[go: up one dir, main page]

TR201810009T4 - Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri. - Google Patents

Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201810009T4
TR201810009T4 TR2018/10009T TR201810009T TR201810009T4 TR 201810009 T4 TR201810009 T4 TR 201810009T4 TR 2018/10009 T TR2018/10009 T TR 2018/10009T TR 201810009 T TR201810009 T TR 201810009T TR 201810009 T4 TR201810009 T4 TR 201810009T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
cyclopropyl
pyrazole
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TR2018/10009T
Other languages
English (en)
Inventor
Muthuppalaniappan Peyyappan
Viswanadha Srikant
Gayatri Merikapudi Swaroop
S Kumar Swaroop Vakkalanka V
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals S A filed Critical Rhizen Pharmaceuticals S A
Publication of TR201810009T4 publication Critical patent/TR201810009T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
    • C12N2500/30—Organic components
    • C12N2500/46—Amines, e.g. putrescine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanalı inhibitörleriyle ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarıyla, bunları hazırlamaya yönelik yöntemlerle, bunları içeren farmasötik bileşimlerle ve tedaviye ilişkin yöntemlerde kullanımıyla ilgilidir.

Description

TARIFNAME KALSIYUM SALIMIYLA AKTIVE OLAN KALSIYUM KANALININ MODÜLATÖRLERI OLARAK PIRAZOL TÜREVLERI Patent Basvurusundan rüçhan talebinde bulunmaktadir. BULUSUN ALANI Mevcut bulus formül I'in kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanali inhibitörleriyle ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla, bunlari hazirlamaya yönelik yöntemlerle, bunlari içeren farmasötik bilesimlerle ve formül (I)'in bilesiginin bunlarla tedaviye iliskin yöntemlerde kullanimiyla ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI Hücre içi kalsiyumun regülasyonu sinyallerin hücrelerin içine ve içinde transdüksiyonunda anahtar bir elemandir. Büyüme faktörlerine, nörotransmiterlere, hormonlara ve çesitli baska sinyal moleküllerine karsi hücresel tepkiler kalsiyuma bagli islemler araciligiyla baslatilir. Kalsiyum iyonunun ikinci bir haberci olarak önemi kalsiyum homeostazisini korumak için birlikte çalisan birçok farkli mekanizma tarafindan vurgulanmaktadir. Hücre içi serbest kalsiyum iyonu konsantrasyonundaki degisimler hücresel tepkilere iliskin birfazlaligi regüle etmek için en yaygin ve önemli sinyal iletme olayini temsil etmektedir. Kalsiyum iyonunun hücre içine girisi için yaygin bir yol depolanmis miktara duyarli kanallar araciligiyla olur, baska bir deyisle birçok hücre tipi kalsiyum iyonu girisi için kendi prensip yollari olarak depolanmis miktara duyarli kalsiyum iyon girisini kullanir. Bu mekanizma depolardan salinan kalsiyum iyonunu takip etmeye angaje olup, burada tükenen depolar kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanallarinin aktivasyonuna neden olur. Depolanmis miktara duyarli kanallarin bir alt ailesi olan CRAC kanallari kalsiyumun hücre içi depolardan, özellikle endoplazmik retikulumdan (ER) salinmasi vasitasiyla aktive olur. Bu kanallar kas kasilmasi, protein ve akiskan sekresyonu ve hücre büyümesi ve proliferasyon üzerinde kontrol dahil olmak üzere çok çesitli hücresel fonksiyonun regülasyonunda anahtar faktörlerdir ve dolayisiyla immün rahatsizliklar ve alerjik tepkiler gibi çesitli hastaliklarda önemli bir rol oynar. Çesitli biyofizyolojik olarak farkli depolanmis miktara duyarli akim arasindan en iyi karakterize edilen ve en fazla kalsiyum iyonu seçici olani CARC akimidir. Dolayisiyla CRAC kanallari sekresyondan gen ekspresyonuna ve hücre büyümesine kadar önemli fonksiyonlara aracilik eder ve adaptif immün tepkiyi olusturan immün hücrelerin aktivasyonu için önemli bir ag olusturur. Son zamanlarda iki protein, stromal etkilesim molekülü (STIM1) ve CRAC Modülatörü 1 (CRACM1 veya Orai1) heterolog ekspresyon sistemlerinde benzer bir biyofiziksel parmak izi ile CRAC akimlarini tamamen olusturan ve güçlendiren esas bilesenler olarak tanimlanmistir. Memelilerde bu proteinlerin çesitli homologlari mevcuttur: Endoplazmik retikulumda STlM1 ve STIM2 ve plazma membraninda CRACM1, CRACM2 ve CRACM3. CRAC akimlari ilk olarak Ienfositlerde ve mast hücrelerinde kesfedilmistir ve ayni zamanda 82 drozofila, DT4O B hücreleri, hepatositler, dendritik, megakaryotik ve Madin-Darby köpek böbrek hücreleri gibi çesitli hücre hatlarinda karakterize edilmistir. Lenfositlerde ve mast hücrelerinde antijen veya Fc reseptörleri araciligiyla aktivasyon ikinci haberci inositol (1,4,5)-trifosfatin (Ins(1,4,5)P3) neden oldugu hücre içi depolardan kalsiyum iyonunun salimini baslatmakta olup, bu da karsiliginda plazma membranindaki CRAC kanallari araciligiyla kalsiyum iyonu akisina neden olur. Düz kas, A431 epidermal hücreler, çesitli dokulardan endotelyal hücreler ve prostat kanseri hücre hatlarinda karakterize edilen depolanmis miktara duyarli Ca2+ akimlari farkli bir moleküler orijin önerecek sekilde farkli biyofiziksel özellikler göstermektedir. Örnegin hücre membrani boyunca kalsiyum iyonu akisi lenfosit aktivasyonunda ve adaptif immün tepkilerde önemlidir. TCR (T-hücresi antijen reseptörü) stimülasyonu araciligiyla tetiklenen [Ca2+]-salinimlarinin belirgin oldugu gösterilmistir ve sadece tek bir kalsiyum iyonu akisi yolu, depolanmis miktara duyarli CRAC kanali içerdigi izlenimini vermektedir. Bkz, örn., Lewis "Calcium signalling mechanisms in T calcineurin signalling in cells of the immune system," Biochem. Biophys. Res. Günümüzde hücre içi kalsiyumun çesitli hücresel fonksiyonlarda önemli bir rol oynadigi ve konsantrasyonunun hücre membrani üzerindeki kalsiyum kanallari araciligiyla kalsiyum iyonu akisi tarafindan regüle edildigi iyice anlasilmistir. Sinir, endokrin, kardiyovasküler ve iskelet sistemlerinde bulunan ve membran potansiyeli tarafindan modüle edilen kalsiyum iyonu kanallari voltaja duyarli Ca2+ (VOC) kanallari olarak adlandirilmaktadir. Bu kanallar L, N, P, Q, R ve T alt tipleri seklinde siniflandirilir. VOC kanallarindan fazla Caz* akisi hipertansiyona ve beyin bozukluguna neden olur. Bunun aksine lenfositler, mast hücreleri ve nötrofiller dahil olmak üzere inflamatuar hücrelerdeki kalsiyum iyonu kanallari kendi membran potansiyellerinden bagimsiz olarak aktive olabilir. Bu kalsiyum iyonu kanali tipinin inflamasyon ve otoimmün hastalik krizinde ve siddetlenmesinde etkili oldugu raporlanmistir. T hücrelerinde erken aktivasyon asamalarinin Ca2+ öncesi ve sonrasi olaylardan olustugu raporlanmistir. T hücre reseptörlerinin stimülasyonu Ca2+ öncesi olaylari indüklemekte olup, bunlar içermektedir. Ca2+ sonrasi olaylarda Ca2*'nin ER'de tükenmesi CRAC kanallarinin aktivasyonunu indükler ve CRAC kanallari araciligiyla kapasitif Ca2+ akisi yüksek hücre içi CaZ* konsantrasyonunu ([Ca2*]i) devam ettirir. Bu uzatilmis yüksek ([Caz*]i) lipit aracilarini (örn., LTD4), sitokinleri [örn., interlökin-2 (IL-2)] ve inflamasyon ve otoimmün hastaliklarin patogenezine katilan matris metaloproteinazlari üretmek için sitosolik sinyal transdüksiyonunu aktive eder. Bu gerçekler CRAC kanali modülatörlerinin steroitlerde yan etkiler gözlemlenmeden inflamatuar hücrelerin aktivasyonunun neden oldugu hastaliklarin tedavisi için kullanisli olabilecegini önermektedir. VOC kanali modülatörleri sinir ve kardiyovasküler sistemlerde yan etkilere neden oldugundan dolayi eger CRAC kanali modülatörleri anti-inflamatuar ilaçlar olarak kullanilirsa bunlar VOC kanallari üzerinde yeterli seçicilik sergilemesi gerekebilir. Dolayisiyla CRAC kanali modülatörlerinin inflamasyon, glomerulonefrit, üvetit, hepatik hastaliklar veya rahatsizliklar, renal hastaliklar veya rahatsizliklar, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, vaskulit, dermatit, osteoartrit, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyo, graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, lupus eritematoz, tip l diyabet, pulmonerfibroz, dermatomiyozit, tiroid, miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, sistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit, hepatit ve atopik dermatit, astim, Sjogren sendromu, kanser ve diger proliferatif hastaliklar ve otoimmün hastaliklar veya rahatsizliklar dahil olmak üzere kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum kanaliyla iliskili hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisinde, engellenmesinde ve/veya Amerika yayinlari. Tanimlanmis olan CRAC kanali inhibitörleri SK&F 96365 (1), Ekonazol (2) ve L- 651582 (3) içermektedir. Ancak bu moleküller VOC kanallari üzerinde yeterli potensiden ve seçicilikten yoksundur ve dolayisiyla terapötik kullanim için uygun degildir. yayinlari T hücre fonksiyonunu inhibe edebilen ve bronsiyal astim dahil olmak üzere inflamatuar hastaliklarin tedavisinde bazi faydalari oldugu önerilen bir seçici CRAC kanali inhibitörü kodlu YM-58483'ü açiklamaktadir. Yasurio Yonetoky ve arkadaslari YM-58483'ün 31'lik bir seçicilik indeksi ile voltaja duyarli kanallar (VOC) üzerinde CRAC kanallari için seçici olacagini açiklamistir. Açiklanan CRAC kanali modülatörleri çesitli biaril ve/veya heterosiklik karboksanilid bilesiklerini içermekte olup, bunlar örnegin Synta Pharmaceuticals adina kayitli PCT CRAC kanali modülatörleriyle iliskili diger patent yayinlari Astellas, Queens Medical CRAC kanallarina iliskin alandaki diger inceleme ve literatür açiklamalari Isabella Kanser Hindistan, ABD ve dünyanin birçok baska kisminda önemli bir toplumsal saglik problemidir. Halihazirda Hindistan'da 4 ölümden birinin nedeni kanserdir. Akciger kanseri yüksek görülme sikligi ve ölüm oranindan dolayi dünya çapinda kanser ölümlerinin basta gelen nedeni olup, küçük hücreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) için 5 yil sag kalma tahminleri % 10'dur. Akciger kanserinin tümör olusumuna ve kemodirencine iliskin mekanizmalar hakkindaki diger arastirmalarin sag kalma oranini gelistirmek için gerekli oldugu raporlanmistir (Jemal A, ve arkadaslari, Cancer adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom, bronkoalveolar karsinom ve büyük hücreli karsinom. Adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom hücre morfolojisine bagli olarak NSCLC'nin en yaygin tipleridir (Travis ve arkadaslari, Lung Cancer Principles akcigerde daha periferik bir lokasyonla karakterize edilir ve siklikla K-ras onkogende Skuamöz hücreli karsinomlar tipik olarak daha merkezi olarak konumlanir ve siklikla p53 geni mutasyonlarini tasir (Niklinska ve arkadaslari, Folia Histochem. Cytobiol. 39, NSCLC'Ierin birçogu ras mutasyonunun mevcudiyetiyle karakterize edilir, dolayisiyla hastanin bilinen kinaz inhibitörleri tarafindan tedaviye nispeten duyarsiz olmasini saglar. Sonuç olarak akciger kanserinin mevcut tedavisi genel olarak sitotoksik ilaçlar, ameliyat ve radyasyon terapisi ile sinirlidir. Daha az yan etkiye sahip olan ve kanser hücrelerini daha spesifik olarak hedefleyen, daha az istilaci ve hastanin prognozunu arttiran tedavilere yönelik bir ihtiyaç vardir. Akciger tümörü baslatan hücrelerin ve iliskili markörlerin tanimlanmasi terapötik yaklasimlarin optimizasyonu için ve akciger kanseri hastalarinda tahmini ve prognostik bilgi için kullanisli olabilir. Dolayisiyla akciger kanserinden etkilenen hastalari tahmin etmek, degerlendirmek ve tedavi etmek için yeni yöntemlere yönelik bir ihtiyaç mevcuttur. CRAC kanallarinin aktivitesini regüle etmek ve/veya modüle etmek için Stim1 ve/veya Orai1"e yönelik spesifiklige sahip olan küçük moleküllü modülatörlere, özellikle CRAC ile iliskili hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisine yönelik karsilanmamis ve siddetli bir ihtiyaç mevcuttur. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus formül (I)'in bilesikleriyle, bunlarin hazirlanmasina yönelik yöntemlerle, bunlari içeren farmasötik bilesimlerle ve bunlarla tedavi yöntemleriyle ilgilidir. Özellikle formül (I)'in bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali ile iliskili hastaliklarin veya rahatsizliklarin tedavisinde, engellenmesinde, inhibisyonunda ve/veya hafifletilmesine faydali kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali modülatörleridir. Bir yönde mevcut bulus formül (I),in bir bilesigiyle: veya bunun bir tautomeri, bunun bir ön ilaci, bunun N-oksiti, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla ilgili olup, Hy halkasi istege bagli olarak R'" ile ornatilmis R1 R1 R1 R 2 N M 2 , / temsil eder; R1 siklopropildir; R2 CHsi CH2F, CHF2, CF3, ornatilmis veya ornatilmamis veya ornatilmamis C(3- sisikloalkil, CH2-ORa, CH2-NRaRb , CN ve COOH'den seçilir; Ar halkasi asagidakilerden seçilir L1 ve L2 birlikte -NH-C(=X)- veya -C(=X)NH'yi temsil eder; A bulunmamaktadir veya -(CR,R")- veya -NRii "dan seçilir; R' ve R" ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, - ORa, -COORa,-S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-s) alkil grubui ornatilmis veya ornatilmamis Ci1-s) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-s) alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3-5)sikloalkilden seçilir veya R' ve R" ayni veya farkli olabilen ve O, NRa ve S'den seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla heteroatom içerebilen, ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis bir 3-6 elemanli bir halka olusturmak için birlesebilir R'" hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, -ORa, -COORa,-S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e) alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6)alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3- )sikloalkilden seçilir. X'in her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, S ve -NRa;'dan seçilir; Cy asagidakilerden seçilir Ra ve Rb'nin her bir ortaya çikisi aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O)q'RC, -NRCRd,-C(=Y)-RC, -CRCRd-C(=Y)-R°, S(:O)q-NRCRd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilir veya Ra ve Rb dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve Siden seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; RC ve Rdinin her bir ortaya çikisi ayni veya farkli olabilir ve bagimsiz olarak ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikioalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilir veya iki RC ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Y'nin her bir ortaya çikisi O, 8 ve NRa'den seçilir ve q"nun her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, 1 veya 2'yi temsil eder; Tercih edilen bir uygulamada R1 siklopropildir. Tercih edilen bir uygulamada R2 CFs'tür. Ayrica formül (I)7in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada Hy asagidaki gibidir Tercih edilen bir uygulamaya göre Ar asagidaki gibidir Ayrica formül (I),in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada Ar asagidaki gibidir Ayrica formül (I),in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada Ar asagidaki gibidir Yine baska bir uygulama, formül (lA-lll)*e sahip olan bir bilesiktir Ayrica formül (l)'in bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada Ar su sekildedir: Yine baska bir uygulama formül (IA-III)'e sahip olan bir bilesik 2 /N v-w veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada hem R1 hem de R2 siklopropildir veya R1 ve R2'nin biri CF3'tür ve digeri siklopropildir; T CF veya N'dir ve U, V, W bagimsiz olarak CH, CF veya N'dir L1 ve L2 birlikte -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH- veya -S(=O)qNH- veya -NH- CR'R"- temsil eder; A bulunmamaktadir veya -(CR'R")- ve -NRa'dan seçilir; R' ve Rtnin her bir ortaya çikisi ayni veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen veya ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6) alkil grubundan seçilir veya R' ve R istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRa ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-6 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; R`" hidrojen veya halojenden seçilir; X'in her bir ortaya çikisi O, 8 ve -NRa'dan seçilir; Cy asagidakilerden seçilir R3 ve Rb"nin her bir ortaya çikisi aynidir veya farklidir ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, -S(=O)q-R°, -NRCRd,-C(=Y)-RC, -CRCRd-C(=Y)-R°, S(=O)q-NR°Rd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilir veya Ra ve Rb ornatiklari dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; RC ve Rd'nin her bir ortaya çikisi ayni veya farkli olabilir ve bagimsiz olarak ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilir veya iki Rc ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlar ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir; Y'nin her bir ortaya çikisi 0, S ve -NRa`dan seçilir; ve q'nun her bir ortaya çikisi bagimsiz olarak 0, 1 veya 2.'yi temsil eder Ayrica formül (IA-III),ün bir bilesigi tercih edilmekte olup. burada hem R1 hem de R2 siklopropili temsil eder. Ayrica formül (IA-III),ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve R2"nin biri CFs'dir ve digeri siklopropildir. Ayrica formül (IA-lII)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 ve Rz'nin biri CF3'dir ve digeri CH2F, CHFzldir. Ayrica formül (IA-lll)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada R1 siklopropildir ve R2 CFsidir. Ayrica formül (IA-lII)`ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada T, CF veya N'dir. Ayrica formül (IA-lll),ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada U, V, W CH, CF veya Ayrica formül (IA-III)"ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada L1 ve L2 birlikte -NH- C(=O)-, C(=O)NH- veya -NH-CHz-'yi temsil eder. Ayrica formül (IA-III)'ün bir bilesigi tercih edilmekte olup, burada A bulunmamaktadir - NH- veya -CH2-'dir. Mevcut bulusun temsili bilesikleri asagidaki Tablo 1'de belirtilenleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Mevcut bulus bunlarla kisitlanmis olarak düsünülmemelidir. karboksamid N-[4-(3,5-disikl0pr0pil-1H-pirazoI-1-il)-3-florofenil]-2-metilbenzamid N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)-3-fl0rofenil]-2,6-diflorobenzamid N-[4-(3,5-disiklopr0pil-1H-pirazoI-1-iI)-3-florofenil]izonikotinamid hidroklorür karboksamid karboksamid hidroklorür hidroklorür N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]-2,3-diflorobenzamid hidroklorür N-[6-(3,5-disiklopr0piI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]-2.6-diflorobenzamid hidroklorür N-[6-(3,5-disikl0pr0pil-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]nik0tinamid dihidroklorür N-[6-(3,5-disikl0pr0pil-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]izonik0tinamid dihidroklorür N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]-3-fl0r0izonikotinamid N-[ö-(3,5-disikl0pr0piI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-iI]-4-metiIpirimidin-S-karboksamid hidroklorür N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflor0metil)-1H-pirazoI-1-iI]fenil}-N,4-dimetilthiazole-5- karboksamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]fenil}-2-(4-fl0rofenil)asetamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]fenil}-2-(piridin-2-il)asetamid hidroklorür N-{4-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-illfenil}-2-(piridin-3-il)asetamid hidroklorür N-{4-[5-sikl0propil-3-(trifl0rometiI)-1H-pirazol-1-iI]fenil}-2-(piridin-4-il)asetamid hidroklorür 4-[5-sikl0propiI-3-(trifl0rometiI)-1H-pirazol-1-iI]-N-[(4-metilthiazoI-5-il)metil]aniline thiadiazoIe-S-karboksamid karboksamidN-{4-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1 H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-5-metilizoksazoI-4- karboksamid karboksamid N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofenil} izonikotinamid hidroklorür N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofenil}-3-fl0roizonikotinamid 3,5-dikloro-N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1 H-pirazoI-1-il]-3- florofeniI}izonik0tinamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofeniI}-4-metilpirimidin-5- karboksamid karboksamid thiadiazoIe-S-karboksamid il)asetamid hidroklorür N-{4-[5)-siklopropiI-3-(triflurometil)-1H-pirazoI-1-iI]3-flurofeniI}-2,6-dikl0ro benzamid karboksamid hidroklorür karboksamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0r0metil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-il}-2-metilbenzamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2,3-diflorobenzamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-il}picolmamide N-{6-[5- siklopropiI-3-(trifl0rometiI)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-iI}-3-metilpikolinamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-Il}nik0tinamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-illpiridin-3-il}-2-metilnikotinamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0r0metil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-il}izonikotinamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropiI-3-(trifl0rometiI)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-3-fl0roizonikotinamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-iI}-4-metilpirimidin-5- karboksamid N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2-(piridin-2-il)asetamid hidroklorür N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-II}-2-(piridin-4-il)asetamid hidroklorür -karb0ksamid 6-[5-sikl0propil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazoI-1-iI]-N-(2,6-diflorofenil) nikotinamid karboksamid N-{2-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6-diflorobenzamid kloro-B-florofenil)- 4-[5-siklopropil-3-(trifl0r0metiI)-1H-pirazoI-1-il]-3-florobenzamid N-{2-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]pirimidin-5-il}-4-metilthiazoIe-5- karboksamid karboksamid {4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]-3-flor0fenil}-1- fenilsiklobütankarboksamid N-{4-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofenil}-4-metiloksazoI-5- karboksamid karboksamid benzamid ya da N-{4-[3-siklopropil-5-(diflorometil)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofenil}-2,6-diflor0benzamid ve N-{4-[5-siklopropil-3-(diflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fl0rofenil}-2,6-diflorobenzamid veya bir tautomeri, ön ilaci, N-oksidi, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri ya da farmasötik olarak kabul edebilir tuzudur. 28 F3C O \ /h/iN-< -NH _xi /N Q 3:; Fzc `NIN-@WH NH 32 .72 / _ h.! 33 / N+ 34 F3C N \_< / S» F3C N 0 HCIHN / / 0 39 \N vap 63 3 O /82 F3C F 0 40 64 F3C o \ %83 `N %/ 81%; Ö 90 :NNHQ _ 110 o 131 /NQNH F3C 'N F 0)-QN.Hci FC N F 0 / ci jî NH _N.HCI 93 FSC N F: 0 \ N/ 113 Fgc N Üowiw !134 :N@ _N 1:30 N HN \ / / / FZHC N F Ofgî) 95 3 N 115 w Q %ÇN 96 N _ 116 :N / \ NH _N 97 117 :IN-Ö-NH /-N.Hci 98 113 /N /Nx NH _ F3C `N Q 99 119 :NQvNH _N 100 120 :N /N \ NH ~ F3C N - )/-NH 101 'NÖNM 121 FSC `N MNÖ 102 &ÜNM 122 Fsc WNMNÇ 103 Fac o Mevcut bulusun bilesikleri (öm, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir esterleri ve tuzlari da dahil olmak üzere formüller l ve/veya lA-Ill"ün bilesikleri) kalsiyum salimiyla aktive olan kalsiyum (CRAC) kanaliyla iliskili hastaliklarin ve rahatsizliklarin tedavisi, engellenmesi, inhibisyonu ve/veya hafifletilmesi için kullanislidir. Ayrica kanallarinin modülasyonu araciligiyla bir hastaligi veya rahatsizligi bu tür bir tedavi ihtiyacinda olan bir hastaya mevcut bulusun bir bilesiginin (örn, yukarida tanimlandigi sekliyle formül l ve/veya IA-III'ün bir bilesigi)etkili bir miktarinin uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmek için bir yöntem açiklanmaktadir. Ayrica CARC modülasyonu araciligiyla bir hastaligi veya rahatsizligi mevcut bulusun bir bilesiginin (örn, yukarida açiklandigi sekliyle formül (l, ve/veya lA-III) etkili bir miktarinin en az bir baska anti-inflamatuar ajaniyla kombinasyon halinde (es zamanli veya sirali olarak) uygulanmasi vasitasiyla tedavi etmeye yönelik bir yöntemdir. Mevcut bulusun bilesikleri depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe edebilir, SOCE birimlerinin düzenini bozabilir, depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerini olusturan proteinlerin fonksiyonel etkilesimlerini degistirebilir ve Orai1 ile STIM1"in fonksiyonel etkilesimlerini degistirebilir. Bu bilesikler SOC kanal gözenek blokerleridir ve CRAC kanal gözenek blokerleridir. Burada açiklanan bilesikler hücre içi kalsiyumu modüle eder ve hücre içi kalsiyumun faydali bir etkiye sahip oldugu hastaliklarin, rahatsizliklarin veya kosullarin tedavisinde kullanilir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe eder. Bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri SOCE birimlerinin düzenini bozar. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerini olusturan proteinlerin fonksiyonel etkilesimlerini degistirir. Bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri STIM1 ile Orai'in fonksiyonel etkilesimlerini degistirir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri SOC kanali gözenek blokerleridir. Baska bir uygulamada mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri CRAC kanali gözenek blokerleridir. Bir yönde mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri aktive edilmis SOC kanaliyla dogrudan iliskili olan elektrofizyolojik akimi (lsoc) inhibe eder. Bir yönde mevcut bulusun hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri aktive edilmis CRAC kanaliyla dogrudan iliskili olan elektrofizyolojik akimi (ICRAc) inhibe eder. Mevcut bulusun bilesikleri bir immün sistemle iliskili hastaligi (örn, bir otoimmün hastaligi), inflamasyon içeren bir hastaligi veya rahatsizligi (örn, astim, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak sendromu, glomerulonefrit, nöroinflamatuar hastaliklar, çoklu skleroz, üvetit ve immün sistem rahatsizliklari), kanser veya diger proliferatif hastaliklari, hepatik hastaliklari veya rahatsizliklari ve renal hastaliklari veya rahatsizliklari içeren ancak bunlarla sinirli olmayan, hücre içi kalsiyumun modüle edilmesinden faydalanan hastaliklarin, kosullarin ve rahatsizliklarin tedavisinde faydalidir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler transplant graft reddini, allojenik veya ksenojenik transplantasyon reddini (organ, kemik iligi, kök hücreler, diger hücreler ve dokular) ve/veya graft kökenli konak hastaligini engellemek (veya inhibe etmek) için immün baskilayicilar olarak kullanilir. Örnegin mevcut bulusun bilesikleri doku veya organ transplantlarindan kaynaklanan transplant graft reddini engellemek (veya inhibe) etmek için kullanilabilir. Mevcut bulusun bilesikleri ayrica kemik iligi veya kök hücre transplantasyonlarindan kaynaklanan graft kökenli konak hastaligini engellemek (veya inhibe etmek) için kullanilabilir. Daha özel olarak formüllerin (I, ve/veya IA-III) bilesikleri inflamasyon, glomerulonefrit, üvetit, hepatik hastaliklar veya rahatsizliklar, renal hastaliklar veya rahatsizliklar, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, vaskulit, dermatit, osteoartrit, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyo, graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, lupus eritematoz, tip I diyabet, pulmoner fibroz, dermatomiyozit, tiroid, miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, sistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit, hepatit ve atopik dermatit, astim, Sjogren sendromunu içeren ancak bunlarla sinirli olmayan çesitli inflamatuar hastaliklarin tedavisinde faydalidir. Burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali kompleksindeki bir proteinin en azindan bir kisminin bir aktivitesini modüle eder, bunun bir etkilesimini modüle eder veya buraya baglanir veya bununla etkilesir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali kompleksindeki bir proteinin en azindan bir kisminin bir aktivitesini modüle eder, bunun bir etkilesimini modüle eder veya buraya baglanir veya bununla etkilesir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerinin seviyesini azaltir. Baska bir uygulamada burada açiklanan bilesikler depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali komplekslerinin seviyesini azaltir. Baska bir uygulamada depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali kompleksleri kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali kompleksleridir. Mevcut bulusun bir hastaliga veya rahatsizliga sahip olan bir denege uygulandigi zaman bir hastaligin veya rahatsizligin tedavisi için hücre içi kalsiyumu modüle edebilen bilesikleri hastaligi, kosulu veya rahatsizligi etkili bir sekilde azaltir, hafifletir veya bir semptomunu veya hastaliga has belirtileri ortadan kaldirir. Diger uygulamalarda burada açiklanan bilesikler henüz hastaligin, kosulun veya rahatsizligin bir semptomunu ortaya çikartmayan ve semptomlarin gelisimini engellemeyen veya ertelemeyen bir hastaliga, kosula veya rahatsizliga egilimli bir denege uygulanir. Diger uygulamalarda bulusun bilesigi tek basina veya diger ajanlarla kombinasyon halinde bu etkilere sahiptir veya baska bir ajanin bir terapötik etkisini arttirma islevi görür. Genel olarak hücresel proliferasyonun regülasyonunda kalsiyumun anahtar rolünden dolayi kalsiyum kanali inhibitörleri anormal hücresel proliferasyon özellikleri gösteren herhangi bir hastaligin, örn, benin prostatik hiperplazi, ailesel adenomatoz polipoz, nöro-fibramatoz, ateroskleroz, pulmoner fibroz, artirit, psoriasis, glomerulonefrit, anjiyoplastiyi veya vasküler ameliyati takiben restenoz, hipertrofik yara olusumu, inflamatuar bagirsak hastaligi, transplantasyon reddi, endotoksik sok ve mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde faydali olabilen tersinir sitostatik ajanlar olarak islev görebilir. Mevcut bulusun bilesikleri apoptoz modülatörleri olarak kanserin (bunlarla sinirli olmaksizin burada yukarida bahsedilen türler dahil olmak üzere), viral enfeksiyonlarin (bunlarla kisitli olmaksizin herpes virüsü, poksivirüs, Epstein-Barr virüsü, Sindbis virüsü ve adenovirüs) tedavisinde, HlV bulasmis bireylerde AIDS gelisiminin. otoimmün hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin sistemik Iupus, eritematoz, otoimmün aracili glomerulonefrit, römatoid artrit, psoriasis, inflamatuar bagirsak hastaligi ve otoimmün diabetes mellitus), nörodejeneratif rahatsizliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin Alzheimer hastaligi, AlDS'Ie iliskili demans, Parkinson hastaligi, amyotrofik lateral skleroz, retinit pigmentoza, spinal müsküler atropi ve serebral dejenerasyon), miyelodisplastik sendromlarin, aplastik aneminin, miyokard enfarktüsü ile iliskili iskemik hasarin, felç ve reperfüzyon hasarinin, aritminin, aterosklerozun, toksinle indüklenen veya alkolle iliskili karaciger hastaliklarinin, hematolojik hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin kronik anemi ve aplastik anemi), kas iskelet sistemine iliskin dejeneratif hastaliklarin (bunlarla sinirli olmaksizin osteoporoz ve artrit), aspirine duyarli rinosinüzitin, sistik fibrozun, çoklu sklerozun, böbrek hastaliklarinin ve kanser agrisinin engellenmesinde faydalidir. Mevcut bulusun bilesikleri hücresel RNA ve DNA sentezinin seviyesini modüle edebilir. Dolayisiyla bu ajanlar viral enfeksiyonlarin (bunlarla kisitli olmaksizin HIV, insan papilom virüsü, herpes virüsü, poksivirüs, Epstein-Barr virüsü, Sindbis virüsü ve adenovirüs dahil olmak üzere) tedavisinde faydalidir. Mevcut bulusun bilesikleri kanserin kemoprevensiyonunda faydalidir. Kemoprevensiyon gerek baslangiç mutajenik olayin bloke edilmesi vasitasiyla gerekse bir saldiridan halihazirda muzdarip olan pre-malign hücrelerin ilerlemesinin bloke edilmesi ya da tümörün nüksetmesinin inhibe edilmesi vasitasiyla invazif kanserin gelismesini inhibe edici olarak tanimlanir. Bilesikler ayrica tümör anjiyogenezini ve metastasi inhibe etmekte faydalidir. Mevcut bulusun bilesikleri ayrica radyasyon terapisi gibi bilinen anti-kanser tedavileriyle veya örnegin bunlarla sinirli olmaksizin sisplatik veya doksorubisin gibi DNA etkilesim ajanlari; etopsit gibi topoizomeraz ll inhibitörleri; CPT-11 veya topotekan gibi topoizomeraz I inhibitörleri; gerek dogal olarak meydana gelen gerekse sentetik paklitaksel, dosetaksel veya epotilonlar (örn, iksabepilon) gibi tubulin etkilesim ajanlari; tamoksifen gibi hormonel ajanlar; 5-florourasil, gibi timidilat sintaz inhibitörleri; lressa ve CSI-774 gibi tirozin kinaz inhibitörleri; anjiyogenez inhibitörleri; EGF inhibitörleri; VEGF inhibitörleri; CDK inhibitörleri; SRC inhibitörleri; c-Kit inhibitörleri; Herinhibitörleri ve erbituks (EGF) ve herseptin (Her2) ve diger protein kinaz modülatörleri gibi büyüme faktörlerine yönelik monoklonal antikorlar gibi anti-kanser asanlariyla kombinasyon halinde (birlikte veya sirali olarak uygulanir) faydalidir. Bulus ayrica formül l ve/veya IA-lll'ün bir veya daha fazla bilesimini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir farmasötik bilesim saglar. Bulusun yine baska bir uygulamasi mevcut bulusun bir veya daha fazla bilesigini ile istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bir dozaj formudur. Dozaj formu örnegin bir tablet veya kapsül gibi bir kati oral dozaj formu olabilir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Aksi belirtilmedigi müddetçe burada kullanilan bütün teknik ve bilimsel terimler hak talebinde bulunulan konunun ait oldugu alanda genel olarak anlasilanla ayni anlama sahiptir. Burada terimlere yönelik birden çok tanim olmasi durumunda bu bölümdekiler hakim olur. Yukaridaki genel açiklamanin ve asagidaki detayli açiklamanin sadece örnek niteliginde ve açiklayici oldugu ve hak talebinde bulunulan herhangi bir konunun kisitlayicisi olmadigi anlasilmalidir. Bu basvuruda tekil kullanim aksi spesifik olarak belirtilmedigi müddetçe çogul kullanimi da içerir. Bu tarifnamede ve ekli istemlerde kullanildigi sekliyle tekil formlar "bir", "tek" ve "bu", içerik aksini açik bir sekilde göstermedigi taktirde çogul karsiliklari içermektedir. Bu basvuruda "veya" kullanimi aksi belirtilmedigi müddetçe "ve/veya" anlamina gelir. Bunun ötesinde "içermek" ile birlikte diger formlar örnegin "içerir , içeren" ve "içerdigi" kisitlayici degildir. Standart kimya ve moleküler biyoloji terimlerinin tanimlari referans çalismalarda bulunabilmekte olup, Carey ve Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. baski" Vols. A (2000) ve B (2001), Plenum Press, New York ve "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5. baski" (2007), Garland Science, New York yayinlarini içerir. Aksi belirtilmedigi müddetçe kütle spektroskopisi, NMR, HPLC, protein kimyasi, biyokimya, rekombinant DNA teknikleri ve farmakoloji ile iliskili geleneksel yöntemler burada açiklanan uygulamalarin kapsami içinde tasarlanmaktadir. Spesifik tanimlar saglanmadigi müddetçe analitik kimya ve tibbi ve farmasötik kimya ile iliskili laboratuvar prosedürleri ve bunlarla baglantili kullanilan adlandirmalar genel olarak kullanilanlardir. Bazi uygulamalarda kimyasal analizler, kimyasal analizler, farmasötik preparasyon, formülasyon ve hastalara iletim ve tedavi için standart teknikler kullanilir. Diger uygulamalarda rekombinant DNA, oligonükleotit sentezi ve doku kültürü ve transformasyon (örn, elektroporasyon, lipofeksiyon) için standart teknikler kullanilir. Daha iyi uygulamalarda reaksiyonlar ve saflastirma teknikleri örn, üreticinin sartnamesinin veya burada açiklanan kitlerin kullanimiyla gerçeklestirilir. Yukaridaki teknikler ve prosedürler, genel olarak mevcut tarifname boyunca belirtilen ve degerlendirilen çesitli genel ve daha spesifik referanslarda açiklanan geleneksel yöntemlere göre gerçeklestirilir. Burada kullanildigi sekilde asagidaki tanimlar aksi belirtilmedigi müddetçe uygulanmalidir. Burada tanimlanan gruplarin birçogu ayrica istege bagli olarak ornatilabilir. Tanimdaki ornatiklarin listesi örnek niteligindedir ve tarifnamede baska bir yerde tanimlanan ornatiklari kisitlamasi amaçlanmamaktadir. bir ila sekiz karbon atomuna sahip olan ve molekülün geri kalanina tek bir bag ile eklenen bir düz veya dallanmis hidrokarbon zinciri radikalini isaret eder, örnegin metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-bütil, n-pentil ve 1,1-dimetiletil (t-bütil). Ornatilmis veya ornatilmamis (Ct-6) alkil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkil grubunu isaret eder. atomuna sahip olan bir düz veya dallanmis veya dallanmis zincir olabilen bir alifatik hidrokarbon grubuna isaret eder, örnegin etenil, 1-propenil, 2-pr0penil (aIIiI), izo- propenil, 2-metil-1-pr0penil, 1-bütenil ve 2-bütenil. Ornatilmis veya ornatilmamis (01-5) alkenil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkenil grubunu isaret eder. 12 karbon atomuna sahip olan (yaklasik 2 ila 10 karbon atomuna sahip olan radikaller halihazirda tercih edilmektedir) bir düz veya dallanmis Zincirli hidrokarbil radikaline isaret eder, örnegin etinil, propinil ve bütinil. Omatilmis veya ornatilmamis (01-6) alkinil en fazla 6 karbon atomuna sahip olan yukarida açiklandigi sekliyle bir alkinil grubunu isaret eder. tanimlandigi sekliyle bir alkil grubunu belirtir. Bu gruplarin temsili örnekleri -OCHs ve - OC2H5,dir. multisiklik halka sistemini belirtir, siklopropil, siklobütil, siklopentil ve siklohekzil gibi. Multisiklik sikloalkil gruplarinin kisitlayici olmayan örnekleri perhidronaftitil, adamantil, norbornil gruplari (köprülü siklik grup) veya spirobisiklik gruplar örn, spiro (4,4) non-2- sonrasinda alkil rubundaki herhangi bir karbonda ana yapiya eklenen bir alkil grubuna eklenen yaklasik 3 ila en fazla 7 karbon atomu içeren bir siklik halka içeren radikali isaret etmekte olup, bu da stabil bir yapi ile sonuçlanir. arasinda karbon atomu içeren, en az bir karbon-karbon çift bagi olan bir siklik halka içeren radikali isaret eder. karbon atomuna sahip olan bir aromatik radikali isaret eder. yukarida açiklandigi sekliyle bir arili isaret eder, örn, -CH2C6H5 ve -CszCeH5. etmekte olup, karbon atomlarindan ve nitrojen, fosfor, oksijen ve sülfürden olusan gruptan seçilen en az bir heteroatomdan olusur. Bu bulusun amaci dogrultusunda heterosiklik halka radikali kaynasmis, köprülü veya spiro halka sistemleri içerebilen bir mono-, bi-, tri- veya tetrasiklik halka sistemi olabilir ve heterosiklik halka radikalindeki nitrojen, fosfor. karbon, oksijen ve sülfür atomlari istege bagli olarak çesitli oksidasyon durumlarina oksitlenebilir. Ek olarak nitrojen atomu istege bagli olarak kuarternize olabilir. Heterosiklik halka radikali herhangi bir heteroatomda veya karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. heteroatoma sahip olan istege bagli olarak ornatilmis bir 5-14 elemanli aromatik halkaya isaret eder. Heteroaril bir mon0-, bi- veya trisiklik halka sistemi olabilir. Bu heteroaril halka radikallerine iliskin örnekler oksazolil, tiyazolil imidazolil, pirrolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiyazolil, benzoksazolil, karbazolil, kinolil ve izokinolil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Heteroaril halka radikali herhangi bir heteroatomda veya karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. Bu "heterosiklik halka" veya "heteroaril" radikallerine iliskin örnekler azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofurnil, karbazolil, sinnolinil, dioksolanil, indolizinil, nafthiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiyazinil, fenoksazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, kinazolinil, kinoksalinil, kinolinil, izokinolinil, tetrazoil, imidazolil, tetrahidroizouinolil, piperidinil, piperazinil, 2-0ksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2- oksopirrolidinil, 2-0ksoazepinil, azepinil, pirrolil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, oksasolidinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksasolidinil, morfolinil, tiyazolil, tiyazolinil, tiyazolidinil, izotiyazolil, kinuklidinil, izotiyazolidinil, indolil, izoindolil, Indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, kinolil, izokinolil, dekahidroizokinolil, benzimidazolil, tiyadiazolil, benzopiranil, benzotiyazolil, benzooksazolil, furil, tetrahidrofurtil, tetrahidropiraniyl, tiyenil, benzotiyenil, tiyamorfolinil, tiyamorfolinil sülfoksit tiyamorfolinil sülfon, dioksafosfolanil, oksadiazolil, kromanil, izokromanil ve benzerlerini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. sekliyle bir heteroaril halka radikalini isaret eder. Heteroarilalkil halka radikali alkil grubundan herhangi bir karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. sekliyle bir heterosiklik halka radikalini isaret eder. Heterosiklilalkil radikali alkil grubundan karbon atomunda ana yapiya eklenebilir, bu da stabil bir yapinin olusumu ile sonuçlanir. veya herhangi bir kombinasyonuyla ornatimi isaret eder: hidrojen, hidroksi, halojen, karboksil, siyano, nitro, okso (:0), tiyo (:8), ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkoksi, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil veya alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril, ornatilmis heterosiklilalkil halkasi, ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik halka, ornatilmis veya ornatilmamis guanidin, -COORX,-C(O)RX, -C(S)RX, N(RX)RV), -NRX C(O)ORY, -NRXRY, -NRXC(O)Ry-, -NRXC(S)Ry-NRXC(S)NRVRZ, - SONRXRV-, -RX, - RXOC(O)RY, -SRX, -SORX, -SOzRX ve -ON02, burada yukaridaki gruplarin her birindeki RX, Ry ve RZ ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkoksi, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis amino, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril, ornatilmis heterosiklilakil halkasi, ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklik halkadir veya RX, Ry ve Rz'nin herhangi ikisi ayni veya farkli olabilen ve O, NRX veya S'den seçilen heteroatomu istege bagli olarak içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlesebilir. Yukarida bahsedilen "ornatilmis" gruplardaki ornatiklar ayrica ornatilamaz. Örnegin "ornatilmis alkil" üzerindeki ornatik olamaz. Bu bulus tarafindan kapsanan ornatimlar veya ornatik kombinasyonlari tercih edilen sekliyle stabil bir bilesigin olusumundan kaynaklananlardir. bir ornatiga isaret eder. Bilesikteki diger fonksiyonel gruplar reaktif kalabilir. Örnegin bir "amino koruyucu grup" bilesikteki amino islevselligini bloke eden veya koruyan bir amino grubuna eklenen bir ornatiktir. Uygun amino koruyucu gruplar asetil, trifloroasetil, tert-bütoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (082) ve 9- florenilmetilenoksikarbonili (Fmoc) içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Benzer sekilde bir "hidroksi koruyucu grup" hidroksi islevselligini bloke eden veya koruyan bir hidroksi grubunun bir ornatigini isaret eder. Uygun hidroksi koruyucu grup asetil ve silil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. "Bir karboksi koruyucu grup" karboksi islevselligini bloke eden veya koruyan karboksi grubunun bir ornatigina isaret eder. Uygun karboksi koruyucu gruplar - CH20H2802Ph, siyanoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2- (trimetilsilil)et0ksimetil, 2-toluensülfonil)etil, 2-(p-nitrofenilsülfenil)etil, 2-difeniI-1- fosfin0)-etil ve nitroetil içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Koruyucu gruplara ve bunlarin kullanimlarina iliskin genel bir açiklama için, bkz. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, `John Wiley & Sons, New York, 1991. uzaydaki düzenlemesiyle iliskili olarak farklilik gösteren bilesiklere isaret eder. Bunlar enantiyomerleri, diastereomerleri, geometrik izomerleri, atropizomerleri veya yardimci konformasyon izomerlerini içerir. Burada açiklanan bilesiklerin bütün stereoizomerleri bu bulusun kapsami içindedir. Rasemik karisimlar ayrica bu bulusun kapsami içinde yer almaktadir. Dolayisiyla tekli stereokimyasal izomerlerin yani sira mevcut bulusun enantiyomerik, diastereoizomerik ve geometrik (veya konformasyon) karisimlari da bulusun kapsami içine girer. karakterize edilen bilesikleri isaret eder. Bu izomerlerin bu bulus tarafindan kapsanmasi amaçlanmaktadir. gövdede kendi aktif formuna çevrilen bilesiklere isaret eder. vasitasiyla olusturulan bilesiklere isaret eder. Bir ester RCOOR' formülü ile gösterilebilmekte olup, burada R baz bilesiktir ve R' ester kismidir (örn, bir etil grubu). Ek olarak bu bulus ayrica sadece bir veya daha fazla izotopik olarak zenginlestirilmis atomlarin mevcudiyetinde örnegin hidrojenin döteryum ve benzerleriyle degistirilmesinde farklilik gösteren bilesikleri içerir. Bu bulusun parçasini olusturan farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn ve Mn gibi inorganik bazlardan türetilen tuzlaari; N,N'- diasetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, kolin, hidroksit, disiklohegzilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin ve tiyamin gibi organik bazlarin tuzlarini; alkilfenilamin, glisinol ve fenil glisinol gibi kiral bazlari; glisin, alanin, valin, lösin, izolösin, norlösin, tirozin, sistein, sistin, metyonin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, Iizin, arginin ve serin gibi dogal amino asitlerin tuzlarini; bulusun bilesiklerinin Mel ve (Me)2804 gibi alkil halojenürlerle veya alkil sülfatlarla kuarterner tuzlarini; D-izomerler veya ornatilmis amino asitler gibi dogal olmayan amino asitleri; guanidin veya ornatilmis guanidini içermekte olup, burada ornatiklar nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonyum veya ornatilmis amonyum tuzlarini ve alüminyum tuzlarindan seçilir. Tuzlar uygun olugunda sülfatlar, nitratlar, fosfatlar, perkloratlar, boratlar, hidrohalitler, asetatlar, tartaratlar, maleatlar, sitratlar, fumaratlar, sükkinatlar, palmoatlar, metansülfonatlar, benzoatlar, salisilikatlar, benzensülfonatlar, askorrbatlar, gliserofosfatlar ve ketoglutaratlar olan asit ekleme tuzlarini içerebilir. iliskin örnekler Memeli sinifinin herhangi bir elemanini: insanlar, sempanzeler ve diger maymun ve küçük maymun türleri gibi insan olmayan primatlari; sigir, atlar, koyun, keçi ve domuz gibi çiftlik hayvanlarini; tavsan, köpek ve kedi gibi evcil hayvanlari ve fareler, siçanlar ve Gine domuzlari gibi kemirgenleri içeren laboratuvar hayvanlarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Memeli olmayan insanlara iliskin örnekler kuslari ve baligi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada saglanan yöntemlere ve bilesimlere iliskin bir örnekte memeli bir insandir. hastalik, rahatsizlik veya kosul semptomlarini hafifletmeyi, dindirmeyi veya iyilestirmeyi, ilave semptomlari engellemeyi, semptomlarin altinda yatan nedenleri engellemeyi, hastaligi, rahatsizligi veya kosulu inhibe etmeyi, örn, hastaligin, rahatsizligin veya kosulun gelisimini duraklatmayi, hastaligi, rahatsizligi veya kosulu rahatlatmayi, hastaligin, kosulun veya kosulun gerilemesine neden olmayi, hastalik, rahatsizlik veya kosulun neden oldugu bir kosulu rahatlatmayi veya hastaligin, rahatsizligin veya kosulun semptomlarini gerek profilaktik olarak ve/gerekse terapötik olarak durdurmayi içerir. Burada kullanildigi sekliyle "hedef protein" terimi burada açiklanan bir bilesikle, örnegin bir STIM proteinini ve/veya bir Orai proteinini modüle edebilen bir bilesikle etkilesebilen veya bunun tarafindan baglanabilen bir proteine veya bir proteinin bir kismina isaret eder. Belirli uygulamalarda bir hedef protein bir STIM proteindir. Diger uygulamalarda bir hedef protein bir Orai proteindir ve yine baska uygulamalarda bilesik hem STIM hem de Orai proteinlerini hedefler. CRAC kanali vasitasiyla bir hücre içine kalsiyum akisi oraninda bir artisi aktive eden herhangi bir proteini isaret eder. (STIM bir stromal etkilesim molekülüne isaret eder.) Burada kullanildigi sekliyle "STlM proteini" insan ve kemirgen (örn, fare) STIM-1'i, Drosophila melanogaster D-STlM, C. elegans C-STlM, Anopheles gambiae STIM gibi STIM-1'i ve insan ve kemirgen (örn, fare) STIM-2 gibi STIM-2'yi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada açiklandigi sekliyle bu proteinler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine veya bunun modülasyonuna, sitoplazmik kalsiyum tamponlamaya ve/veya kalsiyum seviyelerinin hücre içi kalsiyum depolarinda (örn, endoplazmik retikulum) modülasyonuna veya depolarin içine ve disina kalsiyum hareketine dahil olan, bunlara katkida bulunan ve/veya bunlari saglayan olarak tanimlanmistir. içine kalsiyum akisini yukari regüle etme, bunu stimüle etme, arttirma veya diger türlü kolaylastirma kapasitesi anlamina geldigi takdir edilecektir. STIM proteini ve CRAC kanali arasindaki çapraz konusmanin gerek dogrudan gerekse dolayli bir moleküler etkilesim vasitasiyla meydana gelmesi tasarlanmistir. Uygun sekilde STlM proteini bir CRAC kanaliyla iliskili olan veya bununa yakin olan bir transmembran proteindir. bir analizde dogal proteinle (proteinlerle)esasen ayni biyolojik fonksiyonu veya aktiviteyi koruyan proteinler veya polipeptitler anlamina gelir. Örnegin referans verilen proteinin fragmani veya türevi tercih edilen sekliyle örn, bir kalsiyum akisi analizi vasitasiyla belirlendigi üzere ana proteinin aktivitesinin en az yaklasik % 50'sini, en az yaklasik % 75'ini, dogal proteinin aktivitesinin en az yaklasik % 95'ini korur. Burada kullanildigi sekliyle "hafifletme" bir hastalik veya kosulla iliskili semptomlarin en azindan kismen rahatlamasina veya bir hastalikta veya kosulda bir gelismeye isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle belirli bir hastaligin, rahatsizligin veya kosulun semptomlarinin belirli bir bilesigin veya farmasötik bilesimin uygulanmasi vasitasiyla hafifletilmesi bilesigin veya bilesimin uygulanmasina katkida bulunan veya bununla iliskili olan gerek geçici gerekse kalici, devam eden ya da geçen bir sekilde yayginliginin hafiflemesine, baslamasinin gecikmesine, ilerlemesinin yavaslamasina veya süresinin kisalmasina isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle "modüle etme" terimi sadece örnek yoluyla hedefin aktivitesini inhibe etmek ya da hedefin aktivitesini kisitlamak veya azaltmak dahil olmak üzere hedef proteinin aktivitesini degistirmek için gerek dogrudan gerekse dolayli olarak bir hedef proteinle etkilesime geçmek anlamina gelir. Burada kullanildigi sekliyle "modülatör" terimi bir hedefin (örn, bir hedef protein) bir aktivitesini degistiren bir bilesik anlamina gelir. Örnegin bazi uygulamalarda bir modülatör modülatörün yoklugundaki aktivitenin büyüklügüyle karsilastirildigi zaman bir hedefin belirli bir aktivitesinin büyüklügündeki bir artisa veya azalisa neden olur. Belirli uygulamalarda bir modülatör bir hedefin bir veya daha fazla aktivitesinin büyüklügünü azaltan bir inhibitördür. Belirli uygulamalarda bir inhibitör bir hedefin bir veya daha fazla aktivitesini tamamen engeller. Burada kullanildigi sekliyle hücre içi kalsiyuma atifta bulunularak "modülasyon" bunlarla sinirli olmaksizin sitoplazmada ve/veya hücre içi kalsiyum deposu organellerinde örn, endoplazmik retikulumda kalsiyum konsantrasyonunun degisimi veya kalsiyum kinetiklerinin hücre içine veya disina akislarinin degisimi dahil olmak üzere hücre içi kalsiyumdaki herhangi bir degisime veya ayarlamaya isaret eder. SOC aktivitesinin veya CRAC kanali aktivitesinin "inhibe edilmesi", bunlari "inhibe etmek" ya da bunlarin "inhibe olmasi" burada kullanildigi sekliye depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanali aktivitesinin veya kalsiyum salimi ile aktive olan kalsiyum kanali aktivitesinin inhibisyonuna isaret eder. Birformülasyonla, bilesimle veya bilesenle iliskili olarak "kabul edilebilir" terimi, burada kullanildigi sekliyle tedavi edilmekte olan denegin genel sagligi üzerinde kalici zararli bir etkiye sahip olmayan anlamina gelir. tolere edilir ve tipik olarak bir insana uygulandigi zaman mide bozuklugu ve bas dönmesi gibi alerjik veya benzer istenmeyen bir etki üretmez. Tercih edilen sekliyle burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir" bir federal düzenleyici kurum veya bir hükümet tarafindan onaylanan veya ABD Farmakopesinde veya hayvanlarda ve daha özel olarak insanlarda kullanim için genel olarak kabul gören diger farmakopelerde listelenen anlamina gelir. seyrelticiler, dagitici ajanlar, süspansiyon haline getirme ajanlari, kivam arttirici ajanlar ve/veya eksipiyanlar gibi diger kimyasal bilesenlerle bir karisimina isaret eder. Mevcut bulusun bilesikleri ve farmasötik bilesimleri intravenöz, oral, aerosol, parenteral, oftalmik, pulmoner ve topikal uygulamayi içeren ancak bunlarla sinirli olmayan çesitli uygulama yollari vasitasiyla uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle "etkili miktar" veya "terapötik olarak etkili miktar" terimleri uygulanmakta olan bir ajanin veya bilesigin tedavi edilmekte olan hastaligin veya kosulun semptomlarinin birini veya daha fazlasini bir yere kadar rahatlatacak yeterli bir miktarina isaret eder. Sonuç bir hastaligin isaretlerinin, semptomlarinin veya nedenlerinin azalmasi ve/veya hafiflemesi veya bir biyolojik sistemin istenen herhangi bir degisikligidir. Örnegin terapötikler kullanimlara yönelik "etkili bir miktar" mevcut bulusun bilesiginin hastaligin semptomlarinda klinik olarak belirgin bir azalis saglamak için gerekli miktaridir. Bazi uygulamalarda herhangi bir münferit durumda uygun bir Burada kullanildigi sekliyle "arttirmak" veya "arttirma" terimleri istenen bir etkinin potensini veya süresini arttirmak veya uzatmak anlamina gelir. Dolayisiyla terapötik ajanlarin etkisini arttirmaya iliskin olarak "arttirma" terimi gerek potensinde gerekse sürede bir sistemdeki diger terapötik ajanlarin etkisini arttirmaya veya uzatmaya isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle "artan etkili bir miktar" istenen bir sistemde baska bir terapötik ajanin etkisini arttirmak için yeterli bir miktara isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle "tasiyici" bir bilesigin hücrelere bir bilesigin dahil edilmesini kolaylastiran nispeten toksik olmayan kimyasal bilesiklere veya ajanlara isaret eder. bilesiklere isaret eder. Bazi uygulamalarda seyreltioiler bilesikleri stabilize etmek için kullanilir çünkü bunlar daha stabil bir ortam saglar. Tamponlanmis (ayrica pH kontrolü ve korumasi saglayan) solüsyonlarda çözünen tuzlar seyrelticiler olarak kullanilmakta olup, bir fosfat tamponlanmis tuzlu su solüsyonu içerir ancak bununla kisitli degildir. Burada kullanildigi sekliyle "hücre içi kalsiyum" belirli bir hücresel konuma iliskin belirtim olmadan bir hücreye yerlesen kalsiyuma isaret eder. Bunun aksine kalsiyumla iliskili olarak "sitosolik" veya "sitoplazmik" hücre sitoplazmasina yerlesik kalsiyuma isaret eder. Burada kullanildigi sekliyle hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki hücre içi kalsiyumun herhangi bir yönünün herhangi bir degisimi olup, hücre içi kalsiyum seviyelerinde bir degisimi ve kalsiyumun konumunu ve bunun bir hücre içinde veya disina veya hücre içi kalsiyum deposuna veya organele hareketini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Örnegin bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki örnegin kalsiyum akisinin kinetikleri, duyarliligi, hizi, büyüklügü ve elektrofizyolojik karakteristikleri gibi özelliklerinin veya bir hücre veya bunun bir kisminda meydana gelen hareketin bir degisimidir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum üzerindeki bir etki hücre içi kalsiyumu modüle eden herhangi bir islemdeki bir degisim olup, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini, sitosolik kalsiyum tamponlamayi ve hücre içi kalsiyum deposundaki kalsiyum seviyelerini veya kalsiyumun buranin disina ve içine hareketini içerir. Bu yönlerin herhangi biri çesitli yollarla degerlendirilmekte olup, kalsiyumun veya baska bir iyonun (özellikle katyon) seviyelerinin degerlendirmesini; kalsiyumun veya baska bir iyonun (özellikle katyon) hareketini, kalsiyum veya baska bir iyon (özellikle katyon) seviyelerindeki dalgalanmalari, kalsiyum veya baska bir iyon (özellikle katyon) akislarinin kinetiklerini ve/veya kalsiyum veya baska bir iyonun (özellikle katyon) bir membrandan tasinmasini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Bir degisiklik istatistiki olarak anlamli olan herhangi bir degisim olabilir. Dolayisiyla örnegin bazi uygulamalarda eger bir test hücresinde ve bir kontrol hücresinde hücre içi kalsiyumun farklilik gösterdigi söyleniyorsa bu farkliliklar istatistiki olarak anlamli farkliliklardir. Hücre içi kalsiyumun modülasyonu hücre içi kalsiyumdaki herhangi bir degisiklik veya ayarlama olup, sitoplazma ve/veya hücre içi kalsiyum depolama organellerindeki örn, endoplazmik retikulumdaki kalsiyum konsantrasyonunun veya seviyesinin degisikligini, kalsiyumun bir hücre veya hücre içi kalsiyum deposu veya organel içine ve disina hareketindeki degisikligi, kalsiyumun bir hücre içindeki konumundaki degisikligi ve hücre içine veya disina dogru kalsiyum akislarinin kinetiklerinin veya diger özelliklerinin degisikligini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum modülasyonu depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin, sitosolik kalsiyum tamponlamanin bir hücre içi kalsiyum deposu veya organel içine veya disina dogru kalsiyum hareketini veya buradaki kalsiyum seviyelerini ve/veya bazal veya dingin sitosolik kalsiyum seviyelerini içerir. Hücre içi kalsiyumun modülasyonu reseptör aracili iyon (örn, kalsiyum) hareketindeki, ikinci mesajci aracili iyon (örn, kalsiyum) hareketindeki, bir hücreye kalsiyum girisindeki veya çikisindaki ve/veya örnegin endozomlar ve Iizozomlar dahil olmak üzere hücre içi bölmeler içine iyon (örn, kalsiyum) alimindaki veya buradan salimdaki bir degisikligi veya ayarlamayi içerir. Burada kullanildigi sekliyle bir protein ve hücre içi kalsiyum veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir yönü arasindaki iliskiyle ilgili olarak "dahil olmak" bir hücredeki proteinin ekspresyonu veya aktivitesi azaldigi, degistigi veya elimine edildigi zaman hücre içi kalsiyumun veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir veya daha fazla yönünün beraberinde gelen veya bununla iliskili olan bir azalmasi, degisikligi veya eliminasyonu vardir. Ekspresyon veya aktivitedeki bu tür bir degisiklik veya azalma proteini kodlayan bir genin ekspresyonuna iliskin bir degisikligin sonucunda veya protein seviyelerinin degismesi vasitasiyla meydana gelir. Dolayisiyla örnegin depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi gibi hücre içi kalsiyumun bir yönüne dahil olan bir protein hücre içi kalsiyumun veya hücre içi kalsiyum regülasyonunun bir yönünü saglar veya buna katilir. Örnegin depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi saglayan bir protein bir STlM proteini ve/veya bir Orai proteinidir. Burada kullanildigi sekliyle bir kalsiyum kanalinin bir bileseni olan bir protein kanali olusturan çoklu-protein kompleksine katilir. Burada kullanildigi sekliyle bir hücreye "katyon girisi" veya "kalsiyum girisi" kalsiyum gibi katyonlarin bir hücrenin sitoplazmasi gibi bir hüre içi konuma veya bir hücre içi organelin veya depolama alaninin Iümenine girise isaret eder. Dolayisiyla bazi uygulamalarda katyon girisi örnegin katyonlarin hücre disi ortamdan veya bir hücre içi organelden veya depolama alanindan hücre içine hareketi veya katyonlarin sitoplazmadan veya hücre disi ortamdan bir hücre içi organele veya depolama alanina hareketidir. Kalsiyumun bir hücre içi organelden veya depolama alanindan sitoplazma içine hareketi ayrica organelden veya depolama alanindan "kalsiyum salimi" olarak Burada kullanildigi sekliyle "hücre tepkisi" bir hücrenin içine veya disina veya bir hücre içinde iyon hareketinden kaynaklanan herhangi bir hücresel tepkiye isaret eder. Bazi uygulamalarda hücre tepkisi en azindan kismen örnegin kalsiyum gibi iyonlara bagli olan herhangi bir hücre içi aktiviteyle iliskilidir. Bu tür aktiviteler istege bagli olarak örnegin hücresel aktivasyon, gen ekspresyonu, endositoz, ekzositoz, hücresel trafik ve apoptik hücre ölümünü içerir. Burada kullanildigi sekliyle "immün hücreler" immün sistemin ve hücrelerin bir fonksiyonunu veya aktivitesini gerçeklestiren hücrelerini içermekte olup, T-hücreleri, B- hücreleri, lenfositleri, makrofajlari, dendritik hücreleri, nötrofilleri, özinofilleri, bazofilleri, mast hücrelerini, plazma hücrelerini, beyaz kan hücrelerini, antijen sunan hücreleri ve dogal öldürücü hücreleri içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada kullanildigi sekliyle "sitokin" veya "sitokinler" bazi uygulamalarda hücrenin veya baska bir hücrenin sekrete etme özelliklerini veya davranisini degistiren hücreler tarafindan sekrete edilen küçük çözünebilir proteinlere isaret eder. Sitokinler sitokin reseptörlerine baglanir ve hücre içinde örnegin hücre proliferasyonu, ölümü veya farklilasmasi gibi bir davranisi veya niteligi tetikler. Örnek sitokinler interlökinleri (örn, granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörü (GM-GSF), onkostatin M'yi, eritropoietini, lösemi inhibitör faktörünü (LlF), interferonlari, B7.1'i (ayrica CD80 olarak bilinmektedir), B7.2'yi (ayrica 870, CD86 olarak bilinmektedir), TNF ailesini (NF-alfa., TNF-beta., LT-.beta.i CD40 ligandi, Fas ligandi, CD27 ligandi, CD30 ligandi, 4-'lBBLi Trail) ve MlFli içerir ancak bunlarla sinirli degildir. kalsiyum iyonunun plazma membrani boyunca iyon akisi ile koordine edildigi mekanizmalara isaret eder. Hücresel kalsiyum homeostazisi hücre içi kalsiyum seviyelerinin ve hareketlerinin kontrolüne dahil olan regülatör sistemlerin toplaminin bir sonucudur. Hücre içi kalsiyum homeostazisine en azindan kismen kalsiyum baglama araciligiyla ve kalsiyumun plazma membrani boyunca hücrenin içine ve disina hareketi ve kalsiyumun örnegin endoplazmik retikulum, sarkoplazmik retikulum, mitokondri ve endozomlar ve lizozomlar dahil olmak üzere endositik organeller dahil hücre içi organellerin hareketi vasitasiyla erisilir. Hücresel membranlar boyunca kalsiyumun hareketi özellestirilmis proteinler vasitasiyla gerçeklestirilir. Örnegin hücre disi alandan kalsiyum çesitli kalsiyum kanallari ve bir sodyum/kalsiyum degistirici araciligiyla hücreye girer ve kalsiyum pompalari ve sodyum/kalsiyum degistiricileri vasitasiyla hücreden çikartilir. Kalsiyum ayrica inositol trifosfat veya riyanodin reseptörleri araciligiyla dahili depolardan salinir ve muhtemelen kalsiyum pompalari araciligiyla bu organeller tarafindan alinir. Kalsiyum hücrelere çesitli genel kanal siniflarinin herhangi biri vasitasiyla girmekte olup, bunlar voltaja duyarli kalsiyum (VOC) kanallarini, depolanmis miktara duyarli kalsiyum (SOC) kanallarini ve ters modda çalisan sodyum/kalsiyum degistiricileri içerir ancak bunlarla sinirli degildir. VOC kanallari membran depolirizasyonu araciligiyla aktive edilir ve sinir ve kas gibi uyarilabilir hücrelerde bulunur ve çogunlukla uyarilamayan hücreler içindir. Bazi kosullar altinda Ca2+ ayrica hücrelere ters modda çalisan Na+-- Ca2+ degistiriciler araciligiyla girer. Endositosiz hücrelerin kalsiyumu endozomlar araciligiyla hücre disi ortamdan aldigi baska bir islem saglar. Ek olarak bazi hücreler örn, ekzokrin hücreleri ekzositoz araciligiyla kalsiyum salar. Sitosolik kalsiyum konsantrasyonu memeli hücrelerinde genellikle 0.1. mu.M olarak tahmin edilen dinlenme seviyeleri ile sikica regüle edilirken hücre disi kalsiyum konsantrasyonu tipik olarak yaklasik 2 mM'dir. Bu siki regülasyon sinyallerin plazma membrani ve hücre içi organellerin membranlari boyunca geçici kalsiyum akisi araciligiyla hücrelerin içine ve içinde transdüksiyonunu kolaylastirir. Hücre içi kalsiyum tasimanin çesitliligi ve hücrelerde hücre içi kalsiyum sinyallerini sekillendirme islevi gören tampon sistemleri vardir ve bunlar düsük dingin sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonunu korur. Dinlenmedeki hücrelerde bazal kalsiyum seviyelerini korumaya dahil olan temel bilesenler kalsiyum pompalari ve endoplazmik retikulum ve plazma membranindaki sizintilardir. Dingin Sitosolik kalsiyum seviyelerinin bozulmasi bu sinyallerin iletimini etkiler ve birkaç hücre içi islemde hatalara neden olur. Örnegin hücre proliferasyonu uzatilmis bir kalsiyum sinyalleme sekansini içerir. Diger hücresel islemler kalsiyum sinyal iletimi dahil olmak üzere sekresyonu, sinyal iletimini ve fertilizasyonu içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Fosfolipazi aktive eden hücre yüzeyi reseptörleri C(PLC) hücre içi ve disi kaynaklardan Sitosolik Ca2+ sinyalleri yaratir. [Ca2*]i (hücre içi kalsiyum konsantrasyonu) ile iliskili ilk geçici yükselis Ca2*'nin endoplazmik retikulumdan (ER) salimindan kaynaklanmakta olup, bu durum PLC ürünü, inositol-1,4,5-trisfosfat (Ps), ER'da açilan reseptörleri membrani boyunca sürdürülebilir girisinin bir sonraki fazi daha sonrasinda plazma membranindaki özellestirilmis depolanmis miktara duyarli kalsiyum (SOC) kanallari (immün hücrelerinin olmasi durumunda SOC kanallari kalsiyum salimiyla aktive edilen kalsiyum (CRAC) kanallaridir) araciligiyla ortaya çikar. Depolanmis miktara duyarli Ca2+ girisi (SOCE) depolarinin kendisinin bosaltilmasinin Ca2+ depolari yeniden doldurmak için plazma membranindaki kanallari aktive ettigi islemdir (Putney, Cell son derece kolay bir sekilde depolari doldurmak için Ca2+ saglar ancak kendisi gen ekspresyonu, hücre metabolizmasi ve ekzositoz gibi önemli fonksiyonlari kontrol eden sürdürülebilir Ca2+ sinyallerini olusturur (Parekh ve Putney, Physiol. Rev. 85, 757-810 (2005). Lenfositler ve mast hücrelerinde antijenin veya Fc reseptörlerinin aktivasyonu hücre içi depolardan Ca2+ salimina neden olur, bu da karsiliginda plazma membranindaki CRAC kanallari araciligiyla Ca2+ akisina neden olur. Hücre içi Caz"daki sonraki artis transkripsiyon faktörü NFAT'i regüle eden birfosfat olan kalsinörini aktive eder. Dingin hücrelerde NFAT fosforlanir ve sitoplazmada durur ancak kalsinörin tarafindan fosforilden arindigi zaman NFAT nükleusa dogru yer degistirir ve stimülasyon kosullarina ve hücre tipine bagli olarak farkli genetik programlari aktive eder. Enfeksiyonlara cevaben ve transplantasyon reddi sirasinda NFAT "efektör" T- hücrelerin nükleusundaki transkripsiyon faktörü AP-1 (Fos-Jun), bu sayede transaktive edici sitokin genler, T hücre proliferasyonunu regüle eden genler ve bir aktif immün tepkisini yöneten genlerle isbirligi yapar (Rao ve arkadaslari, Annu Rev Immunol, 1997; :707-47). Bunun aksine T hücreleri ayirt eden öz antijenlerde NFAT AP-1'in yoklugunda aktive olur ve bunun disinda otoimmün tepkileri baskilayan "enerji" olarak bilinen bir transkripsiyonel programi aktive eder (Macian ve arkadaslari, Transcriptional mechanisms underlying Iymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun. 14; 109(6):719-31). T hücrelerin kendinden reaktif efektör T hücrelerin aracilik ettigi otoimmüniteyi baskilayan regülatör T hücreler olarak bilinen bir alt sinifinda NFAT baskilama fonksiyonundan sorumlu genleri aktive etmek için transkripsiyon faktörü Endoplazmik retikulum (ER) çesitli islemleri gerçeklestirir. ER hem bir agoniste duyarli Ca2+ deposu hem de alici olarak bir role sahiptir, protein katlama/isleme kendi Iümeni içinde gerçeklesir. Burada çesitli Ca2+ bagimli kaperon proteinleri yeni sentezlenen proteinlerin dogru sekilde katlanmasini ve uygun yere gönderilmesini saglar. ER ayrica vesikül trafigine, stres sinyallerinin salimina, kolesterol metabolizmasinin regülasyonuna ve apoptoza dahil olur. Bu islemlerin birçogu intraluminal Ca2+ gerektirir ve protein yanlis katlamasi, ER stres tepkileri ve apoptozun tamami muhtemelen uzun zaman periyotlari boyunca ERlnin Ca2*s'ini tüketerek indüklenir. Bir Ca2+ kaynagi olarak rolünden dolayi ER Caz"nin stimülasyondan sonraya denk gelmek zorunda oldugu açiktir. Ancak ERlnin fonksiyonel bütünlügünü korumak için Ca2+ içeriginin çok düsmemesi veya düsük bir seviyede tutulmasi önemlidir. ER'nin Ca2+ ile yenilenmesi bu yüzden bütün ökaryotik hücreler için merkezi bir islemdir. ER Ca2+ içerigindeki bir düsüs plazma membranindaki depolanmis miktara duyarli Ca2+ kanallarini aktive ettiginden dolayi bu Ca2+ giris yolunun önemli bir fonksiyonunun uygun protein sentezi ve katlama için gerekli olan ER Ca2+ seviyelerinin bakimi olacagina inanilmaktadir. Ancak depolanmis miktara duyarli Ca2+ kanallari önemli rollere sahiptir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine iliskin bir anlayis mast hücrelerde bir Ca2* akimini aktive eden depolari bosaltma isleminin Caz* salimiyla aktive olan Ca2+ akimi veya ICRAC olarak adlandirilmasini saglayan elektrofizyolojik çalismalar tarafindan saglanmistir. ICRAC voltajla aktive olmaz, içeriye dogru çevrilir ve Caz* için özellikle seçicidir. Birçok hücre tipinin esasen hemopoietik orijinli oldugu bulunmustur. ICRAC sadece depolanmis miktara duyari miktar degildir ve simdi depolanmis miktara duyarli akisin farkli hücre tiplerinde farkli özellikleri olan bir Ca2+-geçirgen kanal ailesini kapsadigi açiktir. ICRAC açiklanan ilk depolamaya duyarli Ca2+ akimi olmustur ve depolanmaya duyarli akisi çalismak için popüler bir model olarak durmaktadir. Bilesiklerin ve ajanlarin hücre içi kalsiyum üzerindeki etkileri hücresel (sitosolik ve hücre içi organel ve bölme dahil olmak üzere) kalsiyumun ve/veya iyonlarin bir hücre, organel, kalsiyum deposu veya bunlarin bir kismi içine, içinde ve disina hareketine iliskin dogrudan veya dolayli bir degerlendirme veya ölçüm saglayan çesitli tarama/tanimlama yöntemleri kullanilarak gözlemlenebilir. Kalsiyum seviyelerini ve iyon hareketlerini veya akisini degerlendirmek Için çesitli yöntemler kullanilabilir. Kullanilan özel yöntem ve kullanilan kosullar hücre içi kalsiyumun belirli bir yönünün gözlemlenip gözlemlenmedigine veya degerlendirilip degerlendirilmedigine dayanacaktir. Örnegin bazi yönlerde ayiraçlar ve kosullar spesifik olarak depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini, dingin sitosolik kalsiyum seviyelerini, hücre içi organeller ve kalsiyum depolari vasitasiyla kalsiyum tamponlamayi ve bunlardan salinan kalsiyum seviyelerini ve alimini degerlendirmek için kullanilabilir. Alternatif olarak bir bilesigin veya ajanin hücre içi kalsiyum üzerindeki etkisi örnegin bir hücre, bir hücre içi organel veya kalsiyum deposu bölümü, bir membran (örn, bir ayrilmis membran yamasi veya bir likit ikili tabakasi) veya bir hücresiz analiz sistemi (örn, disaridan disari membran vezikülü) kullanilarak gözlemlenebilir veya degerlendirilebilir. Genel olarak hücre içi kalsiyumun bazi yönleri test ajaninin mevcudiyetinde gözlemlenir veya degerlendirilir ve bir kontrolle örn, test ajani olmadan hücre içi kontrolle karsilastirilir. Hastaliklar, Rahatsizliklar ve Kosullar Klinik çalismalar CRAC kanalinin antijene karsi T hücre tepkisi altinda yatan genlerin aktivasyonu için kesinlikle gerekli oldugunu göstermektedir. Sürekli kalsiyum girisi lenfosit aktivasyonu ve adaptif immün tepkisi için gereklidir. Lenfositlere kalsiyum girisi birincil olarak CRAC kanallari araciligiyla meydana gelir. Artan kalsiyum NFAT aktivasyonuna ve immün tepki için gereken sitokinlerin ekspresyonuna neden olur. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisini inhibe etmek T hücre aktivasyonunu engellemek için etkili bir yoldur. Hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle eden bilesiklerle CRAC kanali aktivitesinin inhibisyonu Ciddi kombine immün yetmezligi olan hastalarda not edilen depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin ortadan kaldirilmasi vasitasiyla gösterildigi sekilde immünobaskilayici terapi saglamak için bir araç saglar. T hücre immün yetmezligi veya T hücre aktivasyonunda temel bir bozukluga sahip olan SCID'si olan hastalardan T hücreler, fibroblastlar ve bazi durumlarda B hücreler depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinde güçlü bir bozukluk gösterir. SCID hastalari adaptif immün tepkisinden yoksundur ancak esas organlarda herhangi bir toksisite veya bozulma yoktur. SCID hasta fenotipi CRAC kanallarinin inhibisyonunun immünobaskilama için etkili bir strateji oldugunu belirtmektedir. Inflamasvonu Içeren HastaliklarlRahatsizliklar ve Immün Sistemle Iliskili Hastaliklar/Rahatsizliklar Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada tanimlanan yöntemleri kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, rahatsizliklar veya kosullar inflamasyonu içeren ve/veya immün sistemle iliskili olan hastaliklari, kosullari veya rahatsizliklari içerir. Bu hastaliklar astim, kronik obstruktif pulmoner hastalik, römatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, glomerulonefrit, nöroinflamatuar hastaliklar örnegin çoklu skleroz ve immün sistem rahatsizliklarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Nötrofillerin (PMN) inflamatuar aracilarla aktivasyonuna kismen sitosolik kalsiyum konsantrasyonunun arttirilmasi vasitasiyla erisilir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisinin özellikle PMN aktivasyonunda önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Travmanin PMN depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisini arttirdigi ve artan depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisindan dolayi uzatilmis sitosolik konsantrasyonu artislarinin muhtemelen kemotoksinlere uyarana cevaben kenetlenmeyi degistirmesinin ve yaralanmadan sonra PMN bozukluguna katkida bulunmasinin muhtemel oldugu gösterilmistir. PMN sitosolik kalsiyum konsantrasyonun depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanallari araciligiyla modülasyonu PMN aracili inflamasyonu regüle etmekte faydali olabilir ve yaralanma, sok veya sepsisten sonra kardiyovasküler fonksiyonu koruyabilir. Kalsiyum lenfosit aktivasyonunda kritik bir rol oynamaktadir. Lenfositlerin örn, antijen stimülasyonu vasitasiyla aktivasyonu hücre içi serbest kalsiyum konsantrasyonlarinda ve aktive edilmis T hücrelerinin nükleer faktörü (NFAT), NF-.kappa.B. JNK1, MEF2 ve CREB dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunda hizli artislarla sonuçlanir. NAFT lL-2 (ve diger sitokin) genlerinin anahtar bir transkripsiyonel regülatörüdür. Hücre içi kalsiyum seviyesine iliskin sürdürülebilir bir artis NFAT'i transkripsiyonel olarak aktif bir durumda tutmak için gereklidir ve depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine baglidir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin lenfositlerde düsürülmesi veya bloke edilmesi kalsiyuma bagli lenfosit aktivasyonunu bloke eder. Dolayisiyla bazi uygulamalarda lenfositlerde bir STIM proteinin ve/veya bir Orai proteininin ve özellikle depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin modülasyonu (örn, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinde düsüs, ortadan kaldirilmasi) kronik immün hastaliklan/rahatsizliklari, akut immün hastaliklari/rahatsizliklari, otoimmün ve immün yetmezligi hastaliklari/rahatsizliklari, inflamasyon, organ transplanti graft reddi ve graft kökenli konak hastaligini içeren hastaliklar/rahatsizliklar ve degistirilmis (örn, hiperaktif) immün tepkileri dahil olmak üzere immün ve immünle iliskili rahatsizliklari tedavi etmek için bir yöntemdir. Örnegin bazi uygulamalarda bir otimmün hastaligin/rahatsizligin tedavisi lenfositlerdeki depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin düsürülmesini, bloke edilmesini veya ortadan kaldirilmasini içerir. Immün rahatsizliklara iliskin örnekler örnegin psoriasis, römatoid artrit, vaskulit, inflamatuar bagirsak sendromu, dermatit, osteoartrit, astim, inflamatuar kas hastaligi, alerjik rinit, vajinit, interstisyel sistit, skleroderma, osteoporoz, egzama, allojenik veya ksenojenik transplantasyon (organ, kemik iligi, kök hücreler ve diger hücreler ve dokular), graft reddi, graft kökenli konak hastaligi, lupus eritematoz, inflamatuar hastalik, tip I diyabet, pulmoner fibroz, dermatomiyozit, Sjogren sendromu, tiroit (örn, Hashimoto ve otoimmün tiroit), miyastenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, çoklu skleroz, sistik fibroz, kronik tekrarlayan hepatit, primer biliyer siroz, alerjik konjuktivit ve atopik dermatiti içerir. Diger uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikler, bunlarin bilesimleri ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemler Ienforetiküler orijinli maligniteleri, mesane kanserini, gögüs kanserini, kolon kanserini, endometriyal kanseri, kafa ve boyun kanserini, akciger kanserini, melanomu, yumurtalik kanserini, prostat kanserini ve rektal kanseri içeren ancak bunlarla sinirli olmayan malignitelerin tedavisiyle baglantili sekilde kullanilir. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisinin kanser hücrelerinde hücre proliferasyonunda önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. SOCE'nin inhibisyonu tümör hücresi proliferasyonunu engellemek için yeterlidir. Pirazol türevi BTP-2, dogrudan bir blokeri Jurkat hücrelerinde ve kolon kanseri hücrelerinde SOCE ve proliferasyonu inhibe eder. Bunun ötesinde sürdürülebilir SOCE mitokondriyal Ca2+ alimi gerektirir ve mitokondriyal Ca2+ aliminin engellenmesi SOCE inhibisyonuna neden olur. Jurkat hücrelerinin stimülasyonu sürdürülebilir SOCEtyi indükler ve NFAT'i fosforilden arindiran Ca2+ bagli fosfataz kalsinörinin aktivasyonu interlökin-2 ve proliferasyonun ekspresyonunu destekler. Diger uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikler SOCE'yi inhibe eder ve kanserin veya diger proliferatif hastaliklarin veya kosullarin tedavisinde kullanilir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemleri kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, rahatsizliklar veya kosullar örnegin hepatik veya karaciger hastaliklarini ve rahatsizliklarini içerir. Bu hastaliklar, kosullar veya rahatsizliklar örnegin transplantasyondan, hepatit ve sirozdan dolayi karaciger hasarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi kronik karaciger hastaliginin yani sira soguk koruma-sicak deoksijenasyondan sonraki transplantasyon hasarinda belirtilmistir. Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen, burada açiklanan bilesikleri, bunlarin bilesimlerini ve hücre içi kalsiyum seviyelerini modüle edebilen bilesikleri tanimlamak için burada saglanan yöntemler kullanarak tedavi edilen veya engellenen hastaliklar, kosullar veya rahatsizliklar böbrek ve renal hastaliklari ve rahatsizliklari içerir. Mezanjiyal hücre hiperplazisi genellikle bu tür hastaliklarin ve rahatsizliklarin anahtar bir özelligidir. Diger uygulamalarda bu hastaliklara ve rahatsizliklara lgAN, membranoproliferatif, glomerulonefrit veya lupus nefrit dahil olmak üzere immünolojik veya diger hasar mekanizmalari neden olur. Mezanjiyal hücre replikasyonunun kontrolündeki dengesizliklerin ayrica ilerleyen böbrek yetmezliginin patogenezinde anahtar bir rol oynadigi görülmektedir. Normal yetiskin böbreginde mezanjiyal hücrelerin dönüsümü % 1'den az bir yenilenme orani ile çok düsüktür. Glomerüler/böbrek hastaliklarinin baskin bir özelligi yüksek proliferasyon oranindan veya mezanjiyal hücrelere iliskin azalan hücre kaybindan dolayi mezanjiyal hiperplazidir. Mezanjiyal hücre proliferasyonu hücre kaybi olmadan, örnegin mitojenik stimülasyondan dolayi indüklendigi zaman mezanjiyoproliferatif glomerülonefrit meydana gelir. Veriler mezanjiyal hücre büyümesi regülatörlerinin, özellikle büyüme faktörlerinin depolanmis miktara duyarli kalsiyum kanallarinin regüle edilmesi vasitasiyla islev gördügünün düsünüldügünü belirtmistir. Yine diger uygulamalarda depolanmis miktara duyarli kalsiyum akisinin modülatörleri mezanjiyal hücre proliferasyonunu inhibe ederek glomerüler hastaliklarin tedavisine yardimci olur. Bir yönde burada açiklanan bilesikler hücre içi kalsiyumu örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere bir immün sistem hücresinde (örn, bir Ienfosit, beyaz kan hücresi, T hücre, B hücre), bir fibroblastta (veya bir fibroblasttan türetilen bir hücrede) veya bir epidermal, dermal veya deri hücresinde (örn, bir keratinosit) CARC kanali aktivitesinin inhibisyonu (örn, ICRAC inhibisyonu, SOCE inhibisyonu) gibi SOC kanal aktivitesinin modülasyonu (örn, azalma veya inhibisyon). Bazi uygulamalarda hücre içi kalsiyumun modülasyonuna dahil olan bir veya daha fazla proteini (örn, bir STlM proteini ve/veya Orai proteini) modüle etme adimlari örnegin bir proteinin seviyesini, ekspresyonunu, bir aktivitesini, fonksiyonunu ve/veya moleküler etkilesimlerini düsürmeyi içerir. Örnegin eger bir hücre kalsiyum seviyelerinde bir artis sergilerse veya hücre içi kalsiyum modülasyonunun bir yönüne örn, depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisine iliskin bir regülasyon eksikse o zaman diger uygulamalarda modüle etmek bir proteinin örn, bir STlM proteininin ve/veya bir Orai proteininin seviyesini, ekspresyonunu, bir aktivitesini veya fonksiyonunu azaltmayi içerir. Burada açiklanan asagidaki genel metodoloji mevcut bulusun bilesigini yapma sekli ve islemini ve bunun kullanimini saglar ve kisitlayici olmaktan ziyade açiklayicidir. Saglanan metodolojiye ve ilave yöntemlere iliskin diger modifikasyonlar da ayrica bulusun amacina erismek ve hizmet etmek için düsünülebilir. Formül (I),in Bilesiginin Hazirlanmasina iliskin Genel Yöntem Mevcut bulusun bilesikleri asagidaki islemler vasitasiyla hazirlanabilir. Aksi belirtilmedigi müddetçe asagidaki formüller kullanildigi zaman bütün degiskenlerin formül (IA)'yla iliskili yukarida açiklanan gruplari temsil ettigi anlasilmalidir. Bu yöntemler formül (I)'in diger bilesiklerine (örn, (IA-III)) benzer sekilde uygulanabilir. Sema 1 formül (IA),nin bir bilesiginin sentezine yönelik genel bir islem saglamakta olup, burada Li & L2 birlikte -NH-CO-'dir, R`" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy formül (IA)'yla iliskili olarak yukarida açiklandigi gibidir. R1 4 \ /N\ V=W R1 0 CV Formül 1,in bir bilesigi formül 3'ün bir bilesigini olusturmak için formül 2,nin bir bilesigiyle (örn, fenil hidrazin) reaksiyona girebilir. Formül 3"ün bilesigi daha sonra formül 4'ün bir bilesigini olusturmak için öm, bir konsantre H2804 ve konsantre HNOs karisimi kullanilarak nitratlanabilir. Formül 4'ün örnegin FeCls ve hidrazinle aktive edilmis odun kömürü mevcudiyetinde redüksiyonu formül 5a'nin karsilik gelen amin bilesigini vermekte olup, burada R'" hidrojendir. Alternatif olarak formül 4'ün bilesiginin halojenasyonu ardindan redüksiyonu formül 5b'nin karsilik gelen amin bilesigini vermekte olup, burada R'" hidrojendir. Formül 5a veya 5blnin bilesigi formül (lA)'nin bir bilesigini saglamak için uygun bir kenetleme ayraci mevcudiyetinde çesitli baska ara ürünlerle kenetlenebilir. Formül 5a veya 5b'nin bilesigi i. (benzitriazol-i- iloksi)tris(dimetilamin0 fosfonyumhekzaflorofosfat (BOP ayiraci) veya N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorür (EDC) gibi bir veya daha fazla amid kenetleme ayiraci ile; ii. Cy-A-COCl formülünün asit klorürleri ile veya iii. A'nin NH oldugu Cy-NCO formülünün izosiyanatlari ile kenetlenebilir. Sema 2 formül (lA)'nin bir bilesiginin sentezi için genel bir islem saglamakta olup, burada L1 & L2 birlikte i -NH-CO-'dur, R'" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy yukarida formül (lA)lyIa iliskili açiklananlardir. o R2 O R2 R1 \O 0 R1 0 Adim-1: Formül a'nin bir ketonu formül 1lin bir diketonunu vermek için bir metal alkoksit örn, sodyum etoksit gibi bir baz mevcudiyetinde formül b"nin bir esteriyle yogunlastirilabilir. Adim-2: Formül 1'in bilesigi bunun hidrazinle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla formül 2a,nin bir pirazol bilesigine çevrilebilir. Formül 2a'nin bilesigi formül IA'nin bir bilesigini saglamak için sema 1'de yukarida açiklanana benzer bir transformasyon sekansina tabi tutulabilen formül 4`ün bir bilesigini vermek için formül 2b'nin bir bilesigiyle reaksiyona sokulabilmekte olup, burada Lg bir alkali metal karbonat örn, 032003 gibi uygun bir baz mevcudiyetinde bir ayrilma grubudur (örnegin bir halojen). Sema 2A formül (IA)'nin bir bilesiginin sentezine yönelik genel bir islem saglamakta olup, burada Li & L2 birlikte -CO-NH-'dir, R'" hidrojen veya halojendir ve bütün diger degiskenler R, R1, R2, T, U, V, W, A ve Cy formül (IA)'yla iliskili olarak yukarida açiklandigi gibidir. za 2G da /N\N \: /: î /N\N V_W COOH R1 Cy R1 Formül 2a*nin bilesigi daha sonra formül Scinin bir bilesigini vermek için hidrolize tabi tutulabilen formül 4'ün bir bilesigini vermek için formül 20'nin bir bilesigiyle reaksiyona sokulabilmekte olup, burada Lg bir alkali metal karbonat örn, CSzCOs gibi uygun bir baz mevcudiyetinde bir ayrilma grubudur (örnegin bir halojen). Formül 5c'nin bilesigi (benzitriazoI-l-iloksi)tris(dimetilamino fosfonyumhekzaflorofosfat (BOP ayiraci) veya N-(3-dimetiIaminopropiI)-N'-etilkarbodiimid hidroklorür (EDC) gibi bir veya daha fazla amid kenetleme ayiraci kullanilarak Cy-A-NH2 ile kenetlenebilir. Teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen belirli modifikasyonlarla benzer metodolojiler formül (lA-III)'ün bilesiklerini sentezlemek için kullanilabilmekte olup, burada degiskenlerin uygun ara ürünler ve ayiraçlar kullanilarak formül (I) ve/veya(IA-Ill)ile iliskili olarak yukarida açiklanan gruplari temsil ettigi anlasilacaktir. Asagidaki kisaltmalar bu açiklama boyunca kullanilmaktadir: EDC.HC| [N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilkarb0diimid hidroklorür], HOBt [Hidroksibenzotriazol], TEA (trietilamin), DMF (dimetil formamid), AcOEt (etil asetat), DCM (didiklorometan), DMSO (dimetil sülfoksit, THF (tetrahidrofuran). Aksi belirtilmedigi müddetçe hazirlama reaksiyon karisiminin parantez içinde belirtilen sulu ve organik fazlar arasinda dagitimini, organik tabakanin ayrilmasini ve üzerinde kurutulmasini ve solventin bir kalinti saglamak için buharlastirilmasini belirtmektedir. Aksi belirtilmedigi müddetçe saflastirma kalici faz olarak silika jel ve mobil fazlar olarak bir petrolyum eter ( ve etil asetat veya diklorometan ve uygun polariteli metanol kullanan kolon kromatografiyi belirtmektedir. RT (veya rt) ortam sicakligini (~ belirtmektedir. DMSO (30 mL) içinde bir siklopropil metil keton (Sg, 59.4 mmol) ve metil siklopropan karboksilat (12 ml, 118.9 mmol) solüsyonuna eklendi. Meydana gelen karisim gece boyunca 60 °C"ye isitildi ve daha sonra 0 °C`ye sogutuldu. Reaksiyonun GN HCI söndürülmesinden sonra hazirlama (H20/AcOEt herhangi bir saflastirma olmadan kullanilan kahverengi bir sivi olarak baslik bilesigini verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-d6, Ara Ürün 2: 1-siklopropil-4,4,4-triflorobütan-1,3-dion: Ara ürün 1 için açiklanana benzer bir prosedür takip edildi. Siklopropil metil keton (10 g, 119 mmol), etil 2,2,2- trifloroasetat (29 ml, ve sodyum etoksitten (16.1 9, 237 mmol) kahverengi bir sivi olarak baslik bilesigi (15 g) elde edildi ve sonraki adimda saflastirma olmadan kullanildi. 1H-NMR (ö ppm, CDCIs, , 2.16- Ara Ürün 3: 4,4,4-trifloro-1-(furan-2-il)bütan-1,3-dion: Ara ürün 1 için açiklanana trifloroasetat ( ve sodyum etoksiden (6.2 9, 90.8 mmol) kahverengi bir sivi olarak baslik bilesigi elde edildi ve sonraki adimda saflastirma olmadan kullanildi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, 400 M Hz): 9.10 (bs, 1H), hidrat ( içinde gece boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisimin ortam sicakligina sogutulmasindan sonra hazirlama (H20/AcOEt kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini verdi. M. P.: 161-164 °C. 1H-NMR (ö ppm, mm0l0.120 9, 0.66 mmol) ve hidrazin hidrat ( içinde çözündü ve gece boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisimin RT`ye sogutulmasindan sonra hazirlama (H2O/ACOEt kahverengi bir kati (0.114 9) olarak baslik bilesigini verdi. Ara Ürün 6: 5-(furan-2-iI)-1-feniI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: Ara ürün 4 için açiklanana benzer bir prosedür takip edildi. Ara ürün 3 (4 9, 19.4 mmol) ve fenil hidrazinden (2.31 9, 21.3 mmol) beyaz bir kati olarak baslik bilesigi elde edildi. 1H- NMR (ö ppm, CDCI3, , Ara Ürün 7: 1-feniI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-5-karboksilik asit: Ara ürün 6 (2.84 suda) solüsyonu buna eklendi. Bu karisim 3 saat boyunca 6°C`de isitildi ve daha sonra oda sicakligina sogutuldu. Daha sonra izopropil alkol reaksiyon karisimina eklendi ve gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelendi ve filtrat kalinti elde etmek için yüksek vakumda buharlastirildi. Kalinti 1N NaOH'de çözünde ve peteter ile yikandi. Sulu tabaka kati elde etmek için 2N HCI solüsyonuyla asitli hale getirildi. Kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (2.3 9) elde etmek için yüksek vakumda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca 60 °C'ye isitildi. Hazirlama (AcOEt : H20) ardindan yüksek vakumda buharlastirma sari bir kati olarak baslik bilesigini verdi. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, , 3.82 (3, 3H). Ara Ürün 9: içinde bir mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 4 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H2O/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (: 8.32 Ara Ürün 10: 9, 13.5 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma sari bir kati olarak baslik bilesigini (3.16 9) sagladi. 1H- NMR (ö ppm, CDCIs, , Ara Ürün 11: 2-( nitrojen altinda 0.5 saat boyunca 110 °C'de isitildi. Karisima 2-kl0r0-5-nitro piridin (12.8 9, 80.75 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (3.03 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, Ara ürün 12: etil 6-( mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 4 saat boyunca 160 °C`de karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (0.26 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCl3, Ara Ürün 13: 5-siklopropiI-1-(4-nitrofenil)-3-(triflorometil)-1H-pirazol: Ara ürün 9 için açiklanana benzer bir prosedür takip edildi. Ara Ürün 5 (1.0 9, 5.67 mmol), CS2CO3 baslik bilesigi (: 8.38 (d, J 7.08, Ara Ürün 14: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-nitrofenil)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: solüsyonu nitrojen altinda 30 dakika boyunca 120 °C"de isitildi. Bu karisima 1,2-difloro nitrobenzene (5.68 9, 35 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (7.52 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , 804-802 (m, Ara Ürün 15: 5-siklopropiI-1-(2,6-difloro-4-nitrofeniI)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: çözündü ve sodyum hidrit (274 mg, 11.3 mmol) eklendi. Karisim 2 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu ve reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve su ile söndürüldü. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma sari renkli sakiz gibi bir sivi olarak istenen ürünü verdi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, , 1.60- Ara Ürün 16: 2-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-5-nitropiridin: solüsyonu nitrojen altinda 30 dakika boyunca 90 °C`de isitildi. Karisima 2-klor0-5-nitro piridin (1.35 9, 8.5 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 2 saat boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (0.30 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCIs, , 8.19 (d, J 9.0, Ara Ürün 17: 2-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-5-nitr0pirimidin: Ara çözündü ve 0 °C'ye sogutuldu. Bu karisima yavasça sodyum hidrit (136 mg, 5.7 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi geri akisa isitildi. Bir saat sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve su ile söndürüldü. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma beyaz bir kati olarak istenen ürünü (: Ara Ürün 18: metil 1-(4-nitrofeniI)-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-5-karboksilat: Ara ürün (2 9, 7.4 mmol) asetik asit (15 ml) içinde çözündü, 00 Üye sogutuldu ve damlatarak nitrasyon karisimi (6 ml HN03 ve 6 ml H2804) eklendi. Reaksiyon karisimi gece boyunca 60 °C'ye isitildi. Hazirlama (AcOEt/H20) ve EA ve peteter (3:97) kullanarak silika jel (60-120 elek silika jel) beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (850 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, , 7.31 (3, 1H), 3.87 (3, 3H). Ara Ürün 19: [1-(4-nitrofeniI)-3-(triflorometil)-1H-pirazol-5-il]metanol: Ara ürün 18 ( içinde çözündü ve borohidrit (79 mg, 2.1 mmol) eklendi. Reaksiyonun rengi pembeye döndü ve daha sonra buna su eklendi. Reaksiyon karisiminin oda sicakliginda 1 sat boyunca karismasi saglandi ve bu asamada renk pembeden sonra açik sariya döndü. Reaksiyon karisiminin ayrica gece boyunca oda sicakliginda karistirilmasi saglandi. Hazirlama (AcOEt/H2O) ve vakumda organik tabakanin buharlastirilmasi beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (58 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , 8.01 (d, J 8.9, Ara Ürün 20: 1-(4-nitrofenil)-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-5-karbaldehit: Oksalil klorür (0.32 ml, 3.8 mmol) DCM içinde çözündü, -78 °C'ye sogutuldu ve DMSO (0.5 ml mmol) eklendi, 20 dakika boyunca -78 "C`de karistirildi ve trietil amin (1.06 ml, 7.6 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 0 °Cîye isitildi ve daha sonra oda sicakligina yavasta isitildi. Hazirlama (HzO/ACOEI) baslik bilesigini (375 mg) verdi. 9.85 (3, 1H), Ara Ürün 21: 5-(florometiI)-1-(4-nitrofenil)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: Ara ürün 19 ( içinde çözündü ve reaksiyon karisimi 0 °Ciye sogutuldu. Buna (Dietilamino)sülfür triflorid (0.46 ml, 3.5 mmol) damlatarak eklendi ve reaksiyon karisiminin 30 dakika boyunca karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi DCM ve su ile yikandi. DCM ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Ham ürün beyaz bir kati olarak baslik bilesigini vermek için elüent olarak EA ve peteter (7:97) kullanan kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirildi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, , Ara Ürün 22: 5-(diflorometiI)-1-(4-nitrofeniI)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: Ara ürün ( sülfür triflorid (0.46 ml, 3.5 mmol) eklendi. Bu karisim ortam sicakliginda 30 dakika boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimina su eklendi ve DCM tabakasi ayrildi susuz Na2804 üzerinde kurutuldu ve DCM ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Saflastirm (60-120 elekli silika jel) [EA:Peteter (60:40)] sari bir kati olarak baslik bilesigini verdi. 1H-NMR (Ö ppm, CDCI3, , 0 °C'de eklendi. Daha sonra reaksiyonun 2 saat boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra hazirlama (EtOAc) ve saflastirma baslik bilesigini (: 818-809 (m, 0.60 (m, 4H). Ara Ürün 24: 4-kloro-5-siklopropiI-1-(4-nitrofeniI)-3-(triflorometil)-1H-pirazol : Ara O °C`de eklendi. Daha sonra reaksiyonun 2 saat boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra hazirlama (EtOAc) baslik bilesigini (, 7.82 (Ci, J 9, Ara Ürün 25: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-nitrofenil)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol: Ara mmol) 0 c'C'de eklendi. Daha sonra reaksiyonun 2 saat boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra hazirlama (EtOAc) ve saflastirma baslik bilesigini (1 g) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, : 8.23- Ara Ürün 26: 2-[4-kIoro-5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]-5- nitropiridin: Ara ürün 16 (1.5 9, 5.0 mmol) DMF içinde çözündü ve N-klorosükkinimid (0.8 9, 6 mmol) 0 °C'de eklendi. Daha sonra reaksiyonun 2 saat boyunca oda sicakliginda karismasi saglandi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra hazirlama (EtOAc) ve saflastirma baslik bilesigini (0.802 9) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , mmol) ve amonyum klorür (17 mg, 0.3 mmol) EtOH/HzO (2:1, 15 mL) içinde bir ara ürün 9 (0.859, 3.15 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim yarim saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (: 7.11 ara ürün 10 (2 9, 7.0 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (1.34 9) verdi. Ara Ürün 29: 4-(4-kloro-3,5-disiklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-floroani|in: Demir tozu içinde bir ara ürün 23 (0.57 9, 1.8 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak ara ürün 29'u (: bir ara ürün 11 (0.779, 2.86 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir Ara Ürün 31: 4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]anilin: Ara ürün 27 için açiklanana benzer bir prosedür kullanildi. Ara ürün 13 (0.699, 2.32 mmol), EtOH- Ara Ürün 32: 4-[4-kIoro-5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]anilin: Demir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama Ara Ürün 33: 4-[3-siklopropil-5-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-floroanilin: Demir mL) içinde bir ara ürün 14 (5 9, 17.00 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (: 2H), 0.76069 (m, 2H). Ara Ürün 34: 4-(4-kloro-5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI)-3-floroanilin solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) soluk sari bir kati olarak ara ürün 34,ü (0.87 9) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , 172-162 (m, Ara Ürün 35: 4-(5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il)-3,5-difloroanilin: saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H2O/ACOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (680 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , Ara ürün 36: 6-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-amin: Demir içinde bir ara ürün 10 (0.779, 2.86 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak ara ürün 36'yi (: Ara Ürün 37: 6-[4-kloro-5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3- EtOH/HzO (2:1, solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak ara ürün 37'yi (1.1 9) verdi. 1H-NMR (ö ppm. DMSO-de, , Ara Ürün 38: 2-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI] pirimidin-5-amin: (2:1, solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/ACOEt) sari bir kati olarak ara ürün 38'i (0.35 9) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO- Ara Ürün 39: 4-[5-(florometiI)-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] anilin: Demir tozu içinde bir ara ürün 21 (450 mg, 1.56 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/ACOEt) sari bir kati (460 m) olarak baslik bilesigini (335 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, Ara Ürün 40: 4-[5-(diflorometil)-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]anilin: Demir tozu içinde bir ara ürün 22 (0.41 9, 1.41 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak ara ürün 40'i (: Ara Ürün 41: 2-kloro-N-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazoI-1-il)fenil]asetamid: Kloroasetil klorür ( içinde bir ara ürün Hazirlama (H20/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan ara ürün 41"i verdi. Ara Ürün 42: 2-kloro-N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]fenil} asetamid: Kloroasetil klorür ( içinde karistirildi. Hazirlama (H20/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan baslik bilesigini verdi. Ara Ürün 43: 2-kloro-N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3- il}asetamid: Kloroasetil klorür ( boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan Ara Ürün 44: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-iodofeniI)-3-(triflorometiI)-1H-pirazol : 5 ml su içinde 31'e (29, 7.49 mmol) kons. HCl (5 ml) eklendi ve O °C'ye sogutuldu. Buna yavasça sodyum nitrit solüsyonu (19, 15 mmol) eklendi ve 15 dakika boyunca 0 °C`de karistirildi. Bu karisima potasyum iyodid solüsyonu (2.5 9, 15 mmol) ayni sicaklikta eklendi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma sari bir sivi olarak istenen ürünü verdi. 1H-NMR (ö ppm, CDCI3, : 2H), 0.85-0.77 (m, 2H). Ara Ürün 45: 5-siklopropiI-1-(2-floro-4-iodofeniI)-3-(triflorometil)-1H-pirazol : 5 ml su içinde 33 ( eklendi ve O °C`ye sogutuldu. Buna yavasça sodyum nitrit solüsyonu (19, 15 mmol) eklendi ve 15 dakika boyunca 0 °C'de karistirildi. Bu karisima potasyum iyodid solüsyonu (2.5 9, 15 mmol) ayni sicaklikta eklendi ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma sari renkli bir sivi olarak istenen ürünü verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, Ara Ürün 46: 6-( mmol) eklendi ve 5 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi 2N HCl ile asitli hale getirildi ve hazirlama (H20/ACOEt) baslik bilesigini (240 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, Ara Ürün 47: 4-(5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il) benzoik asit: Magnezyum (32 mg, 1.32 mmol) ve bir tutam iyodin inert atmosfer altinda eterde süspansiyon haline getirildi. Buna az miktarda metil iyodid eklendi ve reaksiyon karisimi Grignard olusumunu baslatmak için geri akisa tabi tutuldu. Bu asamada ara ürün 44 (500 mg, 1.32 mmol) eklendi ve reaksiyon geri akis kosulu altinda devam etti. Baslangiç malzemesinin tüketiminin tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi rttye sogutuldu ve buna kuru buz parçalari ardindan 2N HCI eklendi. Olusan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (100 mg) elde etmek için yüksek vakumda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , Ara Ürün 48: 4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florobenzoik asit: Magnezyum (143 mg, 6 mmol) ve bir tutam iyodin inert atmosfer altinda eterde süspansiyon haline getirildi. Buna az miktarda metil iyodid eklendi ve reaksiyon karisimi Grignard olusumunu baslatmak için geri akisa tabi tutuldu. Bu asamada ara ürün 45 (790 mg, 2 mmol) eklendi ve reaksiyon geri akis kosulu altinda devam etti. Baslangiç malzemesinin tüketiminin tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi rt'ye sogutuldu ve buna kuru buz parçalari ardindan 2N HCI eklendi. Olusan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (160 mg) elde etmek için yüksek vakumda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, , Ara Ürün 49: Etil 6-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]nikotinat: DMSO nitrojen altinda 0.5 saat boyunca 80 °C`de isitildi. Karisima etil-6-kloronikotinat (3.8 9, .3 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 4 saat boyunca 80 `C'de karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma baslik bilesigini (0.26 9) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCl3, Ara Ürün 50: 6-(5-5iklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il) nikotinik asit: hidroksit (221 mg, 5.4 mmol) eklendi ve 2 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi 2N HCI ile asitli hale getirildi ve hazirlama (H20/AcOEt) baslik bilesigini (452 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , Ara Ürün 51: etil 2-[(dimetilamino)metiIene]-3-oxobutanoate: Etil asetoasetat (15 karistirildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra reaksiyon karisimi ham ürün elde etmek için rotavaporda distile edildi. Ham ürün kahverengi bir kati olarak baslik elekli silika jel kullanan kolon kromatografi vasitasiyla saflastirildi. mmol) eklendi. Karisim 6 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. bundan sonra etanol rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün elde etmek için (AcOEt/H2O). Ham ürün kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (2.7 mg) elde etmek için elüent olarak EtOAc ve MeOH (25:75) ve 60-120 elekli silika jel kullanan kolon kromatografi vasitasiyla saflastirildi. ml su içinde sodyum hidroksit solüsyonunda (1.88 9, 47 mmol) çözündü ve geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve kati elde etmek için HCl ile asitli hale getirildi. Elde edilen kati filtrelendi ve bir kati olarak baslik bilesigini (1.5 9) elde etmek için vakum altinda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, : mmol) eklendi. Karisim 4 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Bundan sonra etanol rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün elde etmek için (AcOEt/HzO). Ham ürün kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (7.3 mg) elde etmek için elüent olarak EtOAc ve MeOH (25:75) ve 60-120 elekli silika jel kullanan kolon kromatografi vasitasiyla saflastirildi. çözündü ve geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve kati elde etmek için HCl ile asitli hale getirildi. Elde edilen kati filtrelendi ve bir kati olarak baslik bilesigini elde etmek için vakum altinda kurutuldu. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, . Ara Ürün 56: etil 4-metiItiyazoI-5-karboksilat: 4-metiltiyazoI-5-karb0ksilik asit DCM içinde çözündü, 0 °C'ye sogutuldu, oksalil klorür ( eklendi. Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca karistirildi ve DCM rotavaporda uzaklastirildi. Kalinti 0 °Ctde MeOH içinde çözündü ve oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirildi. MeOH rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (4.1 9) vermek için çalisildi (AcOEt/Hzo). 1H-NMR (ö ppm, CDCIs, . içinde çözündü ve sodyum borohidrit (126 mg, 3.2 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. MeOH rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, . Ara Ürün 58: 4-metiItiyazol-5-karbaldehit: Oksalil klorür (0.8 ml, 9.8 mmol) DCM boyunca karistirildi. Buna ara ürün 57 (630 mg, 4.9 mmol) eklendi, 20 dakika boyunca -78 °C`de karistirildi ve trietil amin (2.7 ml, 7.6 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 0 "Üye isitildi ve daha sonra oda sicakligina yavasta isitildi. Hazirlama (H20/ACOEt) ve 1H), 2.71 (5, 3H). Ara Ürün 59: 4-metiltiyazoI-5-amin: 4-metiltiyazoI-S-karboksilik asit (19, 7 mmol) aseton (50 ml) içinde çözündü ve -5 °Clye sogutuldu. Bu karisima trietil amin (0.84 g, 8.3 mmol) eklendi ve 5 dakika sonra etilkloroformat (0.9 9, 8.3 mmol) yavasça eklendi. Bu karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra sodyum azid oda sicakliginda yarim saat karistirildi, aseton uzaklastirildi ve kalinti eterle ekstrakte edildi. Eter ham ürün elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Ham ürün 1,4-dioxane içinde çözündü, kons. H2804 eklendi ve 1 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu. sulu NaOH ile pH 9,a ayarlandi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini (0.24 9) elde etmek için ekstraksiyon ile ekstrakte edildi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , 2.11 (3, 3H). dibromopropane ( içinde çözündü ve yukaridaki karisima damlatarak 0 °Cide eklendi. Bu karisim oda sicakligina isitildi ve karistirma 2 saat boyunca devam etti. Hazirlama (H2O/DCM) sonraki adimda ayrica saflastirma olmadan kullanilan baslik bilesigini (2.61 9) verdi. etilenglikol içinde çözündü ve potasyum hidroksit (5.6 9, 99.2 mmol) eklendi. Bu karisim 2 saat boyunca 160 °C'ye isitildi. 2 saat sonra reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutuldu ve su eklendi. Sulu tabaka ayrildi ve pH HCl ile 4,e ayarlandi. Sulu tabaka etil asetat ile ekstrakte edildi ve eti asetat tabakasi susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. EtiI ham ürün beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (183 mg) vermek için asetat rotavaporda uzaklastirildi. Ara Ürün 62: (Z)-1 -siklopropil-4,4-difloro-3-hidroksibut-Z-en-1 -on Hekzametildisilazan (1 9, 6.2 mmol) ve dietileter RBF içine alindi ve nitrojen atmosferinde -78 °Ciye sogutuldu. n-BuLi (7.7 ml) eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Siklopropil metil keton (0.66 ml, 6.8 mmol) eklendi ve 45 dakika boyunca - ve reaksiyon karisimi oda sicakligina getirildi ve gece boyunca karismasina olanak saglandi. Reaksiyon karisimi su ile söndürüldü, eter tabakasi ayrildi ve sulu tabaka 1N HCl ile asitli hale getirildi. Sulu tabaka dietil eterle ekstrakte edildi ve eter susuz NazSO4 üzerinde kurutuldu. Dietil eter sonraki adimda saflastirma olmadan kullanilan baslik bilesigini (390 mg) vermek için rotavaporda uzaklastirildi. 1H-NMR (ö ppm, CDCIa, , 1.10- 1.03 (m, 2H). mmol) ve hidrazin hidrat ( içinde çözündü ve 0.13 ml, eklendi. Bu karisim 3 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. 3 saat sonra etanol rotavaporda uzaklastirildi ve hazirlama (H20/AcOEt) sonraki adimda saflastirma olmadan kullanilan baslik bilesigini (290 mg) vermek için 1H-NMR (ö ppm, CDCIs, , Ara Ürün 64: 3-siklopropil-5-(diflorometiI)-1-(2-floro-4-nitrofenil)-1H-pirazol ve 5- siklopropil-3-(diflorometil)-1-(2-floro-4-nitrofenil)-1H-pirazol karisimi: Ara ürün 63 reaksiyon 1 saat boyunca devam etti. Çalisma (H20/AcOEt) ve elüent olarak EA ve Peteter (3:97) kullanarak silika jel (60-120 elek) beyaz bir kati olarak baslik bilesigini 077-071 (m, 1.26H). siklopropiI-3-(diflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI)-3-floroanilin karisimi: Demir tozu (120 içinde bir ara ürün 64 (130 mg, 0.46 mmol) solüsyonuna eklendi ve karisim bir saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Karisim celite araciligiyla filtrelendi ve celite etanolle yikandi. Birlestirilmis tabakalarin konsantrasyonundan sonra hazirlama (H20/AcOEt) sari bir kati olarak baslik bilesigini (90 mg) verdi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, : Amid Olusumuna yönelik Genel Prosedür: Prosedür-1: Uygun bir anilin (1 esd.) solüsyonu, gerekli asit (1.1 esd.), EDC.HCI (1.2 esd.), HOBt ( DMF içinde Oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Hazirlama (H20/AcOEt) ve saflastirma istenen ürünü verdi. Prosedür-Z: Asit (1 esd.) DCM'de çözündü, 0 °C1ye sogutuldu, oksalil klorür (3 esd.) ve üç damla DMF eklendi. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirildi ve DCM asit klorür elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. Amin N2 atmosferi altinda DCM'de çözündü ve Piridin (1.3 esd.) eklendi. Bu karisima DCM içinde asit klorür eklendi ve amin tamamen tüketilene kadar oda sicakliginda karismasina olanak saglandi. Hazirlama (H20/ACOEt) ve saflastirma istenen ürünü Asagidaki bilesikler bu prosedürler kullanilarak hazirlandi: karboksamid: Baslik bilesigi (34 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metil-1,2,3-tiyadiazoI-5- kati olarak hazirlandi. M. P.: : 11.07 N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazol-1-iI)-3-florofenil]-4-metiltiyazoI-5-karboksamid: Baslik bilesigi (48 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 4-metiItiyazoI-5-karb0ksilik asit hazirlandi. M. P.: , N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-il)-3-florofenil]-3,5-dimetilisoksazoI-4- karboksamid: kati olarak hazirlandi. M. P.: : 10.40 381.32 [M+H]+. N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)-3-florofeniI]-2-metil benzamid: mmol) ve o-toluik asitten (143 mg, 0.93 mmol) sari bir kati olarak hazirlandi. M. P.: N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-il)-3-florofenil]-2,3-diflorobenzamid: ve 2,3-diflorobenzoic asitten (196 mg, 1.24 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. 396.16 [M-H]'. N-[4-(3,5-disiklo-1H-pirazol-1-il)-3-florofenil]-2,6-diflorobenzamid: ve 2,6-diflorobenzoic asitten (196 mg, 1.2 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. 398.07 [M+H]+. N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)-3-florofenil]nikotamid hidroklorü r: kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona O °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (70 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: 201.2- N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)-3-florofenil]izonikotamid hidroklorür: mmol) kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF*de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini (70 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , N-[4-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)-3-florofenil]-4-metilpirimidin-5-karboksamid: Baslik bilesigi (44 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 4-metilpirimidin-5-karboksilik olarak hazirlandi. M. P.: : 11.00 (3, karboksamid: Baslik bilesigi (43 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metil-1,2,3-tiyadiazoI-5- kati olarak hazirlandi. M. P.: : 11.09 415.57 [M-H]'. karboksamid hidroklorür: Baslik bilesigi (32 mg) genel prosedür 21yi takip ederek 4-metiI-1,2,3-tiyadiazoI-5- kati olarak hazirlandi. M. P.: : 11.09 N-[6-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)piridin-3-iI]-4-metiItiyazoI-5-karboksamid hidroklorür genel prosedür 1'i takip ederek 4-metiltiyazoI-5-karboksilik asit (130 mg, 0.83 mmol) ve ara üründen 30 (200 mg, 0.83 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (50 mg) vermek için kurutuldu. M. P. : N-[6-(3,5-disikIo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iI]-2,4-dimetiItiyazoI-5-karboksamid: Baslik bilesigi (48 mg) genel prosedür 1,i takip ederek 2,4-dimetiItiyazol-5-karboksilik olarak hazirlandi M. P. : 10.38 (8, N-[6-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)piridin-3-iI]-3,5-dimetiIisoksazoI-4-karboksamid: Baslik bilesigi (68 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 3,5-dimetilisoksazoI-4- bir kati olarak hazirlandi M. P.: : 6-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)-N-o-tolilnikotamid: Baslik bilesigi (10 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek o-toluidin (60 mg, 0.56 mmol) N-[6-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-iI]-2-florobenzamid: Baslik bilesigi (121 mg) genel prosedür 1`i takip ederek ara ürün 2-fl0r0benzoik asit hazirlandi. , 8.76 (d, N-[6-(3,5-disiklo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-diflorobenzamid hidroklorür: Baslik bilesigi (68 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 2,3-diflorobenzoik asit (126 mg, 0.5 mmol) ve ara üründen 30 (120 mg, 0.5 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-ds, : 10.84 N-[6-(3,5-disikIo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iI]-2,6-diflorobenzamid hidroklorür: üründen 30 (120 mg, 0.5 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini N-[6-(3,5-disiklo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]nikotamid dihidroklorür: kati olarak hazirlandi ve THFlde çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati (ö ppm, DMSO-ds, , 8.88 (d, J 2.5, 1H), , 7.77 (d, N-[6-(3,5-disiklo-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]izonikotamid dihidroklorür: mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF"de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini (190 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , N-[6-(3,5-disiklo-1H-pirazol-1-iI)piridin-3-iI]-3-floroisonikotamid: ve 3-floroizonikotinik asitten (112 mg, 0.8 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi. 4H). MS (m/z): 364.19 [M+H]*. 3,5-dikloro-N-[G-(3,5-disikIo-1H-pirazoI-1-iI)piridin-3-il]isonikotamid hidroklorür: prosedür 1'i takip ederek ,5-dikloroisonicotinoyl klorür (313 mg, 1.5 mmol) ve ara üründen 30 (200 mg, 0.75 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini (7 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: : 11.34 N-[G-(3,5-disiklo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidin-5-karboksamid hidroklorür: (350 mg, 2.49 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati olarak baslik bilesigini (120 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflor0metiI)-1H-pirazol-1-iI]feniI}-N,4-dimetiltiyazoI-5- karboksamid: N-{4-[3-siklopropiI-5-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiyazol-5-karboksamid eklendi ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Metil iyodür (210 mg, 1.52 mmol) eklendi ve reaksiyon rt'ye isitildi. 3 saat sonra reaksiyon karisimi su ile söndürüldü. Hazirlama (H20/ACOEt) ve saflastirma sakiz gibi bir sivi baslik bilesigini N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]feniI}-3- (metilsulfonil)benzamid Baslik bilesigi (43 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 3-(metilsulfonil)benzoil klorür hazirlandi. M. P. , 2-kloro-N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-5- (metilthio)benzamid: Baslik bilesigi (63 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 2-kloro-5-(metiItio)benzoik asit hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]feni|}-3-floroisonikotamid: mmol) ve 3-floroizonikotinik asitten (168 mg, 1.2 mmol) kahverengi bir kati olarak hazirlandi. M. P.:, N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]feniI}-2,4-dimetilpirimidin-5- karboksamid: mmol) ve ara üründen 55 (170 mg, 1.12 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-2-(4-florofenil)asetamid: ppm, DMSO-ds, , 7.38- N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]fenil}-2-(piridin-2-iI)asetamid hidroklorür mg) genel prosedür 1`i takip ederek 2-pridilasetik asit (124 mg, 0.71 mmol) ve ara üründen 31 (120 mg, 0.45 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C`de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-2-(piridin-3-il)asetamid hidroklorür mg) genel prosedür 1'i takip ederek 3-piridilasetik asit (124 mg, 0.714 mmol) ve ara üründen 31 (120 mg, 0.45 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-2-(piridin-4-il)asetamid hidroklorür: genel prosedür 1,i takip ederek 2-(piridin-4-il)asetik asit (94 mg, 0.54 mmol) ve ara üründen 31 (120 mg, 0.45 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kahverengi bir kati olarak baslik bilesigini 4-[5-siklopr0piI-3-(trifl0rometiI)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiyazoI-5-il)metil]anilin: eklendi. Karisim 48 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra THF kalinti elde etmek için rotavaporda uzaklastirildi. ppm, DMSO-ds, , 6.66 tiyadiazoI-5-il)üre: 1.5 ml) içinde çözündü ve -5 "Üye sogutuldu. EtiI kloroformat (0.32 ml, 2.3 mmol) bu karisima yavasça eklendi ve 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildi. Bu asamada sodyum azid (250 mg, 3.84 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Su reaksiyon karisimina eklendi ve Et20 ile ekstrakte edildi ve eter ham madde elde etmek için uzaklastirildi. Ham ürün dioksan içinde çözündü, ara ürün ppm, DMSO-ds, , 7.60 (d, J 1-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-3-(4-metiltiyazol-5-il)üre: içinde çözündü ve -5 "Üye sogutuldu. Etil kloroformat bu karisima yavasça eklendi ve dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildi. Bu asamada sodyum azid (0.9 9, 13.8 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Su reaksiyon karisimina eklendi ve Et20 ile ekstrakte edildi ve eter ham madde elde etmek Için uzaklastirildi. Ham ürün dioksan içinde çözündü, ara ürün 31 eklendi ve 30 dakika boyunca geri akisa tabi tutuldu. Hazirlama (AcOEtszo) ve elüent olarak EA ve Peteter verdi. M. P.: , 9.15 (8, 1H), 8.50 (5, 1H), , 1-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]feniI}-3-(4-metilpirimidin-5- mmol) dioksan içinde çözündü ve 30 dakika boyunca ger akisa tabi tutuldu. Hazirlama ppm, DMSO-de, , 7.50 4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-N-(4-metiItiyazoI-5-iI)benzamid: tiyadiazol-5-karboksamid: Baslik bilesigi (33 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metiI-1,2,3-tiyadiazol-5- bir kati olarak hazirlandi. M. P.: : N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3-floroferiil}-4-metiltiyazoI-5- karboksamid: Baslik bilesigi (37 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metiltiyazoI-5-oarbonyl klorür hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]-3-florofeniI}-5-metilisoksazol- 4-karboksamid: Baslik bilesigi (37 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 5-metilisoksazoI-4-carbonyl hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-il]-3-florofenil}-3,5- dimetilisoksazol-4-karboksamid: mmol) ve 3, 5-dimetiIisoksazol-4-carboksilio asitten (120 mg, 0.85 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: : 10.50 (si N-{4-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-2-meti|benzamid: ve o-toluik asitten (153 mg, 1.1 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. P.: 141 .6- 401.54 [M-H]'. N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-2,3- diflorobenzamid: mmol) ve 2,3-diflorobenzoic asitten (150 mg, 0.95 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-florofenil}-2,6- diflorobenzamid: mmol) ve 2,6-diflorobenzoic asitten (189 mg, 1.2 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-florofenil}nikotamid hidroklorür: 1.12 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (68 mg) vermek için kurutuldu M. P.: , 9.18 N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-florofenil} izonikotamid hidroklorür: genel prosedür 1"i takip ederek ara ürün 33 (200 mg, 0.7 mmol) ve izonikotinik asitten (138 mg, 1.12 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini (53 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-3- floroisonikotamid: ve 3-flor0nikotinik asitten (158 mg, 1.1 mmol) siyah bir kati olarak hazirlandi. M. P.: 408.32 [M+H]+. 3,5-dikloro-N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]-3-florofenil} izonikotamid: mmol) ve 3,5-diklor0isonicotinoyl klorürden (132 mg, 0.63 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3-floroferiil}-4-metilpirimidin- -karboksamid: mmol) ve ara üründen 33 (150 mg, 0.57 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]-3-floroferiil}-N,4- dimetilpirimidin-5-karboksamid: N-{4-[5-siklopr0piI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofeniI}-4-metilpirimidin-5- karboksamid (300 mg, 0.74 mmol) THF'de çözündü, O °C`ye sogutuldu ve sodyum hidrit (35 mg, 1.48 mmlo) eklendi ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Metil Iyodid (120 mg, 0.84 mmol) eklendi ve reaksiyon rtjye isitildi. 3 saat sonra reaksiyon karisimi su ile söndürüldü. Hazirlama (H2O/AcOEt) ve saflastirma soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini (120 mg) sagladi. 1H-NMR (ö ppm, CDCls, 2H). MS (m/z): 418.35 [M-H]'. N-{4-[4-kloro-5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofenil}-4-metil- 1,2,3-tiyadiazol-5-karboksamid: kati olarak hazirlandi. M. P.: : 11.18 N-{4-[4-kloro-5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-2- (piridin-2-il)asetamid hidroklorür: il)asetamid (150 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 2-(piridin-2-il)asetik asit (97 mg, THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona O °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik 1-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofeniI}-3-(4- metilpirimidin-S-il)üre: ml) içinde çözündü ve -5 °C'ye sogutuldu. Etil kloroformat (0.47 ml, 4.34 mmol) bu karisima yavasça eklendi ve 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildi. Bu asamada sodyum azid (470 mg, 7.24 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Su reaksiyon karisimina eklendi ve Et20 ile ekstrakte edildi ve eter ham madde elde etmek için uzaklastirildi. Ham ürün dioksan içinde çözündü, ara ürün Hazirlama (AcOEt:H20) ve elüent olarak EA ve Peteter (10:90) kullanarak silika jel (60- 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , 8.49 (3, 419.26 [M-H]-. N-{4-[5)-siklopropiI-3-(triflurometiI)-1H-pirazoI-1-iI]3-flurofeniI}-2,6-dikloro benzamid: mmol) ve 2,6-dikloroanilinden (100 mg, 0.62 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. 4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-N-(2,3-diflorofeniI)-3- florobenzamid: mmol) ve 2,3-difloroanilinden (216 mg, 0.65 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. 4-[5-sikIopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-diflorofenil)-3- florobenzamid: mmol) ve 2,6-difloroanilinden (69 mg, 0.54 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. tiyadiazol-5-karboksamid Baslik bilesigi (18 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 4-metil-1,2,3-tiyadiazoI-5- bir kati olarak hazirlandi. M. P. : 392.79 [M-H-HCI]'. N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiyazol-5- karboksamid hidroklorür: karboksamid (45 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metiItiyazoI-5-carbonyl klorür hazirlandi ve THFlde çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati ppm, DMSO-ds, , 8.35 (dd, J N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoksazoI-4-karboksamid: Baslik bilesigi (34 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 3,5-dimetilisoksazol-4- kati olarak hazirlandi M. P.: : 10.47 N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-2-metilbenzamid: Baslik bilesigi (19 mg) genel prosedür 1'i takip ederek o-toluik asit (58 mg, 0.43 mmol) 2-kloro-N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-il}benzamid hidroklorür üründen 36 (150 mg, 0.56 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C1de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve soluk sari bir kati olarak baslik bilesigini N-(6-(5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-florobenzamid: Baslik bilesigi (116 mg) genel prosedür 2`yi takip ederek 2-florobenzoik asit (112 mg, hazirlandi. M. P.: , N-{6-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2,3- diflorobenzamid: Baslik bilesigi (22 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 2,3-diflorobenzoik asit (1 13 mg, N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2,6- diflorobenzamid: mmol) ve ara üründen 36 (120 mg, 0.45 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. N-{6-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-iI}pikolinamid: Baslik bilesigi (200 mg) genel prosedür 1'i takip ederek pikolinik asit (146 mg, 1.2 mmol) ve ara üründen 36 (200 mg, 0.75 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi M. P.: N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-il}-3- metilpikolinamid: Baslik bilesigi (140 mg) genel prosedür 1"i takip ederek 3-metilpikolinic asit (163 mg, N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nikotamid hidroklorür: 0.67 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C"de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (192 mg) vermek için kurutuldu. N-{6-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-2-metil nikotamid hidroklorür: N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-iI}-2-metilnikotamid (35 mg) genel prosedür 1`i takip ederek 2-metilnikotinik asit (110 mg, 0.80 mmol) ve ara üründen 36 (150 mg, 0.5 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (20 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: : 11.15 (3, 1H), , 8.32 (d, J 7.7, N-{6-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}isonikotamid hidroklorür: N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-il}isonikotamid (160 mg) genel prosedür 1'i takip ederek izonikotinik asit (132 mg, 1.2 mmol) ve ara üründen 36 (290 mg, 0.67 mmol) kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi ve THF,de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCI bu solüsyona 0 °C'de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve sari bir kati olarak baslik bilesigini (50 mg) vermek için kurutuldu. M. P.: , 2H). MS (m/z): 371.65 [M-H]-. N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-iI}-3- floroisonikotamid: Baslik bilesigi (90 mg) genel prosedür 1"i takip ederek 3-floroizonikotinik asit (113 mg, 2H). MS (m/z): 389.60 [M-H]'. 3,5-dikloro-N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3- il}isonikotamid: hazirlandi. M. P.: , N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-il}-4-metilpirimidin-5- karboksamid: ve ara üründen 53 (123 mg, 0.89 mmol) kirik beyaz bir kati olarak hazirlandi. M.P.: N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-2-(piridin-2- il)asetamid hidroklorür: ve ara üründen 36 (200 mg, 0.75 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THFide çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °Clde eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini (m/z): 385.60 [M-H-HCI]'. N-{6-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-iI}-2-(piridin-4- il)asetamid hidroklorür: N-{6-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-2-(piridin-4-il)asetamid ve ara üründen 36 (300 mg, 1.12 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi ve THF'de çözündü. Dietil eter içinde doymus HCl bu solüsyona 0 °C`de eklendi ve 15 dakika boyunca karistirildi. Ayrilan kati filtrelendi ve kirik beyaz bir kati olarak baslik bilesigini N-{4-[4-kloro-5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-4- metilpirimidin-5-karboksamid: ksilen (5 ml) içinde çözündü ve 90 dakika boyunca 145 °C1yeisitildi. Reaksiyon karisimi kati elde etmek için rt`ye sogutuldu. Olusan kati filtrelendi, N-{4-[4-kl0r0-5-siklopropil- 3-(trifl0rometiI)-1H-pirazoI-1-Il]feniI}-3-ox0butanamide (1.6 9) elde etmek için peteterle yikandi ve kurutuldu. mmol) karistirildi ve gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Hazirlama (AcOEt/HzO) ardinda elüent olarak AcOEt ve Peteter (1 :1) kullanan 60-120 elek silika jel üzerinde saflastirma N-{4-[4-kloro-5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}- 2-[(dimetilamino)metilene]-3-ox0butanamide (1.3 9) verdi. Yukaridaki karisim 3 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Etanol rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün elde etmek için (H20/ AcOEt). Ham ürün baslik bilesigini (150 mg) soluk sari bir kati ele etmek için elüent olarak AcOEt ve Peteter (35:65) Oc. 1H-NMR (ö ppm, DMSO-de, , ml) içinde çözündü ve -5 "Ciye sogutuldu. Etil kloroformat (270 mg, 2.5 mmol) bu karisima yavasça eklendi ve 30 dakika boyunca ayni sicaklikta karistirildi. Bu asamada sodyum azid (270 mg, 4.2 mmol) eklendi ve ayni sicaklikta 30 dakika boyunca karistirildi. Su reaksiyon karisimina eklendi ve 520 ile ekstrakte edildi ve eter ham madde elde etmek için uzaklastirildi. Ham ürün dioksan içinde çözündü, ara ürün Hazirlama (AcOEt:H20) ve elüent olarak EA ve Peteter (45:50) kullanarak silika jel (60- NMR (ö ppm, DMSO-ds, , 8.20 6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-diflorofenil)nikotamid: mmol) ve 2,3-difl0roanilinden (100 mg, 0.77 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. 2H). MS (m/z): 407.22[M-H]'. 6-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-N-(2,6-diflorofeniI) nikotamid: mmol) ve 2,6-difloroanilinden (61 mg, 0.46 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. N-{6-[4-kloro-5-siklopropil-3-triflorometiI-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiyazol-5-karboksamid: Baslik bilesigi (21 mg) genel prosedür 2'yi takip ederek 4-metiltiyazol-5-carbonyl klorür hazirlandi. M. P.: , N-{2-[5-sikIopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- diflorobenzamid : mmol) ve 2,6-difloroanilinden (98 mg, 0.46 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. N-{4-[5-(diflorometiI)-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil }-4-meti| tiyazol-5- karboksamid: Baslik bilesigi (70 mg) genel prosedür 1'i takip ederek 4-metiltiyazoI-5-karboksilik asit hazirlandi M. P.: , mmol) ve 2,6-dikloroizonikotinik asitten (380 mg, 1.97 mmol) soluk sari bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-(2-kloro-6-florofeniI)-4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3- florobenzamid: N-{2-[5-siklopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]pirimidin-5-iI}-4-metiI tiyazol- -karboksamid: mmol) ve 4-metiltiyazol-5-carb0nyl klorürden (72 mg, 0.45 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3,5-diflorofeniI}-4- metilpirimidin-5-karboksamid (3 ml) içinde çözündü ve 90 dakika boyunca 145 °°iye isitildi. Reaksiyon karisimi kati elde etmek için rt'ye sogutuldu. Olusan kati filtrelendi, N-{4-[5-siklopropiI-3- (triflorometiI)-1H-pirazol-1-iI]-3.5-diflorofeniI}-3-ox0butanamide (1.0 9) elde etmek için peteterle yikandi ve kurutuldu. mmol) karistirildi ve gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Hazirlama (AcOEt/HzO) ardinda elüent olarak AcOEt ve Peteter (1 :1) kullanan 60-120 elek silika jel üzerinde saflastirma N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazol-1-il]-3,5- diflorofeniI}-2-[(dimetilamin0)metilene]-3-0x0butanamide (0.7 9) verdi. Yukaridaki karisim 3 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Etanol rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün elde etmek için (H20/ ACOEt). Ham ürün baslik bilesigini (34 mg) soluk sari bir kati ele etmek için elüent olarak AcOEt ve Peteter (35:65) kullanan NMR (ö ppm, DMSO-ds, , 7.97 (d, J N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-1- fenilsiklobütankarboksamid: 2H). 444.18 [M+H]+ N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-4-metiloksazoI-5- karboksamid: mmol) ve 4-Metil0ksazoI-5-carboksilic asitten (70 mg, 0.55 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi. M. P.: , N-{2-[5-siklopropil-3-(triflorometiI)-1H-pirazoI-1-il]pirimidin-5-iI}-4- metilpirimidin-5-karboksamid: (2.9 ml) içinde çözündü ve 90 dakika boyunca 145 °C'ye isitildi. Reaksiyon karisimi kati elde etmek için rt'ye sogutuldu. Olusan kati filtrelendi, N-{2-[5-siklopropiI-3- (triflorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-3-oxobutanamide (445 mg) elde etmek için peteterle yikandi ve kurutuldu. Adim-2: N-{2-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]pirimidin-5-iI}-3- oxobutanamide (445 mg, 1.3 mmol) ve N,N-Dimetilformamid dimetilasetal (859 mg, 7.2 mmol) karistirildi ve gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Hazirlama (AcOEt/H2O) ardinda elüent olarak AcOEt ve Peteter (1 :1) kullanan 60-120 elek silika jel üzerinde saflastirma N-{2-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]pirimidin-5- il}-2-[(dimetilamino)metilene]-3-oxobutanamide (0.3 9) verdi. Adim-3: N-{2-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]pirimidin-5-iI}-2- Yukaridaki karisim 3 saat boyunca geri akisa tabi tutuldu. Etanol rotavaporda uzaklastirildi ve ham ürün elde etmek için (H2O/ AcOEt). Ham ürün baslik bilesigini (12 mg) kahverengi bir kati ele etmek için elüent olarak AcOEt ve Peteter (35:65) kullanan NMR (ö ppm, DMSO-ds, , 8.99 (3, 2H). MS (m/z): 389.93 [M+H]*. 4-[5-siklopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]-3-floro-N-(4-metilpirimidin-5- il)benzamid: ve 4-metilpirimidin-5-aminden (50 mg, 0.46 mmol) beyaz bir kati olarak hazirlandi M. N-{4-[3-siklopropil-5-(diflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofenil}-2,6- diflorobenzamid ve N-{4-[5-siklopropiI-3-(diflorometiI)-1H-pirazoI-1-iI]-3- florofeniI}-2,6-diflorobenzamid: BIYOLOJIK ANALIZLER Bu bulusun bilesiklerinin özellikleri bir dizi biyolojik/farmakolojik analizler vasitasiyla onaylanabilir. Bulusun bilesikleriyle ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla gerçeklestirilebilen biyolojik/farmakolojik analiz asagida örneklenmistir. Benzer sekilde mevcut bulusun bilesikleri ayrica Jurkat ile birlikte insan PBMC'Ierinde sitokin (L-2, IL-4, IL-5, lL-10, IL-12, TNF alfa, interferon gama, vs.) tahmini gibi diger analizler kullanilarak test edilebilir. Bulusun bilesikleri ayrica bu bulusun bilesiklerinin terapötik potansiyelini olusturmak için çesitli hayvan modellerinde test edilebilir. 1. lN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON ANALIZLERI 1A. Jurkat HÜCRELERINDE IN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON ANALIZLERI CRAC kanallarinin inhibisyonu Jurkat hücrelerinde tapsigarjin (Sigma, Kat # T9033) indüklü endoplazmik kalsiyum takip edilerek belirlendi (bkz, Yasurio Yonetoky ve hacimlerde °f Ca2+ ve Mg2+ serbest Hanks tamponu ve Flu0-8 NW boya (ABD Bioquest, Inc., Sunnyvale, CA) yükleme solüsyonu içinde siyah 96 kuyucuklu plakada 2 x 105 hücre/100 uI/kuyucukta yeniden süspansiyon haline getirildi. Plaka 30 dakika boyunca 37°C/% 5 C02 inkübe edildi ardindan oda sicakliginda ayrica 15 dakika inkübasyona tabi tutuldu. Istenen konsantrasyonlardaki test bilesikleri (DMSO stoklari iri Ca2+ ve Mg2+ serbest Hank tamponunda seyreltildi) kuyucuklara eklendi ve 15 dakika boyunca inkübe edildi. Tapsigarjin (1 ;M nihai konsantrasyon) kuyucuklara eklendi ve Sarco-endoplazmik retikulum Ca2+ ATPaz pompasini inhibe etmek bu sayede endoplazmik kalsiyumu tüketmek ve sitosolik kalsiyum konsantrasyonlarini arttirmak için 15 dakika boyunca inkübe edildi. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi 1.8 mMllik bir nihai konsantrasyon için hücre disi Ca2+ eklenerek baslatildi. Floresan 485 nm çikis ve 520 nm'de bir emisyon dalga boyu ile bir plaka okuyucu (BMG Labtech.. Almanya) üzerinde 5 dakika boyunca gözlemlendi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için leo tapsigarjin indüklü kalsiyumun hücrelerin içine inhibisyonunun yüzdesine dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 1A'da saglandigi sekildedir. Tablo 1A Bilesik % inhibisyonlC50 (nM) Bilesik % inhibisyonlC50 (nM) (1 uM) (1 uM) Bilesik % inhibisyonicso (nM) Bilesik % inhibisyonicso (nM) (1 uM) (1 uM) Bilesik % inhibisyonicso (nM) Bilesik % inhibisyonlC50 (nM) (1 uM) (1 uM) Bilesik % inhibisyonicso (nM) Bilesik % inhibisyonlC50 (nM) (1 uM) (1 uM) 1B. NCI-H460 KANSER HÜCRE HATTINDA lN-VITRO CRAC KANALI INHIBISYON CRAC kanallarinin inhibisyonu NCl-H460 hücrelerindeki tapsigarjin (Sigma, Kat # T9033) indüklü endoplazmik kalsiyum salimini takip ederek belirlendi (National Centre For Cell Science (NCCS), Pune). Hücreler (kuyucuk basina 30,000) tam RPMl ortaminda gece boyunca plakalandi. Ortam Ca2+ ve Mgz* serbest Hanks tamponu ve Fluo-8 NW boyasi (ABD Bioquest, Plaka 30 dakika boyunca 37°C/°/o 5 C02 inkübe edildi ardindan oda sicakliginda ayrica dakika inkübasyona tabi tutuldu. Istenen konsantrasyonlardaki test bilesikleri (DMSO stoklari in C32+ and M92+ serbest Hank tamponunda seyreltildi) kuyucuklara eklendi ve 15 dakika boyunca inkübe edildi. Tapsigarjin (1 (M nihai konsantrasyon) kuyucuklara eklendi ve Sarco-endoplazmik retikulum Ca2+ ATPaz pompasini inhibe etmek bu sayede endoplazmik kalsiyumu tüketmek ve sitosolik kalsiyum konsantrasyonlarini arttirmak için 15 dakika boyunca inkübe edildi. Depolanmis miktara duyarli kalsiyum girisi 2.5 thlik bir nihai konsantrasyon için hücre disi Ca2+ eklenerek baslatildi. Floresan 485 nm çikis ve 520 nm'de bir emisyon dalga boyu ile bir plaka okuyucu (BMG Labtech., Almanya) üzerinde 30dakika boyunca gözlemlendi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC50 tapsigarjin indüklü kalsiyumun hücrelerin içine inhibisyonunun yüzdesine dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 2A'da saglandigi sekildedir. 1C. NCI-H460 KANSER HÜCRE HATTINDA IN-VITRO HÜCRE PROLIFERASYON ANALIZI (Antikanser Aktivitesi) Büyüme inhibisyon analizleri % 10 FBS destekli ortam kullanilarak gerçeklestirildi. Hücreler 96 kuyucuklu bir plakada 5000 hücre/kuyucuklu bir konsantrasyonda ekildi. Büyüme 3-[ boyasi redüksiyon testi kullanilarak 0. saatte (test bilesiginin eklenmesinden önce) ve test bilesigi eklemesinden 48 saat sonra degerlendirildi. Abzorbans 450 nmtlik bir dalga boyunda bir Fluostar Optima (BMG Labtech, Almanya) üzerinde okundu. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC-50 test bilesiginin kontrolle karsilastirilan % inhibisyonuna dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 2'de saglandigi sekildedir. Hücre proliferasyon analizine yönelik yöntemler için örnegin, Mosmann. T., Journal of Bilesik NCI-H460 Hücre Ca analizi NCl-H460 Hücre hatti analizi 2. Jurkat Hücrelerinde, Insan Tam Kaninda ve Periferik Kan Mononükleer Hücrelerde (PBMC) Sitokin Saliminin In Vitro inhibisyonu. Sitokin lL-2, IL-4, IL-5 ve TNF oi'nin inhibisyonu asagida açiklandigi gibi belirlendi. a. Jurkat hücrelerinde IL-2"nin inhibisyonu Hücreler 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi lL-2 & TNFoi için Konkanavalin A (25 pg/ml) + Forbol Miristat Asetat (50 ng/ml) eklenmesi veya lL-4 & 37°C*de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (IL-2 & TNFoi) veya 48 saat (IL-4 & lL-5) sonra toplandi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için lC-5O degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. b. Insan Tam Kaninda (HWB) sitokin saliminin inhibisyonu: Yeni alinan HBW RPMI ortamiyla (1:45) seyreltildi ve bir 96 kuyucuklu plakaya eklendi. Kuyucuklar 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi eklenmesi veya lL-4 & lL-5 için Fitohemagglutinin (5 pg/ml) ile indüklendi ve % 95 002 içeren bir atmosferde 37°C`de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (IL-2 & TNFoi) veya 48 saat (IL-4 & lL-5) sonra toplandi. Veriler GraphPad Prism kullanilarak analiz edildi. Her bir bilesik için IC-50 degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. c. PBMC'de sitokin saliminin inhibisyonu: Taze alinan HWB'den PMBC Histopaque kullanilarak yogunluk gradyani vasitasiyla izole edildi ve bir 96 kuyucuklu plakaya ekildi. Hücreler 15 dakika boyunca inhibitörün istenen konsantrasyonlarinda inkübe edildi. Sitokin salimi IL-2 & TNFoi için Konkanavalin A (25 ug/ml) + Forbol Miristat Asetat (50 ng/ml) eklenmesi veya lL-4 & IL-5 Için Fitohemagglutinin (5 ug/ml) ile indüklendi ve % 95 CO2 içeren bir atmosferde 37°C"de inkübe edildi. Süpernatant ELIZA araciligiyla sitokinlerin tahmini için 20 saat (IL-2 & TNFoi) veya 48 saat (IL-4 & için lC-50 degerleri test bilesiginin kontrolle karsilastirilan yüzde inhibisyonuna dayanarak belirlendi. Sonuçlar Tablo 3'te saglandigi sekildedir. nM cinsinden IC 50 Degerleri Bilesik Jurkat Insan Tam Kan PBMC Örnek 1: In-vi'vo hayvan modellerini kullanarak çesitli Anti-Inflamatuar ve Otoimmün rahatsizliklarda CRAC kanali modülatörlerinin yararliliginin degerlendirmesi i. Disi Balb/c farelerde Konkanavalin (con) A indüklü Hepatit: Con A siklikla yüksek seviyelerde sitotoksik T-lenfositleri olan deney hayvanlari hazirlamak için kullanilir çünkü bu hücreler insanlarda bulasici enfeksiyonlarin gelismesine dahil olur. Bu modelde test bilesigi hayvanlara Con A*nin intravenöz uygulamadan 1 saat önce oral olarak uygulandi. Kan örnekleri serumda Serum glutamik oksaloasetik transaminazin (SGOT) ve Serum glutamik pivurik transaminazin (SGPT) belirlenmesi için 24 saat sonra toplandi. Test bilesiginin uygulanmasi üzerinde sonuçlar 10 mg/kg'de b.w. serum SGOT & SGPTlda % 85 azalma gösterdi (örnek 69). ii. Disi BaIb/c farelerde TNBC indüklü temas hipersensitivite: Temas hipersensitivitesi hücre aracili immün fonksiyonuna iliskin basit bir in vivo analizdir. Bu prosedürde epidermal hücrelerin ekzojen haptenlere maruz kalmasi ölçülebilen ve nitelendirilebilen gecikmeli tipte bir hipersensitivite reaksiyonuyla sonuçlanir. Kisaca % 7 TNBC solüsyonu 8 haftalik Balb/c farelerin abdominal bölgesine uygulandi. Kulak kalinligi TNCB sensitizasyonundan 7 gün sonra ölçüldü. Bilesikler oral olarak uygulanir. bunu kulak pinnesinin içine ve disina % 1 TNCB uygulamasi takip eder. Kulak kalinligi TNCB yüklemesinden 24 saat sonra ölçüldü. Veriler 10 mg/kg'de b.w. test bilesiginin uygulanmasi üzerinde kulak Inflamasyonundaki % 70 azalma çalisilabilir. iii. Erkek BaIb/c farelerde ayak patisi Gecikmeli Tip Hipersensitivite: DTH sisme tepkileri immünobaskilayici moleküllerin ve/veya baskilayici T hücrelerin aktivitesini in vivo takip etmek için kullanilabilir. Interdermal antijen (metillenmis BSA) enjeksiyonlari 0. günde ve 7.günde farelere (kuyruk dibinden) verildi. Bilesikler günde bir dere O. günden 10.güne kadar uygulandi. Metillenmis BSA 10. günde hayvanlarin sag arka ayak tabanina enjekte edildi. Antijen tarafindan indüklenen agirlik farki metillenmis BSA'nin enjeksiyonundan (11. gün) 24 saat sonra sag ve sol arka patilerin tartilmasi vasitasiyla belirlendi. 10 mg/kg"de b.w. test bilesiginin günlük tedavisi farelerde antijen indüklü pati inflamasyonunda % 40 azalma ile sonuçlandi. iv. Gine Domuzlarinda OVA indüklü Astim: Pulmoner özinofili ve hava yolu modellemesi hava yolu tonunun ve hava yolu epitelyal deskuamatasyonun degistirilmis nötr kontrolü ile birlikte astimda Hava Yolu Hiper-Cevapliligina (AHR) katkida bulunur. Özonofil azalmasinin belirlenmesi için hayvanlar 0, 7 ve 14. günde OVA ile sentezlendi, bunu 19 & 20. günde inhalasyon araciligiyla baska birtur (% 0.1 w/v) takip etti. Bilesikler OVA yüklemesinden (% 0.3) 1 saat önce oral olarak uygulandi. BLAD akiskani farklilasma sayisi ve sitokin tahmini için 22. günde toplandi. Solunum parametrelerindeki degisimin belirlenmesi için hayvanlar ova yüklemesinden hemen sonra tam vücut pletismografisine tabi tutuldu. Sonuçlar 10 mg/kb b. Wt dozda test bilesiginin (Örnek 69) uygulanmasi üzerine solunumda es zamanli bir gelisme ile birlikte kari özinofillerindeki % 70 azalma gösterdi. V. Erkek DBAI1 Ola HSD farelerde kollajen indüklü artirit: Kemirgen modellerinde kollajen indüklü artirit insan römatoid artiritine yönelik terapötik hedeflerin onaylanmasi için bir araci olarak islev görmenin yani sira hastaligin gelisimini göstermek ve anlamak için yaygin olarak kullanilmistir. Fareler Izofluran ile uyusturuldu ve Freund tam adjuvan enjeksiyonlarinda (0. gün ve 21. gün) 150ul Sigir Tip II kollajeni verildi. Tedavi çalisma gününde O baslatilir ve güne bir kere olmak üzere iki günde bir (po, qd) devam ettirildi. 18. günden baslayarak klinik skorlar patilerin her biri (sag ön, sol ön, sag arka, sol arka) için günlük olarak verilir ve ölüm gününe kadar devam etti (34. gün). 10 mg/kg'de b.wt test bilesiginin günlük uygulamasi artritik semptomlari, hastalik ilerlemesini hafifletti ve kontrol hayvanlariyla karsilastirildiginda % 30 etki alani görüldü. Çesitli Anti-inflamatuar ve Otoimmün rahatsizliklarda CRAC kanali modülatörlerinin etkisinin test edilebildigi diger in-vivo modeller C57IBI6J farelerde Kronik Deneysel Otoimmün Ensefalomiveliti içerir. Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit (EAE) merkezi sinir sistemiyle iliskili inflamatuar bir hastaliktir ve yaygin olarak Çoklu Skleroza iliskin bir hayvan modeli olarak kullanilir. Hayvanlara pertusis toksin intravenöz olarak ve miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) subkütanöz olarak 0. günde uygulanir. Tedavi 0. günde baslatilir ve ölüme kadar devam eder. EAE gelisimi 9. gün ve 42. gün arasinda gözlemlenir. Tedavi periyodunun sonunda hayvanlar histopatolojik analizin yani sira plazmada sitokin tahmini için öldürülür. Her ne kadar buradaki bulus belirli uygulamalara atifta bulunularak açiklanmis olsa da bu uygulamalarin sadece mevcut bulusun prensiplerini ve uygulamalarini gösterdigi anlasilmalidir. Dolayisiyla açiklayici uygulamalara çesitli modifikasyonlar yapilabildigi ve tarifnamede ve istemlerde açiklandigi sekliyle mevcut bulusun kapsamindan çikmadan diger düzenlemelerin tasarlanabildigi anlasilmalidir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (13)

ISTEMLER veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada Hy halkasinin istege bagli olarak R ile ornatilmis R1 R1 R gruplarini temsil etmesi; Rl'in siklopropil olmasi; R2'nin CH3, CH2F, CHF2, CF3, ornatilmis veya ornatilmamis C(3-5)sikloalkil, CH2-ORa, CH2-NRaRb , CN ve COOH'tan seçilmesi; Ar halkasinin asagidakilerden seçilmesi L1 ve L2'nin birlikte -NH-C(=X)- veya -C(=X)NH'yi temsil etmesi; A'nin bulunmamasi veya -(CR'R”)- ya da -NRa 'dan seçilmesi; R' ve R"“nün ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, -ORa, -COORa, 'S(:O)q'Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, ornatilmis veya ornatilmamis C(
1.e) alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis Cms) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6) alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3-5)sikloalkilden seçilmesi veya R` ve R”*nün ayni veya farkli olabilen ve O, NRa ve S'den seçilen istege bagli olarak bir veya daha fazla heteroatom içerebilen, ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis bir 3-6 elemanli bir halka olusturmak için birlestirilebilmesi, R"”ün hidrojen, hidroksi, siyano, halojen, -ORa, -COORa, 'S(=O)q'Ra, -NRaRb, -C(=X)- R3, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e) alkil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis Cii-s) alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis C(1-e)alkinil ve ornatilmis veya ornatilmamis C(3- 5)sikloalkilden seçilmesi, X'in görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, S ve -NRa'dan seçilmesi; Cyjnin asagidakilerden seçilmesi; Ral ve Rb'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -OR°, -S(=O)q'RC, -NRCRd,-C(=Y)-R°, -CRCRÜ- NRCRd-S(=O)q-NRCRd-, -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis aril, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilmesi veya R"a ve Rb dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRC ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Rc ve Rd'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olabilmesi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilmesi veya iki Rc ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin ayni veya farkli olan ve O, NH ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Y'nin görüldügü her durumda 0, S ve NRa`den seçilmesi; ve q'nun görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, 1 veya 2'yi temsil etmesidir.
2. istem 1,e göre bilesik olup, özelligi; Hy'nin asagidaki gibi olmasidir:
3. Istemler 1 veya 2'ye göre bir bilesik olup, özelligi; L1 ve L2'nin birlikte -NH-C(=O)-
4. Istemler 1-39ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; A'nin bulunmamasidir.
5. Asagidaki formülün bir bilesigi veya bunun bir tautomeri, N-oksiti, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; burada hem R1 hem de R2“nin siklopropil olmasi veya R1 ve R2'nin birinin CF3 olmasi ve digerinin siklopropil olmasi; Tlnin CF veya N olmasi ve U, V, Wlnin bagimsiz olarak CH, CF veya N olmasi; L1 ve L2'nin birlikte -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH- veya -S(=O)qNH- veya -NH- CR'R"-yi temsil etmesi; A'nin bulunmamasi veya -(CR'R")- ve -NRa'dan seçilmesi; R' ve R"nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen veya ornatilmis veya ornatilmamis C(1-6) alkil grubundan seçilmesi veya R' ve R””nin istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRa ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-6 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; R""ün hidrojen veya halojenden seçilmesi; X'in görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, S ve NRa'dan seçilmesi; Cy`nin asagidakilerden seçilmesi REl ve Rb'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olmasi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, -ORC, 'S(:O)q'RC, -NRCRd,-C(=Y)-R°, -CRCRd- NRCRd'S(:O)q'NRCRd', -NRCRd-NRCRd-, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis ariI, ornatilmis veya ornatilmamis arilakil, ornatilmis veya ornatilmamis heteroaril ve ornatilmis veya ornatilmamis heteroarilalkilden seçilmesi veya Ra ve Rb ornatiklari dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin istege bagli olarak ayni veya farkli olabilen ve O, NRc ve S'den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; RC ve Rd'nin görüldügü her durumda ayni veya farkli olabilmesi ve bagimsiz olarak hidrojen, nitro, hidroksi, siyano, halojen, ornatilmis veya ornatilmamis alkil, ornatilmis veya ornatilmamis alkenil, ornatilmis veya ornatilmamis alkinil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkilalkil, ornatilmis veya ornatilmamis sikloalkenil, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklil grubu, ornatilmis veya ornatilmamis heterosiklilalkilden seçilmesi veya iki RC ve/veya Rd ornatigi dogrudan ayni atoma baglandigi zaman bunlarin ayni veya farkli olan ve O, NH ve S”den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu Içerebilen bir ornatilmis veya ornatilmamis doymus veya doymamis 3-10 elemanli halka olusturmak için birlestirilebilmesi; Y'nin görüldügü her durumda 0, S ve NRa'dan seçilmesi; ve q'nun görüldügü her durumda bagimsiz olarak 0, 1 veya 2'yi temsil etmesidir.
6. Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; L1 ve L2,nin birlikte -NH-C(=O)-, -C(=O)NH veya NHCH2'yi temsil etmesidir.
7. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir bilesik olup. özelligi; A'nin olmamasidir.
8. Istemler 1 veya 5'ten herhangi birine göre asagidakilerden seçilen bir bilesik: N-[4-(3,5-disiklopropil-1 H-pirazoI-1-il)-3-fl0r0fenil]-2metil benzamid N-[4-(3,5-disiklopropil-1H-pirazoI-1-il)-3-florofenil]nikotinamid N-[4-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-l-il)-3-florofenil]izonikotinamid 6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-iI)-N-o-toliInikotinamid N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]-2-flor0benzamid N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-l-il)piridin-3-il]-2,3-difl0robenzamid N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]-2,6-diflorobenzamid N-[6-(3,5-disiklopropil-1 H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]nikotinamid dihidroklorür N-[6-(3,5-disiklopropiI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]izonik0tinamid 3,5-dikloro-N-[G-(3,5-disikl0pr0piI-1H-pirazoI-1-il)piridin-3-il]izonikotinamid N-{4-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-2-metilbenzamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-iI]-3-florofeniI}-2,ö-diflorobenzamid izonikotinamid karboksamid N-{4-[5-sikIopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3-florofeniI}-N,4-dimetilpirimidin-5- karboksamid il)asetamid karboksamid N-{6-(5-siklopropiI-3-(triflor0metil)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-iI}-2-metilbenzamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-iI}-2,6-diflorobenzamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}pik0linamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-3-metilpikolinamid N-{6-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]piridin-3-il}nikotinamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-illpiridin-3-iI}-2-metilnikotinamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-illpiridin-3-il}izonik0tinamid karboksamid N-{6-[5-siklopropil-3-(trifl0rometil)-1H-pirazol-1-iI]piridin-3-i|}-2-(piridin-2-il)asetamid N-{6-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-iI}-2-(piridin-4-il)asetamid N-{4-[4-kloro-5-siklopropil-3-(triflor0metil)-1H-pirazol-1-il]-3-florofenil}-4-metilpirimidin- 5-karboksamid 6-[5-siklopropiI-3-(trifl0rometil)-1H-pirazoI-1-iI]-N-(2,6-difl0rofenil) nikotinamid N-{4-[5-siklopropil-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-iI]-3,5-diflorofenil}-4-metilpirimidin-5- karboksamid fenilsiklobütankarboksamid N-{2-[5-sikIopropiI-3-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]pirimidin-5-iI}-4-metilpirimidin-5- karboksamid benzamid ve N-{4-[5-siklopropil-S-(diflorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-florofeniI}-2,6-diflorobenzamid veya bunlarin bir tautomeri, N-oksidi, farmasötik olarak kabul edilebilir esteri veya farmasötik olarak kabul edilen tuzudur.
9. Istemler 1 veya 5“ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; N-{6-[5- siklopropiI-3-(triflor0metil)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-iI}-2-metilbenzamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
10. Istemler 1 veya 5'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; N-{6-[5- siklopropiI-B-(triflorometil)-1H-pirazoI-1-il]piridin-3-iI}-3-floroizonikotinamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
11. Bir farmasötik bilesim olup, özelligi; istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre bir veya daha fazla bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içermesidir.
12. Istemler 1-10'dan herhangi birine göre bir bilesigin kullanimi olup, özelligi; kanserin tedavisi için bir ilacin üretimine yönelik olmasidir.
13. Istemler 1-10'dan herhangi birine göre bir bilesigin otoimmün rahatsizligin tedavisi için bir ilacin üretimine yönelik kullanimi olup, özelligi; otoimmün hastaligin kronik obstrüktif pulmoner rahatsizlik, romatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, alerjik rinit, astim, çoklu skleroz, psoriasis, Crohn hastaligi, kolit, ülseratif kolit, artan kemik rezorpsiyonuyla iliskili kemik hastaliklari veya kronik obstrüktif hava yolu hastaligi olmasidir.
TR2018/10009T 2009-10-08 2010-10-07 Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri. TR201810009T4 (tr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2439CH2009 2009-10-08
IN2636CH2009 2009-10-30
US26554009P 2009-12-01 2009-12-01
IN158CH2010 2010-01-25
IN1514CH2010 2010-06-02
IN1513CH2010 2010-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201810009T4 true TR201810009T4 (tr) 2018-08-27

Family

ID=43432026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/10009T TR201810009T4 (tr) 2009-10-08 2010-10-07 Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri.

Country Status (25)

Country Link
US (6) US8377970B2 (tr)
EP (2) EP3299361A1 (tr)
JP (1) JP5749725B2 (tr)
KR (2) KR101887599B1 (tr)
CN (1) CN102834382B (tr)
AU (1) AU2010304740B2 (tr)
CA (2) CA3012610A1 (tr)
CO (1) CO6551740A2 (tr)
DK (1) DK2509955T3 (tr)
EA (1) EA024630B9 (tr)
ES (1) ES2677043T3 (tr)
HR (1) HRP20181076T1 (tr)
HU (1) HUE038763T2 (tr)
IL (2) IL219192A (tr)
LT (1) LT2509955T (tr)
MX (2) MX387994B (tr)
NZ (1) NZ599507A (tr)
PL (1) PL2509955T3 (tr)
RS (1) RS57523B1 (tr)
SG (1) SG10201803845SA (tr)
SI (1) SI2509955T1 (tr)
SM (1) SMT201800399T1 (tr)
TR (1) TR201810009T4 (tr)
WO (1) WO2011042797A1 (tr)
ZA (1) ZA201202921B (tr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP5966014B2 (ja) * 2011-11-28 2016-08-10 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用
AU2013255441B2 (en) 2012-05-02 2017-11-09 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators
CN105007916A (zh) * 2012-07-30 2015-10-28 俄亥俄州大学 抗菌蛋白激酶抑制剂
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9206136B2 (en) 2013-01-10 2015-12-08 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides I
BR112015016394A2 (pt) * 2013-01-10 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh carboxamidas ii baseadas em pirazolil como inibidoras do canal crac
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
EP2848615A1 (en) * 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
EP2865758A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-29 Sylentis, S.A.U. siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the ORAI1 gene
WO2015143653A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JPWO2015174421A1 (ja) * 2014-05-14 2017-04-20 旭硝子株式会社 エーテル性酸素原子含有ペルフルオロアルキル基置換ピリミジン環化合物およびその製造方法
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
UA121548C2 (uk) 2014-06-03 2020-06-25 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Піразольні сполуки та їх застосування як блокаторів кальцієвих каналів t-типу
WO2015187827A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel effective antiviral compounds and methods using same
WO2015197187A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
ES2825798T3 (es) * 2015-01-13 2021-05-17 Vivreon Biosciences Llc Moduladores de canales de Ca2+ activados por liberación de Ca2+ (CRAC) y usos farmacéuticos de los mismos
AU2016224993B2 (en) 2015-02-27 2019-11-21 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
CN107847548B (zh) 2015-05-18 2022-06-14 贝思以色列女会吏医学中心公司 P物质、肥大细胞脱颗粒抑制剂和周围神经病
PH12018500251B1 (en) * 2015-08-03 2023-01-11 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel compounds as ror gamma modulators
DK3331525T3 (da) 2015-08-07 2020-12-14 Calcimedica Inc Anvendelse af CRAC-kanal-inhibitorer til behandling af slagtilfælde og traumatisk hjerneskade
JP6586528B2 (ja) * 2015-12-21 2019-10-02 カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ 新規の１，２，３−トリアゾール−チアゾール化合物とその調製方法と利用
SG11201807543YA (en) 2016-03-07 2018-09-27 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
ITUA20164199A1 (it) 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
KR102472736B1 (ko) 2016-09-15 2022-12-02 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ripk2의 저해제로서의 헤테로아릴 카복스아미드 화합물
CA3073986A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2019087047A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Calcium release-activated calcium channel modulators for treating hematological and solid cancers
EP3759095A1 (en) 2018-03-01 2021-01-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
BR112021004893A2 (pt) 2018-09-14 2021-06-01 Rhizen Pharmaceuticals A G composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos
JP2022534162A (ja) * 2018-10-04 2022-07-28 ザ トラスティーズ オブ インディアナ ユニバーシティ カルシウムチャネル阻害剤を用いて腎障害を治療する方法
SG11202105007TA (en) 2018-11-21 2021-06-29 Enanta Pharm Inc Functionalized heterocycles as antiviral agents
EP4013495B1 (en) * 2019-08-15 2023-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Arylsulfonamide derivatives as mglur4 negative allosteric modulators
WO2021138540A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN111269097B (zh) * 2020-04-02 2023-02-17 苏州爱玛特生物科技有限公司 一种多元环双取代的1,3-丙二酮类化合物的合成方法
US12522589B2 (en) 2020-11-13 2026-01-13 Calcimedica, Inc. Synthesis of CRAC channel inhibitors
CN115925649A (zh) * 2022-10-09 2023-04-07 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法
WO2024118667A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Eif4a1 inhibitors with antitumor activity
TW202435849A (zh) * 2023-01-19 2024-09-16 昱星生物科技股份有限公司 用於治療或預防鈣釋放活化的鈣通道或盤狀結構域受體２相關的疾病或病況的醫藥組成物

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
EP1143013A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening Icrac modulators
US20040198979A1 (en) 2001-05-07 2004-10-07 Dashyant Dhanak Sulfonamides
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7452675B2 (en) * 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
WO2004078995A2 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 Neurogenetics, Inc. Methods of modulating and of identifying agents that modulate intracellular calcium
TWI376370B (en) 2003-07-23 2012-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
JP2008500284A (ja) * 2004-05-12 2008-01-10 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 血栓症の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
JP2008513508A (ja) 2004-09-21 2008-05-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
EP1805218A2 (en) 2004-10-29 2007-07-11 Chemicon International, Inc. Compositions and methods for the assay of g-protein coupled receptors and their ligands
KR20140018997A (ko) * 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
ZA200707125B (en) 2005-01-25 2008-11-26 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US8802721B2 (en) 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
JPWO2006115140A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 アステラス製薬株式会社 腸疾患の予防若しくは治療剤
WO2007004038A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
US8623871B2 (en) 2006-01-25 2014-01-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
US7816535B2 (en) * 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
TW200800188A (en) 2006-01-31 2008-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200812587A (en) 2006-03-20 2008-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
CA2646886A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
CN101467046A (zh) 2006-04-10 2009-06-24 皇后医学中心 Crac调节剂及其在药物发现中的用途
US20080039392A1 (en) 2006-05-26 2008-02-14 The Regents Of The University Of California CRAC channel and modulator screening methods
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
JP5538894B2 (ja) 2006-11-13 2014-07-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物
WO2008103310A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
NZ580195A (en) 2007-03-05 2012-03-30 Univ Queensland Targeting crac for breast cancer therapy and/or diagnosis
CA2681051C (en) * 2007-03-23 2014-12-09 The Queen's Medical Center Assays and methods for determining stim2 activity
EP2157979B1 (en) * 2007-05-24 2018-07-11 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
JP2010535218A (ja) 2007-08-01 2010-11-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のためのビニル−アリール誘導体
EP2182808A4 (en) 2007-08-01 2011-09-21 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds for inflammatory and immune uses
ES2440267T3 (es) 2007-08-01 2014-01-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Compuestos de heterociclo-arilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8324219B2 (en) 2007-09-20 2012-12-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2711644A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8524763B2 (en) * 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010034011A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release
US20110257177A1 (en) 2008-09-22 2011-10-20 Calcimedica, Inc. Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release
WO2010039236A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JP2012504605A (ja) 2008-10-01 2012-02-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用のための化合物
EP2350064A1 (en) 2008-10-01 2011-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US20110230536A1 (en) 2008-10-24 2011-09-22 Calcimedica, Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
MX387994B (es) 2025-03-19
EA024630B9 (ru) 2017-06-30
SI2509955T1 (en) 2018-08-31
ES2677043T3 (es) 2018-07-27
CA2776842A1 (en) 2011-04-14
US20110105447A1 (en) 2011-05-05
US8921364B2 (en) 2014-12-30
US20150166526A1 (en) 2015-06-18
US9944631B2 (en) 2018-04-17
HRP20181076T1 (hr) 2018-09-07
CO6551740A2 (es) 2012-10-31
EP2509955B1 (en) 2018-04-25
CN102834382A (zh) 2012-12-19
IL219192A0 (en) 2012-06-28
US20130310377A1 (en) 2013-11-21
WO2011042797A4 (en) 2011-05-26
KR20170072957A (ko) 2017-06-27
CN102834382B (zh) 2016-08-03
NZ599507A (en) 2014-07-25
US9758514B2 (en) 2017-09-12
US10246450B2 (en) 2019-04-02
IL253000A0 (en) 2017-08-31
KR101887599B1 (ko) 2018-09-10
EP2509955A1 (en) 2012-10-17
JP2013507350A (ja) 2013-03-04
HUE038763T2 (hu) 2018-11-28
RS57523B1 (sr) 2018-10-31
MX2012004210A (es) 2012-08-01
EP3299361A1 (en) 2018-03-28
KR101750965B1 (ko) 2017-06-26
WO2011042797A1 (en) 2011-04-14
US20170313690A1 (en) 2017-11-02
CA3012610A1 (en) 2011-04-14
CA2776842C (en) 2018-09-18
AU2010304740B2 (en) 2015-07-02
US20190160046A1 (en) 2019-05-30
ZA201202921B (en) 2013-06-26
EA201290138A1 (ru) 2012-11-30
DK2509955T3 (en) 2018-07-30
EA024630B1 (ru) 2016-10-31
US8377970B2 (en) 2013-02-19
JP5749725B2 (ja) 2015-07-15
IL219192A (en) 2017-08-31
SG10201803845SA (en) 2018-06-28
IL253000B (en) 2020-02-27
US20180222898A1 (en) 2018-08-09
US10668051B2 (en) 2020-06-02
AU2010304740A1 (en) 2012-05-03
PL2509955T3 (pl) 2018-11-30
KR20120088738A (ko) 2012-08-08
SMT201800399T1 (it) 2018-09-13
LT2509955T (lt) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201810009T4 (tr) Kalsiyum salımıyla aktive olan kalsiyum kanalının modülatörleri olarak pirazol türevleri.
JP5909312B2 (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
HK1253000A1 (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release-activated calcium channel
HK1169654B (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release -activated calcium channel
HK1169654A (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release -activated calcium channel