TR201810174T4 - Oküler uygulamalar için mikroimplantlar. - Google Patents

Abstract

(0,019) inç veya daha düşük çaplara sahip olan ve kendinden kapamalı yöntemler kullanılarak göze yerleştirilebilen mikroimplant dahil olmak üzere, homojen aktif içerik ve biyolojik olarak aşınabilir polimer karışımlarını içeren implantlar ve mikroimplantlar sağlanmaktadır. Çeşitli dar tolerans aralıklarında son derece tek tip implantlar ve mikroimplant serileri veren implantlar ve mikroimplantlar üretme yöntemleri sağlanmaktadır.

Description

0KÜLER UYGULAMALAR IÇIN MIKROIMPLANTLAR On bilgi Mevcut bulus, ilaçlar veya diger terapötik ajanlar gibi aktif içerikler içeren implantlara iliskindir. Daha özelde, mevcut bulus göz hastalEElarü ya da rahatsültklarliîi tedavisinde göz içine yerlestirilebilen implantlarla ilgilidir.

Göz hastaIJ'slarIi veya rahatsülmlarîi tedavi edilmesindeki birincil zorluk, ilaç veya diger terapötik ajanlar gibi aktif içeriklerin göz içine yerlestirilmesi ve bu aktif içeriklerin göz içinde terapötik olarak etkili bir yogunlukta gereken süre boyunca tutulmasIlI.

Sistemik uygulama ideal bir çözüm olmayabilir çünkü çogu kez aktif içeriklerin kabul edilemez yan etkilerinin slkl glriilni artmasi lile birlikte, etkili göz içi konsantrasyonlarl elde etmek için kabul edilemeyecek sekilde yüksek seviyelerde sistemik dozlamaya ihtiyaç vard r. Basit oküler damlatma veya uygulama birçok durumda kabul edilebilir bir alternatif degildir çünkü aktif içerikler gözyas hareketi ile hizli lbir sekilde yikanabilir veya gözün içinden genel dolasiîha bosaltliabilir. Ilaç çözümlerinden suprakoroidal enjeksiyonlar da yapImistI, ancak yine de ilaç yararIJJgDksa sürelidir. Tekrarlanan dozlama olmaksmmi yeterli süre boyunca ilacîi terapötik seviyelerini korumak zordur.

Bu sorunu çözme çabalarü göz içine yerlestirilebilen implantlarIi, istenen aktif içerigin kontrollü bir miktarmn birkaç gün, hafta, hatta aylar boyunca devamlESekilde salliabilecegi sekilde gelistirilmesine yol açmßtl. Daha önce bu sekildeki birçok cihaz bildirilmistir. Örnegin, bir göz rahatsâltgîîm tedavisinde bir gözün ön veya arka kßm Iia yerlestirmek üzere biyouyumlu implantlarsaçwayan ABD Patenti No. 4.853.224'e bakLnilz. ABD Patenti No. 5.164.188, ilgilenilen ilaçlar içeren biyolojik olarak parçalanabilir bir implantn gözün suprakoroidal bosluguna veya pars plana's na yerlestirilerek bir göz rahatsizlginini bir tedavi yöntemini aç klar. Ayrica bkz. Patent No. 5.824.072; 5.476.511; 4.997.652; 4.959.217; 4.668.506; ve 4.144.317. Diger yöntemler arasinda, bir ilaç içeren bir tlkaç veya perçini gözakîîia yerlestirilmesi bulunmaktadl (bkz ör. ABD Patent No. 5.466.233).

Bir implatmi yerlestirilmesi için gözün vitrözü, ön veya arka odalarüveya intraretinal, subretinal, intrakoroidal, suprakoroidal, intraskleral, episkleral, subkonjunktival, intrakorneal veya epikorneal bosluklar dahil gözün diger alanlarEgibi çesitli bölgeler mevcuttur. Istenilen yerlestirme bölgesi neresi olursa olsun, tipik yerlestirme metotlar ` nispeten invaziv cerrahi islemler gerektirir, gözde asritravma yaratma riski tasLn ve implantlrti as rl ikullan m n gerektirir. Örnegin, vitröz içine yerlestirme için kullanilan tipik bir yöntemde, sklera yoluyla bir kesi yapllln ve implant, forseps veya elle kavrama cihazHgibi diger araçlar kullanilarak vitröz içine yerlestirilir. Yerlestirildikten sonra forseps (veya kavrama cihazi) çikarmr ve kesi dikisle kapatilm. Alternatif olarak göz aküboyunca bir kesi yapIabilir, bir trokar kesi boyunca ilerletilebilir ve implant trokar araCJJgîyla yerlestirilebilir. Implantlarîi diger bölgelere, örnegin korneadaki bir kesi yoluyla gözün ön odasmia yerlestirilmesi için benzer yöntemler kullanttabilir.

Bu tekniklerin dezavantajlarü çok fazladI. Bu tekniklerde implantIi yogun kullanmi: gerekmekte olup ve bu durum implantli islemde zarar görme riskini dogurur. Buna benzer birçok implant polimer tabanldm ve nispeten kLnLlgandLn. Bu tür implantlarm bir bölümü zarar görmüs veya klrlm ssa, yerlestirildikten sonra implant taraf ndan verilen etkili terapötik doz önemli ölçüde degistirilecektir. Ayrlcta, hastadan hastaya tekrarlanabilir bir yerlestirme elde etmek için bu yöntemlerin kullanilmasi idogal olarak zorlasin. Ayrica en önemlisi, tüm bu tekniklerin göz içinde dikis gerektirecek kadar büyük bir kesi veya delme gerektirmesidir. Bu yüzden bu teknikler tipik olarak cerrahi bir ortamda gerçeklestirilir.

Dolayßýla gözde dikise ihtiyaç olmadan kendiliginden kapanmaya olanak tan &acak kadar küçük olan implantlarüyerlestirme yöntemleri dahil, göz içine implant yerlestirilmesini saglayacak minimal invaziv yöntemler arzu edilir. Bunun gibi minimal olarak invaziv yöntemlerin en önemli özelligi mümkün olan en küçük implantli kullaniîniolacaktî, böylece implantasyon sonucu gözde daha az travmaya neden olacakti. Ancak böyle küçük implantlar. üretilmesi özellikle güçtür, çünkü bu küçük implantlar homojen bilesimlere ve istenen bir süre boyunca istenen dozaj seviyelerinde aktif içeriklerin uygulanmas için tutarll isekillere, boyutlara ve morfolojilere sahip olmak zorundad r. Bu küçük implantlarln sekillerinde, boyutlar nda veya morfolojilerinde, bilesimlerin homojenligindeki veya tutarllliglndaki küçük farkliliklar beklenenden çok farkl miktarda aktif içerigin verilmesine neden olabilir ve bir göz hastalig veya rahats zlginln tedavisini degistirebilirler. Bu nedenle tek tip bilesimlere, sekillere, boyutlara ve morfolojilere sahip ve özellikle ticari olarak da mümkün olan bir ölçekte küçük implantlarn üretilmesi önemlidir.

ABD 2004/137059 A1 belgesi biyolojik olarak parçalanabilir göz implantlarü ve bunlar ni ekstrüzyonla üretimlerini açiklar.

Ayrica ABD 2002/0111603 A1 dokümani implantlar n ekstrüzyon ile üretimini açiklar. Özet Mevcut bulus bu ihtiyaçlarü karsilamakta ve istem 1'de tanimlanan bir parti göz mikroimplantlili yapImasiîida kullan Ian yöntem vasitaswla baska avantajlar saglamaktadî. Bulusun belirli yönlerinde, bir veya daha fazla terapötik ajan gibi aktif homojen içerik karßînlarliîiçeren ve bir polilaktik asit poliglikolik asit (PLGA) kopolimeri ve serbest bir asit ucuna sahip olan ve 0.483 milimetre (0.019 inç) veya daha küçük ve en tercihen 0.457 milimetre (0.018 inç) veya daha küçük çaplara sahip olan ve yukarIa tanmlanan çaplar gibi ortalama bir çap_± 0.0076 milimetre (± 0.0003 inç) olan bir polilaktik asit poliglikolik asit (PLGA) kopolimer karis m rii içeren biyolojik olarak asiniabilir polimerler içeren mikroimplantlar saglanmaktadin. Bu implantlar veya mikroimplantlar %2 veya daha az bir nispi kütle standart sapmasiria sahip partiler halinde üretilir. Bulusun bir yönünde, deksametazon gibi anti-enflamatuar bir ajan içeren mikroimplantlar temin edilir.

Bu tür mikroimplantlaririi uzunluklarFi yaklasik 7 milimetre veya daha az ve çaplariî 0.483 milimetre (0.019 inç) veya daha az olabilir. Bulus ayrßa, istenen hedef kütlenin belirli bir agIIiR yüzdesine ve/veya belirli kütle standart sapmalarîta sahip olan bu tür mikroimplantlara partilerini veya popülasyonlarli Ebaglar.

Bilesim ve/veya boyutlardaki sapmalar için çok dar toleranslar içinde implantlar ve mikroimplantlar üretmek için yöntemler saglanmaktadn Bu yöntemler, bir veya daha fazla aktif içerigin, polimerin ve/veya diger istege baglD eksipiyanlarîi (ör., salEn modülatörleri, tamponlar, vb.) partiküllerinin veya tozlarnri elde edilmesi, bu partiküllerin bir karsm içerisinde karistinlmasi,i bu karisimini filamanlara ekstrüde edilmesi, filamanlar n peletlemesi ve yüksek derecede homojenlik elde etmek ve bu filamanlari i istenen mikroimplantlara tam olarak kesmek için bir çift vidali iekstrüder kullanilarak ekstrüde edilmesi adimlarini içerir. Tek ve ikili ekstrüzyon yöntemleri kullan Iabilir.

Bulusun diger yönlerinde, optik, kütle, boyutsal veya diger ölçümlere dayanan mikroimplant partilerini kabul etmek veya reddetmek için yöntemler ve kriterler verilmektedir.

Burada tarif edilen her bir özellik ve bu özelliklerin iki veya daha fazlaslimi her bir kombinasyonu, böyle bir kombinasyonda yer alan özelliklerin kars IikI olarak tutarsiz olmamas_kosuluyla, mevcut bulusun kapsam na dahilindedir. Ek olarak, herhangi bir özellik veya özellik kombinasyonu, mevcut bulusun herhangi bir uygulamasindan özellikle hariç tutulabilir.

Mevcut bulusun ek özellikleri ve avantajlari] özellikle ekteki çizimlerle birlikte ele allidgîtda, asag Iaki açklama ve istemlerde ortaya konmaktad I.

Açiklama Asaglaki açmlama, mevcut bulusun daha etraflîia anlasÜmas: saglamak üzere spesifik konfigürasyonlar, parametreler veya benzerleri gibi says& spesifik ayrlitßlü ortaya koymaktadLn. Bununla birlikte, bu açiklamanin mevcut bulusun kapsamu üzerinde bir sninlama olmasiidegil, ancak örnek uygulamalarini daha iyi bir aç klamasini saglamasi amaçlanmist r.

Mikroimplantlar mevcut bulusa göre, göz hastaliklar ve rahats Zlklaririi itedavi etmek için göz içine yerlestirilebilir. Bu tür mikroimplantlar, ilave eksipiyanlarmi istege baglFblarak dahil edilebildigi, aktif içerik(ler) ve biyolojik olarak asliabilir polimerlerin bilesimlerini içerir.

Burada kullanJJdEgD sekliyle “implant” ifadesinin, gözdeki birçok bölgeye yerlestirilebilen herhangi bir göz implantü veya ilaç dagmmn cihazmîkapsamasü amaçlanmaktadî ve günler, haftalar, hatta aylar gibi belirli bir süre boyunca, kontrollü bir miktarda aktif içerigi salaçagü anlamma gelmektedir. Bu tür implantlar biyouyumludur ve tamammida olmamakla birlikte çogu durumda biyolojik olarak asLmabilir bir polimer gibi biyolojik olarak asimabilir bir maddeden meydana gelir.

“Mikroimplantlar", yeterince küçük bir enine kesit alan na sahip olup dag tm ile iliskili delik bölgesine gözün kendiliginden kapanmas yla sonuçlanan yöntemlere uygun olarak yerlestirilebilen implantlar anlamina gelir. mikroimplantlar kars lik gelen enine kesit geometrilere sahip olan kanüller yoluyla iletilmek üzere dairesel olmayan enine kesit geometrilere sahip olabilirler. Mikroimplantmi yuvarlak olmayan enine kesitli oldugu durumlarda, enine kesit alanü enine kesit geometrisine baglü olarak 0.16129 milimetre kareye (0.00025 inç kare) kadar ulasabilir veya daha fazla olabilir.

Mikroimplantlarmi, bir veya daha fazla aktif içerigin örnegin bir aktif içerigin partiküllerinin bir popülasyonunun nispeten küçük ünitelerini içerdigi anlasttabilir.

Burada kullan Idg haliyle, partiküller bir göz rahatsizllglnlltedavi etmek üzere herhangi bir sekilde ve bir hastaya uygulanan bir implanttan daha küçük boyutta olabilir. Sv oftalmik bilesimlerin aksine, mevcut mikroimplantlar, en az ndan baslang çta göz tedavisine ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmadan önce büyük ölçüde katl'haldedir. Mevcut bulusun “implantlari'l mikroimplantlard ITI.

Burada kullanühgtsekliyle “aktif içerik” terimi, tek basîia veya kombinasyon halinde, sürekli veya kontrollü salmnüistenen ve burada listelenen maddeler dahil ancak bunlarla smiIlEbImayan herhangi bir farmakolojik olarak aktif ajan anlammia gelir.

“Biyolojik olarak asîiabilir polimer” ifadesi, organizma içinde çözünen bir polimer veya polimerler anlamIia gelmektedir ve burada zaman içinde polimerin asIimasü istenen ajan salLm kinetiginin elde edilmesi için gereklidir.

Mevcut bulusa göre hazinlanan mikroimplantlar, genellikle daha büyük implantlaril implante ederken oldugu gibi gözde dikis veya baska bir cerrahi islem gerektirecek bir kesi veya delinme gerekmeksizin göz içine yerlestirilebilecek kadar küçük veya küçültülmüs boyut ve sekilde olabilirler. Mevcut mikroimplantlarla ve asagRila tarif edilen ekleme tekniklerine göre göz, mikroimplantli yerlestirilmesinden sonra “kendi kendine kapanabilir", böylece dikis veya ameliyat ihtiyacmiüve buna baglüagrüve travmayDortadan kaldlabilir ve ayrEta bu gibi islemlerin cerrahi bir ortamda yapImasEl ile ilgili zaman, maliyetler ve diger olumsuzluklardan kaçIiJBbilir. Burada kullanIdEgD sekliyle, mikroimplantlarî'i göze yerlestirilmesi için “kendinden kapamalî yöntemler, bir ya da daha fazla mikroimplantli bir kanül yoluyla ve bir hastanli gözünün istenen bölgelerinin içine, kanül deligi bölgesinde bir dikise ya da baska bir kapatma aracma ihtiyaç duymadan yerlestirilmesi yöntemlerini Ifade eder. Bu tür “kendinden kapamallî yöntemleri, kanülün çekilmesi sonrasi idelik bölgesinin hemen bütünüyle kapatllmasimi l gerektirmez, bunun yerine herhangi bir ilk sizint nlrti minimum olmasl Idurumunda bir cerrahln veya teknikte uzman bir kisi klinik yargls na dayanarak delik bölgesini dikme ya da baska benzeri kapatma yöntemleri sunmak zorunda kalmayacaktln.

Mevcut bulustaki mikroimplantlar, yüksek oranda tek tip temel özelliklere sahip olacak ve böylece aktif içerigin kesin ve dogru dozajliîlverme yetenegini koruyacak, böylece aktif içerigin belirli bir süre boyunca göze yüksek oranda kontrollü bir salmi orannütemin edecektir. Mevcut implantlardan salman aktif içerik seçici olarak gözün belirli bölgelerini hedef alabilir. Örnegin, aktif içerik bir hastan ni bir gözünün arka k'sm na yerlestirilen implantlar için implanttan serbest bLijaklabilir, böylece yerlestirilen implantmi aktif içerigi retinaya ya da gözün retinas nin bir kismina terapötik bir fayda saglar.

Mevcut implantlar, bir aktif içerik veya içeriklerin ve biyolojik olarak asmiabilir bir polimerin veya polimerlerin partiküllerinin kombinasyonlar* ile üretilebilir. Belirli süreçlerde, mikroimplantlar, bir aktif içerik veya içeriklere göre biyolojik olarak asîiabilir polimerlerden yapmnß partiküller ve partiküllerden yapIan ayIma partiküllerini içeren bir üretim prosesi, bu partiküllerin aktif içerik(ler) ve biyolojik olarak asîiabilir polimerlerin homojen bir karßînna karßtIImasD bu karîsînîi (tekli veya çift ekstrüzyon usulü kullanmarak) filamanlara eklenmesi, bu ülamanlarîi mikroimplantlara hassas olarak kesilmesi ve bu mikroimplantlarm istenen özellikler açßlidan incelenmesi ile üretilebilir.

Bu üretim süreci, belirtilen tek tip temel kütle ve çap özelliklerine ve istege bagl_olarak uzunluk, alan, hacim, aktif içeriklerin bölgesel dagilimi [veya sallm kinetigi gibi diger tek tip özelliklere sahip partiler veya mikroimplant popülasyonlar üretmek için kullan Iabilir.

Belirli bir ilaç/polimer orani,l ayrica bir implant partisinin veya popülasyonunun her bir implantlniin aynl Imiktarda aktif içerik içerebilmesi için elde edilebilir. Böylece, bir paket içindeki bir parti gibi bir parti implant, bu serinin her bir implantlîiçin spesifik bir etiket gücü veya aktif içerik dozu ile saglanabilir. 1. Mikroimplantlarn bilesimleri Genel olarak, bulusa göre olan mikroimplantlar, göz içine verilen aktif içerigin salîn kinetiklerini kontrol edebilen bir aktif içerik veya içerikler ve biyolojik olarak asliabilir polimerlerin bir karsmnîile formüle edilebilir. Özel formülasyonlar, tercih edilen ilacîli saILm profiline, kullanman özel etken içerik veya içeriklere, implantasyon bölgesine, tedavi edilmekte olan duruma ve hastan n tibbi geçmisine göre degisebilir. Mevcut implantlar, biyolojik olarak asimabilir polimer matrisi içinde tutulan aktif içerigin partikülleri ile formüle edilir. Aktif içerik veya içeriklerin serbest blnakilmasl,I polimerin as nmasl !ve ardindan önceden tutulmus veya dagltllmls aktif içerik partiküllerinin göze uygulanmas: ve ardîidan ajanIi çözünmesi ve salmimasü ile elde edilir. Salmn kinetiklerini belirleyen parametreler arasnda, bunlarla smlü olmamak üzere, ilaç partiküllerinin boyutu, ilacIi suda çözünürlügü, ilacîi polimere oranm özel üretim yöntemleri, implantIi sekli, maruz kalan yüzey alan ve polimerin asmima oranEbulunur.

Aktif içerikler Mevcut Implantlar içinde çesitli farmakolojik olarak aktif ajanlar, terapötik maddeler ve ilgilenilen ilaçlar temin edilebilir. Farmakolojik olarak aktif ajanlarin sinirlay cl Iolmayan örnekleri, beta-blokerler gibi anti-glokom ilaçlarlTl`içerir: timolol maleat, betaksolol ve metipranolol; mitotikler: pilokarpin, asetilkolin klorür, izofluorofat, demakaryum bromür, ekotiyofatiyodür, fosfolin iyodür, karbakol ve üzostigimin; dipivefrin hidroklorür gibi epinefrin ve tuzlarü ve diklorfenamid, asetazolamid ve metanolamit; aldoz redüktaz inhibitörleri gibi anti-katarakt ve anti-diyabetik retinopati ilaçlarütolrestat, Iisinopril, enalapril ve statil; daha önce düsünülenden baska çapraz tiyol baglama ilaçlara retinoik asit, metotreksat, adriamisin, bleomisin, triamsinolon, mitomisin, cis-platin, vinkristin, vinblastin, aktinomisin- D, ara-C, bisantren, CCNU, aktive edilmis sitoksan, DTIC, HMM, melfalan, mitramisin gibi anti-kanser ilaçlaru prokarbazin, VM26, VP16 ve tamoksifen; daha önce belirtilenler d Slrldaki bagis kllk modülatörleri; doku plazminojen aktivatörü, ürokinaz ve streptokinaz gibi plhtllasma önleyici ajanlari;lsüperoksit dismutaz gibi anti-doku hasar ajanlari;imono- ve poliklonal antikorlar, enzimler, protein hormonlari Me genleri, gen fragmanlar ve plazmidler gibi proteinler ve nükleik asitler; steroitler, özellikle steroidal anti-enflamatuar ajanlar veya kortizon, hidrokortizon, prednizolon, prednizon, deksametazon, progesteron benzeri bilesikler, medrizon(HMS) ve florometolon gibi anti-ûbröz ilaçlar; ketrolak trometamin, diklofenak sodyum ve suprofen gibi steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar; loridin (cephaloridin), kloramfenikol, klindamisin, amikasin, tobramisin, metisilin, Iinkomisin, oksisilin, penisilin, amfoterisin B, polimiksin B, sefalosporin grubu, ampisilin, basitrasin, karbenisilin, sefolotin, kolistin, eritromisin, streptomisin, neomisin gibi antibiyotikler, sülfasetamid, vankomisin, gümüs nitrat, sülfizoksazol diolamin ve tetrasiklin; idoksuridin, trifloridin, vidarabin (adenin arabinosid), asiklovir (asikloguanosin), gansiklovir, primetamin, trisülfapirimidin-Z, klindamisin, nistatin, flusitozin, natamisin, mikonazol ve piperazin türevleri gibi anti-viral ajanlar dahil olmak üzere diger anti-patojenler; dietilkarbamazin; atropin, siklojel, skopolamin, homatropin ve midriasil gibi sikloplejik ve midriatik ajanlar.

Diger ajanlar arasinda antikolinerjikler, antikoagülanlar, antifibrinolitik ajanlar, antihistaminler, antimalaryaller, antitoksinler, selatlama ajanlar: hormonlar, immünosupresifler, trombolitik ajanlar, vitaminler, tuzlar, duyarsllastîma ajanlarü prostaglandinler, amino asitler, metabolitler ve antiallerjenikler bulunur.

Bazîaktif içerikler, salmn modülatörleri ile mevcut implantlar içinde saglanabilir. Salmn modülatörlerinden daha fazla fayda saglayabilecek baz ` terapötik olarak aktif hidrofobik ajanlar arasmida siklosporinler, örn. siklosporin A, siklosporin G vb.: vinka alkaloidleri, ör. vinkristin ve vinblastin; metotreksat; retinoik asit; bazi lantibiyotikler, örn. rifampin gibi ansamisinler; nifuroksazit gibi nitrofuranlar; steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar, ör. diklofenak, keterolak, flurbiprofen, naproksen, suprofen, ibuprofen, aspirin vs. sayTabilir, daha önce sözü edilenler ve digerleri gibi östrojenler, progesteronlar ve benzerleri de dahil ilgilenilen steroitler bulunabilir.

Mevcut implantlar ayrEa, ajanlarli sürekli salm'ili:saglayan iki veya daha fazla aktif ajani terapötik bir kombinasyonunu da içerebilir. Kombinasyonlar, yukarIa belirtildigi gibi, hidrofobik ajan ve suda çözünür antibiyotikler, örn. gentamisin, kanamisin, neomisin ve vankomisin gibi aminoglikozidler; kloramfenikol gibi amfizoller; sefazolin HCI gibi sefalosporinler; ampisilin, penisilin, karbenisilin, oksilin, metisilin gibi penisilinler; Iinkomisin gibi Iinkosamidler; polimiksin ve basitrasin gibi polipeptit antibiyotikler; tetrasiklin gibi tetrasiklinler; siproflaksin gibi kinolonlar ve benzerleri; kloramin T gibi sülfonamidler; ve hidrofilik varl k olarak sülfanilik asit gibi sülfonlari içerebilir. Suda çözünebilir antibiyotiklerle yukarda belirtildigi gibi steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlarini bir kombinasyonu da ilgi konusudur. Anti-viral ilaçlarlîii kombinasyonlarm ör. yukarkla belirtildigi gibi, steroidal veya steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlarü içeren asiklovir, gansiklovir, vidarabin, azidotimidin, dideoksinozin, dideoksistozin da ilgi konusudur.

Birlestirilmis bir anti-enflamatuar ilaç ve antibiyotik veya antiviral, ilave bir terapötik ajan ile daha birlestirilebilir. Bagmnsâ olarak veya baska kombinasyonlarda da kullanitabilen ilave ajan, bir analjezik, örn. kodein, morfin, keterolak, naproksen ve benzerleri, bir anestetik örn. Iidokain; ß-adrenerjik blokör veya ß-adrenerjik agonist, ör. efidrin, epinefrin ve benzerleri; aldoz redüktaz inhibitörü, ör. epalrestat, ponalrestat, sorbinil, tolrestat; antialerjik, ör. kromolin, beklometazon, deksametazon ve flunisolid; kolsisin olabilir. Anihelmintik ajanlar, ör. ivermektin ve suramin sodyum; antiamebik ajanlar, ör. klorokin ve kloroetrasiklin; ve antifungal ajanlar, örn. amfoterisin ve benzerleri baglmslz olarak kullanilabilir veya bir antibiyotik ve/veya bir anti-enflamatuar ilaç ile birlikte formüle edilebilir. Göz içi kullanmnüiçin, tek basEIa veya anti-enflamatuar ve antimikrobiyal ajanlarla kombinasyon halindeki anti-glokom ajanlarü örn. asetazolamid, befunolol ve benzerleri ilgi konusudur. Neoplazi, anti- neoplastik veya anti-neoplastikler, özellikle vinblastin, vinkristin, interferonlar 0, B ve v, antimetabolitler, örn. folik asit analoglarÇ purin analoglarü pirimidin analoglarE kullanilabilir. Azatiprin, siklosporin ve mizoribin gibi immünosüpresanlar yalniZca kombinasyonlarda ilgi konusudur. Ayrsa tek baslama veya kombinasyonlar halinde de yararl blanlar aras nda miotik ajanlar, ör. karbakol, atropin gibi midriatik ajanlar ve benzerleri, aprotinin, kamostat, gabeksat, bradikinin gibi vazodilatatörler ve benzerleri gibi proteaz inhibitörleri ve çesitli büyüme faktörleri, bu tür epidermal büyüme faktörü, temel fibroblast büyüme faktörü, sinir büyüme faktörleri, ve benzerlerini içerebilir.

Antimetabolitler ve/veya antibiyotikler gibi ilave terapötik ajanlar, tek baslarlia veya kombinasyon halinde yararlElI. Antimetabolitler, folik asit analoglarli: (örn., Denopterin, edateksat, metotreksat, piritreksim, pteropterin, Tomudex®, trimetreksat), pürin analoglarli:(ör., Kladribin, fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tiaguanin), pirimidin analoglarü (örnegin, ansitabin, azasitidin, ö-azauridin, karmofur, sitarabin, doksifluridin, emitefur, enositabin, floksuridin, florourasil, gemsitabin, tegafur) içerir ve bunlarla slnilnll degildir.

Steroidal anti-enflamatuar ajanlar için, tercihen, ajan, 21-aset0ksipregnen0l0n, alclometazon, algeston, amsinonid, beklometazon, betametazon, budesonid, kloroprednizon, klobetazol, klobetason, klokortolon, kloprednol, kortikosteron, kortizon, kortikazol, deflazakort, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorazon, diflukortolon, difluprednat, enoksolon, fluazakort, flukloronid, flumetazon, flunisolid, fluosinolon asetonid, fluosinonid, fluokortin bütil, flokortolon, florometonon, fluperolon asetat, flupredniden asetat, fluprednizolon, flurandrenolid, flutikazon propionat, formocortal, halcinonide, halobetasol propiyonat, halometazon, halopredon asetat, hidrokortizat, hidrokortizon, Ioteprednol etabonat, mazipredon, medryson, meprednizon, metilprednizolon, mometazon furoat, parametazon, prednikarbat, prednizolon, prednizolon 25-dietilamin0-asetat, prednizolon sodyum fosfat, p rednizon, prednival, predniliden, rimeksolon, tikokortol, triamsinolon, triamsinolon asetonid, triamsinolon benetonid ve triamsinolon heksasetonidden olusan gruptan seçilir. Tercih edilen bir uygulamada, steroidal anti-enflamatuar ajan, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon ve triamsinolondan olusan gruptan seçilir. Daha çok tercih edilen bir uygulamada, steroidal anti-enflamatuar ajan deksametazondur. Baska bir uygulamada, biyolojik olarak asî'iabilir implant birden fazla steroidal anti-enflamatuar ajan içerir.

Kullan Iabilecek spesifik antibiyotikler asag Eakileri içerir, ancak bunlarla sîiiIlEdegildir: Aminoglikozidler (örnegin, amikasin, apramisin, arbekasin, bambermisinler, butirosin, dibekasin, dihidrostreptomisin, fortimisin(ler), gentamisin, izepamisin, kanamisin, mikronomisin, neomisin, neomisin undesilenat, netilmisin, paromomisin, ribostamisin, sisomisin, spektinomisin, streptomisin, tobramisin, trospectomycin gibi antibakteriyel antibiyotikler), amfenioller (örnegin, azidamfenikol, kloramfenikol, florfenikol, tiamfenikol), ansamisinler (örnegin, rifamid, rifampin, rifamisin sv, rifapentin, rifaksimin), lB-Iaktamlar (öm, karbasefemler (örnegin, lorakarbef), karbapenemler (örnegin, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), sefalosporinler (örn. sefaklor, sefadroksil, sefamandol, sefatrizin, sefazedon, sefazolin, sefkapen pivoksil, seflipdin, sefdinir, sefditoren, sefepim, sefetamet, sefiksim, sefmenoksim, sefodizim, sefonisid, sefoperazon, seforanid, sefotaksim, sefotiam, sefozopran, sefpimizol, sefpiramid, sefpirom, sefpodoksim proksetil, sefprozil, sefroksadin, sefsulodin, seftazidim, sefteram, seftelazol, seftibüten, seftipoksim, seftriakson, sefuroksim, sefuzonam, sefasetril sodyum, sefaleksin, sefaloglisin, sefaloridin, sefalosporin, sefalotin, sefalpirin sodyum, sefradin, pivsefaleksin), sefaminler (örn. sefbuperazon, sefmetazol, sefminoks, sefotetan, sefoksitin), monobaktanlar (örnegin, aztreonam, karumonam, tigemonam), oksasefemler, flomoksef, moksalaktam), penisilinler (örnegin, amdinosilin, amdinosilin pivoksil, amoksisilin, ampisilin, apalsilin, asoksisilin, azidosilin, azlosilin, bakampisilin, benzilpenisilin asit, benzilpenisilin sodyum, karbenisilin, karindasilin klomtosilin, kloksasilin, siklasillin, dikloksasilin, episilin, fenbenisilin, floksasilin, hetasilin, Ienampisilin, metampisilin, metisilin sodyum, mezlosilin, nafsilin sodyum, oksasilin, penamesilin, penetamat hidriodid, penisilin g benethamin, penisilin g benzatin, penisilin g benzhidrilamin, penisilin g kalsiyum, penisilin g hidrabamin, penisilin g potasyum, penisilin g prokain, penisilin n, penisilin o, penisilin v, penisilin v benzatin, penisilin v hidrabamin, penimepisiklin, fenilsisilin potasyum, piperasilin, pivampisilin, propisilin, kinakilin, sulbenisilin, sultamisilin, talampisilin, temosilin, tikarsilin) diger (ör. ritipenem), Iinkozamidler (örn., klindamisin, Iinkomisin), makrolidler (örnegin, azitromisin, karbomisin, klaritromisin, diritromisin, eritromisin, eritromisin asistrat, eritromisin estolat, eritromisin glukoheptonat, eritromisin Iaktobionat, eritromisin propiyonat, eritromisin stearat, josamisin, Iökomisinler, midekamisinler, miokamisin, oleandomisin, primisin, rokitamisin, rosaramisin, roksitromisin, spiramisin, troleandomisin), polipeptitler (örnegin, amfomisin, basitrasin, kapreomisin, kolistin, endurasidin, enviomisin, fusafungin, gramisidin, gramisidin(ler), mikamisin, polimiksin, 11 pristinamisin, ristosetin, teikoplanin, tiostrepton, tuberaktinomisin, tirosidin, tirotrisin, vankomisin, viomisin, virginiamisin, çinko basitrasin), tetrasiklinler (örn., apisiklin, klortetrasiklin, klomosiklin, demestosiklin, doksisiklin, guamesiklin, limesiklin, meklosiklin, metasiklin, minosiklini oksitetrasiklin, penimepisiklin, pipasiklini rolitetrasiklin, sansiklin, tetrasiklin) ve digerleri (ör. sikloserin, mupirosin, tuberin). 2,4-Diamin0pirimidinler (örn., Brodimoprim, tetroksoprim, trimetoprim), nitrofuranlar (örn.

Furaltadone, furazolium klorür, nifuraden, nifuratel, nifurfolin, nifurpirinol, nifurprazin, nifurtoinol, nitrofurantoin), kinolonlar ve benzerleri gibi sentetik antibakteriyeller (ör. sinoksasin. siprofloksasin, klinafloksasin, difloksasin, enoksasin, fleroksasin. flumekin, grepafloksasin, Iomefloksasin, miloksasin, nadifloksasin, nalidiksik asit, norfloksasin, ofloksasin, oksolinik asit, pazufloksasin, pefloksasin, pipemidik asit, piromidik asit, rosoksasin, rufloksasin, sparfloksasin, temafloksasin, tosufloksasin, trovafloksasin), sülfonamidler (ön, asetil sülfametoksipirazin, benzilsülfamid, kloramin-b, kloramin-t, dikloramin t, n2-f0rmilsülfisomidin, n4-&-d-gIukozilsülfanilamid, mafenit, 4'- (metilsülfamoil) sülfanilanilit, noprilsülfamit, ftalilsülfasetamit, ftalilsülfatiyazol, salazosülfadimidin, süksinilsülfatiyazol, sulfabenzamid, sulfasetamid, sulfaklorpiridazin, sülfakrizoidin, sülfasitine, sülfadiazin, sulfadikramid, sülfadimetoksin, sülfadoksin, sülfaetidol, sülfaguanidin, sülfaguanol, sülfalen, sülfaloksik asit, sülfamerazin, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametomidin, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfametrol, sülfamidokrizoidin, sülfamoksol, sülfanilamid, 4-sülfanilamidozalisilik asit, n4- sülfanililsülfanilamid, sülfanililüre, n-sülfanilil-3,4-ksilamid, sülfanitran, sülfaperin, sülfafenazol, sülfaproksilin, sülfapirazin, sülfapiridin, sülfazomizol, sülfazimazin, sülfatiazol, sülfotiyoüre, sülfatolamid, sülfizomidin, sülfizoksazol) sülfonlar (örn., asedapson, asediasülfon, asetosülfon sodyum, dapson, diatimosülfon, glukosülfon sodyum, solasülfon, sukasülfon, sülfanilik asit, p-sülfanililbenzilamin, sülfokson sodyum, tiyazolsülfon) ve digerleri (ön, klofoktol, heksedin, metenamin, metenamin anhidrometilen-sitrat, metenamin hipurat, metenamin mandelat, metenamin sülfosalisilat, nitroksolin, taurolidin, zibornol).

Polienler (örnegin, amfoterisin b, kandisidin, dermostatin, filipin, fungikromin, hakimisin, hamisin, Iusensomisin, mepartrisin, natamisin, nistatin, pesilosin, perimisin) gibi antifungal antibiyotikler, digerleri (örnegin, azaserin, griseofulvin, oligomisinler, neomisin undesilenat, pirrolnitrin, siccanin, tüberidin, viridin). 12 Allilaminler (örn. butenafin, naftifin, terbinafin), imidazoller (öm, bifonazol, butokonazol, klordantoin, kloimidazol, klokonazol, klotrimazol, ekonazol, enilkonazol, fentikonazol, flutrimazol, izokonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, omokonazol. oksikonazol nitrat, sertakonazol, sülkonazol, tiyokonazol), tiyokarbamatlar (ör. tolsiklat, tolindat, tolnaftat), triazoller (örn., flukonazol, itrakonazol, saperkonazol, terkonazol) digerleri (ör., akrisorsin, amorolfin, bifenamin, bromosalisilkloranilit, bulosamid, kalsiyum propiyonat, klorfenesin, siklopiroks, kloksikin, koparaffinat, diamtazol dihidroklorür, ekzlamid, flusitozin, haletazol, heksetidin, loflukarban, nifuratel, potasyum iyodür, propiyonik asit, piritiyon, salisilanilid, sodyum propionat, sulbentin, tenonitrozol, triasetin, ujotion, undesilenik asit, çinko propiyonat).

Diger antibiyotikler ve analoglar (örnegin, aklasinomisinler, aktinomisin f1, antramisin, azaserin, bleomisinler, kaktinomisin, karubisin, karzinoülin, kromomisinler, daktinomisin, daunorubisin, 6-diazo-5-okso-L-norlösin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, menogaril, mitomisinler, mikofenolik asit, nogalamisin, olivomisin, peplomisin, pirarubisin, plikamisin, porFiromisin, puromisin, streptonigrin, streptozosin, tübersidin, zinostatin, zorubisin)i antimetabolitler (örnegin folik asit analoglar (örn., denopterin, edatreksat, metotreksat, piritreksim, pteropterin, Tomudex®, trimetreksat), pürin analoglari I (ör., kladribin, fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tiyoguanin), pirimidin analoglarÜ(ör., ansitabin, azasitidin, 6-azauridin, karmofur, sitarabin, doksifluridin, emitefur, enositabin, floksuridin, florourasil, gemsitabin, tagafur) ayrîza yararli!.

Ilgilenilen diger ilaçlar araslda, hidrokortizon, gentamisin, 5-florourasil, sorbinil, lL-2, TNF, Phakan-a (glutatyonun bir bileseni), tiyola-tiyopronin, Bendazak, asetilsalisilik asit, triflorotimidin, interferon (d, [3 ve y) bagßklm modülatörleri, örnegin, Ienfokinler, monokinler ve büyüme faktörleri, sitokinler, anti- (büyüme faktörleri), vb bulunur. Kullan Iabilecek diger farmakolojik ajanlar, örnegin ABD Patenti No. 4.327.725. 4.474.451 ve 4.997. 652.

Mikroimplantlarn homojenligini en üst düzeye ç karmak için, aktif içerik veya içeriklerin kuru formda temin edilmesi ve tek tip partikül boyutuna hazirlanmas tercih edilir. Özellikle, aktif içerik veya içeriklerin yaklaslk 80 pm çap veya daha az bir partikül boyutunda temin edilmesi avantajlüolmakla birlikte gerekli degildir, Istenen içerige baglüolarak, partiküller istenen tek tip partikülleri saglamak için partikül boyutuna göre sEalanabiIir. Burada daha detaylüolarak açERlandgZgibi, bu tür smalama yöntemleri, eleklerin ve/veya ultra merkez ögütme cihazlarin kullanmiîiüiçerebilir. Aktif içeriklerin partikülleri belirli bir boyut 13 araIEgIida temin edilebilir. Örnegin, aktif içerik partiküllerinin bir popülasyonu yaklasik 50 um'lik bir ortalama çapa sahip olabilir. Böyle bir popülasyon kullanilarak olusturulan implantlar, partikül çapLiJidan bir veya iki standart sapma içinde partiküller içerebilir. Baz_ uygulamada, aktif içerik partikülleri Spm'den daha büyük bir çapa veya baska bir büyüklüge sahiptir. Bir implantta saglanan partikül popülasyonunun partikül büyüklügünü kontrol ederek, aktif içeriklerin saITn özelliklerinde ve terapötik sonuçlarda gelistirmeler elde edilebilir. Örnegin, 3 um'den küçük çaplara sahip partiküllerile elde edilemeyen terapötik yararlarü saglamak için 3 um'den büyük çaplara sahip aktif içerik partiküllerinden olusturulan implantlar kullan Iarak aktif içerigin sürekli sali-:nlüsaglan I.

Polimerler Mevcut bulusa ait mikroimplant, bir PLGA kopolimerinin bir karßînliüve bir serbest asit ucuna sahip bir PLGA kopolimerini içeren bir biyolojik olarak parçalanabilir polimer içerir.

Kullanilacak olan polimerik bilesimin seçimi, uygulama yeri, istenen tedavi süresi, hasta tolerans ,. tedavi edilecek hastalig n niteligi ve benzeri ile degisecektir. Polimerlerin temel özellikleri, implantasyon sahasinda biyo-as nabilirligi, ilgilenilen ajan ile uyumu, fizyolojik bir ortamda istenen bir yarmömrü, suda çözünürlügü ve benzerlerini Içerecektir. Seçilen polimer veya polimer karîsiîhlarigi genellikle, belirli aktif içerik ve polimer kombinasyonuna ve istenen salîn kinetigine baglD olarak diger oranlar da düsünülse de, genellikle olusturulan implantIi agIlR olarak yaklasik %10'u ila %90'Earaslida bir yerde olacakti.

PLGA kopolimerinde L-laktat veya D-Iaktat kullan Harak, yavasça biyolojik olarak bozunan bir polimer elde edilirken, bozulma rasemat ile büyük ölçüde güçlendirilir. Glikolik ve Iaktik asidin kopolimerleri özellikle ilgi çekicidir, burada biyo bozunma oranjglikolik ila Iaktik asit oranina göre kontrol edilir. Polilaktik asit poliglikolik asit (PLGA) kopolimerindeki polilaktik asidin yüzdesi, %0-100, tercihen yaklas k %15-85, daha tercihen yaklasik %35-65 olabilir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, bir 50/50 PLGA kopolimer kullanilmaktadir. En h zI sekilde bozunan kopolimer, esdeger miktarda glikolik ve Iaktik aside sahiptir, burada homopolimer bozunmaya karsi idaha dirençlidir. Glikolik asidin Iaktik asite oranüda implantiIii kIüganIEgmiDetkileyecektir; daha esnek bir implant, implantn boyutuna, sekline ve öngörülen implantasyon bölgesine baglEbIarak degisebilir.

Mikroimplant ayrBa serbest asit uç gruplarna sahip PLGA kopolimerlerini içerir. Polimer partiküllerinin boyutu, tercihen çap olarak yaklasüg 1-100 um, daha tercihen yaklasîs 5- 14 50 um çapnda, daha tercihen yaklasIs 9-12 um çaplida, daha da tercihen yaklastk pm çapindad r. Mevcut implantlarn imalatlnda kullanilan polimer partikülleri çesitli boyutlarda saglanabilir. Örnegin, polimer partikülleri yaklask 5pm ila yaklasUst 15 um aras nda bir çapa veya baska bir boyuta sahip olabilir. Bazl iuygulamalarda, bir polimer partikülü popülasyonundaki polimer partiküllerinin yaklask %50`sinden fazlasi,l yaklasik um ila yaklasik 15 um araslTlda bir çapa sahiptir. Ilave uygulamalarda, polimer partiküllerinden %90'hdan fazlasFQO um'den daha küçük bir çapa sahiptir.

Ilave bilesenler Ek olarak, 5,869,079 saytl: ABD Patentinde anlattlianlar gibi hîlandIEIar ve geciktiriciler de dahil olmak üzere salEh modülatörleri implantlara dahil edilebilir.

KullanIan salih modülatörünün miktarm istenen salîn profiline, modülatörün aktivitesine ve modülatör yoklugunda aktif ajanLm saltm profiline baglLblacaktLn.

Hizland rcllar, fizyolojik olarak inert, suda çözünür polimerler, örn. düsük molekül aginlikll Imetil selüloz veya hidroksipropil metil selüloz (HPMC); sekerler, ör. fruktoz ve glikoz gibi monosakkaritler, laktoz, sukroz gibi disakkaritler veya selüloz, amiloz, dekstran, vb. gibi polisakkaritler olabilir. Alternatif olarak, hzland TRY, fizyolojik olarak aktif bir ajan olabilir ve kombine bir terapötik formülasyon saglar. Böyle bir durumda hâlandlßlîseçimi, istenen terapötik aktivite kombinasyonu ile belirlenir. salmn geciktiricileri hidrofilik ilaçlarIi salmn hâIiZyavaslatan ve daha uzun bir salmn profiline izin veren hidrofobik bilesiklerdir. salîn modülasyonundan faydalanabilen ilgilenilen hidrofilik ilaçlar arasîida yukarIa tarif edildigi gibi suda çözünür antibiyotikler, nükleotid analoglarü örn. asiklovir, gansiklovir, vidarabin, azidotimidin. dideoksiinozin, dideoksistosin; epinefrin; isoflurphate; adriamisin; bleomisin; mitomisin; ara-C; aktinomisin D; skopolamin; ve benzerleri bulunur. salim geciktiriciler olarak ilgilenilen ajanlar aras nda, suda çözünmeyen polimerler, ör. daha önce tarif edildigi gibi yüksek moleküler ag rlikli metilselüloz ve etilselüloz, vb., suda düsük çözünür organik bilesikler ve farmasötik olarak aktif hidrofobik ajanlar bulunur.

Formülasyonda çesitli amaçlar için baska ajanlar kullanmabilir. Örnegin, tamponlama ajanlar: ve koruyucu maddeler kullanlabilir. KullanIabilecek suda çözünür koruyucu maddeler araslda sodyum bisülfit, sodyum bisülfat, sodyum tiyosülfat, benzalkonyum klorür, klorobütanol, timerosal, fenilmerkürik asetat, fenilmerkürik nitrat, metilparaben, polivinil alkol ve feniletil alkol bulunmaktadLij. Bu ajanlar, yaklasUst %0,001 ila yaklasUst %5 ve tercihen yaklasik %0,01 ila yaklasik %2 arasindaki bireysel miktarlarda mevcut olabilir.

Kullanilabilecek uygun suda çözünür tamponlama ajanlar, istenen uygulama rotas için FDA tarafmdan onaylandgi'gibi sodyum karbonat, sodyum borat, sodyum fosfat, sodyum asetat, sodyum bikarbonat, vb içerebilir. Bu ajanlar, 2 ila 9 ve tercihen 4 ila 8 arashdaki bir sistem pH'Iiîsürdürmeye yetecek miktarlarda mevcut olabilirler. Bu sekilde, tamponlama ajan: toplam bilesimin agIIEB/agIIER baziîiida %5'i kadar olabilir. Sodyum klorür ve potasyum klorür gibi elektrolitler de formülasyona dahil edilebilir. Tamponlama ajaaneya güçlendirici hidrofilik oldugunda, aynîzamanda bir salîn hâlandîßüolarak da görev yapabilir. Hidrofilik katkEmaddeleri, ilaç partiküllerini çevreleyen malzemenin daha hizi: çözünmesi yoluyla salm1 oranlarli :arttIma görevi görür, bu da maruz kalan ilacîi yüzey alanLnLbüyüterek, ilaç biyo-asLnima oranmiLarttan. AynLisekilde, bir hidrofobik tamponlama ajan ya da güçlendiricisi, daha yavas çözünerek, ilaç partiküllerinin maruz kalmasin yavaslatiiive böylece ilacin biyo-asinma hizini yavaslat r.

Aktif içerik, polimer ve diger modifiye edicilerin oranlar .çesitli oranlarda çesitli implantlar formüle edilerek ampirik olarak belirlenebilir. Çözülme veya salTn testi için USP onaylýbir yöntem, salih hâmüölçmek için kullanilabilir (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Örnegin, sonsuz batIma yöntemini kullanarak, ilaç verme cihazîii tartmnß bir numunesi, su içinde %0,9 NaCI içeren bir çözeltinin ölçülmüs bir hacmine eklenir, burada çözelti hacminin, ilaç salmml serbest bîakülltktan sonra doygunlugu %5'ten az olacakti.

Karßmi 37 °C'de tutulur ve implantlarisüspansiyon içinde tutmak için yavasça karßtmÜI. Çözünmüs ilaçli, zamanli bir fonksiyonu olarak ortaya çkmas: absorbans sabit hale gelene veya ilacIt %90'Iidan fazlasîserbest bIikEÜIicaya kadar spektrofotometrik, HPLC, kütle spektroskopisi, vb. gibi teknikte bilinen çesitli yöntemler ile izlenebilir. 2. Mikroimplantlaririi temel özellikleri Bahsedildigi gibi, mevcut bulustaki mikroimplantlar kütle olarak oldukça özdestir.

Mikroimplantlar için, yüksek bir özdeslik derecesi özellikle önemlidir, çünkü küçük boyutlu mikroimplantlar, özellikle de genis yüzey alanü hacim özelliklerine sahip mikroimplantlarda, mikroimplanttaki küçük varyasyonlar salman ilaciîi miktarîtü ve zamanlamasnübüyük ölçüde etkileyebilir. Özellikle, nispeten küçük lokal alanlar veya 16 mikroimplant içindeki polimerlere (“sîzak noktalar" veya “soguk noktalar” olarak adlandinlan) daha fazla veya daha az yogunlukta aktif içerige konsantrasyonuna sahip alanlar bile zararl'_etkilere sahip olabilir. Spesifik olarak, karLSLmmi homojenligindeki, hatta lokal varyasyonlardaki herhangi bir varyasyon, beklenenden çok farkli ibir miktarda aktif içerigin verilmesine neden olabilir ve hastaliklarin veya göz durumlarnn tedavisini degistirebilir. Diger yandan, daha büyük Implantlarda benzer lokal “smak noktalar” veya “soguk noktalar" yine de iyi tolere edilebilir ve büyük implantlarmi daha büyük toplam kütlesi ve yüzey alan [nedeniyle yine de kabul edilebilir bir toplam salih profili sunar. Aktif içerigin implant içerisindeki dagJJIhü teknikte uzman kisilerce anlasÜIlEgD üzere, bir implant partisine ait bir implant numunesinin içerik özdesligi incelenerek izlenebilir.

Mevcut mikroimplantlar monolitiktir, yani polimerik matris boyunca homojen olarak dagîilrnß aktif içerige sahiptir. Tercihen ßîitian bir bilesimden üretilebilen implantlar, baslangLçta, tekdüze boyutlu aktif içerik partiküllerinin özdes bir daguimmiUve biyolojik olarak asiriabilir polimerin tek tip boyutlu partiküllerini içerir. Örnegin, aktif içerik partikülleri ve/veya polimer partikülleri, yukarda tarif edildigi gibi belirli bir boyut aralginda temin edilebilir. Tek tip boyutlu partiküller kullan larak, aktif içerigin ve polimerlerin uygun karisim, implantin ekstrüzyonu veya daha fazla islenmesinden önce elde edilebilir. Ekstrüzyondan sonra veya esnasmda, polimer partikülleri sürekli bir matris olusturmak üzere eritilir. Kullanfliacak olan belirli polimerik bilesimin seçimi, istenen salîn kinetikleri, istenen implantasyon alani: hasta tolerans: tedavi edilecek hastalEgIi dogas: ve benzeri ile degisecektir. Polimerlerin temel özellikleri, implantasyon alanmida biyo-asmabilirligi, ilgilenilen ajan ile uyumlulugu, kapsülleme kolaylEg: suda çözünmezlik ve benzerlerini içerecektir. Tercihen, ilaç yükü serbest bmakmîicaya kadar polimerik matris tamamen bozunmayacaktî.

Bulusa ait mikroimplantlaani salim kinetikleri, kLSmen yüzey alanlarmia bagLmlLdLij. Daha büyük yüzey alan, Implantasyon bölgesinin lokal çevresine daha fazla polimer açiga çikar r, bu da polimer tarafindan tutulan ilaç partiküllerinin daha hizli iasirimasiriia ve çözünmesine neden olur. Mikroimplantini özel boyutu ve sekli, implantasyon alaninda salim h 2 n , tedavi periyodunu ve ilaç konsantrasyonunu kontrol etmek için kullan labilir.

Daha büyük implantlar, orantmjolarak daha büyük bir doz verir, ancak yüzeye oranlia baglDolarak, daha yavas bir salih oranIia sahip olabilir. Mikroimplantlar, istenen salih kinetigine sahip olduklarîsürece, seçilen ekleme yeriyle uyumlu herhangi bir boyut veya sekil alabilir. Tercihen, mikroimplantlar, ekstrüde edilmis bir filamandan (veya 17 enjeksiyonla kalmlanmîs bir filaman ile) formüle edilir, ve daha sonra istenen ürünü üretmek için kesilir. Mikroimplant büyüklügü için üst slriiln, istenen salim kinetikleri, implant için tolerans, yerlestirme smasrida boyut sLniLijlamalarLJ kullanLm kolayligi+ vb. gibi faktörlerle belirlenecektir. Mikroimplantlar, implantlni yerlestirilmesini ve implant n ikamesini kolaylast rmak için tercihen, en az ndan bir sekilde esnek (yani, hassas olmayan) olacaktî. Hassas mikroimplantlarh implantasyon ve kullanlTn smasmlda kmilrna riski çok fazlad h. Hassas implantlar, implantîi bir göze yerlestirilmesini saglayan implant aplikatörlerine takIabilir ve/veya yerlestirilebilir. YukarEia tartSÜIlEgDgibi, aplikatör bir veya daha fazla mikroimplant içerdiginde, aplikatör dikis gerektirmeden göze sokulabilir ve çEartllabilir. Bu nedenle, burada tarif edildigi gibi, esnek veya hassas implantlar dahil olmak üzere mevcut implantlarn, en azîidan bir hastanli gözüne yerlestirilmeden önce esas olarak katü maddeler veya ilaç verme araçlar: oldugu anlasmabilir. Ayrßa, olusturulan mikroimplantlarn, göze yerlestirildikten sonra hastanli görüsüne müdahale etmeyen uzunluklara (boyutlara) sahip olmasuda arzu edilir. Buna göre, istenen bir mikroimplant uzunlugu, yerlestirme yerine bagli lolabilir. Örnegin, gözün arka taraf ndaki vitröz odasina yerlestirilen bir mikroimplant, hastan n görüsüne müdahale etmemek için yaklas k 10 milimetre ve tercihen 7 milimetreye kadar olan bir uzunluk ile seçilebilir. Buna göre, mevcut bulustaki mikroimplantlar genellikle göz içindeki çesitli konumlara çesitli uygulamalar ve implantasyonlar için yaklask 10 milimetreden daha az uzunluklara sahip olabilir. Transkleral implantasyon durumunda, uzunluktan ziyade kaInIEK daha önemlidir.

Mevcut implantlarli örnek bir uygulamaslida, mikroimplantlar, burada tarif edilen ve 0,4572 milimetre (0,018 inç) veya daha az bir çapa sahip silindirik veya baska bir dairesel kesit alanma sahip olan islemler kullanilarak olusturulmaktadm. Bu boyutlara sahip bir mikroimplant, tipik olarak 0,4826 ila 0,5842 milimetrelik (0,019 ila 0,023 inç) iç çaplara sahiptir ve 22 ölçü ince bir duvara veya ekstra ince duvar ignelerine karsttü's gelen boyutlara sahip olan bir kanül yoluyla göze yerlestirilebilir. Mevcut bulusun baska bir örnek uygulamas nda, mikroimplantlar 0,381 milimetre (0,015 inç) veya daha az bir çapta olusturulmaktadln ve 23 ölçü ince bir duvara veya 0,4064 ila 0,508 milimetrelik (0,016 ila 0,020 inç) tipik iç çaplara sahip ekstra ince duvar ignelerine karsillk gelen boyutlara sahip bir kanül içinden geçirilebilmektedir. Bu boyutlardaki kanüller, teknikte uzman kisiler tarafindan alßIagelen teknikler ve yöntemler kullanührak göz içinden sokulabilir ve geri çekilebilir. Kanüller implant enjeksiyon aparatîtli bir bileseni olabilir ve göz içindeki normal sîlübasmçlarlia ragmen gözün fazla gelen süßisgdîmasßla neden olmadan mevcut implantlariyerlestirmek için yapIandIÜI. Bu gibi teknikler, 18 yöntemler ve aparatlar, mikroimplantn göze iletilmesi için kendinden kapamalü yöntemlere izin verir ve kanül geri çekildiginde delinen bölgeyi onarmak için dikis veya baska cerrahi islemlere duyulan ihtiyac_0rtadan kaldin.

Mevcut implantlar n diger uygulamalarnda, dairesel olmayan geometrilere sahip olan mikroimplantlar, karsfrlk gelen enine kesit geometrilere sahip olan kanüller vasftaswla burada tarif edilen islemlere göre saglanabilir. Örnegin, mevcut implantlarm bir uygulamasmda, bu tür mikroimplantlar, belirli enine kesit geometrisine baglîolarak, 0,16129 milimetrekarelik (0.00025 inç kare) veya daha fazla bir kesit alanmia sahip olacak sekilde yapmand IIabiIir. 3. Üretim süreçleri Tarif edilen mikroimplantlar'ri boyutlarLIburada yüksek bir tek tiplik seviyesine sahip olan imalat islemlerine göre üretilebilir. Sonuç olarak, mikroimplantlarln parti miktarlar ,her bir mikroimplantln, bilesimdeki lokal degisimler ve/veya boyutlar dahil, degisimler için çok dar toleranslar içinde üretilerek hazirtanabilir. Örnek üretim yöntemlerinde, mikroimplantlar, bir veya daha fazla aktif içerigi, polimeri ve/veya partikül büyüklüklerine sahip olan diger istege baglîeksipiyanlarîörn., salTn modülatörleri, tamponlar, vb.) ve yüksek bir homojenlige sahip partikülleri elde ederek, bu partikülleri bir karîsîna ekleyerek, bu karîsîn: filamanlara ekstrüde ederek ve bu filamanlar: istenen mikroimplantlara hassas olarak keserek üretilir. Bu mikroimplantlarüistenen özellikler açßlidan incelemek için daha fazla kalite kontrol yöntemleri saglanmaktadî. Alternatif olarak, bu yüksek homojen filamanlar topak haline getirilebilir ve yeniden preslenebilir veya enjeksiyonla kal planabilir. En az bir uygulamada, mevcut mikroimplantlar, implant malzemesinin çift ekstrüzyonunu içeren bir yöntem ile olusturulur.

Daha özel olarak, mevcut bulusa uygun örnek islemlere uygun sekilde aktif içerik partikülleri, biyolojik olarak asiniabilir polimer partikülleri ve istege bagllleksipiyan partikülleri, oldukça tek tip partikül boyutuna sahip partiküller elde etmek için aymma yöntemlerine tabi tutulabilir ve böylece iyi karlstin ld g nda, kar slm, aktif içerik ve polimer partiküllerinin oldukça özdes bir dagümtliü içerir. Örnegin, karßînmi partikülleri, partiküllern karßînm ortalama bir partikül boyutunun bir veya iki standart sapmasü içinde olabilir. Daha önce bahsedildigi gibi, eger partikül boyutu iyi kontrol edilmemisse ve aktif içerigin nispeten genis bir partikül büyüklügü aralgimevcutsa, daha büyük veya 19 daha küçük partiküller, karSIn ve ortaya çIsan implantlarIi belirli lokalize bölgelerdeki aktif içerigin daha yüksek veya daha düsük yogunlukta olmasna katk da bulunabilir. Bu yüksek yogunluklu bölgeler, karLSLmdan üretilen biyolojik olarak asmabilir implantlarda tutarslz dozaj seviyelerine yol açabilir ve bu nedenle, biyolojik olarak aslrtabilir implantin tedavi edilecek sekilde tasarlandlgl göz hastal gl Iveya rahatsizligin n tedavisinin etkisiz kalmasTia yol açabilir. Daha önce de belirtildigi gibi, daha büyük implantlar için partikül boyutunda belirli derecelerde degisimler tolere edilebilir, burada çogu zaman aktif içerikteki lokal degisimler, implantli toplam büyüklügü göz önüne alhdgîida esasen kendi kendini iptal edebilir. Bununla birlikte mevcut bulustaki özellikle yüksek bir yüzey alan/hacim orani-Ja sahip olan mikroimplantlarda için, bu seviyede bir farklmasma, mikroimplantn uygunlugunu azaltabilir, çünkü bu tür yerel farkllasmalar, tüm mikroimplantli nispeten daha büyük bir bölümünü olusturabilir ve istenen salEn kinetiklerinde istenmeyen çkIit:veya girintilere yol açabilir.

Partiküller, örnegin elek veya ultra merkez ögütme cihaz gibi cihazlarla partikül boyutuna göre sralanabilir. Örnek bir islemde, bir ultra merkezcil ögütme cihazi kullanllin. Aktif içerik, polimer ve istege bagli ieksipiyan partiküllerinin hedef boyutu, tek tek mikroimplantn nihai formülasyon gereksinimlerine bagli !olarak degisebilir.

Genellikle polimer için, polimer partiküllerinin boyutu yaklask 1-100 um arasmida veya yaklasik 5-50 pm araslida veya yaklask 9-12 pm veya yaklasER 10 pm arasîida olabilir. Burada tartßültltgügibi, polimer partiküllerinin bir popülasyonunun büyük bir k:sm:20 pm'den daha küçük bir çapa sahip olabilir. Örnegin, bir polimer partikül popülasyonunun %90'midan fazlas: 20 pm'den daha küçük bir çapa sahip olabilir.

Baziuygulamada, polimer partikülleri yaklasüt 10 um ila yaklasm 15 um arasmida bir ortalama partikül boyutuna sahip olabilir. Aktif içerik partikülleri yaklask 80 mikrondan az veya yaklasER 1 pm ila yaklastli 20 pm veya yaklasER 2 pm ila yaklastlî 8 pm arasLiJida veya yaklasLk 5 um olabilir. Burada tartLsüdLgLgibi, bazLluygulamalarda, aktif içerik partikülleri 3 pm'den daha büyük bir çapa sahiptir. Optimum sonuçlarn elde edilmesi için, partiküllerin, istenen hedef çaplm +/- %10'u, tercihen +/-%5,i, daha tercihen +/-%2'si aras nda partikül boyutunda toleranslara göre sinlflandin Imasi larzu edilebilir. Aktif içerigin veya polimerlerin rastgele meydana gelen ince taneciklerinin indirgenmesi ve/veya elimine edilmesi ve asm: büyük partiküllerin indirgenmesi ve/veya elimine edilmesi gibi kontrollü partikül boyutlarî'iîi saglanmasýla, mevcut implantlarda daha fazla aktif içerik özdesligiveya homojenligi elde edilebilir. Özel bir uygulamada deksametazon partikülleri bir mikroimplant olusturmak için kullanllln. Bu uygulamada, deksametazon partiküllerinin tümü, 15 um'den daha küçük bir çapa sahiptir ve deksametazon partiküllerinin %90'+ 5 um'den küçük veya buna esit bir çapa sahiptir.

Bir baska özel uygulamada, deksametazon partiküllerinin %75 veya daha fazlasi? umlden daha küçük bir çapa sahiptir ve deksametazon partiküllerinin %99 veya daha fazlas: 20 um'den daha küçük bir çapa sahiptir.

Gerekli toleranslar: karstiayan tek tip partiküller elde edildikten sonra, istenen miktardaki aktif içerik veya içerikler, karßîn boyunca aktif içerigin nispeten özdes bir dagJJIhIiElolusturmak için istenen miktarda biyolojik olarak asîiabilir polimer partikülleri ve istege baglîeksipiyan partikülleri ile iyice karstmm Belirli nispi miktarlar, istenen saILm kinetikleri, vs. dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagILiolarak ayarlanabilir. Bu kadar ksltli lolmakslztlrii, kullanilabilecek aktif içeriklerin ve biyolojik olarak asinabilir polimerlerin belirli oranlarini n örnekleri, ABD Patent No. 5.869.079 ve ABD Patent Basvurusu No. 09/693.008*de açlklanmaktadin. Partiküllerin karistrlmas için örnek teskil eden bir yöntem, bir veya daha fazla bilye yatag. .veya benzerlerinin istenen bir miktardaki partiküllerle birlikte bir kaba yerlestirilmesini içerir. Bu kap daha sonra piyasadan temin edilebilir bir blender veya benzer bir cihaza yerlestirilebilir ve karîsmn iyice karßtIJJîJIcaya kadar yeterli bir süre boyunca çalkalamaya bIakIabilir.

Partiküller iyice karßtIIdÜKtan sonra, ekstrüzyon için hazmlan mlar. Ekstrüzyon isleminin, bir vidal: ekstrüder kullan Iarak yapIan islemler gibi birlestirme ve karîstmma etkisi ayrßa, aktif içerigin ve polimerin daha fazla homojen olmasî'iîsaglar ve polimerin aktif içerik partiküllerine eslik eden erimesi, nihai mikroimplant ürününde lokal degisimlerin meydana gelme sansLniLdaha da azaltm.

Bir pistonlu ekstrüder kullan Ilyorsa, genellikle harmanlanmls kar slm, uygun bir paketleme variline porsiyonlar halinde aktarlllr ve kar slml is klstirmak ve hava bosluklar ni almak için pnömatik bir cihaza yerlestirilir. Pistonlu bir ekstrüder kullan Id ginda, implant bilesenlerinin homojenligini iyilestirmek için baska islem admtlarü istenebilir. Paketleme varilindeki karBEhJ-J birinci kismDyeterince stüßtîtltltktan sonra, karBIhIi bir baska kßmEpaketleme variline eklenebilir ve bu islem, paketleme varili tamamen yüklenene kadar ilave devirler 21 için tekrarlanabilir. Istenilen miktardaki karsmi paketleme variline eklendikten sonra, paketleme varili bir ekstrüdere yüklenebilir ve filamanlar olusturmak için ekstrüde edilebilir.

Filamanlara ekstrüde edilirken karis mi ieriten ve sürekli olarak kar st ran ikiz Vidali ekstrüderler tercih edilir. Geleneksel vida ve varillerin aksine konik vida ve varillere sahip çift vidaIH ekstrüderlerin kullanHmasH gerekli olmamakla birlikte arzu edilir.

KariSTnin eritilmesi ve araliRsFz olarak karistmilmasmmi birarada uygulanmasiîekstrüde edilmis filamanlardaki karîsmnn homojenlik seviyesini korur ve hatta iyilestirir, böylece ekstrüde edilmis filamanîi uzunlugu boyunca aktif içerikteki lokal farkl]]]îlar olusmaslia karsD koruma saglar. Daha yüksek homojenlik için, bu ekstrüde edilmis filamanlar geleneksel kesme veya ögütme yöntemleri ile peletlere indirgenebilir ve daha sonra yeniden ekstrüde edilerek veya enjeksiyonla kal iplanabilir.

Ekstrüder vidasnLni dönüs hizmiLJ ekstrüder varilinin ve/veya kalp geometrisinin s cakligi ive bas'nc kontrol edilerek verilen geometrilere sahip filamanlar ekstrüde edilir. Ekstrüzyon kal bin n ya da nozulun geometrisi, özellikle, çap, uzunluk-çap (I/d) orani ive kaliplar ya da nozul sonu, uygulanan ekstrüzyon çekme oran ile birlikte, ekstrüde edilmis filamanirii nihai çapinii ibelirler. Kaliplar veya nozullar genellikle yaklasik 1:1 ila 10:1 arasFriida I/d oranlarna sahip olabilir ve ayrica silindirik veya dairesel olmayan enine kesit geometrileri de dahil olmak üzere degisen geometrilere sahip olabilir. Örnek olarak, 22 ölçü bir kanül yoluyla verilebilen mikroimplantlarüelde etmek için, örnegin 500 kapasiteli (yakî'i seri) bir çift vidalîekstrüder ve sürekli modda kullanmabilen konik variller ve vidalar kullan Eabilir. Ekstrüder 90-110 °C sîzaklmta 100-150 rpm vida hülarüile çalßtîliabilir. Baziuygulamalarda, implantlar, ekstrüderin varilinde 105 °C gibi bir birinci siaklmta ve ekstrüderin nozulünde 102 °C gibi ikinci bir smakltßta ve 120 rpm'lik bir dönüs ile üretilebilir. Bu ilk ekstrüzyon admn: olarak anlasiabilir. Ekstrüde edilmis karLSLnn daha sonra, nozulde 90 °C'Iik varil içinde 107 °C'Iik bir 3 caklikta ikinci bir ekstrüzyona tabi tutulabilir ve vida içinde 100 rpm'de döndürülür. Ekstrüder, örnegin 2 ila 6 arasinda degisen yaklask 1-10 aras nda toplam uzunluk/çap oranlarina sahip O,4-0,5 mm çap aral g nda nozullerle donatiliabilir. Elde edilen filamanini 482,6 mikron (0,019 inç) veya daha düsük çaplara sahip olabilir ve aynD boyut çapîjdaki mikroimplantlar: üretmek üzere kesilebilir.

Mevcut implantlarîi bazEuygulamalarIida, filamanlarmi veya mikroimplantlarn hedef çapEi457,2 um'dir (diger bir deyisle 0,018 inç). 22 Ekstrüde edilmis filaman üzerindeki çekme oranmfilamann bitmis çapnüda etkileyebilir. Örnegin, ekstrüde edilmis filaman, çap` `asag çekilecek sekilde ekstrüderden çekilirse, ekstrüde edilmis filamanLni bitmis çapL,J ekstrüzyon kalmiLiveya nozülünkinden daha az olacaktln. Bu sekilde, örnegin, 0,04826 milimetreden (0,0019 inç) daha küçük bir ekstrüde edilmis filaman, 0,4826 milimetre (0,019 inç) çap veya daha büyük ekstrüzyon kalibl'iveya nozul ile donatTmS bir ekstrüderden olusturulabilir.

Ekstrüzyon kaltbîiidan sürekli bir filaman ortaya çEEtEgDiçin, bu filaman, daha sonra islemek ve kullanmak için tipik olarak yaklasik 152 milimetre (yaklasIs 6 inç) gibi uygun uzunluklarda kesilebilir. Filamanlar ekstrüde edildikten ve çalßma uzunluklarna kesildikten sonra, ayrEta istenen mikroimplantlarîolusturmak için istenen uzunluklarda hassas kesim yaplabilir. Olusturulan mikroimplant uzunluklar: 1 mm ya da daha az kadar küçük olabilir ya da 6 ya da 7 mm kadar uzun ya da daha uzun olabilir. Olusan mikroimplantlarLm uzunlugu üzerindeki sIiLnlamalar, üretim sürecinin bir islevi degildir, daha ziyade mikroimplantlar n kullanimlnida pratik slriilnlamalar n bir islevidir. Örnegin, mm veya fazlas daha uzun mikroimplantlar vitröz içine yerlestirildiginde hastanlni görüsünü etkileyebilir. Ayrica, bu tür uzun mikroimplantlar, sadece uzunluklar ndan dolay rutin kullan mda k r imaya daha egilimli olabilir.

Ikinci ekstrüzyondan sonra, ekstrüde edilmis filamanlar: tek tip bir uzunlukta kesebilme kabiliyeti, özellikle mikroimplantlarm nispeten yüksek bir çap oranmia ve böylece orantElDolarak yüksek bir yüzey alan Dhacim oranî'ia sahip oldugu göz önüne almdtgmida, istenen aktif içerik dozajîtEdüzgün bir sekilde verebilen implantlarm veya mikroimplantlarm elde edilmesi için önemlidir. Yani, uzunluk varyasyonlarü daha büyük tipik implantlar için oldugu gibi, bu oranlar daha küçük olsaydîortaya çalacak olandan elde edilen aktif ajan miktarüüzerinde daha büyük bir etkiye sahip olacakti.

MikroimplantlarLm hassas kesilmesi için bir yöntem, bir titresimli tel testereyi ve kesme platformunu veya ekstrüde edilmis filaman veya filamanlarl itutmak için tasarlanan destegi birlestiren bir sistem kullanin. Bu örnekte platform veya diger destek, Örnegin vakum basimci i kullanilarak filaman veya filamanlar j yerinde tutacak sekilde yapilandin Iabilir. Tel testeresi tercihen daha büyük kesme hassasiyeti için bir elmas gömülü tel ile konfigüre edilir. Filamanlardaki nispeten pürüzsüz kesimler, filamanlar boyunca saIIiInlEibir hareketile yavasça kesilerek elde edilebilir. Kesintisiz bir kesim için, kesim sahaslîiiü birikimden uzak tutmak için kesim slasmida olusan tüm kalmtIarIi giderilmesi avantajIIJI. Yine bu, örnegin bir vakum kaynagükullanîarak 23 gerçeklestirilebilir. Istenen birinci kesim yapmjktan sonra, platform veya tel testeresi, filamanlarda baska bir kesime izin vermek üzere yeniden konumlandrllabilir.

Alternatif olarak, hem platform hem de tel testeresi, filaman veya filamanlarda bir baska kesime izin vermek üzere yeniden konumland rllabilir. Bu islem istenen mikroimplantlarlm parti miktarlarini Üretmek için tekrarlanabilir.

Mevcut mikroimplantlarýüretmek için baska bir yöntem, bir giyotin kesici cihazmm kullaniîtnliüiçerebilir. Tercihen, kesici cihazmmi çalßmasü otomatiktir. Örnegin, otomatik bir giyotin kesici cihaz, filamanlardan kesin ve tekrarlanabilir sekilde implantlar olusturmak için kullanmabilir. BazDuygulamalarda bu, bir veya daha fazla filamanmi, filamanlarmi hareket ettigi hâa dayanarak önceden belirlenmis bir oranda implantlarü kesmek veya sekillendirmek üzere yapIandmmngs bir kesme aletini geçerek hareket ettirilmesiyle gerçeklestirilebilir. Diger yöntemler otomatik giyotin kesici alet ve benzerleri kullan LLarak kullanilabilir.

Filamanlar, bir parti mikroimplant üretmek üzere istenen uzunluklarda hassas sekilde kesildikten sonra, partideki mikroimplantlarn her biri, mikroimplantn kendisinin ve mikroimplantlar n partisinin, varyans için tolerans gerekliliklerini karsilay p karsilamadlglni belirlemek üzere incelenebilir. Bu tür ölçümlere dayanarak, bir mikroimplant veya mikroimplantlarîf partisi kullanîn veya reddedilmek üzere kabul edilebilir.

Kütledeki farklmjllarmi muhtemelen normal olarak dagIacagüve dolayîsgila ortalama kütlenin hedef kütleye karsIER geleceginden, bir parti mikroimplantîi kabulü, standart sapma ne kadar küçükse bir implantIi istenen hedef kütleden sapmasio kadar küçük olacagü prensibi kapsamîida, partinin kütle standart sapmaslia bagIIlI. Partinin kabul edilebilir kütle standart sapmas:2 veya daha azdm. Kütle standart sapma kriterlerini kullanmanLni bir avantaj+ partinin her bir mikroimplantLmLiayrUaerltartmak yerine, çok sayida mikroimplant içeren bir seriyi güvenilir bir sekilde kabul etmek veya reddetmek için istatistiksel olarak önemli sayida mikroimplantlni kütle ölçümlerine dayanabilmesidir. Mikroimplantlarlrli tolerans ve muayenesi, ilacn içerigini, içerik özdesligini ve ilaç sal m profillerini, baska seylerin yan Sina, tek tek veya kombinasyon halinde incelemek için kullanmabilir. 24 4. Mikroimplantlarli uvqulanmas Z Daha önce bahsedildigi gibi, mikroimplantlar bulusa göre, göz hastalk'larriLn ve rahats zl klarn n tedavisi için gözün çesitli yerlerine yerlestirilebilir veya implante edilebilir. Dolayisiyla mevcut implantlar, insan gibi bir hastaya, bir göz hastaligin n bir veya daha fazla semptomunu tedavi etmek veya hastalgît tamamen tedavi edilmesi için uygulanabilir. Mikroimplantlar, implantn sekline ve formülasyonuna, tedavi edilmekte olan duruma, vs. baglüolarak çesitli bölgelerde implante edilebilir. Uygun bölgeler, ön odactk, arka odacEk, vitröz boslugu, suprakoroidal alan, subkonjonktiv, episkleral, intrareneal, epikorneal ve sklera'dl. Vitröze dstan uygun yerler suprakoroidal alan: pars plana ve benzerlerini içerir. implantasyon intrakoroidal veya suprakoroidal olabilir.

Suprakoroid, iç sklera duvarüve karstti koroidal arasIida kalan potansiyel bir alandI.

Suprakoroid içine yerlestirilen implantlar, ilacm implanttan yayilrnasm implant ve benzerlerinde bulunan ilaan konsantrasyonuna bagl_olarak, koroide ve anatomik olarak yerlestirilmis retinaya ilaç verebilir. implantasyon ayrica intraretinal veya subretinal, ayr ca intraskleral veya episkleral olabilir. Ek olarak, menenjeal bosluklara, optik sinire ve/veya intraoptik sinire uygulanan implant, merkezi sinir sistemine ilacin verilmesine izin verir ve kan-beyin bariyerinin geçilebilecegi bir mekanizma saglar.

Vitröz içine direkt olarak yerlestirilen implantlar, ilacIi, retina gibi göz dokusunun arkaslia ulasmaslia izin veren veya lens veya ön odacm dokusu gibi bir dokunun tedavi edilmesi için gözün ön taraflia hareket etmesine izin veren vitröz boslugundaki ilacEi serbest bmakabilir. Implantlar ve mikroimplantlar bir avasküler bölgeye veya içine yerlestirilebilir. Avasküler bölge, pars plana veya cerrahi yöntemlerle avasküler hale getirilen bir bölge gibi dogal olarak meydana gelebilir. Cerrahi olarak indüklenen avasküler bölgeler, lazer ablasyonu, fotokoagülasyon, kriyoterapi, ßü pmitIasmasü koterizasyon ve benzerleri gibi teknikte bilinen yöntemlerle bir göz içinde üretilebilir. Özellikle istenen tedavi alaninin pars planadan uzak oldugu veya implant n pars planaya yerlestirilmesinin mümkün olmadigi durumlarda, istenen tedavi bölgesine yakin bu tür bir avasküler bölgenin üretilmesi özellikle arzu edilebilir. Implantlarjn bir avasküler bölge üzerine sokulmasi,i ilacin implanttan ve iç göze yaylimina izin verir ve ilacn kan dolasEnIia karIsmasIiDönler. Diger implantasyon alanlarEaraSIida, anti-tümör ilaçlarIiIi neoplastik Iezyonlara, örn. tümör veya lezyon alanlia, örn. çevre dokularia veya tümör kütlesinin çERarEIIig: durumlarda, daha önce çtRarElîmß tümöre bitisik doku ve/veya tümörün çkarImasIidan sonra kalan bosluk içine verilmesi bulunur.

Mikroimplantlar, cerrahi kesi ve yerlestirme yöntemleri gibi cerrahi araçlar veya bir trokar kullanLmUdahil çesitli geleneksel sekillerde uygulanabilir. Önceden belirtildigi gibi, bu tip yöntemler tipik olarak cerrahi bir ortamda gerçeklestirilir ve islemin tamamlanmasinin ard ndan göz içinde ilk önce kapat lmas gereken bir kesi yapilmas ni lgerektirebilir.

Mevcut bulusa göre üretilen mikroimplantlarmi birçok avantaj Ttdan biri, son derece küçük boyutlarhdan ötürü, bu gibi baska yöntemlerin gerektirdigi kesilerden ve dikislerden kaçlian kendinden kapamalüyöntemler kullanmarak implant edilebilmeleridir. Özellikle, mikroimplantlari uygulanmasüiçin kendinden kapamalü yöntemler, teknikte uzman kisilerce bilinen tekniklere ve yöntemlere göre gerçeklestirilebilir. Örnekler AsagLdaki örnekler, mevcut bulusun daha kapsamlLi bir sekilde anlasLlmasn; amaçlamaktadln. Bununla birlikte, bu örneklerin, s'nlnlama amaciyla degil, örnek olarak verildigi kabul edilmelidir. Örnek 1 (referans) Tek-Ekstrüde Mikroimplantlar ni Hazlnlanmasl I Mikroimplantlar gözün vitröz bosluguna yerlestirmek için asagîzlaki gibi hazmland] Aktif ajan deksametazon, biyolojik olarak parçalanabilir polimer olarak 50/50 polilaktik asit-poliglikolik asit (PLGA) ile karßtmttd: Ajan ve polimer, agmlk olarak 60/30/10 oranmda deksametazon (Pharmacia Corp., Peapack, NJ), bir serbest asit ucuna (RGSOZH, Boehringer Ingelheim GmbH, Almanya) sahip 50/50 PLGA ve siasýla 50/50 PLGA (RG502, Boehringer Ingelheim GmbH, Almanya) ile karStIImîstm. 209 ya da daha az ilaç-polimer karsmn serileri daha sonra sürekli bir modda kullanilabilen bir 5 cc kapasiteli (yak n seri) ikiz vidall iekstrüdere beslenmistir (DACA MicroCompounder, DACA Instruments, Goleta, CA ya da Haake Minilab, Thermo Haake, Madison, WI). Ekstrüder geleneksel silindirik varillerin aksine konik vida ve variller ile yap Iandinlmistin. Ekstruder, 20-30 rpm, 500-2000 N vida hzlar nda 90- 110°C sEtaklEklarda çalîstmtlljü Çaplar: 0,4-0,5 mm ve 2 ila 6 oranIida genel uzunluk/çap aralEgmida olan ekstrüdere çesitli nozullar takIdü Ekstrüde edilmis tipik olarak, ekstrüzyon çekme oranglla ayarlanan filamanlarmi son çapî'ia sahip, tipik olarak 254 milimetreye (10 inç) kadar uzunluklarda filamanlar toplanmgstm. 26 Çapi yaklasik 0,4572 milimetre (0,018 inç) olan filamanlar, yaklasik 6 mm uzunlugunda ve mikroimplant bastnia yaklasik 700 ug deksametazon içeren yaklasLk 0,4572 milimetre (0,018inç) çaplriida silindirik mikroimplant serilerini üretmek için otomatik bir giyotin kesici kullanilarak daha hassas kesilmistir.

Benzer sekilde, çap70,381 milimetrelik (0,015 inç) olan filamanlar, çap710 mm olan 0,381 milimetrelik (0,015inç) silindirik mikroimplant serilerini üretmek için 10 mm uzunluga kadar kesilmis ve aynü sekilde mikroimplant basma yaklasI( 700 ug deksametazon ihtiva etmektedir. Örnek 2 Çift Ekstrüde Mikroimplantlarli Hazllanmasü Örnek 1'de tarif edilen 809 ilaç/polimer karsLmLI serileri, Haake Minilab ile iki ekstrüzyon kullanilarak ekstrüde edilmis filamanlar halinde olusturuldu. Mikroimplantlar, Örnek 1'de tarif edildigi gibi otomatik bir giyotin kesici kullanilarak olusturuldu. Örnek 3 Kütle Ölçümlerine Davalll Deksametazon Mikroimplantlarlnin (700 uq) Incelenmesi ve Kabulü Mikroimplant serileri, Örnek 2'deki sekilde üretildi. Seri porsiyonlarüagmlk, boyut, içerik özdesligi ve salIn profillerinin incelenmesine tabi tutuldu. Her mikroimplant için hedef kütle yaklasli toplam 1,2 mg idi (örnegin 1,187 mg), bunun 700 ug deksametazon ve geri kalanEpolimerdir. Hedef kütlenin (+/- 0,1167 mg) +/- %10'u dahilinde olan mikroimplantlar kabul edilebilir olarak kabul edildi (örnegin 1,050 mg ila 1,284 mg arasîida bir agIIEga sahip implantlar).

Implantlar n içerik özdesligi %85,0 LS'den %115,0 LS'ye çikmlstln.

Asagldaki tablo, bir implant serisinin implant ag rliklarlrliini sonuçlarlm özetlemektedir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Bir parti göz mikroimplant_üretim yöntemi ve, her bir mikroimplant 0,483 mm (0,019 inç) veya daha küçük bir çapa sahiptir ve bir veya daha fazla aktif içerigin homojen bir kar slmlmm bir biyolojik olarak aslmabilir polilaktik asit- poliglikolik asit kopolimeri ve serbest asit uç grubuna sahip bir biyo-asmabilir polilaktik asit-poliglikolik asit kopolimeri içermekte olup, karakterize edici özelligi ise, serinin %2 veya daha düsük bir nispi kütle standart sapmasmia sahip olmasüve mikroimplantlarmi çaplarmimi, ortalama çaptan ±7,62 pm'den (± 0,0003 inç) fazla olmamaswla karakterize edilmesidir ve bir veya daha fazla aktif içerigin, polimerin ve/veya diger istege bagID eksipiyan partiküllerinin, istenen hedef çapmi +/-%10,unun partikül boyutunda toleranslara sahip olacak sekilde ayrtlrnas: bu partiküllerin bir karßîn haline getirilmesi, bu karsmim filamanlar halinde ekstrüde edilmesi ve bu filamanlar n istenen mikroimplantlara kesilmesi ad mlarlm içermesidir. Istem I'e göre yöntem olup, burada karisim ikinci bir ekstrüzyona tabi tutulur. Istem 1 veya 2'ye göre yöntem olup, göz hastalfklarnveya rahatsâlfklarmm tedavi etmek üzere göz içine bir mikroimplant yerlestirme admnlijçerir.