MX2007010305A

MX2007010305A - Microimplantes para administracion ocular.

Info

Publication number: MX2007010305A
Application number: MX2007010305A
Authority: MX
Inventors: Thierry Nivaggioli; David A Weber
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-03-01
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2007-09-27
Also published as: WO2006093758A1; NZ588831A; CA2598512C; ZA200706622B; EP1863420A1; RU2007132699A; JP2008531687A; BRPI0607483A2; KR101271362B1; NZ560397A; CN101188989A; TR201810174T4; NO20074100L; KR20070116030A; ES2678401T3; IL185250A0; JP2013067644A; CN101188989B; RU2357709C1; NO339496B1

Abstract

Se propocionan implantes y microimplantes que comprenden mezclas homogeneas de ingrediente activo y polimero bioerosionable, incluyendo microimplantes que tienen diametros de 0.482 milimetros o menos y los cuales pueden ser suministrados al ojo usando metodos de auto-sellado. Se proporcionan tambien metodos para elaborar los implantes y microimplantes que producen lotes de implantes y microimplantes altamente uniformes dentro de limites de tolerancia muy estrechos.

Description

MICROIMPLANTES PARA ADMINISTRACIÓN OCULAR Campo de la invención La presente invención se refiere a implantes que incluyen ingredientes activos, tales como fármacos u otros agentes terapéuticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a implantes que pueden ser insertados en el ojo para tratar enfermedades o condiciones oculares. Antecedentes de la invención Una principal dificultad en el tratamiento de enfermedades o condiciones del ojo es introducir ingredientes activos, tales como fármacos u otros agentes terapéuticos en el ojo y mantener estos ingredientes activos a una concentración terapéuticamente efectiva en el ojo por la duración necesaria. La administración sistémica podría no ser una solución ideal porque, comúnmente, se requieren niveles inaceptablemente altos de dosificación sistémica para lograr concentraciones intraoculares efectivas, con la incidencia incrementada de efectos secundarios inaceptables de los ingredientes activos. La instilación o aplicación ocular simple no es una alternativa aceptable en muchos casos debido a que los ingredientes activos pueden deslavarse rápidamente por la acción de las lágrimas o pueden ser agotados desde dentro del ojo en la circulación general. Las inyecciones supracoroidales de soluciones de fármaco también han sido llevadas a cabo, pero de nuevo la disponibilidad del REF. : 185189 fármaco es de vida corta. Sigue siendo difícil mantener niveles terapéuticos de fármaco durante periodos de tiempo adecuados sin dosificación repetida. Los esfuerzos por resolver este problema han llevado al desarrollo de implantes que pueden ser insertados en el ojo de tal manera que una cantidad controlada de un ingrediente activo deseado pueda ser liberada constantemente durante un periodo de varios días, semanas o incluso meses. Muchos de estos dispositivos se han reportado previamente. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,853,224, que describe implantes biocompatibles para su introducción en el segmento anterior o posterior de un ojo para el tratamiento de una condición ocular. La patente de E.U.A. No. 5,164,188 describe un método para tratar una condición ocular al introducir un implante biodegradable que comprende fármacos de interés en el espacio supracoroidal o porción plana o anillo ciliar del ojo. Véase también las patentes de E.U.A. Nos: 5,824,072; 5,476,511; 4,997,652; 4,959,217; 4,668,506 y 4,144,317. Otros métodos incluyen anclar un tapón o clavo que contenga un fármaco en la esclerótica del ojo (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,466,233). Existen varios sitios en el ojo para la inserción de un implante, tales como el vitreo del ojo, las cámaras anterior o posterior del ojo, u otras áreas del ojo incluyendo los espacios intrarretinal, subretinal, intracoroidal, supracoroidal, intraesclerótico, epiesclerótico, subconjuntivo, intracorneal o epicorneal. Cualquiera que sea el lugar de inserción deseado, los métodos de inserción típicos requieren todos de procedimientos quirúrgicos relativamente invasivos, presentan un riesgo de excesivo trauma al ojo y requieren de un manejo excesivo del implante. Por ejemplo, en un método típico para la colocación en el vitreo, se hace una incisión a través de la esclerótica, y el implante se inserta en el vitreo, usando fórceps u otro dispositivo de sujeción manual similar. Una vez insertado, los fórceps (o dispositivo de agarre) se retiran, y la incisión se cierra por sutura. Como alternativa, puede hacerse una incisión a través de la esclerótica, se puede hacer avanzar un trocar a través de la incisión, y el implante puede ser suministrado a través del trocar. Métodos similares pueden emplearse para suministrar implantes a otros lugares, por ejemplo, inserción en la cámara anterior del ojo a través de una incisión en la córnea. Las desventajas de estas técnicas es que tienen muchas vertientes. Se requiere de un extenso manejo del implante en estas técnicas, creando un riesgo de que el implante sea dañado en el proceso. Muchos de estos implantes son a base polímeros y son relativamente frágiles. Si porciones de estos implantes se dañan o se rompen, la dosis terapéuticamente efectiva suministrada por el implante una vez colocado se alterará significativamente. Además, se vuelve inherentemente difícil usar estos métodos para lograr una colocación reproducible de paciente en paciente. También es de importancia el hecho de que todas estas técnicas requieren de una incisión o punción en el ojo lo suficientemente grande como para requerir sutura. Así, estas técnicas se llevan a cabo típicamente en un escenario quirúrgico . En consecuencia, son deseables métodos mínimamente invasivos para introducir implantes en el ojo que minimicen e incluso eliminen la necesidad de cirugía, incluyendo métodos que pudieran introducir implantes lo suficientemente pequeños como para permitir que el ojo se auto-selle después de la inserción, sin la necesidad de sutura. Una característica importante en estos métodos mínimamente invasivos sería el uso de un implante lo más pequeño posible, el cual a su vez pudiera dar como resultado menos trauma al ojo luego de su implantación. Sin embargo, estos implantes pequeños son difíciles de fabricar, en particular, debido a que estos implantes pequeños deben tener composiciones homogéneas y deben tener formas, tamaños y morfologías consistentes para implementar los niveles de dosificación deseados de ingredientes activos durante un periodo de tiempo deseado. Variaciones incluso ligeras en la homogeneidad de las composiciones o en la consistencia de las formas, tamaños o morfologías de estos implantes pequeños pueden dar como resultado el suministro de una cantidad drásticamente diferente de ingrediente activo que la esperada, y pueden alterar el tratamiento de una enfermedad o condición ocular. En consecuencia, es de interés considerable la producción de implantes pequeños que tengan composiciones, formas, tamaños y morfologías uniformes y en particular, producirlos en una escala comercialmente viable. Breve descripción de la invención La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otra ventajas. En ciertos aspectos de la invención, se proporcionan microimplantes que comprenden mezclas homogéneas de ingrediente activo, tales como uno o más agentes terapéuticos, y un polímero o polímeros bioerosionables y los cuales tienen diámetros de 0.508 milímetros o menos, de preferencia 0.482 milímetros o menos y muy preferiblemente 0.457 milímetros o menos. De preferencia, estos diámetros están dentro de ± 0.007 milímetros de un diámetro promedio, tales como los diámetros identificados arriba. En otros aspectos de la presente invención, microimplantes así como implantes más grandes pueden fabricarse en lotes que satisfagan especificaciones rígidas, incluyendo tolerancias de masa especificadas de menos de 10% en peso o menos de la masa objetivo deseada. En forma similar, estos implantes o microimplantes pueden fabricarse en lotes que tengan una desviación estándar de masa de alrededor de 5% o menos. En un aspecto de la invención, se proporcionan microimplantes que incluyen un agente antiinflamatorio, tal como dexametasona, y los polímeros bioerosionables usados son a base de copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) . Estos microimplantes tienen aproximadamente 7 mm de largo o menos y pueden tener diámetros de 0.482 milímetros o menos. En una modalidad, estos microimplantes incluyen además la adición de un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene grupos extremos ácidos libres. La invención proporciona además lotes o poblaciones de estos microimplantes dentro de un porcentaje de peso específico de la masa objetivo deseada, y/o que tienen desviaciones estándares de masa especificadas. En otros aspectos de la invención, se proporcionan métodos para producir implantes y microimplantes dentro de tolerancias muy estrechas para variaciones en composición y/o dimensiones. Estos métodos incluyen las etapas de obtener partículas o polvos de uno o más ingredientes activos, polímeros y/u otros excipientes opcionales (por ejemplo, moduladores de modulación, reguladores de pH, etc.), mezclar estas partículas en una mezcla, extruir esta mezcla en filamentos, peletizar y extruir filamentos usando un extrusor de tornillos gemelos para obtener un grado alto de homogeneidad, y cortar de manera precisa estos filamentos para crear microimplantes deseados . Pueden usarse métodos de extrusión individual o doble. En otros aspectos más de la invención, se proporcionan métodos y criterios para aceptar o rechazar lotes de microimplantes a base de mediciones ópticas, de masa, de dimensión u otras mediciones. Cada una de las características descritas en la presente, y cada combinación de dos o más de estas características, se incluye dentro del alcance de la presente invención siempre y cuando las características incluidas en esta combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier modalidad de la presente invención. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se describen en la siguiente descripción y reivindicaciones, particularmente cuando se le considera en conjunto con las figuras acompañantes. Descripción detallada de la invención Para proporcionar un entendimiento más cuidadoso de la presente invención, la siguiente descripción establece numerosos detalles específicos, tales como configuraciones específicas, parámetros o similares. Sin embargo, se debe reconocer que esta descripción no está diseñada como una limitación del alcance de la presente invención, sino que más bien está destinada a proporcionar una mejor descripción de las modalidades ejemplares. Los implantes y microimplantes preparados de acuerdo con la presente invención pueden ser insertados en el ojo para tratar enfermedades y condiciones oculares. Estos implantes o microimplantes típicamente incluirán composiciones de ingredientes activos y polímeros bioerosionables, con la inclusión opcional de excipientes adicionales . Según se usa en la presente, el término "implante" intenta incluir cualquier implante ocular o dispositivo de suministro de fármaco que pueda ser insertado en cualquier número de lugares en el ojo y que pueda liberar una cantidad controlada de ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado, incluyendo días, semanas o incluso meses. Estos implantes son biocompatibles, y en muchos pero no en todos los casos se forman de una sustancia bioerosionable, tal como un polímero bioerosionable. El término "microimplantes" se refiere a implantes que tienen un área transversal lo suficientemente pequeña como para que puedan ser suministrados de acuerdo con métodos que den como resultado el auto-sellado del ojo en el sitio de punción asociado con el suministro. En particular, estos microimplantes tienen dimensiones tales que pueden ser suministrados a través de cánulas calibre 20, calibre 21 o calibre 22 o cánulas de tamaño más pequeño. Pueden fabricarse versiones de paredes delgadas de agujas calibre 21 que tengan diámetros internos de hasta 0.711 milímetros, de esta manera los microimplantes cilindricos suministrables a través de estas cánulas tendrán diámetros de menos de 0.711 milímetros. Los microimplantes también pueden tener geometrías transversales no circulares para el suministro a través de cánulas que tengan geometrías transversales correspondientes. Cuando el microimplante tiene un corte transversal no circular, el área transversal puede medir hasta 0.0016 centímetros cuadrados o más, dependiendo de la geometría transversal particular. Los implantes, incluyendo microimplantes, puede entenderse que comprenden unidades relativamente más pequeñas de uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, un implante puede comprender una población de partículas de un ingrediente activo. Según se usa en la presente, las partículas pueden tener cualquier forma y son más pequeñas en tamaño que un implante que se administre a un paciente para tratar una condición ocular. En contraste con las composiciones oftálmicas líquidas, los presentes implantes son sustancialmente sólidos, por lo menos inicialmente, antes de su administración a un paciente que requiera de terapia ocular.

Según se usa en la presente, el término "ingrediente activo" significa cualquier agente farmacológicamente activo, ya sea solo o en combinación, para el cual sea deseable una liberación prolongada o controlada y puede ser empleado, incluyendo pero no limitado a los agentes listados en la presente. El término "polímero bioerosionable" se refiere a un polímero o polímeros que se degrada in vivo, y en donde la erosión del polímero con el tiempo se requiere para lograr cinética de liberación de agente deseada. Los microimplantes preparados de acuerdo con la presente invención pueden ser suficientemente pequeños, o miniaturizados, en tamaño y forma de tal manera que puedan ser insertados en el ojo sin la necesidad de una incisión o herida de punción hecha en el ojo que pudiera requerir normalmente de sutura u otro procedimiento quirúrgico para repararse, como es típicamente el caso cuando se implantan implantes más grandes. Con los presentes microimplantes, y de acuerdo con las técnicas de inserción descritas abajo, el ojo puede "auto-sellarse" después de la inserción del microimplante, eliminando así la necesidad de suturas o cirugía, y el dolor y trauma asociados por los mismos, y evitando también los costos, tiempo y otros inconvenientes de llevar a cabo estos procedimientos en un escenario quirúrgico. Según se usa en la presente, los métodos de "auto-sellado" para el suministro de microimplantes en el ojo se refieren a métodos para introducir uno o más microimplantes a través de una cánula y dentro de lugares deseados del ojo de un paciente sin la necesidad de una sutura, u otro medio de cierre similar, en el sitio de punción de la cánula. Estos métodos de "auto-sellado" no requieren que el sitio de punción selle completamente inmediatamente después del retiro de la cánula, sino más bien que cualquier derrame inicial sea mínimo y se disipe en un orden corto de tal forma que un cirujano u otra persona capacitada en la técnica, a su juicio clínico adecuado, no sea invocado a suturar o de otra manera proporcionar otro medio de cierre similar al sitio de punción. Tanto implantes más grandes como los microimplantes más pequeños producidos de acuerdo con la presente invención tendrán características altamente uniformes y de esta manera conservan la capacidad de suministrar una dosificación precisa y adecuada del ingrediente activo, proporcionando de esta manera una velocidad de liberación altamente controlada del ingrediente activo en el ojo durante un tiempo especificado. El ingrediente activo liberado de los presentes implantes puede dirigirse selectivamente a ciertas regiones del ojo. Por ejemplo, para implantes colocados en el segmento posterior del ojo de un paciente, el ingrediente activo puede ser insertado desde el implante de tal manera que el ingrediente activo proporcione un beneficio terapéutico a la retina, o a una porción de la retina del ojo en la cual se coloque el implante . Los presentes implantes pueden producirse al combinar partículas de un ingrediente o ingredientes activos y partículas de un polímero o polímeros bioerosionables. De acuerdo con los procesos particulares, los microimplantes pueden producirse a través de un proceso de fabricación que incluya clasificar partículas hechas de un ingrediente o ingredientes activos y partículas hechas de un polímero o polímeros bioerosionables de acuerdo con tamaño, mezclar estas partículas en una mezcla homogénea de ingredientes activos y polímeros bioerosionables, extruir (usando un método de extrusión individual o doble) esta mezcla para crear filamentos, cortar precisamente estos filamentos en microimplantes e inspeccionar estos microimplantes para características deseadas. Este proceso de fabricación se puede usar para producir lotes o poblaciones de microimplantes que tengan las características uniformes deseadas, tales como peso, dimensiones (por ejemplo, longitud, diámetro, área, volumen) , distribución regional de ingredientes activos, cinética de liberación y similares. Por ejemplo, estos lotes pueden ser sometidos a criterios de aceptación específicos, incluyendo, por ejemplo, un criterio de masa especifico, tal como dentro de cierto porcentaje en peso del peso de objetivo deseado por microimplante, o por ejemplo una desviación estándar de masa aceptable especificada para los microimplantes de cada lote. Una relación fármaco/polímero específica también se puede obtener de tal manera que cada implante individual de un lote de población de implantes pueda contener la misma cantidad de ingrediente activo. Así, un lote de implantes, tal como un lote de implantes en un empaque, puede ser provisto por una etiqueta específica de concentración o dosis de ingrediente activo para cada implante individual de ese lote. 1. Composiciones de Implantes y Microimplantes Generalmente, los implantes y microimplantes producidos de acuerdo con la invención pueden formularse con una mezcla de un ingrediente o ingredientes activos y un polímero o polímeros bioerosionables, los cuales pueden juntos controlar la cinética de liberación del ingrediente activo en el ojo. Las formulaciones particulares pueden variar de acuerdo con el perfil de liberación de fármaco preferido, el ingrediente o ingredientes activos particulares que se estén usando, el sitio de implantación, la condición que se esté tratando y el historial médico del paciente, por ejemplo. Los presentes implantes se formulan con partículas del ingrediente activo atrapadas dentro de la matriz de polímero bioerosionable. La liberación del ingrediente o ingredientes activos se logra por la erosión del polímero seguida por la exposición de las partículas del ingrediente activo previamente atrapadas o dispersas al ojo, y la disolución y liberación subsecuentes del agente. Los parámetros se determinan la cinética de liberación incluye, pero no están limitados a, el tamaño de las partículas de fármaco, la solubilidad en agua del fármaco, la relación del fármaco o polímero, los métodos de elaboración particulares, la forma del implante, el área superficial expuesta y la velocidad de erosión del polímero. Ingredientes Activos Varios ingredientes farmacológicamente activos, agentes terapéuticos y fármacos de interés pueden ser provistos en los presentes implantes. Ejemplos no limitativos de y agentes farmacológicamente activos incluyen fármacos contra el glaucoma, tales como los beta-bloqueadores: maleato de timolol, betaxolol y metipranolol; nitóticos: pirocarpina, cloruro de acetilcolina, isofluorofato, bromuro de demacario, yoduro de ecotiofato, yoduro de fosfolina, carbacol y fisoestigimina; epinefrina y sales, tales como clorhidrato de dipivefrina y diclorofenamida, acetasolamida y metasolamida; fármacos contra las cataratas y contra la retinopatía diabética, tales como inhibidores de aldosa reductasa: tolretat, lisinopril, enalapril, y estatil; fármacos de entrelazamiento de tioles que no sean aquellos considerados previamente; fármacos contra el cáncer, tales como ácido retinoico, metotrexato, adriamicina, bleomicina, triamcinolona, mitomicina, cisplatino, vincristina, vinblastina, actinomicina-D, ara-c, bisantreno, CCNU, citoxan activado, DTIC, HMM, melfalán, mitramicina, procarbazina, VM26, VP16 y tamoxifen; moduladores inmunes, que no son aquellos indicados previamente; agentes anticoagulación, tales como activador de plasminógeno tisular, urocinasa y estreptocinasa; agentes contra el daño tisular, tales como superóxido dismutasa; proteínas y ácidos nucleicos, tales como anticuerpos mono y policlonales, enzimas, hormonas proteínicas y genes, fragmentos génicos y plásmidos; esteroides, particularmente agentes anti-inflamatorios esteroides o fármacos antifibrosos, tales como cortisona, hidrocortisona, prednisolona, prednisona dexametasona, compuestos tipo progesterona, medrisona (HMS) y fluorometolona; fármacos anti-inflamatorios no esteroides, tales como ketorolaco trometamina, dielofenaco sódico y suprofeno; antibióticos, tales como loridina (cefaloridina) , cloranfenicol, clindamicina, amicacina, tobramicina, meticilina, lincomicina, oxicilina, penicilina, anfotericina B, polimixina B, familia de cefalosporina, ampicilina, bacitricina, carbenicilina, cefolotina, colistina, eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida, vancomicina, nitrato de plata, diolamina de sulfisoxazol y tetraciclina; otros anti-patógenos, incluyendo agentes antivirales, tales como idoxuridina, trifluorouridina, vidarabina (arabinósido de adenina) , aciclovir (acicloguanosina) , ganciclovir, pirimetamina, trisulfapirimidina-2, clindamicina, nistatina, flucitosina, natamicina, miconazol y derivados de piperazina, por ejemplo, dietilcarbamazina; agentes cicloplégicos y medriáticos, tales como atropina, ciclogel, escopolamina, homatropina y midriacilo. Otros agentes incluyen anticolinérgicos, anticoagulantes, agentes antifibrinolíticos, antihistamínicos, antimaláricos, antitoxinas, agentes quelantes, hormonas, inmunosupresores, agentes trombolíticos, vitaminas, sales, agentes de sensibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, metabolitos y antialergénicos . Algunos ingredientes activos pueden ser provistos en los presentes implantes con moduladores de liberación. Ciertos agentes hidrofóbicos terapéuticamente activos que pueden beneficiarse además de los moduladores de liberación incluyen ciclosporinas, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, etc.; vinca alcaloides, por ejemplo vincristina y vinblastina; metotrexato; ácido retinoico; ciertos antibióticos, por ejemplo, ansamicinas tales como rifampina; nitrofuranos tales como nifuroxazida; fármacos anti-inflamatorios no esteroides, por ejemplo, dielofenaco, ketorolaco, flurbiprofeno, naproxeno, suprofeno, ibuprofeno, aspirina, etc. Los esteroides son de interés, incluyendo aquellos mencionados previamente así como otros, por ejemplo, estrógenos, progesteronas y similares. Los presentes implantes también pueden incluir una combinación terapéutica de dos o más agentes activos, la cual proporcione una liberación prolongada de los agentes. Las combinaciones pueden incluir esteroides, como los indicados arriba, como el agente hidrofóbico y antibióticos hidrosolubles, por ejemplo aminoglicósidos tales como gentamicina, kanamicina, neomicina y vancomicina; anfenicoles tales como cloranfenicol, cefalosporinas, tales como clorhidrato de cefazolina; penicilinas tales como ampicilina, penicilina, carbencilina, oxicilina, meticilina; lincosamidas tales como lincomicina; antibióticos de polipéptidos tales como polimixin y bacitracina; tetraciclinas tales como tetraciclina; quinolonas tales como ciproflaxina y similares; sulfonamidas tales como cloraminaT y sulfonas tales como ácido sulfanílico como la entidad hidrofílica. Una combinación de fármacos anti-inflamatorios no esteroides, como los indicados arriba, como antibióticos hidrosolubles también es de interés. Las combinaciones de fármacos antivirales, por ejemplo aciclovir, ganciclovir, viderabina, azidotimidina, didesoxiinosina, didesoxicitocina con fármacos anti-inflamatorios esteroides y no esteroides, como los indicados arriba, son de interés.

Un fármaco anti-inflamatorio combinado y antibiótico o antiviral, puede combinarse además con un agente terapéutico adicional. El agente adicional que también se puede usar independientemente con otras combinaciones, puede ser un analgésico, por ejemplo, codeína, morfina, ketorolaco, naproxeno y similares, un anestésico, por ejemplo lidocaína; bloqueador ß-adrenérgico o agonista ß-adrenérgico, por ejemplo, efidrina, epinefrina y similares; inhibidor de aldosa reductasa, por ejemplo, epalrestat, ponalrestat, sorbinil, toirestat; antialérgicos, por ejemplo, cromolina, beclometasona, dexametasona y flunisolida; colchicina. Agentes antihelmínticos, por ejemplo, ivermectina y suramina sodio; agentes antiamébicos, por ejemplo cloroquina y clortetraciclina y agentes antimicóticos, por ejemplo, anfotericina y similares pueden usarse independientemente o co-formularse con un antibiótico y/o un fármaco anti-inflamatorio. Para uso intraocular, agentes anti-glaucoma, por ejemplo, acetazolamida, befunolol y similares, solos en combinaciones con agentes anti-inflamatorios y antimicrobianos son de interés. Para el tratamiento de neoplasia, se pueden usar antineoplásicos o combinaciones con antineoplásicos, particularmente vinblastina, vincristina, interferones a, ß y ?, antimetabolitos, por ejemplo, análogos de ácido fólico, análogos de purina, análogos de pirimidina. Inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporina y mizoribina son de interés solos o en combinaciones. También son útiles solos o en combinaciones los agentes mióticos, por ejemplo carbacol, agentes midriáticos tales como atropina y similar, inhibidores de proteasa tales como aprotinina, camostat, gabexato, vasodilatadores tales como bradiquinina y similares, y varios factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos básico, factores de crecimiento nervioso, y similares. Agentes terapéuticos adicionales, tales como antimetabolitos y/o antibióticos, son útiles solos o en combinación. Los antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, análogos de ácido fólico (por ejemplo denopterin, edatrexato, metotrexato, piritrexin, pteropterin, ® Tomudex , trimetrexato) , análogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarbina, 6-mercaptopurina, tiamipirina, tiguanina) y análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur) . Para agentes anti-inflamatorios esteroides, de preferencia el agente se selecciona del grupo que consiste en 21-acetoxipregenolona, alclometasona, algestona, ancinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clorcotolona, cloprednol, corticoesterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flumisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, alometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, fuorato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, bencetónido de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona. En una modalidad preferida, el agente anti-inflamatorio esteroide se selecciona del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona. En una modalidad todavía más preferida, el agente antiinflamatorio esteroide es dexametasona. En otra modalidad, el implante bioerosionable comprende más de un agente anti-inflamatorio esteroide.

Los antibióticos específicos que se pueden usar incluyen, pero no están limitados a: Antibióticos anti-bacterianos, tales como aminoglucósidos (por ejemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, dihidroestreptomicina, fortimicinas, gentamicina, isepamcina, canamicina, micromomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paramomicina, ribostamicina, sisomicina, espectromicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina) , anfenicoles (por ejemplo, azidamfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tiamfenicol) , ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampin, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina) , ß-lactamas (por ejemplo, carbacefemas (por ejemplo, loracarbef) , carbapenemas (por ejemplo, biapenema, imipenema, meropenema, panipenema) , cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolin, cefcapeno pivoxil, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforamida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsulodin, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sodio, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sodio, cefradina, pivcefalexina) , cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefotetan, cefoxitin) , monobactamas (por ejemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam) , oxacefemas, flomoxef, moxalactama) , penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxilo, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sodio, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sodio, mezclocilina, nafcilina sodio, oxacilina, penamecilina, yodhidrato de penetamato, penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzhidrilamina, penicilina g calcio, penicilina g hidrabamina, penicilina g potasio, penicilina g procaína, penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potasio, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina) , otras lincosamidas (por ejemplo ritipenem) , (por ejemplo, clindamicina, lincomicina) , macrólidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina) , polipéptidos (por ejemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidinas, micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostrepton, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de zinc) , tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guamociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina) y otros (por ejemplo, cicloserina, mupirocina, tuberina) . Antibacterianos sintéticos, tales como 2,4-diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprima, tetroxoprima, trimetoprima) , nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoina) , quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacino, difloxacino, enoxacino, fleroxacino, flumequina, grepafloxacino, lomefloxacino, miloxacino, nadifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, ácido oxolínico, pazufloxacino, perfloxacino, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacino, rufloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, tosufloxacino, trovafloxacino) , sulfonamidas (por ejemplo, acetilsulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b, cloramina-t, dicloramina t, n2-formilsulfisomidina, n4-ß-d-glucosilfuanilamida, mafenida, 4'- (metilsulfamoil) sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadiametoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfamilamidosalicílico, n4-sulfanilsulfanilamida, sulfanilurea, n-sulfanilil-3 , 4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasoimizol , sulfasimazina, slfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona, acetosulfona sodio, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sodio, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona sodio, tiazolsulfona) y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, anhidrometilen-citrato de metenamina, hipurato de metamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibornol) . Antibióticos antimicóticos, tales como polienos (por ejemplo, anfotericina b, candicidina, demostatina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina) , otros (por ejemplo, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tuvercidina, viridina) . Antimicóticos sintéticos tales como alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina) , imidazoles (por ejemplo, bifnazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, quetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol) , tiocarbamatos (por ejemplo, tolcilato, tolindato, tolnaftato) , triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol) otros (por ejemplo, acrisorcin, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diclorhidrato de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, pripionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, ácido undecilénico, propionato de zinc) . Otros antibióticos y análogos (por ejemplo, alacinomicinas, actinomicina f1# antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorubicina) , antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterin, Tomudex , trimetrexato) , análogo de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina) , análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, emocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tagafur) , también son útiles. Los fármacos adicionales de interés incluyen hidrocortisona, gentamicina, 5-fluorouracilo, sorbinil, IL-2, TNF, Phakan-a (un componente de glutationa) , tiolatiopronina, Bendazac, ácido acetilsalicílico, trifluorotimidina, interferón (a, ß y ?) , moduladores inmunes, por ejemplo, linfocinas, monocinas y factores de crecimiento, citocinas, factores anti-crecimiento, etc. Otros agentes farmacológicos que pueden encontrar uso se pueden encontrar, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos: 4,327,725, 4,474,451 y 4,997,652, cuyas descripciones se incorporan en la presente a manera de referencia. Para maximizar la homogeneidad de los implantes o microimplantes, es deseable que el ingrediente o ingredientes activos sean provistos en forma seca preparados a un tamaño de partícula uniforme. En particular, es adecuado, pero no necesario, que el ingrediente o ingredientes activos sean provistos a un tamaño de partícula de aproximadamente 80 µm en diámetro o menos. Dependiendo del ingrediente activo deseado, las partículas pueden clasificarse de acuerdo con el tamaño de partícula para proporcionar las partículas uniformes deseadas. Como se detalla más en la presente, estos métodos de clasificación pueden incluir el uso de tamices y/o dispositivos de molienda ultracentrípetos . Las partículas de los ingredientes activos pueden ser provistas con cierta gama de tamaños. Por ejemplo, una población de partículas del ingrediente activo pueden tener un diámetro promedio de alrededor de 50 µm. Los implantes formados usando esta población pueden comprender partículas dentro de una o dos desviaciones estándares a partir de ese diámetro de partícula promedio. En ciertas modalidades, las partículas de ingrediente activo tienen un diámetro, u otro tamaño similar, de más de 3 µm. Al controlar el tamaño de partícula de una población de partículas provisto en un implante, incrementos en las propiedades de liberación de los ingredientes activos y los resultados terapéuticos pueden obtenerse. Por ejemplo, los implantes formados a partir de partículas del ingrediente activo que tienen diámetros de más de 3 µm proporcionan liberación prolongada del ingrediente activo para proporcionar beneficios terapéuticos que podrían no lograrse con partículas que tengan diámetros de menos de 3 µm. Polímeros La selección de la composición polimérica que se empleará variará con el sitio de administración, el periodo de tratamiento deseado, tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que será tratada y similares. Las características de los polímeros incluirán biodegradabilidad en el sitio de implantación, compatibilidad con el agente de interés, una vida media deseada en un ambiente fisiológico, solubilidad en agua y similares. El polímero o mezclas de polímeros seleccionados normalmente estarán en cualquier parte de aproximadamente 10% y hasta 90% en peso del implante formado, aunque se contemplan también otras relaciones dependiendo de la combinación de ingrediente activo y polímero particular así como de la cinética de liberación deseada. Las composiciones poliméricas biodegradables que pueden emplearse pueden ser esteres o éteres orgánicos, los cuales cuando se degraden den como resultado productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. Anhídridos, amidas, ortoésteres o similares, por ellos mismos o en combinación con otros monómeros, pueden encontrar uso. Los polímeros serán polímeros de condensación. Los polímeros pueden ser entrelazados o no entrelazados, normalmente no más que ligeramente entrelazados, generalmente menos de 5%, usualmente menos de 1%. Para la mayor parte, aparte de carbono o hidrógeno, los polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como funcionalidad oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, no oxo-carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Pueden usarse los polímeros biodegradables tales como aquellos descritos en Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 1. CRC Press, Boca Ratón, FL (1987) . De interés particular son los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, ya sea homo- o copolímeros, y polisacáridos. Entre los poliésteres de interés se incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona y combinaciones de los mismos. Al emplear el L-lactato o D-lactato, se logra un polímero que se biodegrada lentamente, mientras que la biodegradación se incrementa sustancialmente con el racemato. Los copolímeros de ácido glicólico y láctico son de interés particular, en donde la velocidad de biodegradación es controlada por la regulación de ácido glicólico láctico. El porcentaje de ácido láctico en el copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) puede ser de 0-100%, de preferencia alrededor de 15-85%, muy preferiblemente alrededor de 35-65%. En una modalidad particularmente preferida se usa un copolímero de PLGA 50/50. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y láctico, en donde cualquier copolímero es más resistente a la degradación. La relación de ácido glicólico a ácido láctico también afectará la fragilidad del implante; un implante más flexible puede ser deseable dependiendo del tamaño, forma y sitio de implantación deseado del implante. También de interés, ya sea solos o en combinación, son los copolímeros de PLGA con grupos extremos de ácido libre. El tamaño de las partículas de polímero es de preferencia de alrededor de 1- 100 µm de diámetro, muy preferiblemente alrededor de 5-50 µm de diámetro, más preferiblemente alrededor de 9-12 µm de diámetro, todavía más preferiblemente alrededor de 10 µm de diámetro. Las partículas poliméricas usadas en la fabricación de los presentes implantes pueden ser provistas en una gama de tamaños. Por ejemplo, las partículas poliméricas pueden tener un diámetro, u otro tamaño, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 15 µm. En ciertas modalidades, más de aproximadamente 50% de las partículas poliméricas en una población de partículas poliméricas tienen un diámetro de alrededor de 5 µm, a aproximadamente 15 µm. En modalidades adicionales, más de 90% de las partículas poliméricas tienen un diámetro de menos de 20 µm. Componentes Adicionales Además, moduladores de liberación, incluyendo aceleradores y retardantes tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,869,079, incorporada en la presente a manera de referencia, pueden incluirse en los implantes. La cantidad de modulador de liberación empleada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador y del perfil de liberación del agente activo en ausencia de modulador. Los aceleradores pueden ser polímeros hidrosolubles fisiológicamente inertes, por ejemplo, metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC) ,- azúcares, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa y glucosa, disacáridos tales como lactosa, sucrosa o polisacáridos tales como celulosa, amilosa, dextrano, etc. Como alternativa, el acelerador puede ser un agente fisiológicamente activo, permitiendo una formulación terapéutica combinada. La elección de acelerador en tal caso será determinada por la combinación de actividades terapéuticas deseada. Los retardantes de liberación son compuestos hidrofóbicos que hacen más lenta la velocidad de liberación de los fármacos hidrofílicos, permitiendo un perfil de liberación más extendido. Los fármacos hidrofílicos de interés que pueden beneficiarse de modulación de liberación incluyen antibióticos solubles en agua, como los descritos arriba, análogos de nucleótidos, por ejemplo, aciclovir, gansiclovir, vidarabina, azidotimidina, didesoxiinosina, didesoxicitosina, epinefrina; isoflurfato; adriamicina; bleomicina; mitomicina; ara-C; actinomicina D; acopolamina y similares . Los agentes de interés como retardantes de liberación de polímeros no hidrosolubles, por ejemplo, metilcelulosa y etilcelulosa de alto peso molecular, etc., compuestos orgánicos hidrosolubles bajos, y agentes hidrofóbicos farmacéuticamente activos, como los descritos previamente .

Otros agentes pueden emplearse en la formulación para una variedad de propósitos. Por ejemplo, agentes reguladores de pH y conservadores pueden emplearse. Los conservadores solubles en agua que pueden emplearse incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, alcohol polivinílico y alcohol feniletílico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5% en peso y de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 2%. Los agentes reguladores de pH hidrosolubles adecuados que pueden emplearse son carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc., como los aprobados por la FDA para la ruta de administración deseada. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre 2 a 9 y de preferencia 4 a 8. Como tal el agente regulador de pH puede representar tanto como 5% sobre una base de peso a peso de la composición total. Electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio pueden incluirse también en la formulación. Cuando el agente regulador de pH o mejorador es hidrofílico, también puede actuar como un acelerador de liberación. Los aditivos hidrofóbicos actúan para incrementar las velocidades de liberación a través de una disolución más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, la cual incremente el área de superficie del fármaco expuesto, incrementando de esta manera la velocidad de bioerosión del fármaco. Similarmente, un agente regulador de pH hidrofóbico potenciador se disuelve más lentamente, haciendo más lenta la exposición de partículas de fármaco, y de esta manera haciendo más lenta la velocidad de bioerosión del fármaco. Las proporciones de ingrediente activo, polímero y cualquier otro modificador pueden determinarse empíricamente al formular varios implantes con proporciones variables. Un método aprobado por la USP para la disolución o prueba de liberación puede usarse para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) pp . 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de depósito infinito, una muestra ponderada del dispositivo de suministro de fármaco se añade a un volumen medido de una solución que contiene 0.1% de NaCl en agua, en donde el volumen de solución será tal que la concentración de fármaco es después de la liberación menor de 5% de saturación. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto como una función del tiempo puede ser seguida por varios métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopia de masas, etc., hasta que la absorbancia se vuelva constante o hasta que más de 90% del fármaco haya sido liberado. 2. Características de los Microimplantes Como se mencionó, los implantes y microimplantes preparados de acuerdo con los presentes métodos tienen un tamaño, forma y masa altamente uniformes. Para microimplantes, un alto grado de uniformidad es especialmente importante porque con el tamaño pequeño de los microimplantes, especialmente microimplantes que tienen características de una gran área de superficie a volumen, variaciones pequeñas en el microimplante pueden afectar drásticamente la cantidad y sincronización del fármaco liberado. En particular, incluso puntos o áreas localizados relativamente pequeños dentro del microimplante que tengan concentraciones mayores o menores de ingrediente activo a polímero (los llamados "puntos calientes" o "puntos fríos") pueden tener efectos dañinos. Específicamente, cualquier variación en la homogeneidad en la mezcla, incluso variaciones locales, pueden dar como resultado el suministro de una cantidad drásticamente diferente de ingrediente activo a la esperada, y puede alterar el tratamiento de enfermedades o condiciones del ojo. Por otro lado, los puntos calientes o puntos fríos localizados similares en implantes más grandes aún pueden ser bien tolerados y proporcionar aún un perfil de liberación general aceptable, simplemente porque la masa general es más grande y el área de superficie de los implantes más grandes. La distribución del ingrediente activo en adelante puede monitorearse al examinar la uniformidad de contenido de una muestra de implantes de un lote de implantes, como se entiende por las personas de capacidad ordinaria en la técnica. Los presentes microimplantes son de preferencia monolíticos, es decir, tienen al ingrediente activo distribuido homogéneamente a lo largo de la matriz polimérica. Los implantes que pueden producirse a partir de una composición que se calienta de preferencia incluyen inicialmente una distribución homogénea de partículas de tamaño uniforme de ingrediente activo y partículas de tamaño uniforme de polímero bioerosionable. Por ejemplo, las partículas de ingrediente activo y/o partículas de polímero pueden proporcionarse en una cierta gama de tamaños, como las descritas arriba. Al usar partículas de tamaño uniforme, el mezclado adecuado del ingrediente activo y polímeros puede obtenerse antes de la extrusión o un procesamiento adicional del implante. Después o durante la extrusión, las partículas de polímeros se funden para formar una matriz continua. La selección de la composición polimérica particular que se empleará variará con la cinética de liberación deseada, sitio de implantación deseado, tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que será tratada y similares . Las características de los polímeros incluirán biodegradabilidad en el sitio de implantación, compatibilidad con el agente de interés, facilidad de encapsulamiento, insolubilidad en agua y similares. De preferencia, la matriz polimérica no será completamente degradada hasta que la carga de fármaco haya sido liberada. La cinética de liberación de los microimplantes de liberación depende en parte de su área de superficie. Un área de superficie más grande expone más polímero al ambiente local y al sitio de implantación, causando una erosión y disolución más rápidas de las partículas de fármaco atrapadas por el polímero. El tamaño y formas particulares del microimplante se pueden usar para controlar la velocidad de liberación, periodo de tratamiento y concentración de fármaco en el sitio de implantación. Implantes más grandes suministrarán una dosis proporcionalmente más grande, pero dependiendo de la superficie y de la relación superficie a volumen, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. Los microimplantes pueden adaptar cualquier forma o tamaño compatible con el sitio de inserción seleccionado, siempre y cuando los microimplantes tengan la cinética de liberación deseada. De preferencia, los microimplantes se formulan a partir de un filamento extruido (o por un filamento moldeado por inyección) , el cual se corta después para producir el producto deseado. El límite superior para el tamaño del microimplante será determinado por factores tales como la cinética de liberación deseada, tolerancia para el implante, limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manejo, etc. Los microimplantes también de preferencia serán por lo menos un poco flexibles (es decir no quebradizos) para facilitar así tanto la inserción del implante como el acomodamiento del mismo. Los microimplantes que son demasiado frágiles se arriesgan a romperse durante la implantación y manejo. Los implantes que son quebradizos pueden implantarse y/o proporcionarse en aplicaciones de implante útiles para insertar el implante en un ojo. Como se describió arriba, cuando el aplicador contiene uno o más microimplantes, el aplicador puede ser insertado y removido del ojo sin requerir suturas. Así, como se describe en la presente, los presentes implantes, incluyendo implantes flexibles o quebradizos, se puede entender que son elementos sustancialmente sólidos o dispositivos de suministro de fármaco, al menos antes de su colocación en un ojo de un paciente. Es deseable además que los microimplantes formados tengan longitudes (tamaños) que no interfieran con la visión del paciente después de haber sido insertados en el ojo. En consecuencia, la longitud deseada de un microimplante puede depender de la ubicación de inserción. Por ejemplo, un microimplante que sea insertado en la cámara del vitreo en la parte trasera del ojo puede seleccionarse con una longitud que sea de hasta aproximadamente 10 milímetros, y de preferencia hasta 7 milímetros, para evitar así interferir con la visión del paciente. En consecuencia, los microimplantes de acuerdo con la presente invención pueden tener generalmente longitudes de menos de alrededor de lOmm para varias aplicaciones e implantación en varios lugares dentro del ojo. En el caso de implantación transesclerótica, es más importante el espesor que la longitud. En una modalidad ejemplar de los presentes implantes, usando procesos descritos en la presente se forman microimplantes que tienen un área transversal cilindrica o de otra manera circular con un diámetro de 0.457 milímetros o menos. Un microimplante de estas dimensiones es capaz de su inserción en el ojo a través de una cánula que tenga dimensiones que correspondan a una pared delgada o de calibre 22 o agujas de pared extradelgada, las cuales típicamente tienen diámetros internos de 0.482 a 0.584 milímetros. En otra modalidad ejemplar de la presente invención, los microimplantes se forman con un diámetro de 0.381 milímetros o menos y pueden ser pasados a través de una cánula que tenga dimensiones que correspondan a una pared delgada calibre 23 o agujas de pared extradelgada, que tienen diámetros internos típicos de 0.406 a 0.508 milímetros. Las cánulas con estas dimensiones pueden ser insertadas y retiradas del ojo usando técnicas y métodos que son de rutina para las personas de capacidad ordinaria en la técnica. Las cánulas pueden ser un componente de un aparato de inyección de implante y son estructuradas para insertar los presentes implantes sin causar que el ojo derrame fluido excesivo, a pesar de las presiones fluidas normales dentro del ojo. Estas técnicas, métodos y aparatos permiten métodos de auto-sellado para el suministro de microimplantes en el ojo y obvian la necesidad de suturar o de otros procedimientos quirúrgicos para reparar el sitio de punción cuando la cánula sea retirada. En otras modalidades de los presentes implantes, los microimplantes que tienen geometrías no circulares pueden ser provistos de acuerdo con procesos descritos en la presente que pueden ser suministrados a través de cánulas que tengan geometrías transversales correspondientes . Por ejemplo, en una modalidad en los presentes implantes, estos microimplantes pueden configurarse para que tengan un área transversal de 0.0016 centímetros cuadrados o más, dependiendo de la geometría transversal particular. 3. Procesos de Elaboración Los microimplantes de las dimensiones descritos pueden producirse de acuerdo con los procesos de elaboración de la presente con un alto grado de uniformidad. Como resultado, cantidades intermitentes de microimplantes pueden prepararse cuando cada microimplante sea producido dentro de tolerancias muy estrechas para variaciones en composición, 4 incluyendo variaciones localizadas y/o dimensiones. En métodos de producción ejemplares, los microimplantes se producen al obtener partículas de uno o más ingredientes activos, polímeros, y/u otros excipientes opcionales (por ejemplo, moduladores de liberación, reguladores de pH, etc.) que tengan tamaños de partícula con un grado rigurosamente alto de homogeneidad, mezclando estas partículas para crear una mezcla, extruyendo esta mezcla en filamentos y cortando en forma precisa estos filamentos para crear microimplantes deseados. Métodos de control de calidad adicionales se proporcionan para inspeccionar estos microimplantes para características deseadas. Como alternativa, estos filamentos altamente homogéneos pueden peletizarse y volverse a extruir o moldearse por inyección. En al menos una modalidad, los presentes microimplantes se forman mediante un método que comprende una extrusión doble del material de implante. Más particularmente, de acuerdo con procesos ejemplares de acuerdo con la presente invención, partículas de ingrediente activo, partículas de polímero bioerosionable en partículas excipientes opcionales pueden someterse a métodos de clasificación para lograr partículas con tamaño de partícula altamente uniforme, y de tal manera que cuando sean bien mezcladas, la mezcla incluya una dispersión altamente uniforme de ingrediente activo y partículas de polímero. Por ejemplo, las partículas de la mezcla pueden estar dentro de una o dos desviaciones estándares de un tamaño de partícula promedio de la mezcla de partículas. Como se mencionó previamente, si el tamaño de partícula no es bien controlado, y existe una amplia gama relativamente amplia del tamaño de partícula del ingrediente activo, las partículas más grandes o más pequeñas pueden contribuir a concentraciones más altas o más bajas del ingrediente activo en ciertas regiones localizadas de la mezcla y los implantes resultantes. Estas regiones de concentración más altas pueden llevar a niveles de dosificación inconsistentes en los implantes bioerosionables producidos a partir de la mezcla, y pueden por lo tanto llevar a un tratamiento inefectivo de la enfermedad o condición ocular para el tratamiento de la cual fue diseñado el implante bioerosionable. Como también se mencionó previamente, cierto grado de variaciones en tamaño de partícula puede ser tolerable para implantes más grandes, cuando en muchos casos variaciones localizadas en el ingrediente activo pueden esencialmente auto-cancelarse dado el tamaño general del implante. Para microimplantes de acuerdo con la presente invención, sin embargo, especialmente aquellos con una alta relación de área superficial a volumen, este grado de variación puede ser el microimplante menos adecuado, ya que estas variaciones localizadas pueden constituir una porción relativamente más grande del microimplante completo, y llevar a picos indeseables y/o valles en la cinética de liberación deseada. Las partículas pueden clasificarse de acuerdo con su tamaño de partícula con dispositivos tales como un tamiz o un dispositivo de molienda ultracentrípeto, por ejemplo. En un proceso ejemplar, se usa un dispositivo de molienda ultracentrípeto. El tamaño objetivo de las partículas de ingrediente activo, polímero y excipiente opcionales puede variar dependiendo de los requerimientos de formulación finales del microimplante individual. Generalmente para el polímero, el tamaño de las partículas del polímero puede estar entre alrededor de l-100µ, o entre aproximadamente 5-10 µm, o entre alrededor de 9-12 µm, o aproximadamente 10 µm. Como se describe en la presente, una gran proporción de una formación de partículas de polímero pueden tener un diámetro de no más de 3 µm, por ejemplo, más de 90% de una población de partículas de polímero pueden tener un diámetro de menos de 20 µm. En ciertas modalidades, las partículas de polímero pueden tener un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 µm a alrededor de 15 µm. Las partículas de ingrediente activo pueden tener diámetros de menos de alrededor 80 mieras, o de alrededor de 1 µm a alrededor de 20 µm, o de alrededor de 2 µm a aproximadamente 80 µm, o a alrededor de 5 µm. Como se describe en la presente, en ciertas modalidades, las partículas de ingrediente activo tienen un diámetro mayor que 3 µm. Para lograr resultados óptimos, puede ser deseable que las partículas se clasifiquen para tolerancias en el tamaño de partícula de entre +/- 10% del diámetro objetivo deseado, de preferencia +/- 5%, muy preferiblemente +/-2% del diámetro objetivo deseado. Al proporcionar tamaños de partícula controlados, tal como al reducir y/o eliminar las partículas finas que ocurran aleatoriamente del ingrediente activo o polímeros y al reducir y/o eliminar partículas excesivamente grandes, puede obtenerse una uniformidad incrementada u homogeneidad del ingrediente activo en los presentes implantes. En una modalidad específica, se usan partículas de dexametasona para formar un microimplante. En esta modalidad, todas las partículas de dexametasona tienen un diámetro de menos de 15 µm, y 90% de las partículas de dexametasona tienen un diámetro de menos que o igual a 5 µm. En otra modalidad específica, 75% o más de las partículas de dexametasona tienen un diámetro de menos de 10 µm, y 99% o más de las partículas de dexametasona tienen un diámetro de menos de 20 µm. Después de que se obtienen partículas uniformes que satisfacen las tolerancias necesarias, las cantidades deseadas de ingrediente activo o ingredientes se mezclan cuidadosamente con una cantidad deseada de partículas de polímero bioerosionable y partículas excipientes opcionales, para crear una dispersión relativamente uniforme del ingrediente activo a través de la mezcla. Las cantidades relativas particulares pueden ajustarse dependiendo de una variedad de factores, e incluyendo cinética y liberación deseada, etc. Sin estar tan limitados, ejemplos de proporciones particulares de ingredientes activos y polímeros bioerosionables se describen en la patente de E.U.A. No. 5,869,079 y solicitud de patente de E.U.A. No. 09/693,008, ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad en la presente a manera de referencia. Un método ejemplar para mezclar las partículas incluye poner uno o más cojinetes de bolas, o similares, en un recipiente junto con cantidades deseadas de partículas. Este recipiente puede ser puesto después en una mezcladora disponible comercialmente, o dispositivo similar, y permitírsele agitar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se mezcle a la mezcla cuidadosamente . Después de que las partículas se mezclan cuidadosamente, se preparan para extrusión. El efecto de combinación y mezclado del proceso de extrusión, tal como un proceso usando un extrusor de tornillo, proporciona y asegura además una homogeneidad todavía más grande de ingrediente activo y polímero, y la fusión concomitante del polímero sobre las partículas de ingrediente activo reduce más las probabilidades de que ocurran variaciones locales en el producto de microimplante final .

Si se usa un extrusor de pistones, típicamente la mezcla combinada se transfiere en porciones a un barril de empaque adecuado y se coloca en un dispositivo neumático para compactar y remover espacios de aire de la mezcla. Cuando se usa un extrusor de pistones, etapas de procesamiento adicionales pueden desearse para mejorar la homogeneidad de los componentes del implante. Después de que en una primera porción de la mezcla en el barril de empaque se compacta adecuadamente, otra porción de la mezcla puede añadirse al barril de empaque y el proceso se puede repetir para ciclos adicionales, hasta que se cargue completamente al barril de empaque. Después de que una cantidad deseada de la mezcla se añade al barril de empaque, el barril de empaque puede cargarse en un extrusor y extruirse para formar filamentos. Se prefieren los extrusores de tornillos gemelos que puedan fundir y agitar continuamente la mezcla mientras ésta es extruida en filamentos. Es deseable, aunque no necesario, emplear extrusores de tornillos gemelos que tengan tornillos cónicos y barriles a diferencia de los tornillos y barriles convencionales. Esta combinación de fusión y agitación continua de la mezcla mantiene y puede incluso mejorar el grado de homogeneidad de la mezcla en los filamentos extruidos, y de esta manera protege contra la formación de variaciones localizadas en ingrediente activo a lo largo de la longitud de filamento extruido. Para una homogeneidad todavía más alta, estos filamentos extruidos pueden reducirse a pellas mediante el corte o molienda convencionales y luego ser ya sea re-extruidas o moldeadas por inyección. Al controlar la velocidad de giro del tornillo del extrusor, la temperatura y la presión del barril del extrusor, y/o la geometría del dado, se extruyen filamentos que tienen geometrías dadas . La geometría del dado extrusor o boquilla, específicamente, el diámetro, relación longitud a diámetro (1/d) , y el acabado de troqueles o boquilla, junto con la velocidad de tracción por extrusión aplicada, determina el diámetro final del filamento extruido. Los troqueles o boquillas tienen típicamente relaciones y/de 1:1 a 10:1, y pueden tener además geometrías variables, incluyendo geometrías transversales cilindricas o no circulares. Como un ejemplo, para lograr microimplantes capaces de suministro a través de una cánula calibre 22, un extrusor de tornillos gemelos que tengan, por ejemplo una capacidad de 5 cm3 (lote cerrado) y capaz de usarse en un modo continuo y barriles cónicos y tornillos pueden ser empleados. El extrusor puede operarse a temperaturas de 90-110 °C con velocidades de tornillo de 100-150 rpm. En ciertas modalidades, los implantes pueden producirse al extruir la mezcla a una temperatura, tal como 105 °C, en el barril del extrusor, y a una segunda temperatura, tal como 102 °C en la boquilla del extrusor y a una rotación de 120 rpm. Se puede entender que esto es una primera etapa de extrusión final. La mezcla extruida puede ser después sometida a una segunda extrusión a una temperatura de 107 °C en el barril, 90 °C en la boquilla y hecha girar a 100 rpm en el tornillo. El extrusor puede ser equipado con boquillas en la escala de 0.4-0.5 mm de diámetro, con relaciones longitud-diámetro generales variando de alrededor de 1-10, por ejemplo de 2 a 6. Filamentos resultantes pueden tener diámetros de 482.6 µm o menos y pueden ser cortados para producir microimplantes del mismo diámetro de extensión. En ciertas modalidades de los presentes implantes, el diámetro promedio de los filamentos o microimplantes es de 457.2 µm. La velocidad de extracción en el filamento extruido también puede impactar el diámetro terminado del filamento. Por ejemplo, si el filamento extruido es jalado del extrusor a una velocidad tal que el diámetro del filamento extruido sea estirado hacia abajo, el diámetro terminado del filamento extruido será menor que aquél de la boquilla o troquel de extrusión. De esta manera, por ejemplo, un filamento extruido de menos de 0.048 milímetros de diámetro puede formarse a partir de un extrusor equipado con un troquel o boquilla de extrusión de 482.6 µm de diámetro o más. Al emerger un filamento continuo del troquel de extrusión, este filamento puede ser cortado en longitudes convenientes para su procesamiento y manejo adicionales, típicamente alrededor de 15.2 centímetros o así. Después de que los filamentos son extruidos y cortados en longitudes de trabajo, pueden además ser cortados a precisión hasta longitudes deseadas para formar los microimplantes deseados . Las longitudes de microimplantes formados pueden ser tan pequeñas como de 1 mm o menos o pueden ser tan largas como de 6 ó 7 mm o todavía más largas . Las limitaciones en la longitud de los microimplantes formados no son una función del proceso de elaboración per se sino más bien son una función de limitaciones prácticas en el uso de los microimplantes. Por ejemplo, microimplantes más largos tales como de 10 mm o más pueden impactar la visión de un paciente cuando sean puestos en el vitreo. Asimismo, estos microimplantes largos pueden también ser más propensos a la ruptura en el manejo de rutina simplemente debido a su longitud. Después de la segunda extrusión, la capacidad para cortar de manera precisa los filamentos extruidos hasta una longitud uniforme se vuelve importante para obtener implantes o microimplantes que sean capaces de suministrar uniformemente la dosificación deseada de ingrediente activo, especialmente considerando que los microimplantes tienen una relación longitud a diámetro relativamente alta, y de esta manera una relación de área superficial a volumen proporcionalmente alta. Es decir, las variaciones en longitud tendrán un impacto más grande en la cantidad de agente activo suministrada de lo que ocurriría si estas relaciones fueran más pequeñas, como es el caso para los implantes más grandes típicos. Un método para el porte por precisión de los microimplantes usa un sistema que combina una sierra alámbrica oscilatoria y plataforma de corte o soporte diseñada para retener al filamento o filamentos extruidos. En este ejemplo, la plataforma u otro soporte puede configurarse para mantener al filamento o filamentos en su lugar, por ejemplo, usando presión de vacío. La sierra de alambre se configura de preferencia con un alambre incrustado de diamante para una mayor precisión de corte. Cortes relativamente lisos en los filamentos pueden lograrse al cortar lentamente a través de los filamentos con un movimiento oscilatorio. Para mantener corte preciso suave, es adecuado remover cualquier resto creado durante el corte para mantener el sitio de corte libre de acumulaciones. De nuevo esto se puede lograr, por ejemplo, a través del uso de una fuente de vacío. Después de que se lleva a cabo el primer corte deseado, ya sea la plataforma o la sierra de alambre pueden colocarse nuevamente para permitir que otro corte tenga lugar en los filamentos. Como alternativa, tanto la plataforma como la sierra de alambre usadas pueden volverse a abastecer para permitir otro corte en el filamento o filamentos. Este proceso puede repetirse para producir cantidades por lotes de los microimplantes deseados. Otro método para producir los presentes microimplantes puede comprender usar un dispositivo de corte de guillotina. De preferencia, la operación del dispositivo de corte es automática. Por ejemplo, un dispositivo de corte de guillotina automatizado se puede usar para cortar en forma precisa y reproducible de implantes a partir de los filamentos. En ciertas modalidades, esto puede lograrse al mover uno o más filamentos más allá de un implemento de corte dentro de una escala configurada para formar y cortar implantes a una velocidad predeterminada que se puede basar en la velocidad a la cual los filamentos se estén moviendo. Otros métodos pueden usarse haciendo uso del dispositivo cortador de guillotina automatizado y similares. Después de que los filamentos se cortan por precisión hasta las longitudes deseadas para producir un lote de microimplantes, cada uno de los microimplantes en el lote pueden ser inspeccionados y clasificados. Una variedad de técnicas pueden emplearse, cada una de las cuales medirá aspectos específicos del microimplante, por ejemplo, dimensiones, masa, peso, uniformidad actual, potencia de ingredientes activos, perfil de liberación de ingredientes activos y similares para determinar si el propio microimplantes y/o el lote de microimplantes satisface los requerimientos de tolerancia para variación. Con base en estos aceleramientos y en mediciones, un microimplante o ambos microimplantes pueden aceptarse para uso o rechazarse . En uno de estos métodos, se pueden tomar mediciones ópticas de cada microimplante de un lote o una población de microimplante de diferentes posiciones o ángulos divididos. Las mediciones ópticas pueden compararse con un algoritmo para determinar si el microimplante incluye la cantidad objetivo deseada de ingrediente activo con base en el tamaño y forma medidos del microimplante, y si el microimplante incluye el tamaño y/o características de superficie adecuadas para llevar a cabo la cinética de liberación adecuada del ingrediente activo. Esta comparación se puede basar en un contenido de uniformidad deseado, por ejemplo, relación ingrediente activo/polímero. Con base en esta comparación, el microimplante es ya sea aceptado o rechazado. En otro método, en donde los microimplantes son una mezcla monolítica que tenga ingrediente activo y polímero bioerosionable, la aceptación o rechazo de los microimplantes pueden determinarse con base en si la masa de cada uno de los microimplantes está dentro de una tolerancia permisible. Esta tolerancia puede determinarse con base en los niveles de dosificación aceptables del ingrediente activo. Para la mayoría de las aplicaciones, las tolerancias serán de +/- 10% en peso de la masa objetivo deseada para el implante, de preferencia +/-5% en peso, muy preferiblemente +/-2% en peso. Como alternativa, ya que cualquier variación en la masa es probable que sea distribuida normalmente y de esta manera la masa promedio o media corresponderá con la masa objetivo, la aceptación de un lote de microimplantes puede ser una función de la desviación estándar de masa relativa de lote, bajo el principio de que entre más pequeña sea la desviación estándar, más pequeña será la desviación de cualquier implante de la masa objetivo deseada. De nuevo, para la mayoría de las aplicaciones, la desviación estándar de masa aceptable del lote de microimplantes es 6 o menos, de preferencia 4 o menos, y muy preferiblemente 2 o menos. Una ventaja de usar los criterios de desviación estándar de masa es que se pueden basar en las mediciones de masa de un número estadísticamente significativo de microimplantes para aceptar o rechazar de manera confiable un lote que contenga un gran número de microimplantes, en lugar de pesar individualmente cada uno de los microimplantes del lote. La tolerancia e inspección de los microimplantes se pueden usar para examinar el contenido de fármaco, uniformidad del contenido y perfiles de liberación de fármaco, entre otras cosas, ya sea individualmente o en combinación. 4. Administración de Implantes/Microimplantes Como se mencionó previamente, los implantes y microimplantes de acuerdo con la invención pueden insertarse o implantarse en varias ubicaciones del ojo para tratar enfermedades oculares y condiciones oculares. Así, los presentes implantes pueden administrarse a un paciente, tal como una persona, para tratar uno o más síntomas de una enfermedad ocular, o para tratar completamente la enfermedad. Los implantes o microimplantes pueden tratarse en varios lugares, dependiendo de la forma y formulación del implante, la condición que se esté tratando, etc. Los sitios adecuados incluyen la cámara anterior, cámara posterior, cavidad vitrea, espacio supracoroidal, subconjuntiva, espacios epiesclerótica, intracorneal, epicorneal y esclerótica. Los sitios adecuados extrínsecos al vitreo comprenden el espacio supracoroidal, la porción plana o anillo ciliar y similares. La implantación puede ser intracoroidal o supracoroidal. La supracoroidal es un espacio potencial que se encuentra entre la pared esclerótica interior y la coroide opuesta. Los implantes que se introducen en la supracoroide pueden suministrar fármacos a la coroide y a la retina anatómicamente apuesta, dependiendo de la difusión del fármaco de implante, la concentración de fármaco comprendida en el implante y similares. La implantación también puede ser intrarretinal o subretinal, así como intraesclerótica o episclerótica. Además, la implantación en los espacios meníngeos, el nervio óptico y/o el nervio intraóptico permite el suministro de fármaco en el sistema nervioso central, y proporciona un mecanismo con el cual se puede cruzar la barrera hemoencefálica. Los implantes que se introducen directamente en el vitreo pueden liberar fármaco en la cavidad vitrea permitiendo que el fármaco alcance en la parte trasera del tejido ocular, tal como la retina, o se mueva al frente del ojo para tratar un tejido tal como el lente o un tejido de la cámara anterior. Los implantes y microimplantes pueden introducirse sobre o dentro de una región avascular. La región avascular puede ocurrir naturalmente, tal como la porción plana o anillo ciliar, o una región hecha para ser avascular mediante métodos quirúrgicos. Las regiones avasculares inducidas quirúrgicamente pueden producirse en un ojo mediante métodos conocidos en la técnica tales como ablación láser, fotocoagulación, crioterapia, coagulación caliente, cauterización y similares. Puede ser particularmente deseable producir esta región avascular sobre o cerca del sitio de tratamiento deseado, particularmente cuando el sitio de tratamiento deseado esté lejos de la porción plana o anillo ciliar o la colocación del implante en la porción plana o anillo ciliar no sea posible. La introducción de los implantes sobre una región avascular permitirá la difusión del fármaco desde el implante y al interior del ojo interno y evita la difusión del fármaco en el torrente sanguíneo. Otros sitios de implantación incluyen el suministro de fármacos antitumorales aleaciones neoplásicas, por ejemplo, tumor, o área de lesión, por ejemplo, tejidos circundantes, o en aquellas situaciones en las que la masa de tumor haya sido removida, el tejido adyacente a tumor removido previamente y/o en la cavidad que permanezca después de la remoción del tumor. Los implantes y microimplantes pueden administrarse en una variedad de formas convencionales, incluyendo medios quirúrgicos, tales como incisión quirúrgica y métodos de colocación, o a través del uso de un trocar. Como se indicó anteriormente, estos métodos se llevan a cabo típicamente en un escenario quirúrgico, y pueden requerir que se haga primero una incisión en el ojo la cual deba ser cerrada con puntos una vez concluido el procedimiento. Una de las muchas ventajas de microimplantes producidos de acuerdo con la presente invención es que debido a su tamaño extremadamente pequeño, pueden ser implantados usando métodos de auto-sellado que eviten las incisiones y costuras necesarias por éstos otros métodos. En particular, los métodos de auto-sellamiento de administración de microimplantes pueden llevarse a cabo de acuerdo con técnicas, métodos conocidos por las personas capacitadas en la técnica. Ejemplos Los siguientes ejemplos están destinados a proporcionar un entendimiento más completo de la presente invención. Sin embargo se debe reconocer que estos ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no a manera de limitación. Ejemplo 1 Preparación de microimplantes de una sola extrusión Microimplantes para inserción en la cavidad vitrea del ojo fueron preparados como sigue. El agente activo dexametasona se mezcló con copolímero de ácido poliláctico-ácido poliglicólico (PLGA) 50/50 como el polímero biodegradable. El agente y polímeros se mezclaron cuidadosamente a una relación de 60/30/10 en peso de dexametasona (Pharmacia Corp., Peapack, NJ) 50/50 PLGA que tiene un extremo de ácido libre (RG502H, Boehringer Ingelheim GMBH, Alemania) y 50/50PLGA (RG502, Boehringer Intelheim GMBH, Alemania), respectivamente. Lotes de 20 g o menos de la mezcla fármaco-polímero se alimentaron después a un extrusor de tornillos gemelos de 5 cc de capacidad (lote cerrado) capaz de usarse en un modo continuo (DACA MicroCompounder, DACA Instruments, Goleta, CA o Haake Minilab, Termo Haake, Madison, Wl) . El extrusor se configura con tornillos cónicos y barriles, a diferencia de los barriles cilindricos convencionales. El extrusor fue operado a temperaturas de 90-110°C a velocidades de tornillo de 20-30 rpm, 500-2000N. Se equiparon varias boquillas al extrusor que tenían diámetros en la escala de 0.4-0.5 mm y una relación general longitud/diámetro de 2 a 6. Se colectaron filamentos extruidos, típicamente longitudes de hasta 25.4 centímetros, y el diámetro final de los filamentos se ajustó por la velocidad de tracción de extrusión. Filamentos de aproximadamente 0.457 milímetros de diámetro se cortaron por precisión más usando un cortador de guillotina automático para producir lotes de microimplantes cilindricos de aproximadamente 0.457 milímetros de diámetro, 6 mm de largo y que contenían alrededor de 700 µg de dexametasona por microimplante . Similarmente, filamentos de 0.381 milímetros de diámetro se cortaron a precisión a longitudes de 10 mm , para producir lotes de microimplantes cilindricos de 0.381 milímetros de diámetro, 10 mm de largo, y que contenían similarmente alrededor de 700 µg de dexametasona por microimplante. Ejemplo 2 Preparación de microimplantes de doble extrusión Lotes de 80 g de la mezcla fármaco/polímero descrita en el ejemplo 1 se formaron en filamentos extruidos usando dos extrusiones con el Haake Minilab. Se formaron microimplantes usando un cortador de guillotina automático, como el descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo 3 Inspección y aceptación de microimplantes de dexametasona (700 µg) a base de mediciones de masa Lotes de microimplantes se produjeron como en el ejemplo 2. Porciones de los lotes se sometieron a examen de peso, dimensiones, uniformidad de contenido y perfiles de liberación. La masa objetivo para cada microimplante fue de alrededor de 1.2 mg total (por ejemplo, 1.167 mg) , de los cuales 700µg es dexametasona y el resto polímero. Los microimplantes que pesaban dentro de +/-10% de la masa objetivo (+/-0.1167mg) se consideraron aceptables (por ejemplo, implantes que tenían una escala de peso de 1.050 mg a 1.284 mg) . La uniformidad de contenido de los implantes fue de 85.0% LS a 115.0% LS . La siguiente tabla resume los resultados del peso de los implantes de un lote de implantes . 15 20 25 El peso promedio de los implantes anteriores fue de 1.176 mg. Este lote de implantes tenía una desviación estándar de 0.012 y un porcentaje de RSD (Desviación Estándar Relativa) de 1.06%. En una población de microimplantes producida mediante el método descrito arriba, el diámetro promedio de 1321 microimplantes fue de 0.459 milímetros como una desviación estándar de 0.0002 y un % RSD de 1.10%. En una población de microimplantes producida mediante el método descrito arriba, la longitud promedio de 1302 microimplantes fue de 5.83 milímetros con una desviación estándar de 0.0011 y un %RSD de 0.48%. En otra población de 10 microimplantes, el tamaño promedio de los microimplantes fue de 1177.8 µg con una desviación estándar de 13.77 y un % RSD de 1.17%. El peso promedio en miligramos de dexametasona en esta población de microimplantes fue de 0.70 mg con una desviación estándar de 0.01 y un % RSD de 1.24. El porcentaje promedio de dexametasona (peso normalizado) fue de 99.11% con una desviación estándar de 0.22 y un % RSD de 0.22. El porcentaje promedio de dexametasona con un peso objetivo de 0.7mg, fue de 100.06% con una desviación estándar de 1.24 y un % RSD de 1.24. El perfil de liberación de una porción de esta población de microimplantes indicó que alrededor de 10% de la dexametasona se liberó aproximadamente 7 días después de su colocación en un ambiente acuoso, aproximadamente 40-50% de la dexametasona fue liberada alrededor de 14 días después de su colocación en un ambiente acuoso, y alrededor de 70-80% de la dexametasona fue liberada aproximadamente 21 días después de la colocación en un ambiente acuoso.

En otra población de 10 microimplantes, el peso promedio de los microimplantes fue de 1160.5 µg con una desviación estándar de 8.33 y un % RSD de 0.72%. El peso promedio en mg de dexametasona en esta población de microimplantes fue de 0.684 mg. El porcentaje promedio de dexametasona (peso normalizado) fue de 98.14% con una desviación estándar de 0.50 y un % RSD de 0.51. El porcentaje promedio de dexametasona en un peso objetivo de 0.7mg fue de 97.62% con una desviación estándar de 0.75 y un % RSD de 0.77. El perfil de liberación de una porción de esta población de microimplantes indicó que menos del 10% de la dexametasona se liberó alrededor de 7 días después de su colocación en un ambiente acuoso, alrededor de 50-70% de la dexametasona fue liberada aproximadamente 14 días después de su colocación en un ambiente acuoso, y alrededor de 80-90% de la dexametasona fue liberada alrededor de 21 días después de su colocación en un ambiente acuoso. En otra población de 10 microimplantes, el peso promedio de los microimplantes fue de 1.1582mg con una desviación estándar de 0.02 y un % RSD de 2.1%. El peso promedio en miligramos de dexametasona en esta población de microimplantes fue de 0.682 mg. El porcentaje promedio de dexametasona (peso normalizado) fue de 98.02% con una desviación estándar de 0.24 y un % RSD de 0.25. El porcentaje promedio de dexametasona con un peso objetivo de 0.7 mg, fue de 97.31% con una desviación estándar de 2.18 y un % RSD de 2.24. El perfil de liberación de una porción de esta población de microimplantes indicó que menos del 10% de la dexametasona se liberó aproximadamente 7 días después de su colocación en un ambiente acuoso, alrededor de 40-60% de la dexametasona se liberó alrededor de 14 días después de su colocación en un ambiente acuoso, y aproximadamente 70-80% de la dexametasona se liberaron alrededor de 21 días después de su colocación en un ambiente acuoso. Conclusión Aunque la presente invención ha sido descrita con respecto a ciertas modalidades, configuraciones, ejemplos, aplicaciones y experimentos, será aparente para aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse varias modificaciones y cambios sin alejarse de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un microimplante ocular para su implantación en el ojo, caracterizado porque comprende: una mezcla homogénea de uno o más ingredientes activos y uno o más polímeros bioerosionables, en donde el microimplante tiene un diámetro de 0.482 milímetros o menos.
2. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un diámetro de 0.381 milímetros o menos.
3. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una longitud de 10 milímetros o menos.
4. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una longitud de 7 milímetros o menos.
5. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una longitud de 1 milímetro o menos.
6. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
7. El microimplante de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo es un agente anti-inflamatorio.
8. El microimplante de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente antiinflamatorio es un agente anti-inflamatorio esteroide seleccionado del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
9. El microimplante de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente antiinflamatorio esteroide es dexametasona.
10. El microimplante de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
11. El microimplante de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables comprende una mezcla de un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) y un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene un extremo de ácido libre.
12. El microimplante de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .
13. Un lote de microimplantes oculares caracterizado porque comprende: una pluralidad de microimplantes que tienen una masa objetivo deseada por microimplante, en donde cada microimplante comprende una mezcla homogénea de uno o más ingredientes activos y uno o más polímeros bioerosionables, tiene un diámetro de 0.482 milímetros o menos, y tiene una masa dentro de 10% en peso de la masa objetivo deseada.
14. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada microimplante tiene una masa dentro de 5% en peso de la masa objetivo deseada.
15. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada microimplante tiene un diámetro de 381 mieras o menos.
16. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 10 milímetros o menos.
17. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 7 milímetros o menos.
18. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 1 milímetro o menos.
19. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
20. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el uno o más ingredientes activos es un agente anti-inflamatorio.
21. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente antiinflamatorio es un agente anti-inflamatorio esteroide seleccionado del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
22. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente anti-inflamatorio es dexametasona.
23. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
24. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables comprende una mezcla de un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) y un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene un extremo de ácido libre.
25. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .
26. Un lote de microimplantes oculares caracterizado porque comprende: una pluralidad de microimplantes que tienen una masa objetivo deseada por microimplante, en donde cada microimplante comprende una mezcla homogénea de uno o más ingredientes activos y uno o más polímeros bioerosionables, y tiene un diámetro de 0.482 milímetros o menos, y en donde la desviación estándar de masa de la pluralidad de microimplantes es de 5 o menos.
27. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la desviación estándar de masa de la pluralidad de microimplantes es de 2 o menos .
28. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada microimplante tiene un diámetro de 381 mieras o menos.
29. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 10 milímetros o menos.
30. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 7 milímetros o menos.
31. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada microimplante tiene una longitud de 1 milímetro o menos.
32. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
33. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el ingrediente activo es un agente anti-inflamatorio.
34. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente antiinflamatorio es un agente anti-inflamatorio esteroide seleccionado del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
35. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente antiinflamatorio es dexametasona.
36. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables es un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) .
37. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el uno o más polímeros bioerosionables comprende una mezcla de un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) y un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene un extremo de ácido libre.
38. El lote de microimplantes de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .
39. Un microimplante ocular para su implantación en el ojo, caracterizado porque comprende : una mezcla homogénea de dexametasona y un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) , en donde el microimplnte tiene un diámetro de 0.482 milímetros o menos.
40. El microimplante de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque tiene una longitud de 7 milímetros o menos.
41. El microimplante de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque comprende además un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene un extremo de ácido libre .
42. El microimplante de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dexametasona, el copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que tiene un extremo de ácido libre y el copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) , están presentes a una relación respectiva de 60:30:10.