tutulumunu saglayan yöntemler ve bilesimler ile basarilabilir. Böylesi etkili bir hedefleme çesitli terapötik formülasyonlara ve prosedürlere uygulanabilir. Bulus konusu bilesimler, en az bir fosfonat grubuna sahip yeni RT bilesikleri içerir. Bulus, en az bir fosfonat grubuna sahip bilinen onaylanmis ve deneysel proteaz inhibitörlerinin tümünü kapsar. Tarifname genel olarak enansiyomerleri de dahil olmak 'üzere Formül lA bilesikleri ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati ile ilgili olup, AU y2 Baz R2 ___ R2 Fzzd FQSa 1A burada, A0 degiskeni Al, A2 veya A3'tür; A1 degiskeni sudur: ,YZ `l ,im `f.rv_%" r.mp \_ L RâEýj 'M12a M12b A? degiskeni sudur: `M12a M12b A3 degiskeni sudur: _ - Y1 . Y1 1 \ "22 'x Y2 Y '1, R R ,: 4: " RX › ,5: M2 _ 'M12q ' i 2 M12b Yl degiskeni bagimsiz olarak 0, S, N(RX), N(O)(RX), N(ORM, N(O)(ORX) veya N(N(RX)(RX))'tir; Y2 degiskeni bagimsiz olarak bir bag, Y3, N(RX), N(O)(RH, N(ORX), N(O)(ORX), N(N(Rx)( RX)), -S(O)M2- veya -S(O)M2_ S(O)M2_'dirî Y`3 degiskeni O, S(Ohu, S veya C(RÖz'dir; RX degiskeni bagimsiz olarak EL RR Râ W% bir koruyucu grup veya asagidaki yapidir: Y1 RY RY Y1 RV I M12c 10 MM M1a : M burada, RY degiskeni bagimsiz olarak H, W3, R2 veya bir koruyucu gruptur; R1 degiskeni bagimsiz olarak fi veya l ila 18 karbon atomuna sahip alkildir; R2 ve R2& degiskenleri bagimsiz olarak EL Rh R3 veya RA'tür, burada her bir R4 degiskeni bagimsiz olarak 0 ila 3 R3 grubu ile sübstitüe edilir ya da iki R? grubu, bir karbon atomu ile birlikte, 3 ila 8 karbonluk bir halkayi meydana getirir ve halka, 0 ila 3 R3 grubu ile sübstitüe edilebilir; RÂ degiskeni Rh, Rh, RR, R3d veya Rk'dir, ancak burada kosul olarak R3 degiskeni bir heteroatoma bagliyken R3 degiskeni R3G veya Rwidir; R3a degiskeni R%, -CN, N; veya -NO2'dir; R310 degiskeni (=Y1)'dir; R3C degiskeni -RX, -N(Rx)(Rx), -SRX, -S(O)RX, -S(O)2R& S(O)(OR$), -S(O)2(ORX), -OC(Y1)RX,-OC(Y1)ORX, - OC(Y1)(N(RX)(RX)), -SC(Y1)RX, -SC(Y1)ORX, - SC(Y1)(N(RX)(RX)), -N(RX)C(Y1)RX,-N(RX)C(Y1)ORx veya - N(RX)C(Yl)(N(Rx)(RX))'tir; R3d degiskeni -C(Y1)RX, -C(Y1)ORx veya - C(Yl) ÜJ(RX)(R3)) 'tir; R3e degiskeni F, Cl, Br veya I'dir; R4 degiskeni 1 ila 18 karbon atomuna sahip bir alkil, 2 ila 18 karbon atomuna sahip bir alkenil veya 2 ila 18 karbon atomuna sahip bir alkinildir; R5 degiskeni H veya R4'tür, burada her bir R4 degiskeni 0 ila 3 R3 grubu ile sübstitüe edilir; W3 degiskeni W4 veya W5'tir; W4 degiskeni R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOMýÜ veya - SOMýW'tir; W5 degiskeni karbosikle veya heterosikledir, burada W5 degiskeni bagimsiz olarak 0 ila 3 R2 grubu ile sübstitüe edilir; W6 degiskeni, bagimsiz olarak 1, 2 veya 3 A3 grubu ile Sübstitüe edilmis W3'tür; M2 degiskeni O, 1 veya 2 degerini alir; M12a degiskeni l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 veya 12 degerini alir; M12b degiskeni O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 veya 12 degerini alir; Mla, Mlc ve Mld degiskenleri bagimsiz olarak 0 veya 1 degerini alir ve Ml2c degiskeni O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 veya 12 degerini alir; burada kosul olarak Formül 1A bilesigi asagida 556-E.6 ile gösterilen yapi veya bunun etil diesteri degildir: NH2 0 ,N HO\I / `N \/0 0 N _. HO/ U N'J 556-E.6 F Bulus, spesifik olarak, enansiyomerleri de dahil olmak üzere Formül lJ bilesiklerini ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatini saglamakta olup, Ni-i2 /NfN A3 0 F U burada, A3 degiskeni sunlar arasindan seçilir: O \\ /0 CH3 \/° P\ Y N OR1 H H H 0 1 o \I/D CH3 /0 P \ \O OR1 H H 0 î? R2 o\ 2 «OY WC R H H burada, R1 degiskeni bagimsiz olarak H'dir ya da metil, etil, l-propil, 2-propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2-metil-2-propil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2- metil-Z-bütil, 3-metil-2-bütil, 3-metil-l-bütil, 2- metil-l-bütil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2- pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3- pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-bütil ve 3,3- dimetil-Z-bütil arasindan seçilen alkildir; R? degiskeni H'dir ya da metil, etil, 1-propil, 2- propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2-metil-2- propil, l-pentil, Z-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-bütil, 3-metil-2-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-1-bütil, l- heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil- 2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil- 3-pentil, 2,3-dimetil-2-bütil ve 3,3-dimetil-2-bütil arasindan seçilen alkildir ve Ykdegiskeni 0 veya N(R2)'dir. ÖRNEK YAPILANMALARIN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu noktadan itibaren, Örnekleri ilgili formüllerde gösterilen bulusun belirli ayrintili olarak atif yapilacaktir. TANIMLAR yapilarda ve yapilanmalarina Aksi belirtilmedikçe, burada kullanildigi haliyle asagidaki terimlerin ve ifadelerin yine asagida verilen anlamlara sahip olmasi amaçlanir. Burada markalarin kullanildigi durumlarda basvuru sahipleri bagimsiz olarak markali ürünün ve markali üründe bulunan farmasötik etken maddenin (maddelerin) kapsama girmesini amaçlamaktadir. "Baz", nükleosit ve nükleotit alanlarinda kullanilan teknik bir terimdir. Siklikla "B" olarak kisaltilir. Mevcut bulus baglaminda "Baz" veya "B", bunlarla sinirli olmamak kaydiyla, en azindan ilgili alanin uzmanlarinca bilinen veya ilgili alanda ögretilen bazlari ifade eder. Asagidaki 1) ila 10) numarali örnek tanimlar temsilidir. Tercihli "Bazlar" veya "B'ler" pürinleri ve daha çok tercih edildigi haliyle asagidaki 1) ila 10) numarali maddelerde tanimlanan pürinleri kapsar. "Baz" veya "B", daha da çok tercih edildigi haliyle, asagidaki 4) ila 10) numarali maddelerde tanimlanan pürinleri ifade eder. "Baz" veya "B", en çok tercih edildigi haliyle, asagidaki 10) numarali maddeyi ifade eder. Bu tarifnamenin yapilanmalarinda Baz veya B, asagidaki yapiya (l) sahip bir gruptur: R& Z Z//, | QÄZ k N/ R2G Z | burada, R2G degiskeni halo, NH2, R2b veya H'dir; Eýb degiskeni _(R9MM(X)m4(R9%m X degiskeni bagimsiz olarak 0 veya S'dir; Ml - m3 degiskenleri bagimsiz olarak 0-1 degerini alir; M4 - m5 degiskenleri bagimsiz olarak 0-1 degerini alir; n degiskeni 0-2 degerini alir; R9 degiskeni bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis Ci-Cw alkil, C2-Cm alkenil, Ce-Cß arilalkenil, Ca-Cm arilalkinil, C2-C15 alkinil, Ci-Ce-alkilamino-Ci-Cs alkil, Ch-Cis aralkil, Cs-Cß heteroaralkil, C5-C6 aril veya C2-C6 heterosikloalkildir ya da bahsedilen gruplar istege göre halo, alkoksi, alkiltio, nitro, OH, =O, haloalkil, CN, R10 veya N3'ten 1 ila 3'ü ile sübstitüe edilir; R10 bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: Hi C1"Cß alkil, (b-Cis alkenil, CG-Cm arilalkenil, Cö-Cm arilalkinil, C2-C15 alkinil, Ci-Cg-alkilamino-Ci-Cs alkil, Cs-Cis aralkil, C6-C15 heteroaralkil, C5-C6 aril, -C(O)R9, -C(O)OR9 ve C2-C6 heterosikloalkil, istege bagli olarak N(Rm)2 grubundaki iki R10 degiskeni N atomuyla birleserek bir veya iki N heteroatomuna ve istege göre bir ilave 0 veya S heteroatomuna sahip bir doymus veya doymamis C5_C6 heterosikleyi meydana getirir, ve halo, alkoksi, alkiltio, nitro, OH, =O, haloalkil, CN veya N3'ten 1 ila 3'ü ile sübstitüe edilmis yukaridaki R10 gruplari; ve Z degiskeni N veya C(R3)'tür, ancak burada kosul olarak heterosiklik çekirdegin pürinden farki en fazla iki Z'dir. Formül (1) gruplarinda bulunan alkil, alkinil ve alkenil gruplari normal, sekonder, tersiyer veya sikliktir. Mutat olarak, n degiskeni 1 degerini alir, ml degiskeni 0 veya 1 degerini alir, R9 degiskeni C1-C3 alkildir, R2b degiskeni H'dir, m2-m5 degiskenlerinin tümü () degerini alir; bir veya iki RÃO grubu ll degildir; RÃO degiskeni C1-C6 alkildir (Cs-C6 sikloalkil, özellikle siklopropil dahil) ve bir RÃO degiskeni H'dir. 5 ve/veya 7 pozisyonlarinda Z degiskeni C(R3) ise, R3 degiskeni halo, genellikle florodur. Bulus konusu bilesiklerin, polimeraz geninde direnç mutasyonlari tasiyan HIV'e, özellikle tenofovir, FTC ve kabul gören diger anti-HIV ajanlara karsi dirençli HIV'e karsi etkili bir sekilde islev görme becerisi kaya degerdir. 1) B, bir heterosiklik amin bazidir. Tarifnamede "Heterosiklik amin bazi", bir veya daha fazla azot içeren bir monosiklik, bisiklik veya polisiklik halka sistemi seklinde tanimlanir. Örnegin B, nükleik asitler, nükleotitlerde ve nükleositlerde ve bunlarin analoglarinda bulunan dogal yoldan meydana gelen heterosikleleri içerir. B, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: T1 T1 H T2 D Tz / `N A `N `N N ' i Nýûx THIÖ %N N T14 , m. N T6 . "LU G T3 T2 T2 T3 T3 T \ `N EJW SNJW / N"T5 burada, U, G ve J degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak CH veya N'dir; D degiskeni N, CH, C-CN, C-NOz, C-Cn3 alkil, C-NHCONHL C-CONTnTih C-CSNTnTlh C-COOTH, C-C(=NH)NHL C- hidroksi, C-Cy3 alkoksi, C-amino, C-Ciqalkilamino, C- di(C1_4alkil)amino, C-halojen, C-(l,3-oksazol-2-il), C- (l,3 tiazol-Z-il) veya C-(imidazol-Z-il)'dir; burada alkil sübstitüe edilmez ya da bagimsiz olarak halojen, amino, hidroksi, karboksi ve Cia alkoksi arasindan seçilen bir ila üç grup ile sübstitüe edilir; E degiskeni N veya CT5'tir; W degiskeni 0 veya S'dir; Ti degiskeni H, CLßalkil, Cgßalkenil, Czßalkinil, CL 4alkilamino, CF3 veya halojendir; T2 degiskeni H, OH, SH, NH2, Cyqalkilamino, di(Cy 4alkil)amino, C3%sikloalkilamino, halo, Cy.4alkil, Cy 4alkoksi veya CF3'tür; T3 degiskeni H, amino, Ciqalkilamino, C& asikloalkilamino veya di(C14alkil)aminodur; T4 degiskeni H, halo, CN, karboksi, C1* 4alkiloxykarbonil, N3, amino, Ciqalkilamino, di(Cy 4alkil)amino, hidroksi, Cyßalkoksi, Chealkiltio, Cy galkilsülfonil veya (C14alkil)oaaminometildir; T5 degiskeni bagimsiz olarak H veya Cyßalkildir ve Ta degiskeni H, CF3, CLAalkil, amino, Ciqalkilamino, C& asikloalkilamino veya di(C14alkil)aminodur; 3) B sunlar arasindan seçilir: Tm TM `T T | "11 -i-72 13 ,, T15' `T+2 NA, "II N 0 H2N` ;' , ve .- N N ` H2N" 1%› Im .V IN:: burada, Tio degiskeni IL OH, EU Cl, Br, I, OTim SH, STin NH2 veya NHTm'dir; Tu degiskeni N, CF, CCl, CBr, CI, CTw, CSTw veya COTi9'dur; TH degiskeni N veya CH'dir; TB degiskeni N, CH, CCN, CCF3, CCEECH veya CC(O)NH2'dir; T14 degiskeni IL OH, NH2, SH, SCH3, SCH2CHL SCHzCECH, SCH2CH=CH2, SC3 H7, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2, NH(CH2CECH), NH(CH2 CH=CH2), NH(C3H7) veya halojendir (F, Cl, Br veya 1); TH degiskeni H, OH, F, Cl, Br, I, SCH3, SCH2CHL SCHQCECH, SCH2CH=CH2, SCýh, OTn, NH2 veya NHTm'dir ve TM degiskeni O, S veya Se'dir. T17 degiskeni Cygalkildir (CH3, CH2CH3, CH2CECH, CH2CH=CH2 ve C3H7 dahil): Tig degiskeni Ciýealkildir (CI-13, CH2CH3, CH2CECH, CHZCH=CH2 ve C3H7 dahil); T19 degiskeni, sübstitüe edilmemis veya OH, CL N, F, Cl, Br veya I ile sübstitüe edilmis H, Clealkil, C& galkenil, Czgalkinil veya C7waril-alkildir (CH3, CHzCH% CH=CH2, CH=CHBr, CH2CH2Cl, CH2CH2F, CH2C5CH, CH2CH=CH2, C3H7, CH20H, CH20CH3, CH20C2H5, CH20CECH, CH20CH2CH=CH2, CH2C3H7, CH2CH20H, CHzCHzOCH3, CH2CH20C2H5, CH2CH20CECH, CHzCHzOCH2CH=CH2, CH2CH2OC3H7 dahil); 4) B sudur: adenin, guanin, sitozin, urasil, timin, 7- deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8- azaadenin, inozin, nebularin, nitropirrol, nitroindol, 2- aminopürin, 2-amino-6-kloropürin, 2,6-diaminopürin, hipoksantin, psödoüridin, psödositozin, psödoizositozin, 5- propinilsitozin, izositozin, izoguanin, 7-deazaguanin, 2- tiopirimidin, 6-tioguanin, 4-tiotimin, 4-tiourasil, O&- metilguanin, AW-metiladenin, Cß-metiltimin, 5,6- dihidrotimin, 5,6-dihidrourasil, 4-metilindol veya pirazolo[3,4-d]pirimidin; ) B sudur: hipoksantin, inozin, timin, urasil, ksantin, 2-aminopürin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-kloropürin, hipoksantin, inozin veya ksantinin bir 8-aza türevi, adenin, guanin, 2-aminopürin, 2,6-diaminopürin, 2- amino-6-kloropürin, hipoksantin, inozin veya ksantinin bir 7-deaza-8-aza türevi, 2-aminopürin, 2,6-diaminopürin, 2-amino-6-kloropürin, hipoksantin, inozin veya ksantinin bir 1-deaza türevi, 2-aminopürin, 2,6-diaminopürin, 2-amino-6-kloropürin, hipoksantin, inozin veya ksantinin bir 7-deaza türevi, 2-aminopürin, 2,6-diaminopürin, 2-amino-6-kloropürin, hipoksantin, inozin veya ksantinin bir 3-deaza türevi, 6-azasitozin, -florositozin, -klorositozin, -iyodositozin, -bromositozin, -metilsitozin, -bromovinilurasil, -florourasil, -klorourasil, -iyodourasil, -bromourasil, -triflorometilurasil, -metoksimetilurasil, -etinilurasil veya -propinilurasil; 6) B sudur: guanil, 3-deazaguanil, l-deazaguanil, 8- azaguanil, 7-deazaguanil, adenil, 3-deazaadenil, l- dezazadenil, 8-azaadenil, 7-deazaadenil, 2,6- diaminopürinil, 2-aminopürinil, 6-kloro-2-aminopürinil 6- tio-Z-aminopürinil, sitozinil, 5-halositozinil veya 5-(Ci- Cgalkil)sitozinil. 7) B sudur: burada T7 ve T8 degiskenlerinden her biri bagimsiz olarak 0 veya S'dir* ve T9 degiskeni H, amino, hidroksi, Cl veya Br'dir. 8) B sudur: timin, adenin, urasil, bir 5-halourasil, bir -alkilurasil, guanin, sitozin, bir 5-halositozin, bir 5- alkilsitozin veya 2,6-diaminopürin. 9) B sudur: guanin, sitozin, urasil veya timin. ) B adenindir. "Biyoyararlanim", farmasötik etken madde Vücuda girdikten sonra maddenin hedef dokunun maddeden yararlanma derecesidir. Bir farmasötik etken› maddenin. biyoyararlaniminin artirilmasi hastalar için daha tesirli ve etkili bir tedavi saglayabilir, çünkü bu durumda hedeflenen doku bölgelerinde belirli bir doz için farmasötik etken maddenin daha yüksek bir miktari kullanilabilir olacaktir. "Fosfonat" ve "fosfonat grubu" terimleri bir molekülde 1) bir karbona tekli bagla baglanmis olan, 2) bir heteroatoma ikili bagla baglanmis olan, 3) bir heteroatoma tekli bagla baglanmis olan ve 4) baska bir heteroatoma tekli bagla baglanmis olan bir fosfor içeren fonksiyonel gruplari veya kisimlari kapsar, burada her bir heteroatom. ayni veya farkli olabilir. "Fosfonat" ve "fosfonat grubu" terimleri ayrica yukarida tarif edilen fosforla ayni yükseltgenme durumuna sahip bir fosfor içeren fonksiyonel gruplari veya kisimlari ve ayrica bir bilesikten ayrilabilen ve böylece bilesigin yukarida tarif edilen karakteristiklere sahip bir fosforu muhafaza. etmesini saglayabilen bir öncül ilaç kismi içeren fonksiyonel gruplari veya kisimlari kapsar. Örnegin "fosfonat" ve "fosfonat grubu" terimleri fosfonik asit, fosfonik monoester, fosfonik diester, fosfonamidat ve fosfontioat fonksiyonel gruplarini kapsar. Bulusun spesifik bir yapilanmasinda, "fosfonat" ve "fosfonat grubu" terimleri, bir molekülde 1) bir karbona tekli bag ile baglanmis olan, 2) bir oksijene ikili bag ile baglanmis olan, 3) bir oksijene tekli bag ile baglanmis olan ve 4) baska bir oksijene tekli bag ile baglanmis olan bir fosfor içeren fonksiyonel gruplari veya kisimlari ve ayrica bir bilesikten ayrilabilen ve böylece bilesigin bu tip karakteristiklere sahip bir fosforu muhafaza etmesini saglayabilen bir öncül ilaç kismina sahip fonksiyonel gruplari veya kisimlari kapsar. Bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda, "fosfonat'I ve "fosfonat grubu" terimleri bir molekülde 1) bir karbona tekli bag ile baglanmis olan, 2) bir oksijene ikili bag ile baglanmis olan, 3) bir oksijene veya azota tekli bag ile baglanmis olan ve 4) baska bir oksijene veya azota tekli bag ile baglanmis olan bir fosfor içeren fonksiyonel gruplari veya kisimlari ve ayrica bir bilesikten ayrilabilen ve böylece bilesigin bu tip karakteristiklere sahip bir fosforu muhafaza etmesini saglayabilen bir öncül ilaç kismina sahip fonksiyonel gruplari veya kisimlari kapsar. Burada kullanildigi haliyle "öncül ilaç" terimi, bir biyolojik sisteme uygulandiginda spontane kimyasal reaksiyon (reaksiyonlar), enzim katalizli kimyasal reaksiyon (reaksiyonlar), fotoliz ve/veya metabolik kimyasal reaksiyon (reaksiyonlar) sonucunda ilaç maddesini, yani etken maddeyi üreten herhangi bir bilesigi ifade eder. Dolayisiyla bir öncül ilaç, terapötik olarak aktif' bir bilesigin kovalent olarak degistirilmis bir analogu veya gizil formudur. "Öncül ilaç kismi", sistemik olarak metabolizma esnasinda, bir hücrenin içinde, hidroliz sonucunda, enzimatik kesim sonucunda veya bazi baska süreçler sonucunda aktif inhibitör bilesikten ayrilan bir duyarli fonksiyonel grubu ifade eder (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Bulus konusu fosfonatli öncül ilaç bilesikleri ile bir enzimatik aktivasyon mekanizmasi sergileyebilen enzimler amidazlar, esterazlar, mikrobiyal enzimler, fosfolipazlar, kolinesterazlar ve fosfazlari kapsar. Öncül ilaç kisimlari, ilaç tasinimini, biyoyararlanimini ve etkinligini optimize etmek için çözünürlügü, emilimi ve lipofilikligi artiracak sekilde islev görebilir. Bir öncül ilaç kismi, bir aktif metaboliti veya ilacin kendisini ihtiva edebilir. Örnek öncül ilaç kisimlari, hidrolitik olarak duyarli veya hassas asiloksimetil esterleri -CH20C(=O)R9 ve asiloksimetil karbonatlari -CH20C(=O)OR9 kapsar, burada R9 degiskeni C1-C6 alkil, C1-C6 sübstitüe alkil, Ck-Czo aril veya Ch-Czo sübstitüe arildir. Asiloksialkil ester ilk önce karboksilik asitler için bir öncül ilaç stratejisi olarak kullanilmistir ve daha sonra fosfatlara ve fosfonatlara uygulanmistir (bkz. Farquhar Vd. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324 ve ayrica US Patent No. 4816570, 4968788, 5663159 ve 5792756). Asiloksialkil ester akabinde fosfonik asitleri hücre zarlarindan geçirmek ve oral biyoyararlanimi artirmak için kullanilmistir. Asiloksialkil esterin yakin bir varyasyonu olan alkoksikarboniloksialkil ester (karbonat) de bulus konusu kombinasyonlarin bilesiklerinde bir öncül ilaç kismi olarak oral biyoyararlanimi artirabilir. Bir asiloksimetil ester örnegi pivaloiloksimetoksidir (POM): -CH20C(=O)C(CH3)3. Bir asiloksimetil karbonat esasli öncül ilaç kismi örnegi pivaloiloksimetilkarbonattir (POC): -CH2OC(=O)OC(CHQ3. Fosfonat grubu, bir fosfonatli öncül ilaç kismi olabilir. Öncül ilaç kismi hidrolize duyarli olabilir, örnegin bir pivaloiloksimetil karbonat (POC) veya POM grubu olabilir. Alternatif olarak, öncül ilaç kismi enzimatik yüksek seviyeli kesime duyarli olabilir, örnegin bir laktat ester veya bir fosfonamidat-ester grubu olabilir. Fosfor gruplarinin aril esterlerinin, özellikle fenil esterlerinin oral biyoyararlanimi artirdigi bildirilmistir (De Lombaert vd. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Fosfata orto olarak bir karboksilik ester içeren fenil esterler de tarif edilmistir (Khamnei ve Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109- 4115). Benzil esterlerin ana fosfonik asidi ürettigi bildirilmistir. Bazi durumlarda, orto veya para pozisyonundaki sübstitüentler hidrolizi hizlandirabilir. Bir asillenmis fenol veya bir alkillenmis fenol içeren benzil analoglari, esterazlar, oksidazlar ve benzeri enzimlerin etkisiyle fenolik bilesigi üretebilir, bu fenolik bilesik ise benzilik C-O baginda kesime ugrayarak fosforik asidi ve kinon metit ara ürününü verir. Öncül ilaçlarin bu sinifina dair örnekler için bkz. Mitchell Vd. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721. Benzilik metilene bagli bir karboksilik ester içeren gruba sahip baska benzilik öncül ilaçlar da tarif edilmistir (Glazier WO 91/19721). Tio içeren öncül ilaçlarin, fosfonatli ilaçlari intraselüler olarak uygulamak için faydali oldugu bildirilir. Bu proesterler, tiol grubunun bir asil grubuyla esterlestigi veya bir disülfit olusturmak üzere baska bir tiol grubuyla birlestigi bir etiltio grubuna sahiptir. Disülfitin esterifikasyondan arindirilmasi veya indirgenmesi sonucunda olusan serbest tio ara ürünü akabinde fosforik asit ve episülfit halinde yikima ugrar (Puech Vd. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria Vd. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Fosfor içeren bilesiklerin öncül ilaçlari olarak siklik fosfonat esterler de tarif edilmistir (Erion Vd., US Patent No. 6,312,662). "Koruyucu grup", bir bilesikte bir fonksiyonel grubun Özelliklerini veya bir bütün olarak bilesigin. özelliklerini maskeleyen veya degistiren bir grubu ifade eder. Kimyasal koruyucu gruplar ve korumaya alma/korumadan çikarma stratejileri ilgili alanda iyi bilinir. Bkz. örnegin Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Koruyucu gruplar çogu kez arzu edilen kimyasal reaksiyonlarin verimliligini desteklemek, örnegin kimyasal baglarin düzenli ve planli bir sekilde olusmasini ve kopmasini saglamak amaciyla belirli fonksiyonel gruplarin reaktivitesini maskelemek için kullanilir. Bir bilesigin fonksiyonel gruplarinin korunmasi, korumali fonksiyonel grubun reaktivitesinin yani sira baska fiziksel özellikleri, örnegin polarlik, lipofiliklik (hidrofobiklik) ve yaygin analiz araçlari ile ölçülebilen diger özellikleri degistirir. Kimyasal olarak korumali ara ürünlerin kendileri de biyolojik olarak aktif veya pasif olabilir. Korumali bilesikler ayrica in vitro ve in vivo olarak degistirilmis ve bazi durumlarda optimize edilmis özellikler, örnegin hücre zarlarindan geçis ve enzimatik yikima veya tecride karsi direnç özellikleri sergileyebilir. Bu senaryoda, hedeflenen terapötik etkilere sahip korumali bilesikler öncül ilaç olarak. adlandirilabilir. Bir koruyucu grubun baska bir islevi, ana ilaci bir öncül ilaca dönüstürmek ve böylece öncül ilaç in vivo dönüsümünden sonra ana ilacin salinmasini saglamaktir. Aktif öncül ilaçlar ana ilaçtan daha etkili bir sekilde emilebilir, dolayisiyla öncül ilaçlar ana ilaçtan daha yüksek in Vivo etki gücüne sahip olabilir. Koruyucu gruplar, kimyasal ara ürünler söz konusu oldugunda in vitro olarak veya öncül ilaçlar söz konusu oldugunda in vivo olarak uzaklastirilir. Kimyasal ara ürünler için, koruma kaldirildiktan sonra elde edilen ürünlerin, örnegin alkollerin fizyolojik olarak kabul edilebilir olmasi özellikle önemli degildir, ancak genel olarak ürünlerin farmakolojik olarak zararsiz olmasi daha çok arzu edilebilir. Bulus konusu bilesiklerin herhangi birine yapilan herhangi bir atif, bu bilesigin fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tuzuna yapilan bir atfi da kapsar. Bulus konusu bilesiklerin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlarinin örnekleri, bir alkali metal (örnegin sodyum), bir toprak alkali metal (örnegin magnezyum), amonyum ve NXU (burada X degiskeni C1-C4 alkildir) gibi uygun bir bazdan türetilen tuzlari kapsar. Bir hidrojen atomu veya bir amino grubunun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, asetik, benzoik, laktik, fumarik, tartarik, maleik, malonik, malik, izetionik, laktobiyonik ve süksinik asitler gibi organik karboksilik asitlerin tuzlarini; metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik ve p- tolüensülfonik asitler gibi organik sülfonik asitlerin tuzlarini ve hidroklorik, sülfürik, fosforik ve sülfamik asitler gibi inorganik asitlerin tuzlarini kapsar. Bir hidroksi grubuna sahip bir bilesigin fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, bahsedilen bilesigin Na+ ve NXN'(burada X degiskeni bagimsiz olarak H veya bir C1-C4 alkil grubu arasindan seçilir) gibi uygun bir katyon ile kombinasyon halindeki anyonunu kapsar. Terapötik kullanim için, bulus konusu bilesiklerin etken maddelerinin tuzlari fizyolojik olarak kabul edilebilir olmalidir, yani fizyolojik olarak kabul edilebilir bir asitten veya bazdan türetilen tuzlar olmalidir. Ancak fizyolojik olarak kabul edilebilir olmayan asitlerin veya bazlarin tuzlari da örnegin fizyolojik olarak kabul edilebilir bir bilesigin hazirlanmasinda veya saflastirilmasinda kullanima sahiptir. Fizyolojik olarak kabul edilebilir bir asitten veya bazdan türetilip türetilmedigi dikkate alinmaksizin tüm tuzlar mevcut bulusun kapsamina girer. "Alkil", normal, sekonder, tersiyer veya siklik karbon atomlarina sahip Ci-Cm hidrokarbondur. Mevcut bulus için kullanilan alkil gruplari metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CHw, l-propil (n-Pr, n-propil, - CHZCHZCHg), 2-propil (i-Pr, i- propil, -CH(CH3)2), l-bütil (n-Bu, n-bütil, -CH2CH2CH2CH3), 2- metil-l-propil (i-Bu, i-bütil, -CHzCH(CH92), 2-bütil (s-Bu, s- bütil, -CH(CHQ(}hCH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-bütil, - C(CH3)3), l-pentil (n-pentil, -CHzCHzCHzCHzCH3), 2-pentil (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-bütil (- C(CH3)ÄHhCH3), 3-metil-2-bütil (-CH(CH3)CH(CH92), 3-metil-1- bütil (-CH2CH2CH(CH3)n, 2-metil-l-bütil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), l- heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- heksil (-CH(CHXHh)(CHd}hCH3)), 2-metil-2-pentil (- C(CHQ2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-penti1 (-CH(CH@C}bCH(CHwz), 3-metil-3-pentil (- C(CH3)(CH2CH3)Ü, 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)N, 2,3- dimetil-Z-bütil (-C(CH92CH(CH92), 3,3-dimetil-2-büti1 (- CH(CH3)C(CHQ3 olmaktadir. "Alkenil", en az bir doymamislik bölgesi, yani ikili bir karbon-karbon (SP2) bagi içeren normal, sekonder, tersiyer veya siklik karbon atomlarina sahip (h-Cig hidrokarbondur. Örnekler etilen veya vinil (-CH=CH2), allil (-CH2CH=CH2), siklopentenil (-C5H7) ve 5-heksenili (-CH2 CHzCHzCHzCH=CH2) kapsar. "Alkinil", en az bir doymamislik bölgesi, yani bir üçlü karbon-karbon (sp) bagi içeren normal, sekonder, tersiyer veya siklik karbon atomlarina sahip (h-Cis hidrokarbondur. Örnekler asetilenik (-C=CH) ve propargili (-CH2C=CH) kapsar. "Alkilen", bir ana alkanda ayni veya iki farkli karbon atomundan iki hidrojen atomunun çikarilmasi yoluyla türetilen iki tek, degerlikli radikal merkezine ve 1-18 karbon atomuna sahip bir doymus, dallanmis veya düz Zincirli veya siklik hidrokarbon radikalini ifade eder. Tipik alkilen radikalleri metilen (-CH2-) 1,2-etil (-CHÄHh-) ve 1,3-propil (-CHg}hCH2-), 1,4-bütili (-CH2CH2CH2CH2-) kapsar. "Alkenilen", bir ana alkende ayni veya iki farkli karbon atomundan iki hidrojen atomunun çikarilmasi yoluyla türetilen iki tek. degerlikli radikal merkezine ve 2-18 karbon atomuna sahip bir doymamis, dallanmis veya düz Zincirli veya siklik hidrokarbon radikalini ifade eder. Tipik alkenilen radikalleri 1,2-etileni (-CH=CH-) kapsar. "Alkinilen", bir ana alkinde ayni veya iki farkli karbon atomundan iki hidrojen atomunun çikarilmasi yoluyla türetilen iki tek› degerlikli radikal merkezine ve 2-18 karbon atomuna sahip bir doymamis, dallanmis veya düz Zincirli veya siklik hidrokarbon radikalini ifade eder. Tipik alkinilen radikalleri asetilen (-C=C-), propargil (-CH2C=C-) ve 4-pentinili (- CHzCHzCH2C=CH-) kapsar. "Aril", bir ana aromatik halka sisteminde tek bir karbon atomundan bir hidrojen atomunun çikarilmasi yoluyla türetilen 6-20 karbon atomuna sahip bir tek degerlikli aromatik hidrokarbon radikalini ifade eder. Tipik aril gruplari, benzen, sübstitüe benzen, naftalin, antrasen ve bifenilden türetilen radikalleri kapsar. "Arilalkil", bir karbon atomuna, tipik olarak bir terminal veya sp3 karbon atomuna bagli hidrojen atomlarindan biri, bir aril radikali ile ikame edilmis olan bir asiklik alkil radikalini ifade eder. Tipik arilalkil gruplari benzil, 2- feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil ve 2-naftofeniletan-l-ili kapsar. Arilalkil grubu 6 ila 20 karbon atomuna sahiptir, örnegin arilalkil grubunda alkanil, alkenil veya alkinil gruplari da dahil olmak üzere alkil kismi 1 ila 6 karbon atomuna sahiptir ve aril kismi 5 ila 14 karbon atomuna sahiptir. "Sübstitüe alkil", "sübstitüe aril" ve "sübstitüe arilalkil", bir veya daha fazla hidrojen atomundan her biri bagimsiz olarak bir hidrojen harici sübstitüent ile ikame edilmis olan alkil, aril ve arilalkili (sirasiyla) ifade eder. Tipik sübstitüentler -X, -R, -O", -VEYA, -SR, -S_, -NR2, -NRg, =NR, - CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NOz, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R,-C(=O)NRR -S(=O)2O*, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, - OS(=O)20R, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)OZRR-P(=O)02RR -P(=O)(O' )2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, - C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR'yi kapsar, burada her bir X degiskeni bagimsiz olarak bir halojen, F, Cl, Br veya I'dir ve her bir R degiskeni bagimsiz olarak -H, alkil, aril, heterosikle, koruyucu grup veya öncül ilaç kismidir. Alkilen, alkenilen ve alkinilen gruplari ayrica benzer bir sekilde sübstitüe edilebilir. Burada kullanildigi haliyle "heterosikle", örnek olarak, Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), özellikle Bölümler 1, 3, 4, 6, 7 ve 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), özellikle Ciltler 13, 14, 16, 19 ve 28 ve J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566'da tarif edilen heterosikleleri kapsar. Bulusun spesifik bir yapilanmasinda "heterosikle", bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, 3 veya 4) karbon atomunun bir heteroatom (örnegin 0, N veya S) ile ikame edildigi burada tanimlanan bir "karbosikleyi" kapsar. Heterosiklelerin örnekleri mesela sunlari kapsar: piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, kükürt oksitli tetrahidrotiofenil, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolinil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4- piperidonil, pirrolidinil, 2-pirrolidonil, pirrolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil, oktahidroizokinolinil, azosinil, triazinil, 6H-1,2,5- tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H-pirrolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, pürinil, 4H-kinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, sinnolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, ß-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kinuslidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil ve bis- Q tetrahidrofuranil: O I II i Örnek olarak, karbon bagli heterosikleler bir piridinin 2, 3, 4, 5 veya 6. pozisyonu, bir piridazinin 3, 4, 5 veya 6. pozisyonu, bir pirimidinin 2, 4, 5 veya 6. pozisyonu, bir pirazinin 2, 3, 5 veya 6. pozisyonu, bir furan, tetrahidrofuran, tiofuran, tiofen, pirrol veya tetrahidropirrolün 2, 3, 4 veya 5. pozisyonu, bir oksazol, imidazol veya tiazolün 2, 4 veya 5. pozisyonu, bir izoksazol, pirazol veya izotiazolün 3, 4 veya 5. pozisyonu, bir aziridinin 2 veya 3. pozisyonu, bir azetidinin 2, 3 veya 4. pozisyonu, bir kinolinin 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8. pozisyonu veya bir` izokinolinin 14 3, 4, 5, 6, 7 veya. 8. pozisyonuna baglanir. Daha da tipik olarak, karbon bagli heterosikleler 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3- piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2- pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2- pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil veya 5-tiazolili kapsar. Örnek olarak, azot bagli heterosikleler bir aziridin, azetidin, pirrol, pirrolidin, 2-pirrolin, 3-pirrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pirazol, pirazolin, 2-pirazolin, 3-pirazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, lH-indazolün l. pozisyonu, bir izoindol veya izoindolinin 2. pozisyonu, bir morfolinin 4. pozisyonu ve bir karbazol veya ß-karbolinin 9. pozisyonuna baglanir. Daha da tipik olarak, azot bagli heterosikleler l-aziridil, 1- azetedil, l-pirrolil, 1-imidazolil, l-pirazolil ve 1- piperidinili kapsar. "Karbosikle", bir monosikle olarak 3 ila 7 karbon atomuna, bir bisikle olarak 7 ila 12 karbon atomuna ve bir polisikle olarak yaklasik 20 kadar karbon atomuna sahip bir doymus, doymamis veya aromatik halkayi ifade eder. Monosiklik karbosikleler 3 ila 6 halka atomuna ve daha da tipik olarak 5 veya 6 halka atomuna sahiptir. Bisiklik karbosikleler örnegin bir bisiklo [4,51, [5,5], [5,6] veya [6,6] sistemi olarak düzenlendigi haliyle 7 ila 12 halka atomuna ya da bir bisiklo [5,6] veya [6,6] sistemi olarak düzenlendigi haliyle 9 veya 10 halka atomuna sahiptir. Monosiklik karbosiklelerin örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil, l-siklopent-l-enil, l- siklopent-Z-enil, l-siklopent-3-enil, sikloheksil, 1- sikloheks-l-enil, l-sikloheks-Z-enil, l-sikloheks-3-enil, fenil, spiril ve naftili kapsar. "Baglanti ögesi" veya "baglanti", bir fosfonat grubunu bir ilaca kovalent olarak baglayan bir kovalent bag veya bir atomlar zinciri veya grubu içeren bir kimyasal kismi ifade eder. Baglanti ögeleri, sunlar gibi kisimlari içeren A1 ve A3 sübstitüentlerinin parçalarini kapsar: alkiloksi tekrar birimleri (örnegin polietilenoksi, PEG, polimetilenoksi) ve alkilamino tekrar birimleri (örnegin polietilenamino, Jeffaminm) ve diasit ester ve amidler, örnegin süksinat, süksinamid, diglikolat, malonat ve kaproamid. "Kiral" terimi, ayna görüntü partneri ile örtüsmeme özelligine sahip molekülleri ifade eder, "akiral" terimi ise ayna görüntü partneri ile örtüsebilen molekülleri ifade eder. "Stereoizomerler" terimi, özdes kimyasal bilesime sahip olan, ancak atomlarin veya gruplarin uzayda dizilimi bakimindan farklilik gösteren bilesikleri ifade eder. "Diastereomer", iki veya daha fazla kiral merkeze sahip olan ve molekülleri birbirinin ayna görüntüsü olmayan bir stereoizomeri ifade eder. Diastereomerler farkli fiziksel özelliklere, örnegin farkli erime noktalarina, kaynama noktalarina, spektrum özelliklerine ve reaktivitelere sahiptir. Diastereomer karisimlari elektroforez ve kromatografi gibi yüksek çözünürlüklü analiz prosedürleriyle ayrilabilir. "Enansiyomerler", bir bilesigin, birbirlerinin örtüsmeyen ayna görüntüleri olan iki stereoizomerini ifade eder. "Tedavi" veya "tedavi etmek" terimi, bir hastalik veya durum ile ilgili oldugu sürece, hastaligin veya durumun meydana gelmesini engelleme, hastaligi veya durumu inhibe etme, hastaligi veya durumu elimine etme ve/veya hastaligin veya durumun bir veya daha fazla semptomunu iyilestirmeyi kapsar. Burada kullanilan stereokimyasal tanimlar ve dönüsümler genel olarak 8. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York ve Eliel, E. ve Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York referansli yayinlara uygundur. Birçok organik bilesik optik olarak aktif formda bulunur, yani düzlemsel polarize isigin düzlemini döndürme becerisine sahiptir. Optik olarak aktif bir bilesik tarif edilirken, molekülün kiral merkez (merkezler) etrafinda mutlak konfigürasyonunu göstermek için D ve L ya da R ve S ön ekleri kullanilir. Bilesik tarafindan düzlemsel polarize isigin dönme isaretini göstermek için d ve 1_ ya da (+) ve (-) ön ekleri kullanilir, burada (-) veya 1 ön ekleri bilesigin sola çeviren nitelikte oldugunu gösterir. (+) veya d önekine sahip bir bilesik ise saga çeviren niteliktedir. Belirli bir kimyasal yapi için bu stereoizomerler birbirlerinin ayna görüntüleri olmalari disinda özdestir. Spesifik bir stereoizomer ayrica bir enansiyomer olarak adlandirilabilir ve bu tip izomerlerin bir karisimi çogu kez bir enansiyomerik karisim olarak anilir. Bir kimyasal reaksiyonda veya proseste herhangi bir stereoseleksiyon veya stereospesifisitenin bulunmadigi durumlarda ortaya çikabilecegi üzere, enansiyomerlerin 50:50'lik bir karisimi bir rasemik karisim veya bir rasemat olarak adlandirilir. "Rasemik karisim" ve "rasemat" terimleri, iki enansiyomerik turun optik aktiviteden yoksun esmolar bir karisimini ifade eder. Koruyucu Gruplar Mevcut bulus baglaminda koruyucu gruplar, öncül ilaç kisimlarini ve kimyasal koruyucu gruplari kapsar. Koruyucu, gruplar temin edilebilir, yaygin olarak. bilinir ve kullanilir ve istege bagli olarak sentez prosedürlerinde, yani bulus konusu bilesikleri hazirlamaya yönelik yollarda veya yöntemlerde korunan grup ile yan reaksiyonlari engellemek için kullanilabilir. Genellikle, hangi gruplarin korunacagi, bunun ne zaman yapilacagi ve kimyasal koruyucu grubun ("PG") dogasi ile ilgili kararlar, kendisine karsi korumar saglanacak reaksiyonun kimyasina (örnegin asidik, bazik, yükseltgen, indirgen veya diger kosullar) ve amaçlanan sentez yönüne bagli olacaktir. Bilesigin çok sayida PG ile sübstitüe edildigi durumlarda PG gruplarinin ayni olmasi gerekmez ve bu gruplar genelde ayni degildir. PG genel olarak karboksil, hidroksil, tio veya amino gruplari gibi fonksiyonel gruplari korumak ve dolayisiyla yan reaksiyonlari engellemek veya aksi takdirde sentetik verimini iyilestirmek için kullanilir. Serbest, korumasiz gruplari elde etmek üzere korumadan çikarma sirasi, amaçlanan sentez yönüne ve karsilasilan reaksiyon kosullarina baglidir ve ilgili alanin uzmanlarinca belirlenen herhangi bir siraya göre gerçeklestirilebilir. Bulus konusu bilesiklerin çesitli fonksiyonel gruplari korunabilir. Örnegin -OH gruplarina (hidroksil, karboksilik asit, fosfonik asit veya diger fonksiyonlar) yönelik koruyucu gruplar, "eter veya ester yapici gruplari" kapsar. Eter veya ester yapici gruplar, burada verilen sentez semalarinda kimyasal koruyucu gruplar olarak islev görme kapasitesine sahiptir. Ancak, ilgili alanin uzmanlarinca anlasilacagi üzere, bazi hidroksil ve tio koruyucu gruplarin hiçbiri eter veya ester yapici grup degildir ve asagida ele alindigi üzere amidler ile birlikte dahil edilir. Çok sayida hidroksil koruyucu grup ve amid yapici grup ve karsilik gelen kimyasal kesim reaksiyonu için bkz. Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Bkz. ayrica Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), özellikle Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pp. 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pp. 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pp. 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pp. 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pp. 155-184. Karboksilik aside, fosfonik aside, fosfonata, sülfonik aside yönelik koruyucu gruplar ve asitlere yönelik diger koruyucu gruplar için bkz. ilerleyen kisimlarda verilen Green. Bu tip gruplar örnek olarak esterleri, amidleri ve hidrazitleri kapsar. Bulusun Spesifik Yapilanmalari Radikaller, sübstitüentler ve araliklar ve ayrica burada tarif edilen bulusun spesifik yapilanmalari için açiklanan spesifik degerler sadece açiklama amacini tasir ve tanimli diger degerleri veya tanimlanan araliklarin kapsamina giren diger degerleri de kapsar. Bulusun spesifik bir yapilanmasinda A3 degiskeni asagidaki formüle sahiptir: \/OY \m OR1 burada, Rl degiskeni bagimsiz olarak H'dir ya da metil, etil, 1- propil, 2-propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2- metil-Z-propil, l-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2- bütil, 3-metil-2-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-l-bütil, l-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2- pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3- pentil, 2,3-dimetil-2-bütil ve 3,3-dimetil-2-bütil arasindan seçilen alkildir. Bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda A3 degiskeni asagidaki formüle sahiptir: burada, R1 degiskeni bagimsiz olarak H'dir ya da metil, etil, 1- propil, 2-propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2- metil-Z-propil, l-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2- 31 bütil, 3-metil-2-bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-l-bütil, l-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2- pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3- pentil, 2,3-dimetil-2-bütil ve 3,3-dimetil-2-bütil arasindan seçilen alkildir. Bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda A3 degiskeni asagidaki formüle sahiptir: /Vî &OR R) burada, R2 degiskeni H'dir ya da metil, etil, l-propil, 2-propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2-metil-2-propil, l- pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-bütil, 3-metil-2- bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-l-bütil, l-heksil, 2- heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4- metil-Z-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3- dimetil-Z-bütil ve 3,3-dimetil-2-bütil arasindan seçilen alkildir. Ykdegiskeni 0 veya N(R2)'dir. Bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda A3 degiskeni asagidaki formüle sahiptir: 0 E› \/ 5( H H 2A burada, R2 degiskeni H'dir ya da metil, etil, l-propil, 2-propil, l-bütil, 2-metil-l-propil, 2-bütil, 2-metil-2-propil, l- pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-bütil, 3-metil-2- bütil, 3-metil-l-bütil, 2-metil-l-bütil, l-heksil, 2- heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4- metil-Z-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3- dimetil-2-bütil ve 3,3-dimetil-2-bütil arasindan seçilen alkildir. Baglanti Gruplari ve Baglanti Ögeleri Ayrica, istege bagli olarak dogrudan (örnegin bir kovalent bagla) veya bir baglanti grubu (yani bir baglanti ögesi) üzerinden bir veya daha fazla fosfonat grubuna bagli olan bir HIV inhibitörü bilesik içeren konjügatlar açiklanir. Baglanti ögesinin dogasi, fosfonat içeren bilesigin bir terapötik ajan olarak islev görme becerisine müdahale etmedigi sürece kritik degildir. Fosfonat veya baglanti ögesi bilesige (örnegin bir formül A bilesigine), bilesik üzerinde sentez açisindan uygun herhangi bir pozisyonda, fosfonatin veya baglanti ögesinin baglanmasi için bir açik degerlik. saglamak üzere bir hidrojenin veya herhangi bir kismin bilesikten çikarilmasi yoluyla baglanabilir. Bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi ("L" ile gösterilebilir), burada tarif edilen A0, A1, A2 veya W3 grubunun hepsini veya bir kismini içerebilir. Bulusun baska bir yapilanmasinda baglanti grubu veya baglanti ögesi, yaklasik 20 dalton ila yaklasik 400 dalton araliginda bir molekül agirligina sahiptir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, yaklasik 5 angström ila yaklasik 300 angström araliginda bir uzunluga sahiptir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, ILAÇ ile bir P(=Y1) rezidüsü arasinda yaklasik 5 angström ila yaklasik 200 angström kapali araliginda bir mesafe saglar. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, 2 ila 25 karbon atomuna sahip bir iki degerlikli, dallanmis veya dallanmamis, doymus veya doymamis hidrokarbon zinciridir, burada bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, :3 veya 4) karbon atomu istege bagli olarak, (-0-) ile ikame edilir› ve burada zincir istege bagli olarak karbon üzerinde (Cy{%)alkoksi, (C3- Ce)sikloalkil, (Cl-C6)alkanoil, (Cl-C6)alkanoiloksi, (Ci- C6)alkoksikarbonil, (Cl-C6)alkiltio, azido, siyano, nitro, halo, hidroksi, okso (=O), karboksi, aril, ariloksi, heteroaril ve heteroariloksi arasindan seçilen bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, 3 veya 4) sübstitüent ile sübstitüe edilir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi W-A formülüne sahiptir, burada A degiskeni (Cl-CM)alkil, (C2- Cm)alkenil, (Cz-CM)alkinil, (C3-Cs)sikloalkil, (Ce-Cw)aril veya bunlarin bir kombinasyonudur, burada W degiskeni -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,- N(R)-, -C(=O)- veya bir dogrudan bagdir; burada her bir R degiskeni bagimsiz olarak H veya (Cl-C5)alkildir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, bir peptitten olusan iki degerlikli bir radikaldir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, bir amino asitten olusan iki degerlikli bir radikaldir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, poli-L-glutamik asit, poli-L-aspartik asit, poli-L-histidin, poli-L-ornitin, poli-L-serin, poli-L-treonin, poli-L-tirozin, poli-L-lösin, poli-L-lizin-L-fenilalanin, poli-L-lizin veya poli-L-lizin-L- tirozinden olusan iki degerlikli bir radikaldir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi W- (CI-12)n formülüne sahiptir, burada 11 degiskeni yaklasik ]. ila yaklasik 10 araligindadir ve W degiskeni -N(R)C(=O)-, - C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(=O)-, -N(R)- veya bir dogrudan bagdir; burada her bir R degiskeni bagimsiz olarak H veya (Cl-C6)alkildir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi metilen, etilen veya propilendir. Baska bir yapilanmada baglanti grubu veya baglanti ögesi, fosfonat grubuna, baglanti ögesindeki bir karbon atomu üzerinden baglanir. Intraselüler Hedefleme Bulus konusu bilesiklere dahil edilen fosfonat grubu arzu edilen etki bölgesine, yani bir hücrenin içine ulastiktan sonra in vivo olarak asamalar halinde kesime ugrayabilir. Bir hücrenin içindeki bir etki mekanizmasi, bir eksi yüklü "kilitli" ara ürün saglamak üzere örnegin esteraz ile bir birinci kesimi içerebilir. Dolayisiyla, bulus konusu bir bilesikte bir terminal ester grubunun kesime ugramasi, bir eksi yüklü "kilitli" ara ürünü serbest birakan bir kararsiz ara ürün verir. Bir hücrenin içine geçtikten sonra, fosfonatli veya öncül ilaçli bilesigin intraselüler enzimatik kesimi veya modifikasyonu, bir "hapsetme" mekanizmasi sayesinde, kesime veya degisiklige ugramis bilesigin intraselüler birikimi ile sonuçlanabilir. Kesime veya degisiklige ugramis bilesik akabinde yükte, polaritede veya baska bir fiziksel özellikte, fosfonatli öncül ilaç olarak giris hizina kiyasla kesime veya degisiklige ugramis bilesigin hücreden çikis hizini düsüren önemli bir degisim sonucunda hücrenin içine "kilitlenebilir". Bir terapötik etkinin elde edilmesini saglayan baska mekanizmalar da etkili olabilir. Bulus konusu fosfonatli öncül ilaç bilesikleri ile bir enzimatik aktivasyon mekanizmasi sergileyebilen enzimler, bunlarla sinirli olmamak kaydiyla amidazlar, esterazlar, mikrobiyal enzimler, fosfolipazlar, kolinesterazlar ve fosfatazlari kapsar. Yukarida anlatilanlara göre, mevcut bulus itibariyla birçok farkli ilacin türevlendirilebilecegi açikça anlasilacaktir. Böylesi çok sayida ilaç burada spesifik olarak belirtilmektedir. Ancak bu bulusa göre türevlendirme için ilaç aileleri ve bunlarin spesifik üyeleri ile ilgili tartismanin sinirlandirici olmamasinin amaçlandigi ve sadece açiklama amaciyla verildigi anlasilmalidir. HIV Inhibitörü Bilesikler Bulus konusu bilesikler, HIV inhibe edici aktiviteye sahip olanlari kapsar. Bulus konusu bilesikler, bir öncül ilaç kismi olabilen bir fosfonat grubu tasir. "HIV inhibitörü bilesik" terimi, HIV'yi inhibe eden bilesikleri kapsar. Bulus konusu bilesikler tipik olarak yaklasik 400 amu ila yaklasik 10,000 amu araliginda bir molekül agirligina sahiptir; bulusun spesifik bir yapilanmasinda bilesikler yaklasik 5000 amu'dan düsük bir molekül agirligina sahiptir; bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda bilesikler yaklasik 2500 amu'dan düsük bir molekül agirligina sahiptir; bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda bilesikler yaklasik 1000 amu'dan düsük bir molekül agirligina sahiptir; bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda bilesikler yaklasik 800 amu'dan düsük bir molekül agirligina sahiptir; bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda bilesikler yaklasik 600 amu'dan düsük bir molekül agirligina sahiptir ve bulusun baska bir spesifik yapilanmasinda bilesikler yaklasik 600 amu'dan düsük bir molekül agirligina ve yaklasik 400 amu'dan yüksek bir molekül agirligina sahiptir. Bulus konusu bilesikler ayrica tipik olarak yaklasik S'ten düsük› bir logD(polarite) degerine sahiptir. Bir yapilanmada bulus, yaklasik 4'ten düsük bir logD degerine sahip bilesikler saglar; baska bir yapilanmada bulus, yaklasik 3'ten düsük bir logD degerine sahip bilesikler saglar; baska bir yapilanmada bulus yaklasik -5'ten yüksek bir logD degerine sahip bilesikler saglar; baska bir yapilanmada bulus, yaklasik - 3'ten yüksek bir logD degerine sahip bilesikler saglar ve baska bir yapilanmada bulus, yaklasik O'dan yüksek ve yaklasik 3'ten düsük bir logD degerine sahip bilesikler saglar. Bulus konusu bilesiklerde seçilen sübstitüentler bir yineleme derecesinde bulunur. Bu baglamda "yinelemeli sübstitüent", bir sübstitüentin, kendisinin baska bir suretini tanimlayabilecegi anlamina gelir. Bu tip sübstitüentlerin yinelemeli dogasindan ötürü, teorik olarak, verilen herhangi bir yapilanma büyük bir sayiyi içerebilir. Örnegin RX, bir RV sübstitüentini içerir. RY sübstitüenti R2 olabilir, bu da R3 olabilir. R3 sübstitüenti R& olarak seçildiginde ikinci bir Rx seçilebilir. Tibbi kimya alaninin uzmanlari, bu tip sübstitüentlerin toplam sayisinin makul olarak amaçlanan bilesigin arzu edilen özellikleri ile sinirli oldugunu anlayacaktir. Bu tip Özellikler, örnek olarak ve sinirlandirici olmamak kaydiyla, molekül agirligi, çözünürlükr veya log P gibi fiziksel özellikleri, amaçlanan hedefe yönelik aktivite gibi uygulama özelliklerini ve sentez kolayligi gibi pratik özellikleri kapsar. Örnek olarak, W3, Ry 've R3 belirli yapilanmalarda tamamen yinelemeli sübstitüentlerdir. Tipik olarak, bunlarin her biri belirli bir yapilanmada bagimsiz olarak 20, 19, 18, 17, 16, , 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 veya 0 kez görülebilir. Daha tipik olarak, bunlarin her biri belirli bir yapilanmada bagimsiz olarak 12 kez veya daha seyrek görülebilir. Daha da tipik olarak, belirli bir yapilanmada W3 sübstitüenti 0 ila. 8 kez, RY sübstitüenti 0 ila 6 kez ina R3 sübstitüenti 0 ila 10 kez görülür. Daha da tipik olarak, belirli bir yapilanmada W3 sübstitüenti 0 ila 6 kez, Ry sübstitüenti 0 ila 4 kez ve R3 sübstitüenti 0 ila 8 kez görülür. Yinelemeli sübstitüentler bulusun amaçlanan bir yönüdür. Tibbi kimya alaninin uzmanlari bu tip sübstitüentlerin Çok yönlülügünü anlayacaktir. Bulusun bir yapilanmasinda yinelemeli sübstitüentlerin bulunma derecesine göre toplam sayi yukarida belirtildigi gibi belirlenecektir. Burada tarif edilen bir bilesigin ayni sekilde gösterilen birden fazla grupla (örnegin "R1" veya "R%") sübstitüe edildigi durumlarda bu gruplarin ayni veya farkli olabilecegi, yani her bir grubun bagimsiz olarak seçildigi anlasilmalidir. Dalgali çizgiler, bitisik gruplara, kisimlara veya atomlara kovalent baglanti bölgelerini gösterir. Bulusun bir yapilanmasinda bilesik izole edilmis ve saflastirilmis bir formdadir. "Izole edilmis ve saflastirilmis" terimi genel olarak bilesigin biyolojik materyallerden (örnegin kan, doku, hücreler vs.) büyük ölçüde arindirilmis oldugu anlamina gelir. Bulusun spesifik bir yapilanmasinda. terinn bulus konusu Ibilesigin. veya konjügatin biyolojik materyallerden agirlikça en az yaklasik %50 oraninda arindirilmis oldugu anlamina gelir; baska bir spesifik yapilanmada terim, bulus konusu bilesigin veya konjügatin biyolojik materyallerden agirlikça en az yaklasik %75 oraninda arindirilmis oldugu anlamina gelir; baska bir spesifik yapilanmada terim, bulus konusu bilesigin veya konjügatin biyolojik materyallerden agirlikça en az yaklasik %90 oraninda arindirilmis oldugu anlamina gelir; baska bir spesifik yapilanmada terim, bulus konusu bilesigin veya konjügatin biyolojik materyallerden agirlikça en az yaklasik %98 oraninda arindirilmis oldugu anlamina gelir` ve baska bir yapilanmada terim, bulus konusu bilesigin veya konjugatin biyolojik materyallerden agirlikça en az yaklasik %99 oraninda arindirilmis oldugu anlamina gelir. Baska bir spesifik yapilanmada bulus, sentetik olarak (örnegin eX' Vivo olarak) hazirlanmis bulus konusu bir bilesik veya konjügat saglar. Hücresel Birikim Bir yapilanmada bulus, insan PBMC'lerinde (periferik tek çekirdekli kan hücrelerinde) birikme kapasitesine sahip bilesikler saglar. PBMC'ler, yuvarlak lenfositlere ve monositlere sahip kan hücrelerini ifade eder. PBMC'ler fizyolojik olarak enfeksiyon karsiti mekanizma için kritik bilesenlerdir. PBMC'ler standart yogunluk asamali santrifüj yoluyla normal saglikli donorlerin heparinli tam kanindan veya beyaz kan hücresi katmanlarindan izole edilebilir ve arayüzeyden toplanir, yikanir (örnegin fosfat tamponlu salin) ve dondurucu ortamdar saklanir. PBMC'ler çokr gözlür plaklarda kültürlenebilir. Çesitli kültür zamanlarinda degerlendirme için süpernatan alinabilir veya hücreler toplanabilir ve analiz edilebilir (Smith R. Vd. (2003) Blood lO2(7):2532- 2540). Bu yapilanmaya ait bilesikler ilaveten bir fosfonat veya bir fosfonatli öncul ilaç içerebilir. Daha tipik olarak, fosfonat veya fosfonatli öncül ilaç burada, tarif edilen A3 yapisina sahip olabilir. Bulus konusu bilesikler ya da bilesiklerin intraselüler metabolitleri insan PBMC'lerinde bilesiklerin fosfonat veya fosfonatli öncül ilaç içermeyen analoglarina kiyasla iyilestirilmis intraselüler yari ömre sahiptir. Yari ömür tipik olarak en az yaklasik %50 oraninda, daha tipik olarak en az %50-100 oraninda, daha da tipik olarak en az yaklasik %100 oraninda ve daha da tipik olarak yaklasik %lOO'den büyük oranda iyilestirilmis durumdadir. Bulusun bir yapilanmasinda, bilesigin bir metabolitinin insan PBMC'lerinde intraselüler* yari ömrü, bilesigin fosfonat 'veya fosfonatli öncül ilaç içermeyen bir analoguna kiyasla iyilestirilmis durumdadir. Bu tip yapilanmalarda metabolit intraselüler olarak, örnegin insan PBMC'lerinin içinde üretilebilir. Metabolit, bir fosfonat öncülünün insan PBMC'lerinde kesime ugramasi sonucunda olusan bir ürün olabilir. Fosfonat içeren fosfonatli öncül ilaç, fizyolojik pH seviyesinde en az bir eksi yüke sahip bir metabolit olusturmak üzere kesime ugrayabilir. Fosfonatli öncul ilaç, P-OH formunda en az bir aktif hidrojen atomuna sahip bir fosfonat olusturmak üzere insan PBMC'leriyle enzimatik olarak kesime ugrayabilir. Stereoizomerler Bulus konusu bilesik kiral merkezlere, örnegin kiral karbon veya fosfor atomlarina sahip olabilir. Dolayisiyla bulus konusu bilesikler, enansiyomerler, diastereomerler ve atropizomerler de dahil olmak üzere tüm stereoizomerlerin rasemik karisimlarini kapsar. Bulus konusu bilesikler ayrica herhangi bir asimetrik kiral atomda veya tüm asimetrik kiral atomlarda zenginlestirilmis veya ayristirilmis optik izomerleri kapsar. Baska bir ifadeyle, çizimlerde açikça gösterilen kiral merkezler, kiral izomerler veya rasemik karisimlar olarak saglanir. Hem rasemik hem de diastereomerik karisimlar ve ayrica enansiyomerik veya diastereomerik partnerlerinden büyük ölçüde arindirilmis olan izole edilmis veya sentezlenmis ayri optik izomerlerin tümü bulusun kapsamina› girer. Rasemik, karisimlar iyi bilinen tekniklerle, örnegin optik olarak aktif ek maddeler, örnegin asitler veya bazlar ile olusturulan diastereomerik tuzlarin ayrilmasi ve akabinde tekrar optik olarak aktif maddelere dönüstürülmesi yoluyla esasen optik olarak saf ayri izomerlerine ayrilir. Çogu durumda, arzu edilen optik izomer, arzu edilen baslangiç materyalinin uygun stereoizomeri ile baslamak› suretiyle stereospesifik reaksiyonlarla sentezlenir. Bulus konusu bilesikler ayrica belirli durumlarda totomerik izomerler olarak bulunabilir. Bu baglamda sadece bir delokalize rezonans yapisi gösterilebilir, ancak böylesi tüm formlar bulusun kapsamina girer. Örnegin pürin, pirimidin, imidazol, guanidin, amidin ve tetrazol sistemleri için en-amin totomerleri mevcut olabilir ve bunlarin tüm olasi totomerik formlari bulusun kapsamindadir. Tuzlar ve Hidratlar Bulus konusu bilesimler istege bagli olarak buradaki bilesiklerin tuzlarini ve özellikle de örnegin Na+, Li& K2 Ca+2 ve Mg'+2 içeren farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan tuzlarini içerir. Bu tip tuzlar, alkali ve alkali toprak metal iyonlari veya amonyum ve kuaterner amino iyonlari gibi uygun katyonlarin bir asit anyon kismi, tipik olarak bir karboksilik asit ile birlestirilmesi yoluyla türetilenleri kapsayabilir. Suda çözünür tuzlar arzu edildiginde tek degerlikli tuzlar tercih edilir. Metal tuzlari tipik olarak metal hidroksitin bulus konusu bir bilesik ile reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanir. Bu yolla hazirlanan metal tuzlarinin örnekleri, Li+, Na+ ve K+ içeren tuzlardir. Daha az çözünür metal tuzlari, uygun bir metal bilesigi ilave edilerek, daha fazla çözünür bir tuzun solüsyonundan çökeltilebilir. Tuzlar ayrica belirli organik ve inorganik asitlerin, örnegin HCl, HBr, HzSO4 H3P04 veya organik sülfonik asitlerin bazik merkezlere, tipik olarak aminlere veya asidik gruplara katilimiyla üretilebilir. Son olarak buradaki bilesimlerin, bulus konusu bilesikleri iyonlasmamis ve ayrica zwitteriyonik formda ve hidratlarda oldugu gibi stokiyometrik miktarlarda su ile kombinasyon halinde içerdigi anlasilmalidir. Ana bilesiklerin bir veya daha fazla amino asitle olusturdugu tuzlar da bu bulusun kapsamina girer. Yukarida tarif edilen amino asitlerden herhangi biri, özellikle protein bilesenleri olarak bulunan dogal yoldan meydana gelen amino asitler uygundur, ancak amino asit tipik olarak lizin, arginin veya glutamik asit gibi bir bazik veya asidik gruba ya da glisin, serin, treonin, alanin, izolösin veya lösin gibi bir nötr gruba sahip bir yan zincir tasiyan bir amino asittir. HIV Inhibisyon Yöntemleri Bulusun baska bir yönü, HIV aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik yöntemler` ile ilgilidir, bu yöntemler, HIV` içerdigi düsünülen bir numunenin bulus konusu bir bilesim ile muamele edilmesi adimini içerir. Bulus konusu bilesimler, HIV inhibitörleri olarak ve bu tip inhibitörler için ara ürünler olarak islev görebilir veya asagida tarif edilen kullanimlara sahiptir. Inhibitörler genel olarak karacigerin yüzeyinde veya bir boslugunda bulunan lokasyonlara baglanir. Karacigerde baglanan bilesimler degisken tersinirlik dereceleriyle baglanacaktir. Büyük ölçüde tersinmez sekilde baglanan bilesikler, bulus konusu bu yöntemde kullanilmaya yönelik ideal adaylardir. Büyük ölçüde tersinmez sekilde baglanan bilesimler isaretlendiklerinde HIV tayinine yönelik problar olarak faydalidir. Dolayisiyla bulus, HIV içerdigi düsünülen bir numunede N83 tayinine yönelik yöntemler ile ilgilidir, bu yöntemler su adimlari içerir: HIV içerdigi düsünülen bir numunenin, bulus konusu bir bilesigi bir isarete bagli halde içeren bir bilesim ile muamele edilmesi ve numunenin isaret aktivitesine etkisinin gözlemlenmesi. Uygun isaretler tani alaninda iyi bilinir` ve stabil serbest radikaller, floroforlar, radyoaktif izotoplar, enzimler, kemilüminesan gruplar ve kromojenleri kapsar. Burada saglanan bilesikler hidroksil veya amino gibi fonksiyonel gruplar kullanilarak konvansiyonel sekilde isaretlenir. HIV içerdigi düsünülen numuneler bulus kapsaminda dogal veya yapay materyaller, örnegin canli organizmalar; doku veya hücre kültürleri; biyolojik numuneler, örnegin biyolojik materyal numuneleri (kan, serum, idrar, serebrospinal sivi, gözyaslari, balgam, tükürük, doku numuneleri); laboratuar numuneleri; gida, su veya hava numuneleri; biyolojik ürün numuneleri, örnegin hücrelerin, özellikle arzu edilen bir glikoproteini sentezleyen rekombinant hücrelerin özütlerini kapsar. Tipik olarak numunenin HIV içerdiginden süphe edilecektir. Numuneler, su ve organik solvent/su karisimlari da dahil olmak üzere herhangi bir ortamin içine alinabilir. Numuneler, insanlar gibi canli organizmalari ve hücre kültürleri gibi yapay materyalleri kapsar. Bulus konusu muamele adimi, bulus konusu bilesimin numuneye ilave edilmesini veya bilesimin bir öncülünün numuneye ilave edilmesini içerir. Ekleme adimi yukarida tarif edilen herhangi bir uygulama yöntemini içerir. Arzu edildigi takdirde, bilesim uygulandiktan sonra HIV aktivitesi, HIV aktivitesini saptamaya yönelik dogrudan ve dolayli yöntemler de dahil olmak üzere herhangi bir yöntemle gözlemlenebilir. HIV aktivitesini saptamaya yönelik nicel, nitel ve yari nicel yöntemlerin. tümü öngörülmektedir. Tipik olarak yukarida tarif edilen tarama yöntemlerinden biri uygulanir, ancak bir canli organizmanin fizyolojik özelliklerinin gözlemlenmesi gibi herhangi bir diger yöntem de geçerlidir. Birçok organizma HIV içerir. Bulus konusu bilesikler hayvanlarda veya insanlarda HIV aktivasyonu ile iliskili durumlarin tedavisinde veya profilaksisinde faydalidir. Ancak, HIV'yi inhibe etme kapasitesine sahip bilesikler taranirken, enzim analiz sonuçlarinin hücre kültürü analizleriyle korelasyon halinde olmayabilecegi dikkate alinmalidir. Dolayisiyla, hücre esasli bir analiz birincil tarama araci olmalidir. HIV Inhibitörlerine Yönelik Taramalar Bulus konusu bilesimler, enzim aktivitesini degerlendirmeye yönelik konvansiyonel tekniklerden herhangi biri araciligiyla, HIV'ye karsi inhibe edici aktivite için taranir. Bulus kapsaminda tipik olarak bilesimler ilk önce in vitro HIV inhibisyonu için taranir ve akabinde inhibe edici aktivite sergileyen bilesimler in Vivo aktivite için taranir. In Vivo kullanim için yaklasik 5 X 10"'6 M'den, tipik olarak yaklasik 1 X 10"7 M'den ve tercihen yaklasik 5 X 10"8 M'den düsük in vitro Ki (inhibisyon sabiti) degerlerine sahip bilesimler tercih edilir. Faydali in vitro taramalar ayrintili olarak tarif edilmistir. Farmasötik Formülasyonlar Bulus konusu bilesikler, mutat uygulamaya göre seçilecek konvansiyonel tasiyicilar ve eksipiyanlar ile birlikte formüle edilir. Tabletler eksipiyanlar, glidantlar, dolgu maddeleri, baglayicilar içerecektir. Sulu formülasyonlar steril formda hazirlanir ve oral uygulama disinda baska bir sekilde uygulanmasi arzu edildiginde genel olarak izotonik olacaktir. Tüm formülasyonlar istege bagli olarak "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) referansli yayinda tarif edilenler gibi eksipiyanlar içerecektir. Eksipiyanlar askorbik asit ve baska antioksidanlar, kelatlayicilar, örnegin EDTA, karbonhidratlar, örnegin dekstrin, hidroksialkilselüloz, hidroksialkilmetilselüloz, stearik asidi kapsar. Formülasyonlarin pH seviyesi yaklasik 3 ila yaklasik 11 araliginda degisir, ancak yaygin olarak yaklasik 7 ila O'dir. Etken maddelerin tek basina verilmesi mümkündür, ancak farmasötik formülasyonlar seklinde sunulmasi tercih edilebilir. Veterinerlik ve insan kullanimina yönelik bulus konusu formülasyonlar, yukarida tanimlandigi üzere (ni az bir etken maddeyi, kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici ve istege bagli olarak diger terapötik bilesenler ile birlikte içerir. Tasiyici (tasiyicilar), formülasyonun diger terkip maddeleri ile uyumlu olmasi ve alici için fizyolojik olarak zararsiz olmasi bakimindan "kabul edilebilir" olmalidir. Formülasyonlar, yukaridaki uygulama yollari için uygun olanlari kapsar. Formülasyonlar uygun bir sekilde birim dozaj formu halinde sunulabilir ve eczacilik alaninda layikiyla bilinen metotlardan herhangi birine göre hazirlanabilir. Teknikler ve formülasyonlar genel olarak Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) referansli yayinda bulunabilir. Bu tip yöntemler, etken maddenin bir veya daha fazla yardimci terkip maddesinden olusan bir tasiyici ile bir araya getirilmesi adimini içerir. Formülasyonlar genel olarak etken madde ile sivi tasiyicilari veya ince sekilde bölünmüs kati tasiyicilari veya her ikisini tekdüze ve derinlemesine birlestirerek ve daha sonra gerekli görüldügü takdirde elde edilen ürünü sekillendirerek hazirlanabilir. Oral uygulama için uygun bulus konusu formülasyonlar, her biri etken maddenin önceden belirlenmis bir miktarini toz veya granül, bir sulu veya susuz sivi içerisinde solüsyon veya süspansiyon ya da suda yag tipi sivi emülsiyon veya yagda su tipi sivi emülsiyon formunda içeren ayri birimler halinde, mesela kapsüller, kaseler veya tabletler halinde sunulabilir. Etken madde bir bolus, elektuar veya macun formunda da uygulanabilir. Bir tablet, bir veya daha fazla yardimci terkip Haddesi ile birlikte basini veya döküm yöntemleri ile üretilir. Basilmis tabletler, toz veya granül gibi bir serbest akiskan formundaki etken maddenin, uygun bir makine içerisinde, istege göre bir baglayici, koruyucu, atil seyreltici, yüzey aktif veya dagitici ile karisim halinde basilmasi yoluyla hazirlanabilir. Kaliplanmis tabletler, bir atil sivi seyreltici ile nemlendirilmis toz halindeki etken maddeyi içeren bir karisimin uygun bir makinede kaliplanmasi yoluyla hazirlanabilir. Tabletler istege göre kaplanmis veya çentikli olabilir ve istege bagli olarak içerdigi etken maddenin yavas veya kontrollü salimini saglayacak sekilde formüle edilir. Göze veya agiz ve cilt gibi diger harici dokulara uygulama için, formülasyonlar tercihen etken maddeyi (maddeleri) örnegin %0.075 ila %20 (a/a) (etken maddeyi (maddeleri) %0.l ila %20 araliginda %O.l'lik (a/a), örnegin %O.6'lik (a/a), %O.7'lik (a/a) vs. artislarla içerir), tercihen %O.2 ila %15 (a/a) ve en çok tercih edildigi haliyle %0.5 ila %lO'luk (a/a) bir miktarda içeren bir topikal merhem veya krem formunda uygulanir. Bir merhem içerisinde formüle edildiklerinde etken maddeler parafinik veya suyla karisabilen bir merhem bazi ile birlikte kullanilabilir. Alternatif olarak etken maddeler bir krem içerisinde suda yag tipi bir krem bazi ile birlikte formüle edilebilir. Arzu edildigi takdirde, krem bazinin sulu fazi örnegin en az %30 (a/a) oraninda bir polihidrik alkol, yani iki veya daha fazla hidroksil grubuna sahip bir alkol, örnegin propilen glikol, bütan l,3-diol, mannitol, sorbitol, gliserol ve polietilen glikol (PEG 400 dahil) ve bunlarin karisimlarini içerebilir. Topikal formülasyonlar, arzu edilebilecegi üzere, ciltte veya etkilenmis diger alanlarda etken maddenin emilimini veya penetrasyonunu artiran bir bilesik içerebilir. Bu tip dermal penetrasyon artiricilarin örnekleri dimetil sülfoksit ve ilgili analoglari kapsar. Bulus konusu emülsiyonlarin yagli fazi bilinen bir sekilde bilinen terkip maddelerinden olusabilir. Faz sadece bir emulgatör (emulgan olarak da bilinir) içerebilir, ancak arzu edilebilecegi üzere en az bir emulgatör ile bir kati yag ve/Veya bir sivi yagin bir karisimini içerir. Tercihen, bir stabilizör olarak islev gören bir lipofilik emülgatör ile birlikte bir hidrofilik emülgatör dahil edilir. Ayrica hem bir sivi yagin hem de bir kati yagin dahil edilmesi tercih edilir. Stabilizör (stabilizörler) ile birlikte veya bunlar olmaksizin, emülgatör (emülgatörler) birlikte emülgatör vaksi meydana getirir, vaks ise sivi yag ve kati yag ile birlikte krem formülasyonlarinin yagli daginik fazini olusturan emülgatör merhem bazini meydana getirir. Bulus konusu formülasyonda kullanilmaya uygun emülganlar ve emulsiyon stabilizörleri Tween® 60, Spanß 80, ketostearil alkol, benzil alkol, miristil alkol, gliseril mono-stearat ve sodyum lauril sülfati kapsar. Formülasyon için uygun sivi yaglarin veya kati yaglarin seçimi, arzu edilen kozmetik özelliklerin elde edilmesi esasina dayanir. Krem tercihen tüplerden veya diger kaplardan sizintiyi önlemek için uygun tutarliliga sahip olan, yagimsi olmayan, leke birakmayan ve yikanabilir bir üründür. Düz veya dallanmis Zincirli, monobazik veya dibazik alkil esterleri, örnegin di-izoadipat, izosetil stearat, hindistan cevizi yag asitlerinin propilen glikol diesteri, izopropil miristat, desil oleat, izopropil palmitat, bütil stearat, 2-etilheksil palmitat veya Crodamol CAP olarak bilinen dallanmis Zincirli esterlerin bir karisimi kullanilabilir, bunlardan son üçü tercih edilen esterlerdir. Bunlar, gerekli özelliklere bagli olarak tek basina veya kombinasyon halinde kullanilabilir. Alternatif olarak yüksek erime noktali lipitler, örnegin beyaz yumusak parafin ve/Veya sivi parafin veya diger mineral yaglar kullanilir. Bulus konusu farmasötik formülasyonlar, bulus konusu bir veya daha fazla bilesigi farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla tasiyici veya eksipiyan ve istege bagli olarak baska terapötik ajanlar ile birlikte içerir. Etken madde içeren farmasötik formülasyonlar, hedeflenen uygulama yöntemi için uygun herhangi bir formda bulunabilir. Oral kullanim için örnegin tabletler, troseler, pastiller, sulu veya yagli süspansiyonlar, dagilabilir tozlar veya granüller, emülsiyonlar, sert veya yumusak kapsüller, suruplar veya eliksirler hazirlanabilir. Oral kullanima yönelik bilesimler, farmasötik bilesimlerin üretimi için ilgili alanda bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir ve bu tip bilesimler yenebilir bir preparat saglamak amaciyla tatlandiricilar, aroma katicilar, renklendiriciler ve koruyucular da dahil olmak üzere bir veya daha fazla madde içerebilir. Etken maddeyi tablet üretimi için uygun toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile birlikte içeren tabletler kabul edilebilir niteliktedir. Bu eksipiyanlar örnegin kalsiyum veya sodyum karbonat, laktoz, laktoz monohidrat, kroskarmeloz sodyum, povidon, kalsiyum veya sodyum fosfat gibi atil seyrelticiler; misir nisastasi veya aljinik asit gibi granüllestiriciler ve dagiticilar; selüloz, mikrokristalin selüloz, nisasta, jelatin veya akasya gibi baglayicilar ve magnezyum stearat, stearik asit veya talk gibi kaydiricilar olabilir. Tabletler kaplanmamis olabilir veya gastrointestinal sistemde dagilmayi ve emilimi geciktirmek ve böylece daha uzun bir süre boyunca sürekli bir etki saglamak için› mikorokapsülleme gibi bilinen tekniklerle kaplanabilir. Örnegin gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi salim süresini geciktirici bir materyal tek basina veya bir vaks ile birlikte kullanilabilir. Oral kullanima yönelik formülasyonlar ayrica etken maddeyi kalsiyum fosfat veya kaolin gibi bir atil kati seyreltici ile karisim halinde içeren sert jelatin kapsüller veya etken maddeyi su veya bir yag ortami, örnegin yerfistigi yagi, sivi parafin veya zeytinyagi ile karisim halinde içeren yumusak jelatin kapsüller seklinde sunulabilir. Bulus konusu sulu süspansiyonlar etken maddeleri sulu süspansiyon üretimi için uygun eksipiyanlar ile karisim halinde içerir. Bu tip eksipiyanlar sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz, sodyum aljinat, polivinilpirrolidon, kitre zamki ve akasya zamki gibi bir süspansiyon yapiciyi ve dogal yoldan meydana gelen bir fosfatid (örnegin lesitin), bir alkilen oksit ile bir yag asidinin kondenzasyon ürünü (örnegin polioksietilen stearat), etilen oksit ile bir uzun zincirli alifatik alkolün kondenzasyon ürünü (örnegin heptadekaetilenoksiketanol), etilen oksit ile bir yag asidinden ve bir heksitol anhidrürden türetilen bir kismi esterin kondenzasyon ürünü (örnegin polioksietilen sorbitan monooleat) gibi dagitici veya islaticilari kapsar. Sulu süspansiyon ayrica bir veya daha fazla koruyucu, mesela etil veya n-propil p-hidroksibenzoat, bir veya daha fazla renklendirici, bir veya daha fazla aroma katici ve bir veya daha fazla tatlandirici, mesela sakaroz veya sakarin içerebilir. Yag süspansiyonlari etken maddenin bir bitkisel yag, örnegin yerfistigi yagi, zeytinyagi, susam yagi veya hindistancevizi yaginda ya da sivi parafin gibi bir mineral yagda süspansiyon haline getirilmesi yoluyla formüle edilebilir. Oral süspansiyonlar balmumu, sert parafin veya setil alkol gibi bir kivam artirici içerebilir. Bir yenebilir oral preparatin elde edilmesi amaciyla formülasyonlara yukarida belirtilenlere benzer tatlandirici maddeler` ve aroma katici maddeler ilave edilebilir. Bu bilesimler askorbik asit gibi bir antioksidan ilave edilerek korunabilir. Bir sulu süspansiyonun su ilave edilerek hazirlanmasi için elverisli bulus konusu dagilabilen tozlar~ ve granuller sayesinde etken maddenin bir dispersiyon yapici veya islatici, süspansiyon yapici ve bir veya daha fazla koruyucu ile karisim halinde saglanabilir. Uygun dispersiyon yapici veya islatici ve süspansiyon yapici örnekleri yukarida verilmistir. Ilave eksipiyanlar, örnegin tatlandiricilar, aroma katicilar ve renklendiriciler de ilave edilebilir. Bulus konusu farmasötik bilesimler ayrica suda yag emülsiyonlari formunda bulunabilir. Burada yag fazi olarak bir bitkisel yag, örnegin zeytinyagi veya yerfistigi yagi ya da bir mineral yag, örnegin sivi parafin veya bunlarin bir karisimi kullanilabilir. Uygun emülgatörler dogal yoldan meydana gelen zamklari, örnegin akasya zamki veya kitre zamkini; dogal yoldan meydana gelen fosfatitleri, örnegin soya fasulyesi lesitinini, yag asitlerinden ve heksitol anhidrürlerden türetilen esterleri veya kismi esterleri, örnegin sorbitan monooleati ve bu kismi esterlerin etilen oksit ile kondenzasyon ürünlerini, örnegin polioksietilen sorbitan nwnooleati kapsar. Emülsiyon ayrica tatlandirici ve aroma katici ihtiva edebilir. Suruplar ve eliksirler gliserol, sorbitol veya sakaroz gibi tatlandiricilar ile birlikte formüle edilebilir. Bu tip formülasyonlar ayrica bir yatistirici, bir koruyucu, bir aroma katici veya bir renklendirici ihtiva edebilir. Bulus konusu farmasötik bilesimler bir enjekte edilebilir steril preparat, örnegin bir enjekte edilebilir steril sulu veya yagli süspansiyon formunda olabilir. Bu süspansiyon ilgili alanin bilinen tekniklerine göre yukarida belirtilen uygun dispersiyon yapicilarin veya islaticilarin ve süspansiyon yapicilarin kullanilmasi yoluyla formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparat ayrica bir toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir seyreltici veya solvent içinde bir steril enjekte edilebilir solüsyon veya süspansiyon, örnegin 1,3-bütan-diol içinde bir solüsyon olabilir ya da bir liyofilize toz seklinde hazirlanabilir. Kullanilabilecek uygun araçlar ve solventler su, Ringer solüsyonu ve izotonik sodyum klorür solüsyonudur. Bunlarin yani sira, bir solvent veya süspansiyon yapici ortam olarak steril sabit yaglar` da konvansiyonel sekilde kullanilabilir. Bu amaçla, sentetik. mono veya di-gliseritler` de dahil olmak üzere herhangi bir karma sabit yag da kullanilabilir. Bunlara ek olarak, enjekte edilebilir preparatlar hazirlanirken benzer sekilde oleik asit gibi yag asitleri de kullanilabilir. Bir tekli dozaj formunu üretmek üzere tasiyici nmteryal ile birlestirilebilecek etken madde miktari, tedavi edilen konakçiya ve belirli uygulama moduna bagli olarak degisecektir. Örnegin insanlarda oral uygulamaya yönelik bir zaman salimli formülasyon, toplani bilesimin yaklasik %5 ila yaklasik %95'i (agirlikzagirlik) araliginda degisebilen uygun ve elverisli bir tasiyici materyal miktari ile birlikte terkip edilmis halde yaklasik olarak 1 ila 1000 mg etken madde içerebilir. Farmasötik bilesim uygulama için kolayca ölçülebilir miktarlar saglayacak sekilde hazirlanabilir. Örnegin intravenöz infüzyona yönelik bir sulu solüsyon, uygun bir hacmin yaklasik 30 mL/sa'lik bir hizda infüzyonunu saglayabilecek sekilde bir mililitre solüsyonda yaklasik 3 ila 500 ug etken madde içerebilir. Göze uygulama için uygun formülasyonlar, etken maddenin uygun bir tasiyici içinde, özellikle etken madde için bir sulu solvent içinde çözülmesi veya süspansiyon haline getirilmesi yoluyla elde edilen göz damlalarini kapsar. Bu tip formülasyonlarda etken madde tercihen %O.5 ila %ZO'lik (a/a), avantajli bir sekilde %0.5 ila %lO'luk (a/a) ve özellikle yaklasik %l.5'lik (a/a) bir konsantrasyonda bulunur. Agizda topikal uygulama için uygun formülasyonlar, etken maddeyi bir aromali baz, genellikle sakaroz ve akasya veya kitre içerisinde ihtiva eden pastilleri; etken maddeyi bir atil baz, örnegin jelatin ve gliserin veya sakaroz ve akasya içerisinde ihtiva eden pastilleri ve etken maddeyi uygun bir sivi tasiyici içerisinde ihtiva eden gargaralari kapsar. Rektal uygulamaya yönelik formülasyonlar, örnegin kakao yagi veya bir salisilat içeren uygun bir baz ile bir fitil formunda sunulabilir. Intrapulmoner` veya nazal uygulama için uygun formülasyonlar, alveol keselerine ulasimi saglamak üzere nazal geçitten hizli inhalasyon yoluyla. veya agizdan. inhalasyon yoluyla uygulanan örnegin 0.1 ila 500 mikron araliginda bir partikül boyutuna sahiptir (0.1 ila 500 mikron araliginda mikron mertebesinde artislarla 0.5, 1, 30 mikron, 35 mikron ve benzeri partikül boyutlari dahil). Uygun formülasyonlar etken maddenin sulu veya yagli solüsyonlarini kapsar. Aerosol veya kuru toz uygulamasi için uygun formülasyonlar konvansiyonel yöntemlere göre hazirlanabilir ve diger terapötik ajanlar, örnegin asagida tarif edildigi üzere bugüne kadar HIV aktivitesi ile iliskili durumlarin tedavisinde veya profilaksisinde kullanilan bilesikler ile birlikte uygulanabilir. Vajinal uygulama için uygun formülasyonlar, etken maddenin yani sira ilgili alanda uygun oldugu bilinen tasiyicilar içeren peserler, tamponlar, kremler, jeller, macunlar, köpükler veya sprey formülasyonlari kapsar. Parenteral uygulama için uygun formulasyonlar, formülasyonun alicinin kani ile izotonikligini ayarlayan antioksidanlar, tamponlar, bakteriyostatik maddeler ve çözücüler gibi ilave maddeler ihtiva edebilen sulu ve susuz steril enjeksiyon solüsyonlarini ve süspansiyon yapici maddeler ve kivam artirici maddeler ihtiva edebilen sulu ve susuz steril süspansiyonlari içerir. Formülasyonlar* tek. dozluk 'veya Çok dozluk kaplarin, örnegin kapali ampullerin veya flakonlarin içinde sunulur ve kullanimdan hemen önce sadece enjeksiyonluk su gibi bir steril sivi tasiyicinin eklenmesini gerektiren dondurularak kurutulmus (liyofilize) bir formda saklanabilir. Ekstamporane enjeksiyon solüsyonlari ve süspansiyonlari, yukarida tarif edilen tipteki steril tozlardan, granüllerden ve tabletlerden hazirlanir. Tercih edilen birim dozaj formülasyonlari, yukarida belirtildigi üzere etken maddenin bir günlük dozunu veya birim günlük alt dozunu veya bunlarin uygun bir fraksiyonunu içeren formülasyonlardir. Bulus konusu formülasyonlarin, yukarida özellikle belirtilen terkip maddelerine ek olarak, ilgili alanda formülasyonun tipine göre konvansiyonel olarak kullanilan baska maddeleri de içerebilecegi, mesela oral uygulamaya yönelik formülasyonlarin aroma katicilar ihtiva edebilecegi anlasilmalidir. Bulus ilaveten yukarida tanimlanan en az bir etken maddeyi bir veterinerlik tasiyicisi ile birlikte içeren veterinerlik bilesimleri saglar. Veterinerlik tasiyicilari bilesimin uygulanmasi için faydali materyallerdir ve aksi takdirde atil veya veterinerlik alaninda kabul edilebilir olan ve etken madde ile uyumlu olan kati, sivi veya gaz halinde materyaller olabilir. Bu veterinerlik bilesimleri oral yoldan, parenteral yoldan veya arzu edilen herhangi bir diger yoldan uygulanabilir. Bulus konusu bilesikler ayrica daha seyrek doz uygulamasi saglamak veya etken maddenin farmakokinetik veya toksisite profilini iyilestirmek amaciyla etken maddenin kontrollü salimini saglayacak sekilde formüle edilebilir. Dolayisiyla bulus ayrica sürekli veya kontrollü salim için formüle edilmis bulus konusu bir veya daha fazla bilesigi içeren bilesimler saglar. Etken maddenin etkili dozu en azindan tedavi edilen durumun dogasina, toksisiteye, bilesigin profilaktik olarak (daha düsük dozlar) kullanilip kullanilmadigina, uygulama yöntemine ve farmasötik formülasyona. baglidir ve klinisyen tarafindan konvansiyonel doz artirimi çalismalariyla belirlenecektir. Yaklasik 0.000l ila yaklasik 100 mg/kg beden agirligi/gün olmasi beklenebilir. Tipik olarak, yaklasik 0.01 ila yaklasik mg/kg beden agirligi/gün olmasi beklenir. Daha tipik olarak, yaklasik 0.0l ila yaklasik 5 mg/kg beden agirligi/gün olmasi beklenir. Daha tipik olarak, yaklasik 0.05 ila yaklasik 0.5 mg/kg beden agirligi/gün olmasi beklenir. Örnegin yaklasik 70 kg'lik beden agirligina sahip bir eriskin insan için günlük aday doz 1 mg ila 1000 mg ve tercihen 5 mg ila 500 mg araliginda degisecektir ve tekli veya çoklu doz formunda bulunabilir. Uygulama Yollari Bulus konusu bir veya daha fazla bilesik (ilerleyen kisimlarda etken maddeler olarak anilacaktir), tedavi edilecek duruma uygun herhangi bir yoldan verilebilir. Uygun yollar oral, rektal, nazal, topikal (bukkal ve sublingual dahil), vajinal ve parenteral (subkütanöz, intramusküler, intravenöz, intradermal, intratekal ve epidural dahil) yollari kapsar. Tercih edilen yolun örnegin alicinin durumuna bagli olarak degisebilecegi takdir edilecektir. Bulus konusu. bilesiklerin bir avantaji, oral biyoyararlanima sahip olmasi ve oral yoldan dozlanabilmesidir. Kombinasyon Tedavisi Bulus konusu bilesikler, yukarida belirtilen enfeksiyonlarin veya, durumlarin tedavisine veyar profilaksisine yönelikr diger terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Böylesi baska terapötik ajanlarin örnekleri, viral, parazitik veya bakteriyel enfeksiyonlarin veya iliskili durumlarin tedavisinde veya profilaksisinde ya da tümörlerin veya ilgili durumlarin tedavisinde etkili ajanlari kapsar ve sunlari içerir: 3'-azido-3'-deoksitimidin (zidovudin, AZT), 2'-deoksi- 3'-tiasitidin (3TC), 2',3'-dideoksi-2',3'-didehidroadenozin (D4A), 2',3'-dideoksi-2',3'-didehidrotimidin (D4T), karbovir (karbosiklik 2',3'-dideoksi-2',3'-didehidroguanozin), 3'- azido-Z',3'-dideoksiüridin, 5-florotimidin, (E)-5-(2- bromovinil)-2'-deoksiüridin (BVDU), 2-klorodeoksiadenozin, 2- deoksikoformisin, 5-florourasil, 5-floroüridin, 5-floro-2'- deoksiüridin, 5-triflorometil-2'-deoksiüridin, 6-azaüridin, 5- floroorotik asit, metotreksat, triasetilüridin, l-(2'-deoksi- 2'-floro-l-ß-arabinosil)-5-iyodositidin (FIAC), tetrahidro- imidazo(4,5, l-jk)-(l,4)-benzodiazepin-Z(lH)-tion (TIBO), 2'- nor-siklikGMP, 6-metoksipürin arabinosit (ara-M), 6- metoksipürin arabinosit 2'-O-valerat, sitozin arabinosit (ara- C), 2',3'-dideoksinükleositler, örnegin 2',3'-dideoksisitidin (ddC), 2',3'-dideoksiadenozin (ddA) ve 2',3'-dideoksiinozin (ddl), asiklik nükleositler, örnegin asiklovir, pensiklovir, famsiklovir, gansiklovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, SR) -9-tetrahidro-5- (fosfonometoksi)-2-furaniladenin, (ZR, SR)-1-tetrahidro-5- (fosfonometoksi)-2-furaniltimin, diger antiviraller, örnegin ribavirin (adenin arabinosit), 2-tio-6-azaüridin, tübersidin, aurintrikarboksilik asit, 3-deazaneoplanosin, neoplanosin, rimantidin, adamantin ve foskarnet (trisodyum fosfonoformat), antibakteriyel ajanlar, örnegin bakterisidal florokinolonlar (siprofloksasin, pefloksasin), aminoglikosit bakterisidal antibiyotikler (streptomisin, gentamisin amikasin) ß-laktamaz inhibitörleri (sefalosporinler, penisilinler), diger antibakteriyeller, örnegin tetrasiklin, izoniazid, rifampin, sefoperazon, clatromisin ve azitromisin, antiparazitik veya antifungal ajanlar, örnegin pentamidin (l,5-bis(4'- aminofenoksi)pentan), 9-deaza-inozin, Sülfametoksazol, sülfadiazin, kinapiramin, kinin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, Amfoterisin B, 5-florositozin, klotrimazol, heksadesilfosfokolin ve nistatin, renal ekskresyon inhibitörleri, örnegin probenisid, nükleosit tasinim inhibitörleri, örnegin dipiridamol, dilazep ve nitrobenziltioinozin, immün modülatörler, örnegin FK506, siklosporin A, timosin a-l; sitokinler, örnegin TNF ve TGF-ß; interferonlar, örnegin IFN-a, IFN-ß ve IFN-y, interlökinler, örnegin çesitli interlökinler, makrofaj/granülosit koloni uyarici faktörler, örnegin GM-CSF, G-CSF, M-CSF, sitokin antagonistleri, örnegin anti-TNF antikorlar, anti-interlökin antikorlar, çözünür interlökin reseptörleri, protein kinaz C inhibitörleri. TR TR TR
TR2019/06416T 2004-07-27 2005-07-26 Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları. TR201906416T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59181104P 2004-07-27 2004-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201906416T4 true TR201906416T4 (tr) 2019-05-21

Family

ID=35502668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/06416T TR201906416T4 (tr) 2004-07-27 2005-07-26 Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları.

Country Status (35)

Country Link
US (11) US7871991B2 (tr)
EP (4) EP2258376B1 (tr)
JP (3) JP2008508291A (tr)
KR (2) KR101233824B1 (tr)
CN (4) CN101027062A (tr)
AP (2) AP2412A (tr)
AR (1) AR051922A1 (tr)
AT (2) ATE505196T1 (tr)
AU (2) AU2005330489B2 (tr)
BR (2) BRPI0512690A (tr)
CA (2) CA2574514A1 (tr)
CY (2) CY1111709T1 (tr)
DE (2) DE602005027466D1 (tr)
DK (2) DK2258376T3 (tr)
EA (2) EA019419B1 (tr)
ES (3) ES2363160T3 (tr)
HR (4) HRP20070078A2 (tr)
HU (1) HUE043207T2 (tr)
IL (2) IL180758A (tr)
IS (2) IS8595A (tr)
LT (1) LT2258376T (tr)
ME (2) ME03423B (tr)
MX (2) MX2007001053A (tr)
NO (5) NO339020B1 (tr)
NZ (2) NZ553405A (tr)
PL (4) PL1778251T3 (tr)
PT (2) PT2258376T (tr)
RS (2) RS51799B (tr)
SG (1) SG155164A1 (tr)
SI (2) SI2258376T1 (tr)
TR (1) TR201906416T4 (tr)
TW (1) TWI362934B (tr)
UA (2) UA88313C2 (tr)
WO (2) WO2006110157A2 (tr)
ZA (2) ZA200701466B (tr)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
PL377342A1 (pl) 2002-11-15 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
HRP20070078A2 (hr) * 2004-07-27 2007-05-31 Gilead Sciences Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv
AU2006272521A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2125802A4 (en) * 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
PT2307435E (pt) * 2008-07-08 2012-09-19 Gilead Sciences Inc Sais de compostos inibidores de vih
US8716263B2 (en) * 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP3450438A1 (en) 2011-05-19 2019-03-06 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
EP2567961A1 (en) 2011-09-08 2013-03-13 Straitmark Holding AG Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG11201400664WA (en) 2011-09-16 2014-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods for treating hcv
CN113264959A (zh) * 2011-10-07 2021-08-17 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN110179995A (zh) * 2012-12-28 2019-08-30 塔弗达治疗有限公司 包封在颗粒中的靶向缀合物及其制剂
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106414945B (zh) * 2014-05-28 2019-08-30 沃尔沃卡车集团 涡轮复合单元
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (tr) 2014-06-20 2018-06-23
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3237414B1 (en) 2014-12-24 2019-05-08 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the tratment of hiv
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
SG11201705184PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
US20190022116A1 (en) 2014-12-26 2019-01-24 Emory University N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-Viral Uses Related Thereto
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
HK1258276A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-08 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗hiv的化合物和组合
CN109311967B (zh) 2015-12-15 2022-03-04 吉利德科学公司 人免疫缺陷病毒中和抗体
JP6860585B2 (ja) * 2016-03-09 2021-04-14 ヤンセン バイオファーマ インク． 非環状抗ウイルス 優先出願の参照による組み込み
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP4483875A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
PL3347352T3 (pl) 2016-08-19 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne użyteczne do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia zakażenia wirusem HIV
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3518935A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3519409B1 (en) 2016-09-28 2024-09-18 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
TW202510891A (zh) 2017-01-31 2025-03-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
US20190374557A1 (en) * 2017-02-28 2019-12-12 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Cyclobutyl (S)-2-[[[(R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]-propanoates, and production process and application thereof
CN118440096A (zh) 2017-06-20 2024-08-06 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
KR102324568B1 (ko) 2017-06-21 2021-11-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 HIV gp120 및 CD3을 표적화하는 다중특이적 항체
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
DK3706762T3 (da) 2017-12-07 2024-12-16 Univ Emory N4-hydroxycytidin og derivater og antivirale anvendelser relateret dertil
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
JP7038843B2 (ja) 2018-02-16 2022-03-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置において有用な治療用化合物を調製するための方法および中間体
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CR20200653A (es) 2018-07-03 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y métodos de uso
KR20230141905A (ko) 2018-07-16 2023-10-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202544011A (zh) 2019-03-22 2025-11-16 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
US12419902B2 (en) 2019-03-31 2025-09-23 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
WO2020263830A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
AU2020315598B2 (en) 2019-07-16 2024-12-12 Gilead Sciences, Inc. HIV vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021108544A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
HRP20241518T1 (hr) 2019-12-24 2025-01-03 Carna Biosciences, Inc. Spojevi koji moduliraju diacilglicerinkinazu
JP7453399B2 (ja) 2020-02-24 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
ES3054072T3 (en) 2020-08-07 2026-01-29 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2022038539A2 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
PL4196479T3 (pl) 2021-01-19 2024-03-18 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirydotriazynowe i ich zastosowania
US20240261317A1 (en) * 2021-05-17 2024-08-08 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptaseusing a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3235405A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Omar MOUKHA-CHAFIQ Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
US12084467B2 (en) 2021-12-03 2024-09-10 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
CN118369316A (zh) 2021-12-03 2024-07-19 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TWI867601B (zh) 2022-07-01 2024-12-21 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
AU2023307100A1 (en) 2022-07-12 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
KR20250051732A (ko) 2022-08-26 2025-04-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 광범위 중화 항체를 위한 투여 및 일정 요법
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
WO2024238794A2 (en) * 2023-05-16 2024-11-21 Lilac Therapeutics, Inc. Phenol prodrugs
AU2024283382A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
WO2024249573A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
TW202448483A (zh) 2023-05-31 2024-12-16 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ之治療性化合物
AU2023460182A1 (en) 2023-07-28 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025080863A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025080879A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025212814A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276351A (en) 1980-06-30 1981-06-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPH035439Y2 (tr) 1985-06-04 1991-02-12
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2297294C (en) * 1989-05-15 2005-11-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2722673B2 (ja) 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
EP0465297B1 (en) 1990-07-04 1996-01-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 9-Purinyl phosphonic acid derivatives
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE4138584A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
US5670497A (en) 1993-07-14 1997-09-23 Ciba-Geigy Corporation Cyclic hydrazine compounds
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2171743C (en) 1993-09-17 2007-11-20 Norbert W. Bischofberger Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
PL183931B1 (pl) 1994-09-26 2002-08-30 Shionogi & Co Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
AU710492B2 (en) 1994-11-04 1999-09-23 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting HIV protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
JPH11508541A (ja) 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ二環式化合物
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
EP0852233A4 (en) 1995-09-21 1999-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd CYCLOSPORIN PHOSPHATE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
ES2186911T3 (es) 1996-08-13 2003-05-16 Mitsubishi Chem Corp Compuestos nucleotidico de fosfonato.
JP2002514183A (ja) 1996-09-17 2002-05-14 スーパージェン・インコーポレーテッド リン脂質薬剤誘導体
ES2225958T3 (es) 1996-10-09 2005-03-16 Pharmasset, Ltd. Compuestos bisfonato micofenolicos.
US6018049A (en) 1996-12-26 2000-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoylated imidazole derivatives
AU1810399A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
HK1043796B (en) 1999-03-05 2007-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
AU780973B2 (en) 1999-06-25 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
HK1050627B (en) 1999-12-03 2008-12-24 The Regents Of The University Of California Phosphonate compounds
EP1242431A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
WO2001064693A1 (fr) 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
IL153363A0 (en) 2000-06-13 2003-07-06 Shionogi & Co Pharmaceutical compositions containing propenone derivatives
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
AU8294101A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
CN1264512C (zh) 2000-09-08 2006-07-19 泽里新药工业株式会社 含有氨基噻唑衍生物、用于治疗结肠运动功能障碍的药用组合物
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
EP1366055A2 (en) 2000-12-15 2003-12-03 Pharmasset Limited Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
KR100701437B1 (ko) 2000-12-28 2007-03-30 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체 및 그 의약 용도
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
EP1377568A1 (en) 2001-01-31 2004-01-07 Warner-Lambert Company LLC Method for carbamoylating alcohols
HN2002000030A (es) 2001-02-12 2004-06-07 Wyeth Corp Nueva sal succinato de o-desmetil-venlafaxina
US6962684B2 (en) 2001-05-31 2005-11-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Activated alumina formed body and method for producing the same
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
EP2305808B1 (en) 2001-06-20 2016-03-02 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
AU2002339423B2 (en) 2001-07-20 2007-03-15 Bioagency Ag Organo-phosphorous compounds for activating gamma/delta T cells
JPWO2003016286A1 (ja) * 2001-08-17 2004-12-02 三共アグロ株式会社 ３−フェノキシ−４−ピリダジノール誘導体及びそれを含有する除草剤組成物
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
DE60209929T2 (de) 2001-11-29 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
CN1617877A (zh) 2001-12-07 2005-05-18 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸类似物在治疗乙肝病毒感染方面的用途
WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
CA2470423C (en) 2001-12-21 2011-03-15 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
EP2407473A3 (en) 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
DE60327994D1 (de) 2002-02-08 2009-07-30 Conforma Therapeutics Corp Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
WO2003087090A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
CN101041669A (zh) * 2002-04-26 2007-09-26 吉里德科学公司 非核苷逆转录酶抑制剂
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
CA2499819A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
US20040157793A1 (en) * 2002-11-12 2004-08-12 Stuyver Lieven J. Modified nucleosides as antiviral agents
EA012844B1 (ru) 2003-02-19 2009-12-30 Йельский Университет Аналоги противовирусных нуклеозидов и способы лечения вирусных инфекций, в частности вич-инфекций
KR20060028632A (ko) 2003-04-25 2006-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항염증 포스포네이트 화합물
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
KR20060061930A (ko) * 2003-04-25 2006-06-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항암성 포스포네이트 유사체
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
MXPA05011287A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Analogos de fosfonato anti-cancer.
US7429565B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
NZ542343A (en) 2003-04-25 2009-03-31 Gilead Sciences Inc Immunomodulator phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7186863B2 (en) 2003-05-23 2007-03-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
CA2528931C (en) * 2003-06-16 2011-07-26 Ajinomoto Co., Inc. Inosine derivatives and production methods therefor
US7579332B2 (en) 2003-07-30 2009-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
EP1658277B1 (en) 2003-08-18 2012-04-04 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7273717B2 (en) 2003-10-24 2007-09-25 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase B
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
MXPA06006899A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Derivados de carbovir y abacavir 4'-sustituidos asi como compuestos relacionados con actividad antiviral de virus de inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis c.
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1550665A1 (en) * 2003-12-26 2005-07-06 Ajinomoto Co., Inc. A process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
US20090035315A1 (en) 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
HRP20070078A2 (hr) 2004-07-27 2007-05-31 Gilead Sciences Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv
WO2006015262A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Coherix, Inc. Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
WO2007019255A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
WO2007075452A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Wyeth Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
PL2487161T5 (pl) 2007-02-23 2024-09-09 Gilead Sciences, Inc. <div>Modulatory właściwości farmakokinetycznych środków terapeutycznych</div><div> </div>
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
PT2307435E (pt) 2008-07-08 2012-09-19 Gilead Sciences Inc Sais de compostos inibidores de vih
JP4330086B1 (ja) 2009-02-09 2009-09-09 株式会社テクネス 非酸化物セラミックス製品の製造方法
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
WO2014055603A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070043867A (ko) 2007-04-25
NO20161521L (no) 2007-04-26
US20180086784A1 (en) 2018-03-29
US20170088576A1 (en) 2017-03-30
SG155164A1 (en) 2009-09-30
KR101233824B1 (ko) 2013-02-18
CA2574514A1 (en) 2006-10-19
PL382843A1 (pl) 2008-01-21
EP2258376A1 (en) 2010-12-08
AP2007003912A0 (en) 2007-02-28
RS58600B1 (sr) 2019-05-31
PL1778251T3 (pl) 2011-09-30
CN101027062A (zh) 2007-08-29
US8318701B2 (en) 2012-11-27
EP2258376B1 (en) 2019-02-27
NO339222B1 (no) 2016-11-21
NO20071078L (no) 2007-04-26
WO2006110157A2 (en) 2006-10-19
US8329926B2 (en) 2012-12-11
US20190315785A1 (en) 2019-10-17
EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
EP1778249A2 (en) 2007-05-02
CN101935333A (zh) 2011-01-05
DE602005027466D1 (de) 2011-05-26
NO20180243A1 (no) 2007-04-26
CN101031306B (zh) 2010-09-22
DK1778251T3 (da) 2011-07-18
AU2005267800B2 (en) 2012-05-24
ZA200701465B (en) 2008-09-25
AP2629A (en) 2013-03-28
EP1778251A2 (en) 2007-05-02
IL180758A0 (en) 2007-07-04
PL382846A1 (pl) 2008-01-21
PL230036B1 (pl) 2018-09-28
TWI362934B (en) 2012-05-01
WO2006015261A2 (en) 2006-02-09
PL216369B1 (pl) 2014-03-31
KR101233823B1 (ko) 2013-02-18
AU2005267800A1 (en) 2006-02-09
NO342571B1 (no) 2018-06-18
JP2011201911A (ja) 2011-10-13
CN101914124B (zh) 2012-07-18
HRP20070078A2 (hr) 2007-05-31
NO342132B1 (no) 2018-03-26
DE602005021506D1 (de) 2010-07-08
AR051922A1 (es) 2007-02-21
KR20070053722A (ko) 2007-05-25
NZ553405A (en) 2010-03-26
JP2008508291A (ja) 2008-03-21
LT2258376T (lt) 2019-05-10
EP1778249B1 (en) 2010-05-26
US9579332B2 (en) 2017-02-28
US7871991B2 (en) 2011-01-18
EA019419B1 (ru) 2014-03-31
UA88313C2 (ru) 2009-10-12
BRPI0512683A (pt) 2008-04-01
DK2258376T3 (en) 2019-04-15
WO2006110157A9 (en) 2007-03-08
EA019559B1 (ru) 2014-04-30
IL180781A0 (en) 2007-06-03
IS8595A (is) 2007-01-23
BRPI0512690A (pt) 2007-11-27
ES2720618T3 (es) 2019-07-23
CA2574121C (en) 2014-07-15
PL2258376T3 (pl) 2019-09-30
PT1778251E (pt) 2011-06-29
JP2008508315A (ja) 2008-03-21
NO20071077L (no) 2007-04-26
HUE043207T2 (hu) 2019-08-28
SI2258376T1 (sl) 2019-04-30
US20170210770A1 (en) 2017-07-27
CN101031306A (zh) 2007-09-05
MX2007001053A (es) 2007-07-25
US20130090302A1 (en) 2013-04-11
AP2007003899A0 (en) 2007-02-28
US20140288294A1 (en) 2014-09-25
US20130090299A1 (en) 2013-04-11
NZ553406A (en) 2010-08-27
ME03423B (me) 2020-01-20
CY1111709T1 (el) 2015-10-07
AU2005330489A1 (en) 2006-10-19
IS2840B (is) 2013-06-15
CY1121623T1 (el) 2020-07-31
IL180781A (en) 2011-12-29
NO20161612A1 (no) 2007-04-26
US20090202470A1 (en) 2009-08-13
HK1103648A1 (en) 2007-12-28
UA91688C2 (en) 2010-08-25
US8697861B2 (en) 2014-04-15
JP4954877B2 (ja) 2012-06-20
ATE469163T1 (de) 2010-06-15
EP3539546A1 (en) 2019-09-18
WO2006110157A3 (en) 2007-01-18
US20090012037A1 (en) 2009-01-08
MX2007001059A (es) 2008-01-16
AP2412A (en) 2012-06-01
ES2346454T3 (es) 2010-10-15
HRP20190712T1 (hr) 2019-05-31
SI1778251T1 (sl) 2011-07-29
TW200618804A (en) 2006-06-16
IS8594A (is) 2007-01-23
PT2258376T (pt) 2019-05-31
IL180758A (en) 2011-12-29
EA200700362A1 (ru) 2008-08-29
US20070049754A1 (en) 2007-03-01
NO339020B1 (no) 2016-11-07
HRP20110527T1 (hr) 2011-08-31
US20190345190A1 (en) 2019-11-14
HK1103649A1 (en) 2007-12-28
CA2574121A1 (en) 2006-02-09
EP1778251B1 (en) 2011-04-13
ME01945B (me) 2011-12-31
RS51799B (sr) 2011-12-31
HRP20070079A2 (en) 2007-05-31
WO2006015261A3 (en) 2006-11-16
AU2005330489B2 (en) 2011-08-25
ES2363160T3 (es) 2011-07-22
CN101914124A (zh) 2010-12-15
ATE505196T1 (de) 2011-04-15
ZA200701466B (en) 2008-04-30
US9457035B2 (en) 2016-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201906416T4 (tr) Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları.
US11266666B2 (en) Methods for treating Filoviridae virus infections
AU2024205205A1 (en) Methods for treating SARS CoV-2 infections
CA2998189C (en) Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
EP1628685B1 (en) Antiviral phosphonate analogs
JP2007515495A (ja) ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物
ES2357770T3 (es) Análogos de fosfonatos antivirales.
HK40035367A (en) A remdesivir compound for use in treating nipah virus infections
HK1151719B (en) Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds
HK1151719A (en) Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds
HK1259657A1 (en) Methods for treating filoviridae virus infections
HK1103649B (en) Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
HK1085944B (en) Antiviral phosphonate analogs