[go: up one dir, main page]

RS57523B1 - Pirazolski derivati kao modulatori kalcijumskih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma - Google Patents

Pirazolski derivati kao modulatori kalcijumskih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma

Info

Publication number
RS57523B1
RS57523B1 RS20180824A RSP20180824A RS57523B1 RS 57523 B1 RS57523 B1 RS 57523B1 RS 20180824 A RS20180824 A RS 20180824A RS P20180824 A RSP20180824 A RS P20180824A RS 57523 B1 RS57523 B1 RS 57523B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
cyclopropyl
substituted
trifluoromethyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
RS20180824A
Other languages
English (en)
Inventor
Peyyappan Muthuppalaniappan
Srikant Viswanadha
Gayatri Swaroop Merikapudi
Swaroop Kumar V S Vakkalanka
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals S A filed Critical Rhizen Pharmaceuticals S A
Publication of RS57523B1 publication Critical patent/RS57523B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
    • C12N2500/30—Organic components
    • C12N2500/46—Amines, e.g. putrescine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva korist od Indijskih ranijih patentnih prijava br.2440/CHE/2009 od 8. oktobra 2009. godine; 2636/CHE/2009 od 30. oktobra 2009. godine; 158/CHE/2010 od 25. januara 2010. godine; 1513/CHE/2010 od 2. juna 2010. godine; 1514/CHE/2010 od 2. juna 2010. dodine; i Američke ranije patentne prijave br.61/265,540 od 1. decembra 2009. godine.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Sadašnji pronalazak se odnosi na inhibitore kalcijumovih kanala (CRAC) aktiviranih oslobađanjem kalcijuma formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupke za njihovu pripremu, farmaceutske preparate koji ih sadrže i na jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupcima lečenja sa njima.
STANJE TEHNIKE
[0003] Regulacija intracelularnog kalcijuma je ključni element u transdukciji signala u i unutar ćelija. Ćelijski odgovori na faktore rasta, neurotransmitere, hormone i razne druge signalne molekule su inicirani preko procesa koji zavise od kalcijuma. Značaj kalcijumovog jona kao drugog glasnika je istaknut mnogim različitim mehanizmima koji deluju zajedno kako bi održali homeostazu kalcijuma. Promene u intracelularnoj koncentraciji slobodnog jona kalcijuma predstavljaju najrasprostranjeniji i značajan signalizacijski događaj za regulisanje mnoštva ćelijskih odgovora. Rasprostranjeni put za ulazak kalcijumovog jona u ćeliju je preko kanala koji su kontrolisani depoima (SOC-a), tj. mnogi tipovi ćelija koriste ulazak kalcijumovih jona kontrolisanih zalihama, kao njihov glavni put za ulazak kalcijumovog jona. Ovaj mehanizam je angažovan nakon oslobađanja kalcijumovog jona iz depoa, gde pražnjenje depoa dovodi do aktivacije kalcijumovih kanala koji su aktivirani oslobađanjem kalcijuma (CRAC).
[0004] CRAC kanali, podfamilija kanala kontrolisanih depoima su aktivirani oslobađanjem kalcijuma iz intracelularnih depoa, naročito iz endoplazmatičnog retikuluma (ER). Ovi kanali su ključni faktori u regulaciji širokog raspona ćelijskih funkcija, uključujući mišićnu kontrakciju, sekreciju proteina i tečnosti i kontrolu nad rastom ćelija i proliferacijom i time igraju suštinsku ulogu u različitim bolestima, kao što su imunološki poremećaji i alergijski odgovori. Između nekoliko biofizički različitih struja kontrolisanih depoima, najbolje okarakterisana i najviše selektivna za kalcijumov jon je CRAC struja. Stoga, CRAC kanali posreduju u bitnim funkcijama od sekrecije do ekspresije gena i rasta ćelija i formiraju mrežu koja je neophodna za aktiviranje imunih ćelija koje uspostavljaju adaptivni imuni odgovor. Nedavno su identifikovana dva proteina, molekul stromalne interakcije (STIM1) i CRAC Modulator 1 (CRACM1 ili Orai1), kao suštinske komponente koje u potpunosti rekonstruišu i amplifikuju CRAC struje u heterolognim ekspresionim sistemima sa sličnim biofizičkim otiskom. Kod sisara postoji nekoliko homologa ovih proteina: STIM1 i STIM2 u endoplazmatičnom retikulumu i CRACM1, CRACM2 i CRACM3 u plazmi membrani.
[0005] CRAC struje su inicijalno otkrivene u limfocitima i mastocitima, a istovremeno su okarakterisane u različitim ćelijskim linijama, kao što su S2 drosophila, DT40 B ćelije, hepatociti, dendritske, megakariotske i Madin-Darby bubrežne ćelije pasa. U limfocitima i mastocitima aktivacija putem antigena ili Fc receptora inicira oslobađanje kalcijumovog jona iz intracelnih depoa, koje je uzrokovano drugim glasnikom inozitol (1,4,5)-trifosfatom (Ins(1,4,5)P3), što zauzvrat dovodi do priliva kalcijumovog jona preko CRAC kanala u plazma membrani. Ca<2+>struje kontrolisane depoima, okarakterisane u glatkom mišiću, epidermalnim ćelijama A431, endotelnim ćelijama iz različitih tkiva i ćelijskim linijama raka prostate pokazuju promenjene biofizičke karakteristike koje ukazuju na izraženo molekularno poreklo.
[0006] Na primer, priliv kalcijumovog jona preko ćelijske membrane je važan kod aktivacije limfocita i adaptivnih imunoloških odgovora. [Ca<2+>]-oscilacije koje su izazvane stimulacijom TCR-a (antigenskih receptora T-ćelija) su se pokazale kao značajne, i izgleda da uključuju samo jedan put priliva kalcijumovog jona, CRAC kanale kontrolisane depoima. Videti, npr., Lewis "Kalcijumski signalni mehanizmi u T limfocitima", Annu. Rev. Immunol.19, (2001), 497-521; Feske i sar." Ca<++>"kalcineurin signalizacija u ćelijama imunog sistema", Biochem. Biophys. Res. Commun. 311, (2003), 1117-1132; Hogan i sar. "Transkripciona regulacija od strane kalcijuma, kalcineurina i NFAT, "Genes Dev.17, (2003) 2205-2232.
[0007] Sada je dobro uspostavljeno da intracelularni kalcijum igra važnu ulogu u različitim ćelijskim funkcijama i da je njegova koncentracija regulisana prilivom kalcijumovog jona kroz kalcijumove kanale na ćelijskoj membrani. Jonski kanali kalcijuma koji se nalaze u nervnom, endokrinom, kardiovaskularnom i skeletnom sistemu i modulisani su membranskim potencijalom, nazivaju se voltažno-zavisni Ca<2+>(VOC) kanali. Ovi kanali su klasifikovani u L, N, P, Q, R i T podtipove. Prekomerni priliv Ca<2+>kroz VOC kanale uzrokuje hipertenziju i disfunkciju mozga. Nasuprot tome, jonski kanali kalcijuma na inflamatornim ćelijama, uključujući limfocite, mastocite i neutrofile, mogu biti aktivirani bez obzira na njihov membranski potencijal. Ovaj tip kalcijumovog jonskog kanala je prijavljen da deluje u krizi i kod pogoršanja inflamacije i autoimune bolesti. U T ćelijama, prijavljeno je da se rane faze aktivacije sastoje od događaja pre i posle Ca<2+>. Stimulacija T ćelijskih receptora indukuje događaje pre Ca<2+>, uključujući generisanje IP3, praćeno oslobađanjem Ca<2+>iz endoplazmatičnog retikuluma (ER). U post-Ca<2+>događajima, smanjenje Ca<2+>u ER indukuje aktivaciju CRAC kanala, a kapacitivni priliv Ca<2+>kroz CRAC kanal održava visoku intracelularnu koncentraciju Ca<2+>([Ca<2+>]i). Ovaj prolongirano visoki [Ca<2+>]i aktivira transdukciju citozolnog signala kako bi se proizveli lipidni medijatori (npr. LTD4), citokini [npr., interleukin-2 (IL-2)] i matriksne metaloproteinaze, koje učestvuju u patogenezi inflamacije i autoimunih bolesti.
[0008] Ove činjenice sugerišu da modulatori CRAC kanala, mogu biti korisni u lečenju bolesti koje su uzrokovane aktivacijom inflamatornih ćelija, bez neželjenih efekata zapaženih kod steroida. Pošto bi modulatori VOC kanala izazvali neželjene događaje u nervnom i kardiovaskularnom sistemu, može biti neophodno za modulatore CRAC kanala da ispolje dovoljnu selektivnost nad VOC kanalima, ako se koriste kao antiinflamatorni lekovi.
[0009] Prema tome, saopšteno je da su modulatori CRAC kanala korisni u lečenju, prevenciji i/ili poboljšanju bolesti ili poremećaja povezanih sa kalcijumskim kanalima aktiviranim oslobađanjem kalcijuma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, inflamaciju, glomerulonefritis, uveitis, bolesti ili poremećaje jetre, bubrežne bolesti ili poremećaje, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva, vaskulitis, dermatitis, osteoartritis, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, alogenu ili ksenogenu transplantaciju, odbacivanje transplantata, bolest kalema protiv domaćina, lupus eritematozus, tip I dijabetesa, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, tiroiditis, mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, cističnu fibrozu, povratni hronični hepatis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjuktivitis, hepatitis i atopijski dermatitis, astmu, Sjogrenov sindrom, rak i druge proliferativne bolesti i autoimune bolesti ili poremećaje. Videti, na primer Međunarodne objave brojeva WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007/087441, WO 2007/087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007/109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 i WO 2009/038775 i Američke objave bra US 2006/0173006 i US 2007/0249051.
[0010] Inhibitori CRAC kanala koji su identifikovani, uključuju, SK&F 96365 (1), Ekonazol (2) i L-651582 (3).
[0011] Međutim, ovim molekulama nedostaje dovoljna jačina i selektivnost nad VOC kanalima i stoga nisu pogodni za terapeutsku primenu.
[0012] Skorije publikacije od strane Taiji i sar. (European Journal of Pharmacology, 560, 225-233, 2007) i Yasurio Yonetoky i sar. (Bio. & Med. Chem., 16, 9457-9466, 2008) opisuju selektivnog inhibitora CRAC kanala kodiranog YM-58483, koji je sposoban za inhibiciju funkcije T ćelije i predloženo je da je od izvesne koristi u lečenju inflamatornih bolesti, uključujući bronhijalnu astmu.
YM-58483
[0013] Yasurio Yonetoky i sar. opisuju da je YM-58483 selektivan za CRAC kanale preko voltažno zavisnih kanala (VOC) sa selektivnim indeksom 31.
[0014] Drugi opisani modulatori CRAC kanala, uključuju različita biarilna i/ili heterociklična karboksanilidna jedinjenja, uključujući, na primer PCT ili US patentne prijave dodeljene kompaniji Synta Pharmaceuticals tj., WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007/087441, WO 2007/087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007/109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 i WO 2009/038775, US 2006/0173006 i US 2007/0249051.
[0015] Druge patentne publikacije koje se odnose na modulatore CRAC kanala, uključuju prijave od strane Astellas, Queens Medical Centre, Calcimedica i druge, tj., WO 2007/121186, WO 2006/050214, WO 2007/139926, WO 2008/148108, US 7,452,675, US 2009/023177, WO 2007/139926, US 6,696,267, US 6,348,480, WO 2008/106731, US 2008/0293092, WO 2010/048559, WO 2010/027875, WO2010/025295, WO 2010/034011, WO 2010/034003, WO 2009/076454, WO 2009/035818, US 2010/0152241, US 2010/0087415, US 2009/0311720 i WO 2004/078995.
[0016] Dalju ocenu i literaturno objavljivanje u oblasti inhibitora CRAC kanala, uključuju Isabella Derler i sar., Stručno mišljenje u otkrivanju leka, 3(7), 787-800, 2008; Yousang G i sar., Cell Calcium, 42, 145-156, 2007; Yasurio Yonetoky i sar., Bio. & Med. Chem., 14, 4750-4760, 2006; i Yasurio Yonetoky i sar., Bio. & Med. Chem., 14, 5370-5383, 2006. [0017] Rak je veliki javni zdravstveni problem u Indiji, SAD i mnogim drugim delovima sveta. Trenutno, 1 od 4 smrtnih ishoda u Indiji je usled raka. Rak pluća je vodeći uzrok smrtnih slučajeva širom sveta zbog svoje visoke incidence i mortaliteta, sa 5-godišnjim procenama stope preživljavanja od ~10% za nesitnoćelijske karcinome pluća (NSCLC). Prijavljeno je da su potrebna dodatna istraživanja o mehanizmima tumorogeneze i hemorezistencije raka pluća za poboljšanje stope preživljavanja (Jemal A, i sar., Statistike raka, CA Cancer. J. Clin., 56, 106-130, 2006). Postoje četiri glavna tipa NSCLC-a, naime, adenokarcinom, karcinom skvamoznih ćelija, bronhoalveolarni karcinom i krupnoćelijski karcinom. Adenokarcinom i karcinom skvamoznih ćelija su najčešći tipovi NSCLC-a, bazirani na ćelijskoj morfologiji (Travis i sar., Principi raka pluća i praksa, Lippincott-Raven, Njujork, 361-395, 1996). Adenokarcinomi su karakterisani više perifernom lokacijom u plućima i često imaju mutaciju u K-ras onkogenu (Gazdar i sar., Anticancer Res., 14, 261-267, 1994). Karcinomi skvamoznih ćelija su tipično, više centralno lokalizovani i često nose mutacije p53 gena (Niklinska i sar., Folia Histochem. Cytobiol., 39, 147-148, 2001).
[0018] Većina NSCLC-ova je karakterisana prisutvom ras mutacije, čime je pacijent relativno neosetljiv na tretman pomoću poznatih inhibitora kinaze. Kao rezultat toga, trenutno lečenje karcinoma pluća je uglavnom ograničeno na citotoksične lekove, operaciju i terapiju zračenjem. Postoji potreba za tretmanima koji imaju manje neželjenih efekata i specifičnije ciljaju ćelije karcinoma; manje su invazivni i poboljšavaju prognozu pacijenata.
[0019] Identifikacija ćelija koje iniciraju tumor pluća i povezanih markera, mogu biti korisne za optimizaciju terapeutskih pristupa i za prognozu i prognostičke informacije kod pacijenata sa karcinomom pluća. Shodno tome, ostaje potreba za novim metodama predviđanja, evaluacije i lečenja pacijenata koji boluju od karcinoma pluća.
[0020] I dalje ostaje nezadovoljena i ozbiljna potreba za modulatorima malih molekula koji imaju specifičnost prema Stim1 i/ili Orai1, u cilju regulisanja i/ili modulacije aktivnosti CRAC kanala, posebno za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa CRAC.
SUŠTINA PRONALASKA
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), postupke za njihovu pripremu, farmaceutske preparate koje ih sadrže i postupke lečenja sa njima.
[0022] Posebno, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su modulatori kalcijumskih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma koji su korisni za lečenje, prevenciju, inhibiciju i/ili ublažavanje bolesti ili poremećaja povezanih sa kalcijumskim kanalima aktiviranim oslobađanjem kalcijuma.
[0023] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I):
ili njegov tautomer, njegov prolek, njegov N-oksid, njegov farmaceutski prihvatljiv estar ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
prsten Hy predstavlja
opcionalno supstituisan sa R'";
R<1>je ciklopropil;
R<2>je izabran od CH3, CH2F, CHF2, CF3, supstituisanog ili nesupstituisanog
C(3-5)cikloalkila, CH2-OR<a>, CH2-NR<a>R<b>, CN i COOH;
Prsten Ar je izabran od
L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(= X)- ili -C(= X)NH;
A je odsutan ili je izabran od -(CR'R")- ili -NR<a>;
R' i Rʺ su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, hidroksi, cijano, halogena; -OR<a>, -COOR<a>, -S(=O)q-R<a>, -NR<a>R<b>, -C(=X)-R<a>, supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog C(3-5)cikloalkila; ili R' i Rʺ mogu biti spojeni da formiraju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-6 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<a>i S;
Rʺʹ je odabran od vodonika, hidroksi, cijano, halogena; -OR<a>, -COOR<a>, -S(=O)q-R<a>, -NR<a>R<b>, -C(=X)-R<a>, supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog C(3-5)cikloalkila;
svako pojavljivanje X je nezavisno izabrano od O, S i -NR<a>;
Cy je izabran od
svako pojavljivanje R<a>i R<b>, su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, -OR<c>, -S(=O)q-R<c>, -NR<c>R<d>, -C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-Y-CR<c>R<d>-, -C(=Y)-NR<c>R<d>-, -NRR<d>-C(=Y)-NR<c>R<d>-, -S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-NR<c>R<d>-, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, ili kada su R<a>i R<b>direktno vezani za isti atom, mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<c>i S;
svako pojavljivanje R<c>i R<d>, mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, ili kada su dva R<c>i/ili R<d>supstituenta direktno vezana za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NH i S;
svako pojavljivanje Y je izabrano od O, S i -NR<a>; i
svako pojavljivanje q nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2;
[0024] U jednoj poželjnoj realizaciji, R<1>je ciklopropil.
[0025] U jednoj poželjnoj realizaciji, R<2>je CF3.
[0026] Dalje poželjno je jedinjenje formule (I) gde Hy je
[0027] Prema jednoj poželjnoj realizaciji, Ar je
[0028] Dalje poželjno je jedinjenje formule (I) gde je Ar
[0029] Dalje poželjno je jedinjenje formule (I) gde je Ar
[0030] Još jedna realizacija je jedinjenje koje ima formulu (IA-III)
ili njegov tautomer, N-oksid, farmaceutski prihvatljiv estar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su
R<1>i R<2>oboje ciklopropil ili jedan od R<1>i R<2>je CF3i drugi je ciklopropil;
T je CF ili N i U, V, W su nezavisno CH, CF ili N;
L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(=X)-, -NH-S(= O)q-, -C(= X)NH-, ili - S(= O)q-NH- ili -NH-CR'R"-;
A je odsutan ili izabran od -(CR'R")- i -NR<a>;
svako pojavljivanje R' i R", su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika ili supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, ili R' i R" mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni 3-6 člani prsten, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<a>i S;
Rʺʹ je izabran od vodonika ili halogena;
svako pojavljivanje X je nezavisno izabrano od O, S i -NR<a>;
Cy je izabran od
svako pojavljivanje R<a>i R<b>, su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, -OR<c>, -S(=O)q-R<c>, -NR<c>R<d>, -C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-Y-CR<c>R<d>-, -C(=Y)-NR<c>R<d>-, -NRR<d>-C(=Y)-NR<c>R<d>-, -S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-NR<c>R<d>-, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, ili kada su R<a>i R<b>supstituent direktno vezani za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<c>i S;
svako pojavljivanje R<c>i R<d>, mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, ili kada su dva R<c>i/ili R<d>supstituenta direktno vezana za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NH i S;
svako pojavljivanje Y je izabrano od O, S i -NR<a>; i
svako pojavljivanje q nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2;
[0031] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde oba R<1>i R<2>predstavljaju ciklopropil.
[0032] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde jedan od R<1>i R<2>je CF3, a drugi je ciklopropil.
[0033] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde jedan od R<1>i R<2>je CF3, a drugi je CH2F, CHF2.
[0034] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde R<1>je ciklopropil i R<2>je CF3.
[0035] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde T je CF ili N.
[0036] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde U, V W su CH, CF ili N.
[0037] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(=O)-, C(=O)-NH-, ili -NH-CH2-;
[0038] Dalje poželjno je jedinjenje formule (IA-III) gde je A odsutan, -NH- ili -CH2-.
[0039] Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska, uključuju ona koja su niže specifikovana i u tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Sadašnji pronalazak ne bi trebalo tumačiti da bude ograničen na njih.
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metiltiazol-5-karboksamid N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-metilbenzamid
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil]]-2,3-difluorobenzamid
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil]]-2,6-difluorobenzamid
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] nikotinamid hidrohlorid N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil] izonikotinamid hidrohlorid N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil]-4-metilpirimidin-5-karboksamid N-[4-(4-hloro-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid hidrohlorid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5-karboksamid hidrohlorid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5-karboksamid N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid
6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnikotinamid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2-fluorobenzamid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,3-difluorobenzamid hidrohlorid N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamid hidrohlorid N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il) piridin-3-il] nikotinamid dihidrohlorid N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il) piridin-3-il] izonikotinamid dihidrohlorid N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-3-fluoroizonikotinamid
3,5-dihloro-N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]izonikotinamid hidrohlorid
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidin-5-karboksamid hidrohlorid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4-dimetiltiazol-5-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)acetamid N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2-il) acetamid hidrohlorid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3-il) acetamid hidrohlorid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4-il) acetamid hidrohlorid
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]anilin 1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il) urea
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol-5-il) urea 1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il) urea
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metiltiazol-5-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-5-metilizoksazol-4-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-metilbenzamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,3-difluorobenzamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}nikotinamid hidrohlorid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}izonikotinamid hidrohlorid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-fluoroizonikotinamid
3,5-dihloro-N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}izonikotinamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-N,4-dimetilpirimidin-5-karboksamid
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-(piridin-2-il) acetamid hidrohlorid
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il) urea
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-dihloro benzamid
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)-3-fluorobenzamid
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil)-3-fluorobenzamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid hidrohlorid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilbenzamid 2-hloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} benzamid hidrohlorid
N-(6-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzamid N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3-difluorobenzamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il]piridin-3-il}-2,6-difluorobenzamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} pikolinamid N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-metilpikolinamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nikotinamid hidrohlorid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilnikotinamid hidrohlorid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}izonikotinamid hidrohlorid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-fluoroizonikotinamid
3,5-dihloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}izonikotinamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2-il) acetamid hidrohlorid
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4-il) acetamid hidrohlorid
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid
1-{6-[3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4-metiltiazol-5-il) urea
6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)nikotinamid 6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil) nikotinamid N-{6-[4-hloro-5-ciklopropil-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6-difluorobenzamid
3,5-dihloro-N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] izonikotinamid N-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzamid
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid
{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1-fenilciklobutankarboksamid
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metiloksazol-5-karboksamid
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamid
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(4-metilpirimidin-5-il) benzamid ili
N-{4-[3-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid i N-{4-[5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid
ili njegov tautomer, prolek, N-oksid, farmaceutski prihvatljiv estar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0040] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska (npr. jedinjenja formule I, i/ili IA-III uključujući, njihove farmaceutski prihvatljive estre i soli) su korisna za lečenje, prevenciju, inhibiciju i/ili ublažavanje bolesti i poremećaja povezanih sa kalcijumovim kanalom (CRAC) koji je aktiviran oslobađanjem kalcijuma.
[0041] Takođe je opisan postupak za lečenje bolesti ili poremećaja putem modulacije CRAC kanala, primenom kod pacijenta kome je potreban takav tretman efikasne količine jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska (npr. jedinjenja formule I, i/ili IA-III, kao što je gore definisano).
[0042] Takođe je opisan postupak za lečenje bolesti ili poremećaja putem modulacije CRAC kanala, primenom kod pacijenta kome je potreban takav tretman efikasne količine jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska (npr. jedinjenja formule I i/ili IA-III, kao što je gore definisano), u kombinaciji (istovremeno ili sekvencijalno) sa najmanje jednim drugim anti-inflamatornim agensom.
[0043] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu da inhibiraju ulazak kalcijuma kontrolisanog depoima, prekinu sastavljanje SOCE jedinica, izmene funkcionalne interakcije proteina koji formiraju komplekse kalcijumovih kanala kontrolisanih depoima i da promene funkcionalne interakcije STIM1 sa Orai1. Ova jedinjenja su blokatori pora SOC kanala i blokatori pora CRAC kanala.
[0044] Jedinjenja koja su ovde opisana, modulišu intracelularni kalcijum i koriste se u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima modulacija intracelularnog kalcijuma ima koristan efekat. U jednoj realizaciji, jedinjenja koja su ovde opisana, inhibiraju ulazak kalcijuma kontrolisanog depoima. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma prekidaju sastavljanje SOCE jedinica. U drugoj realizaciji, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma menjaju funkcionalne interakcije proteina koji formiraju komplekse kalcijumovih kanala kontrolisanih depoima. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma, menjaju funkcionalne interakcije STIM1 sa Orai1. U drugim realizacijama, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma su blokatori pora SOC kanala. U drugim realizacijama, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma su blokatori pora CRAC kanala.
[0045] U jednom aspektu, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma inhibiraju elektrofiziološku struju (ISOC) direktno povezanu sa aktiviranim SOC kanalima. U jednom aspektu, jedinjenja sposobna za moduliranje intracelularnih nivoa kalcijuma inhibiraju elektrofiziološku struju (ICRAC) direktno povezanu sa aktiviranim CRAC kanalima.
[0046] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su korisna u lečenju bolesti, stanja ili poremećaja koji imaju koristi od modulacije intracelularnog kalcijuma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bolest povezanu sa imunim sistemom (npr. autoimuno oboljenje), bolest ili poremećaj koji uključuje inflamaciju (npr. astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, glomerulonefritis, neuroinflamatorne bolesti, multipla skleroza, uveitis i poremećaji imunološkog sistema), rak ili drugu proliferativnu bolest, bolesti ili poremećaje jetre i bubrežne bolesti ili poremećaje. U jednoj realizaciji, jedinjenja koja su ovde opisana se koriste kao imunosupresivi za sprečavanje (ili inhibiranje) odbacivanja transplantiranih transplantata, odbacivanja transplantiranih alogenih ili ksenogenih transplantata (organa, koštane srži, matičnih ćelija, drugih ćelija i tkiva) i/ili bolest kalema protiv domaćina. Na primer, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu se koristiti za sprečavanje (ili inhibiranje) odbacivanja presađenih transplantata kao rezultat transplantacije tkiva ili organa. Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska se takođe mogu koristiti za sprečavanje (ili inhibiranje) bolesti grafta protiv domaćina koje nastaju usled transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija.
[0047] Posebno, jedinjenja formula (I, i/ili IA-III su korisna u lečenju različitih inflamatornih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, inflamaciju, glomerulonefritis, uveitis, bolesti ili poremećaje jetre, bubrežne bolesti ili poremećaje, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva, vaskulitis, dermatitis, osteoartritis, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, alogenu ili ksenogenu transplantaciju, odbacivanje transplantata, bolest kalema protiv domaćina, lupus eritematozus, tip I dijabetesa, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, tiroiditis, mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, cističnu fibrozu, hronični hepatis koji se vraća, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjuktivitis, hepatitis i atopijski dermatitis, astmu, Sjogrenov sindrom.
[0048] Jedinjenja koja su ovde opisana, modulišu aktivnost, modulišu interakciju ili se vezuju za, ili intereaguju sa najmanje jednim delom proteina u kompleksu kalcijumskih kanala koji su kontrolisani depoima. U jednoj realizaciji, jedinjenja koja su ovde opisana, modulišu aktivnost, modulišu interakcije, ili vezivanja za, ili interakcije sa najmanje jednim delom proteina u kompleksu kalcijumskih kanala aktiviranih sa otpuštanjem kalcijuma. U jednoj realizaciji, ovde opisana jedinjenja smanjuju nivo funkcionalnih kompleksa kalcijumskih kanala koji su kontrolisani depoima. U još jednom izvođenju, jedinjenja koja su ovde opisana smanjuju nivo aktiviranih kompleksa kalcijumskih kanala koji su kontrolisani depoima. U daljem izvođenju, kompleksi kalcijumskih kanala kontrolisani depoima su kompleksi kalcijumskih kanala aktivirani sa otpuštanjem kalcijuma.
[0049] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska koja su sposobna da moduliraju intracelularne nivoe kalcijuma, za lečenje bolesti ili poremećaja, kada se primenjuju kod subjekta koji ima bolest ili poremećaj, efikasno smanjuju, poboljšavaju ili eliminišu simptom ili manifestaciju bolesti, stanja ili poremećaja. U drugim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde opisana, primenjuju se kod subjekta koji je predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, a koji još uvek ne ispoljava simptom bolesti, stanja ili poremećaja i sprečavaju ili odlažu razvoj simptoma. U daljim izvođenjima, jedinjenje iz sadašnjeg pronalaska ima takve efekte samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensima ili funkcijama radi poboljšanja terapeutskog efekta drugog agensa.
[0050] Zbog ključne uloge kalcijuma u regulaciji proliferacije ćelija, generalno, inhibitori kalcijumskih kanala, mogu delovati kao reverzibilni citostatički agensi koji mogu biti korisni u lečenju bilo kojeg procesa bolesti koji karakteriše abnormalna proliferacija ćelija, npr. benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatozna polipoza, neurofibromatoza, ateroskleroza, plućna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza nakon angioplastike ili vaskularne operacije, hipertrofična formacija ožiljaka, inflamatorna bolest creva, odbacivanje transplantacije, endotoksični šok i gljivične infekcije.
[0051] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, kao modulatori apoptoze, korisna su za lečenje karcinoma (uključujući, ali ne ograničavajući se na one tipove ovde, gore pomenute), virusne infekcije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, virus herpesa, virus boginja, Epstein-Barr virus, Sindbis virus i adenovirus), sprečavanje razvoja SIDE kod HIV inficiranih osoba, autoimunih bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, sistemski lupus, eritematozu, autoimuno posredovani glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatornu bolest creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativnih poremećaja (uključujući, ali bez ograničenja na, Alzheimerovu bolest, demencija vezanu za AIDS, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentoza, spinalnu mišićnu atrofiju i cerebelarnu degeneraciju), mijelodisplastičnih sindroma, aplastične anemije, ishemijske povrede povezane sa infarktom miokarda, povrede usled moždanog udara i reperfuzije, aritmije, ateroskleroze, bolesti jetre indukovane toksinom ili alkoholom, hematološke bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićnoskeletnog sistema (uključujući, ali ne ograničavajući se na, osteoporozu i artritis), rinosinusitis osetljiv na aspirin, , cističnu fibrozu, multiplu sklerozu, bubrežne bolesti i bol od karcinoma.
[0052] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu da modulišu nivo ćelijske sinteze RNK i DNK. Ovi agensi su stoga korisni u lečenju virusnih infekcija (uključujući, ali bez ograničenja na, HIV, humani papilloma virus, herpes virus, virus boginja, Epstein-Barrov virus, Sindbis virus i adenovirus).
[0053] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su korisna u hemoprevenciji raka. Hemoprevencija je definisana kao inhibiranje razvoja invazivnog karcinoma bilo blokiranjem inicijativnog mutagenog događaja ili blokiranjem progresije pre-malignih ćelija koje su već obolele ili inhibiranjem povratka tumora. Jedinjenja su takođe korisna u inhibiranju tumorske angiogeneze i metastaze.
[0054] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su takođe korisna u kombinaciji (primenjena zajedno ili sekvencijalno) sa poznatim tretmanima protiv raka, kao što je terapija zračenjem ili sa citostatskim ili citotoksičnim ili antikancerogenim agensima, kao što je na primer, ali ne ograničavajući se na, DNK interaktivna sredstva, kao što su kao cisplatin ili doksorubicin; inhibitore topoizomeraze II, kao što je etopozid; inhibitore topoizomeraze I, kao što su CPT-11 ili topotekan; sredstva za interakciju sa tubulinom, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni (na primer, iksabepilon), bilo prirodna ili sintetička; hormonska sredstva, kao što je tamoksifen; inhibitore timidilat sintaze, kao što je 5-fluorouracil; i antimetabolite, kao što je metotreksat, druge inhibitore tirozin kinaze, kao što su Iressa i OSI-774; inhibitore angiogeneze; EGF inhibitore; VEGF inhibitore; CDK inhibitore; SRC inhibitore; c-Kit inhibitore; Her1/2 inhibitore i monoklonska antitela usmerena protiv receptora faktora rasta, kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2) i drugi protein kinazni modulatori.
[0055] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I, i/ili IA-III i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0056] Još jedna realizacija pronalaska je dozni oblik koji sadrži jedno ili više jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Dozni oblik može biti, na primer, čvrsti oralni oblik doziranja, kao što je tableta ili kapsula.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0057] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje, kao što je obično razumljivo u oblasti kojoj pripada predmetna materija. U slučaju da postoji mnoštvo definicija, ovde navedenih izraza, oni u ovom delu prevladavaju.
[0058] Treba shvatiti da su prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis samo primeri i objašnjenja i nisu ograničavajući na bilo koji predmet koji se zahteva. U ovoj prijavi, upotreba jednine uključuje množinu, osim ako nije drugačije naznačeno. Mora se napomenuti da, kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine "jedan", "izvestan" i "taj" uključuju referente množine, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. U ovoj prijavi, upotreba "ili" označava "i / ili" osim ako nije drugačije navedeno. Pored toga, upotreba izraza "uključujući", kao i drugih oblika, kao što su "uključuje", "uključuju" i "uključeno", nije ograničavajuća.
[0059] Definicija standardnih izraza u hemiji i molekularnoj biologiji se nalazi u referentnim radovima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Carey i Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4. Izd" Vols. A (2000) i B (2001), Plenum Press, Njujork i "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5. izdanje" (2007), Garland Science, Njujork. Osim ako nije drugačije naznačeno, konvencionalne metode masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, rekombinantnih DNK tehnika i farmakologije su obuhvaćene unutar obima ovde opisanih realizacija.
[0060] Osim ukoliko nisu obezbeđene specifične definicije, nomenklatura upotrebljena u vezi sa, kao i laboratorijske procedure i tehnike analitičke hemije i medicinske i farmaceutske hemije, ovde opisane su one koje se generalno koriste. U nekim realizacijama, koriste se standardne tehnike za hemijske analize, farmaceutske preparate, formulaciju i isporuku i lečenje pacijenata. U drugim realizacijama koriste se standardne tehnike za rekombinantnu DNK, sintezu oligonukleotida i kulturu tkiva i transformaciju (npr., elektroporacija, lipofekcija). U finijim realizacijama, reakcije i tehnike prečišćavanja se izvode npr. korišćenjem kompleta proizvođačkih specifikacija ili kako je ovde opisano. Prethodne tehnike i postupci se obično izvode konvencionalnim metodama i kao što su opisane u raznim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i razmatrane u celoj sadašnjoj specifikaciji.
[0061] Kao što se ovde koristi, primenjuju se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno. Dalje, mnoge od ovde definisanih grupa, mogu biti opciono supstituisane. Lista supstituenata u definiciji je primerna i ne treba je tumačiti da ograničava supstituente definisane na drugim mestima u specifikaciji.
[0062] Izraz "alkil" odnosi se na ravan ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do osam atoma ugljenika, a koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, n-pentil i 1,1-dimetiletil (t-butil).
[0063] Izraz supstituisani ili nesupstituisani (C1-6) alkil se odnosi na alkilnu grupu, kao što je prethodno definisano koja ima do 6 atoma ugljenika.
[0064] Izraz "alkenil" se odnosi na alifatičnu, ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti ravna ili razgranata ili razgranatog lanca koji ima oko 2 do oko 10 atoma ugljenika, npr. etenil, 1-propenil, 2 -propenil (alil), izopropenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
[0065] Izraz supstituisani ili nesupstituisani (C1-6) alkenil se odnosi na alkenil grupu, kao što je prethodno definisano, koja ima do 6 atoma ugljenika.
[0066] Izraz "alkinil" se odnosi na ravan ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca, koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koji ima u opsegu od oko 2 do 12 atoma ugljenika (sa radikalima koji imaju u opsegu od oko 2 do 10 atoma ugljenika koji su trenutno poželjni) npr. etinil, propinil i butil.
[0067] Izraz supstituisani ili nesupstituisani (C1-6) alkinil se odnosi na alkinil grupu, kao što je prethodno definisano, koja ima do 6 atoma ugljenika.
[0068] Izraz "alkoksi" označava alkil grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu preko veze sa kiseonikom za ostatak molekula. Reprezentativni primeri ovih grupa su -OCH3i -OC2H5.
[0069] Izraz "cikloalkil" označava nearomatični mono- ili multiciklični prstenasti sistem od oko 3 do 12 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Neograničavajući primeri multicikličnih cikloalkilnih grupa uključuju, perhidronaftil, adamantil, norbornilne grupe (premošćena ciklična grupa) ili spirobiciklične grupe, npr. spiro (4,4) non-2-il.
[0070] Izraz "cikloalkilalkil" se odnosi na ciklični radikal koji sadrži prsten, koji sadrži u opsegu od oko 3 do 8 atoma ugljenika direktno vezanih za alkil grupu koja je onda pričvršćena za glavnu strukturu pri bilo kom ugljeniku u alkil grupi, što rezultira stvaranjem stabilne strukture kao što su ciklopropilmetil, ciklobutiletil i ciklopentiletil.
[0071] Izraz "cikloalkenil" se odnosi na ciklični radikal koji sadrži prsten, koji sadrži u opsegu od oko 3 do 8 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik, kao što su ciklopropenil, ciklobutenil i ciklopentenil.
[0072] Izraz "aril" se odnosi na aromatični radikal koji ima u opsegu od 6 do 20 atoma ugljenika, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil.
[0073] Izraz "arilalkil" se odnosi na aril grupu, kao što je prethodno definisano, direktno vezanu za alkil grupu, kao što je prethodno definisano, npr., -CH2C6H5, i -C2H5C6H5.
[0074] Izraz "heterociklični prsten" se odnosi na nearomatični radikal prstena od 3 do 15 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i najmanje jednog heteroatoma izabranog iz grupe koja se sastoji od azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog pronalaska, heterociklični prstenasti radikal može biti mono-, bi-, tri- ili tetraciklički prstenasti sistem, koji može da uključuje fuzionisane, premošćene ili spiro prstenaste sisteme, i atome azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u radikalu heterocikličnog prstena, može opciono biti oksidovan do različitih oksidacionih stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan. Radikal heterocikličnog prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0075] Izraz "heteroaril" se odnosi na opcionalno supstituisani aromatični prsten od 5-14 članova, koji ima jedan ili više heteroatoma izabranih od N, O i S kao atome prstena. Heteroaril može biti mono-, bi- ili triciklični prstenasti sistem. Primeri takvih heteroarilnih prstenastih radikala uključuju, ali se ne ograničavaju na, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, karbazolil, hinolil i izohinolil. Radikal heteroarilnog prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0076] Primeri takvih "heterocikličnih prstenova" ili "heteroaril" radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazolil, cinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazoil, imidazolil, tetrahidroizohinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, okasolidinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, hinolil, izohinolil, dekahidroizohinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid tiamorfolinil sulfon, dioksafosfolanil, oksadiazolil, hromanil, izohromanil i slično.
[0077] Izraz "heteroarilalkil" se odnosi na radikal heteroarilnog prstena, kao što je prethodno definisano, direktno vezan za alkil grupu. Radikal heteroarilalkila može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika iz alkil grupe koja rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0078] Izraz "heterociklilalkil" se odnosi na heterociklični prstenasti radikal, kao što je gore definisano, direktno vezan za alkil grupu. Heterociklilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na atomu ugljenika u alkil grupi koje rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0079] Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na supstituciju sa bilo kojim ili bilo kojom kombinacijom od sledećih supstituenata: vodonik, hidroksi, halogen, karboksil, cijano, nitro, okso (=O), tio (=S), supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani heterociklilalkilni prsten, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, supstituisani ili nesupstituisani gvanidin, -COOR<x>, -C(O)R<x>-C(S)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, C(O)ONR<x>R<y>, -NR<y>R<z>, -NR<x>CONR<y>R<z>, -N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)SO2R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, - NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2NR<x>R<y>-, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<y>R<z>, -OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, -R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, -R<x>C(O)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, - R<x>OC(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>i -ONO2, pri čemu R<x>, R<y>, i R<z>u svakoj od gore navedenih grupa, mogu biti atom vodonika, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani heterociklilalkilni prsten, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>, i R<z>, mogu biti spojena da formiraju supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opcionalno da uključuje heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<x>ili S. Supstituenti u gore pomenutim "supstituisanim" grupama ne mogu biti dalje supstituisani. Na primer, kada supstituent na "supstituisanom alkilu" predstavlja "supstituisani aril", supstituent na "supstituisanom arilu" ne može biti "supstituisan aikenil". Supstitucija ili kombinacija supstituenata predviđenih ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju stvaranjem stabilnog jedinjenja.
[0080] Izraz "halogen" ili "halo" se odnosi na radikale fluora, hlora, broma i joda.
[0081] Izraz "zaštitna grupa" ili "PG" se odnosi na supstituent koji se koristi za blokiranje ili zaštitu određene funkcionalnosti. Druge funkcionalne grupe na jedinjenju mogu ostati reaktivne. Na primer, "amino-zaštitna grupa" je supstituent vezan za amino grupu koji blokira ili štiti amino funkcionalnost u jedinjenju. Pogodne amino-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, trifluoroacetil, terc-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Slično, "hidroksi-zaštitna grupa" se odnosi na supstituent hidroksi grupe koji blokira ili štiti hidroksi funkcionalnost. Pogodne hidroksi-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, acetil i silil. "Karboksi-zaštitna grupa" se odnosi na supstituent karboksi grupe koji blokira ili štiti karboksi funkcionalnost. Pogodne karboksizaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2CH2SO2Ph, cijanoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)- etoksimetil, 2- toluensulfonil) etil, 2-(p- nitrofenilsulfenil)etil, 2- difeni-1-fosfino)-etil i nitroetil. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T. W. Greene, Zaštitne grupe u organskoj sintezi, John Wiley & Sons, Njujork, 1991.
[0082] Izraz "stereoizomer" se odnosi na jedinjenja, koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju u odnosu na uređenje atoma i grupa u prostoru. Ovo uključuje enantiomere, diastereomere, geometrijske izomere, atropizomere ili konformacijske izomere.
[0083] Svi stereoizomeri jedinjenja, ovde opisani su u okviru obima ovog pronalaska. Racemske smeše su obuhvaćene u okviru ovog pronalaska. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereoizomerne i geometrijske (ili konformacijske) smeše sadašnjih jedinjenja spadaju unutar obima pronalaska.
[0084] Izraz "tautomeri" se odnosi na jedinjenja, koja su karakterisana relativno lakom interkonverzijom izomernih oblika u ravnoteži. Ovi izomeri su namenjeni da budu pokriveni ovim pronalaskom.
[0085] Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koja su neaktivni prekursori jedinjenja, pretvorena u njegov aktivni oblik u telu, normalnim metaboličkim procesima.
[0086] Izraz "estar" se odnosi na jedinjenja, koja se formiraju reakcijom između kiseline i alkohola sa eliminacijom vode. Estar se može predstaviti formulom RCOOR', gde je R bazno jedinjenje i R' je estarska grupa (npr., etil grupa).
[0087] Dodatno, ovaj pronalazak takođe uključuje, jedinjenja koja se razlikuju samo prisustvom jednog ili više izotopski obogaćenih atoma, na primer zamenom vodonika sa deuterijumom i slično.
[0088] Farmaceutski prihvatljive soli, koje čine deo ovog pronalaska, uključuju, soli izvedene iz neorganskih baza, kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn; soli organskih baza, kao što su N,N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin i tiamin; hiralne baze, kao što su alkilfenilamin, glicinol i fenil glicinol; soli prirodnih amino kiselina, kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lizin, arginin i serin; kvaternarne amonijumove soli jedinjenja pronalaska sa alkil halidima ili alkil sulfatima, kao što su Mel i (Me)2SO4; aminokiseline koje nisu prirodne, kao što su D-izomeri ili supstituisane aminokiseline, gvanidin ili supstituisani gvanidin, gde su supstituenti odabrani od nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijumovih ili supstituisanih amonijumovih soli i soli aluminijuma. Soli mogu da uključuju kisele adicione soli gde je prikladno, koje su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, citrati, fumarati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati i ketoglutarati.
[0089] Izraz "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare i ne-sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kojeg člana klase sisara: ljude, primate koji nisu humani, kao što su šimpanze i drugi majmuni i vrste majmuna; životinje gajene na farmi, kao što su stoka, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; i laboratorijske životinje uključujući, glodare, kao što su pacovi, miševi i morska prasad. Primeri ne-sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice i ribe. U jednoj realizaciji postupaka i preparata koji su ovde obezbeđeni, sisar je čovek.
[0090] Izraz "leči", "lečenje" ili "tretman", kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, smanjenje ili poboljšanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, poboljšanje ili sprečavanje osnovnih uzroka simptoma, inhibiranje bolesti, poremećaja ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti, poremećaja ili stanja, ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja, uzrokovanjem regresije bolesti, poremećaja ili stanja, otklanjanje stanja uzrokovanog bolešću, poremećajem ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja bilo profilaktički i / ili terapeutski.
[0091] Kako se ovde koristi, izraz "ciljni protein" se odnosi na protein ili deo proteina koji je sposoban da bude vezan od strane ili u interakciji sa ovde opisanim jedinjenjem, kao što je jedinjenje sposobno za moduliranje STIM proteina i/ili Orai proteina. U određenim izvođenjima, ciljni protein je STIM protein. U drugim izvođenjima, ciljni protein je Orai protein, a u još nekim izvođenjima, jedinjenje cilja i STIM i Orai proteine.
[0092] Izraz "STIM protein" se odnosi na bilo koji protein koji se nalazi u membrani endoplazmatičnog retikuluma ili plazma membrani, koji aktivira povećanje brzine protoka kalcijuma u ćeliju pomoću CRAC kanala. (STIM se odnosi na molekul stromalne interakcije). Kao što se ovde koristi, "STIM protein" uključuje, ali nije ograničen na, STIM-1 sisara, kao što su humani i glodarski (npr. mišji) STIM-1, Drosophila melanogaster D-ST1M, C. elegans C-STIM, Anopheles gambiae STIM i STIM-2 sisara, poput STIM-2 čoveka i glodara (npr. miša). Kao što je ovde opisano, takvi proteini su identifikovani kao oni koji su uključeni u, i koji učestvuju u i/ili obezbeđuju ulazak ili modulaciju kalcijuma kontrolisanog depoima, puferovanje citoplazmatskog kalcijuma i/ili modulaciju nivoa kalcijuma ili kretanja kalcijuma u, unutar ili van intracelularnih skladišta kalcijuma (npr. endoplazmatični retikulum).
[0093] Biće shvaćeno da se pomoću izraza "aktivira" ili "aktivacija" označava kapacitet STIM proteina da unapredi regulaciju, stimuliše, poboljšava ili na drugi način olakša protok kalcijuma u ćeliju pomoću CRAC kanala. Predviđeno je da se unakrsni kontakt između STIM proteina i CRAC kanala može desiti bilo direktnom ili indirektnom molekularnom interakcijom. Pogodno, protein STIM je transmembranski protein koji je povezan sa ili u neposrednoj blizini CRAC kanala.
[0094] Izraz "fragment" ili "derivat" kada se odnosi na protein (npr. STIM, Orai) označava proteine ili polipeptide koji u suštini zadržavaju istu biološku funkciju ili aktivnost u najmanje jednom testu kao prirodni protein (i). Na primer, fragment ili derivat referentnog proteina poželjno održava najmanje oko 50% aktivnosti nativnog proteina, najmanje 75% ili najmanje oko 95% aktivnosti nativnog proteina, kao što je određeno, npr., pomoću testa priliva kalcijuma.
[0095] Kao što je ovde korišćeno, "poboljšanje" se odnosi na poboljšanje bolesti ili stanja ili bar delimično olakšanje simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem. Kao što je ovde korišćeno, ublažavanje simptoma određene bolesti, poremećaja ili stanja primenom određenog jedinjenja ili farmaceutskog preparata se odnosi na bilo koje smanjenje ozbiljnosti, odlaganje početka, usporavanje progresije ili skraćivanje trajanja, bilo trajno ili privremeno, koje traje ili je prolazno, a koji se pripisuju ili su povezani sa primenom jedinjenja ili preparata.
[0096] Izraz "moduliše", kako se ovde koristi, podrazumeva interakciju sa ciljnim proteinom bilo direktno ili indirektno, kako bi se promenila aktivnost ciljnog proteina, uključujući, samo kao primer, da inhibira aktivnost cilja ili da ograniči ili smanji aktivnost cilja.
[0097] Kako se ovde koristi, izraz "modulator" se odnosi na jedinjenje koje menja aktivnost cilja (npr. ciljnog proteina). Na primer, u nekim izvođenjima, modulator izaziva povećanje ili smanjenje veličine određene aktivnosti cilja u poređenju sa veličinom aktivnosti u odsustvu modulatora. U određenim izvođenjima, modulator je inhibitor koji smanjuje veličinu jedne ili više aktivnosti cilja. U određenim izvođenjima, inhibitor u potpunosti sprečava jednu ili više aktivnosti cilja.
[0098] Kako se ovde koristi, "modulacija" u odnosu na intracelularni kalcijum se odnosi se bilo koju izmenu ili regulisanje intracelularnog kalcijuma uključujući, ali ne ograničavajući se na promenu koncentracije kalcijuma u citoplazmi i/ili intracelularnim organelama za skladištenje kalcijuma, npr. endoplazmatični retikulum ili promena kinetike kalcijumskih tokova u, iz i unutar ćelija. U aspektu, modulacija se odnosi na smanjenje.
[0099] Izrazi "inhibiraju", "inhibirajući" ili "inhibitor" aktivnosti SOC kanala ili aktivnost CRAC kanala, kako se ovde koriste, odnose se na inhibiciju aktivnosti kalcijumskih kanala koji su kontrolisani depoima ili aktivnosti kalcijumskih kanala aktiviranih otpuštanjem kalcijuma.
[0100] Izraz "prihvatljiv" u pogledu formulacije, preparata ili sastojaka, kako se ovde koristi, označava da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje kod lečenog subjekta.
[0101] Izraz "farmaceutski prihvatljivi", molekularni entiteti i preparati koji su fiziološki podnošljivi i ne proizvode tipično, alergijsku ili sličnu neprijatnu reakciju, kao što je uznemirenje želuca i vrtoglavica, kada se primenjuju kod čoveka. Poželjno, kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači da je odobren od strane regulatorne agencije federalne ili državne vlade ili je propisan u Američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi.
[0102] Izraz "farmaceutski preparat" se odnosi na smešu jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, sredstva za razblaživanje, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje i/ili ekscipijensi.
[0103] Jedinjenja i farmaceutski preparati prema sadašnjem pronalasku, mogu biti primenjeni različitim putevima primene, uključujući, ali bez ograničenja na, intravenoznu, oralnu, aerosol, parenteralnu, oftalmološku, pulmonalnu i topikalnu primenu.
[0104] Izrazi "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koji se primenjuje, koji će u određenoj meri eliminisati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat je smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje druge željene izmene biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutsku upotrebu je količina jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska koja je potrebna da bi se obezbedilo klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. U nekim realizacijama, odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju se određuje korišćenjem tehnika, kao što je studija eskalacije doze.
[0105] Izrazi "poboljšava" ili "poboljšanje", kako se ovde koriste, označavaju da povećaju ili produžavaju bilo jačinu ili trajanje željenog efekta. Stoga, u pogledu poboljšanja efekta terapijskih sredstava, izraz "poboljšanje" se odnosi na sposobnost povećanja ili produženja, bilo u jačini ili trajanju, efekta drugih terapijskih agenasa na sistem. "Poboljšavajuća efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je adekvatna za poboljšanje efekta drugog terapeutskog sredstva u željenom sistemu.
[0106] Izraz "nosač", kako se ovde koristi, odnosi se na relativno netoksična hemijska jedinjenja ili sredstva koja olakšavaju inkorporiranje jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0107] Izraz "razblaživač" se odnosi na hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje jedinjenja od interesa pre isporuke. U nekim realizacijama, razblaživači se koriste za stabilizaciju jedinjenja, jer oni obezbeđuju stabilnije okruženje. Soli rastvorene u puferovanim rastvorima (koji takođe omogućavaju kontrolu pH ili održavanje) se koriste kao razblaživači, uključujući, ali bez ograničenja na, fiziološki rastvor puferovan fosfatom.
[0108] Kako se ovde koristi, "intracelularni kalcijum" se odnosi na kalcijum koji se nalazi u ćeliji bez specifikacije određene ćelijske lokacije. Nasuprot tome, "citozolni" ili "citoplazmatski" u odnosu na kalcijum, odnosi se na kalcijum koji se nalazi u ćelijskoj citoplazmi.
[0109] Kao što se ovde koristi, efekat na intracelularni kalcijum je bilo kakva promena, bilo kojeg aspekta intracelularnog kalcijuma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, izmenu intracelularnih nivoa kalcijuma i položaj i kretanje kalcijuma u, iz ili unutar ćelije ili intracelularnog depoa kalcijuma ili organele. Na primer, u nekim realizacijama, efekat na intracelularni kalcijum je promena svojstava, kao što su, na primer, kinetika, osetljivost, brzina, amplituda i elektrofiziološke karakteristike kalcijumovog protoka ili kretanja koje se javlja u ćeliji ili njenom delu. U nekim izvođenjima, efekat na intracelularni kalcijum je promena u bilo kom intracelularnom procesu modulacije kalcijuma, uključujući unos kalcijuma kontrolisanog depoima, puferovanje citozolnog kalcijuma i nivoe kalcijuma ili kretanje kalcijuma u, izvan ili unutar intracelularnog depoa kalcijuma. Svaki od ovih aspekata se procenjuje na različite načine, uključujući, ali ne ograničavajući se na, procenu nivoa kalcijuma ili drugih jona (posebno katjona), kretanje kalcijuma ili drugih jona (posebno katjona), fluktuacije nivoa kalcijuma ili drugih jona (posebno katjona), kinetiku tokova kalcijuma ili drugih jona (posebno katjonskih) i/ili transport kalcijuma ili drugih jona (posebno katjona) kroz membranu. Promena je svaka takva promena koja je statistički značajna. Tako, na primer, u nekim realizacijama, ako se kaže da se intracelularni kalcijum u ispitivanoj ćeliji i kontrolnoj ćeliji razlikuje, takve razlike su statistički značajna razlika.
[0110] Modulacija intracelularnog kalcijuma je svaka izmena ili regulisanje intracelularnog kalcijuma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, promenu koncentracije ili nivoa kalcijuma u citoplazmi i/ili intracelularnim organelama za deponovanje kalcijuma, npr., endoplazmatičnom retikulumu, promenu u kretanju kalcijuma u, iz i unutar ćelije ili intracelularnog depoa kalcijuma ili organele, promenu u lokaciji kalcijuma unutar ćelije i promenu kinetike ili drugih svojstava kalcijumskih tokova u, iz i unutar ćelija. U nekim realizacijama, intracelularna kalcijumska modulacija podrazumeva izmenu ili podešavanje, npr., redukciju ili inhibiciju ulaska kalcijuma kontrolisanog depoima, puferovanje citozolnog kalcijuma, nivoa kalcijuma ili kretanje kalcijuma u, izvan ili unutar intracelularnog depoa kalcijuma ili organele i/ili nivoa bazalnog ili deponovanog citozolnog kalcijuma. Modulacija intracelularnog kalcijuma podrazumeva izmenu ili prilagođavanje receptorski-posredovanog kretanja jona (npr. kalcijuma), kalcijumski priliv ili isticanje iz ćelije i/ili preuzimanje jona (npr., kalcijuma) u ili otpuštanje iz intracelularnih odeljaka, uključujući, na primer, endozome i lizozome.
[0111] Kako se ovde koristi, "uključen u", u odnosu na odnos između proteina i aspekt intracelularnog kalcijuma ili intracelularne regulacije kalcijuma znači da kada je ekspresija ili aktivnost proteina u ćeliji smanjena, izmenjena ili eliminisana, nalazi se povezano ili udruženo smanjenje, promena ili eliminacija jednog ili više aspekata intracelularnog kalcijuma ili intracelularne regulacije kalcijuma. Takva promena ili smanjenje ekspresije ili aktivnosti se javlja usled promene ekspresije gena koji kodira protein ili izmenama nivoa proteina. Protein koji je uključen u aspekt intracelularnog kalcijuma, kao što je, na primer, ulazak kalcijuma kontrolisan depoima, stoga je onaj koji obezbeđuje ili učestvuje u aspektu intracelularnog kalcijuma ili intracelularne regulacije kalcijuma. Na primer, protein koji obezbeđuje ulazak kalcijuma koji je kontrolisan depoima je STIM protein i / ili Orai protein.
[0112] Kao što se ovde koristi, protein koji je komponenta kalcijumovog kanala je protein koji učestvuje u multi-proteinskom kompleksu koji obrazuje kanal.
[0113] Kao što se ovde koristi, "ulazak katjona" ili "ulazak kalcijuma" u ćeliju se odnosi na ulazak katjona, kao što je kalcijum, u intracelularnu lokaciju, kao što je citoplazma ćelije ili u lumen intracelularne organele ili mesto za skladištenje. Stoga, u nekim realizacijama, ulazak katjona je, na primer, kretanje katjona u ćelijsku citoplazmu iz ekstracelularnog medijuma ili iz intracelularne organele ili mesta za skladištenje, ili kretanje katjona u intracelularnu organelu ili mesto za skladištenje iz citoplazme ili ekstracelularnog medijuma. Kretanje kalcijuma u citoplazmu iz intracelularne organele ili mesta za skladištenje se takođe naziva "oslobađanje kalcijuma" iz organele ili mesta skladištenja.
[0114] Kako se ovde koristi, "ćelijski odgovor" se odnosi na bilo koji ćelijski odgovor koji je rezultat kretanja jona u ili iz ćelije ili unutar ćelije. U nekim realizacijama, ćelijski odgovor je povezan sa bilo kojom ćelijskom aktivnošću koja je, bar delimično, zavisna od jona kao što je, na primer, kalcijum. Takve aktivnosti opciono uključuju, na primjer, promet ćelija, ekspresiju gena, endocitozu, egzocitozu, ćelijski promet i apoptotičku ćelijsku smrt.
[0115] Kao što se ovde koristi, "imune ćelije" uključuju, ćelije imunog sistema i ćelije koje obavljaju funkciju ili aktivnost u imunom odgovoru, kao što su, ali ne ograničavajući se na, T-ćelije, B-ćelije, limfocite, makrofage, dendritske ćelije, neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite, plazma ćelije, bele krvne ćelije, ćelije koje predstavljaju antigen i ćelije prirodne ubice.
[0116] Kao što se ovde koristi, "citokin" ili "citokini" se odnose na male rastvorljive proteine koji se izlučuju od strane ćelija koji u nekim izvođenjima, menjaju ponašanje ili osobine sekretujuće ćelije ili druge ćelije. Citokini se vezuju za receptore citokina i pokreću ponašanje ili svojstvo unutar ćelije, na primer proliferaciju ćelija, smrt ili diferencijaciju. Primeri citokina uključuju, ali nisu ograničeni na, interleukine (npr. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1.alfa, IL-1.beta i IL-1 RA), faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF), faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), onkostatin M, eritropoetin, faktor inhibicije leukemije (LIF), interferoni, B7.1 (takođe poznat kao CD80), B7.2 (takođe poznat kao B70, CD86), članovi TNF familije (TNF-alfa, TNF-beta, LT- beta, CD40 ligand, Fas ligand, CD27 ligand, CD30 ligand, 4- 1 BBL, Trail) i MIF.
[0117] "Unošenje kalcijuma kontrolisano depoima" ili "SOCE" se odnosi na mehanizam kojim je oslobađanje kalcijumovih jona iz intracelularnih depoa koordinisano sa jonskim prilivom preko plazma membrane.
[0118] Homestaza ćelijskog kalcijuma je rezultat sumiranja regulatornih sistema uključenih u kontrolu intracelularnih nivoa kalcijuma i kretanja. Ćelijska homeostaza kalcijuma se postiže, barem delimično, vezivanjem kalcijuma i kretanjem kalcijuma u i izvan ćelije preko plazma membrane i unutar ćelije kretanjem kalcijuma preko membrana intracelularnih organela, uključujući, na primer, endoplazmatični retikulum, sarkoplazmatični retikulum, mitohondrije i endocitne organele, uključujući endozome i lizozome.
[0119] Kretanje kalcijuma duž ćelijskih membrana je izvršeno od strane specijalizovanih proteina. Na primer, kalcijum iz ekstracelularnog prostora ulazi u ćeliju kroz različite kanale kalcijuma i izmenjivače natrijuma/kalcijuma i aktivno se istiskuje iz ćelije pomoću kalcijumskih pumpi i razmenjivača natrijuma/kalcijuma. Kalcijum se takođe oslobađa iz internih depoa preko inozitol trisfosfatnih ili rianodinskih receptora i verovatno je preuzet iz ovih organela pomoću kalcijumskih pumpi.
[0120] Ulasci kalcijuma u ćelije, bilo kojim od nekoliko generalnih klasa kanala, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kanale kalcijuma kontrolisane naponom (VOC), kanale kalcijuma kontrolisane depoima (SOC) i izmenjivačivama natrijuma/kalcijuma koji funkcionišu u reverznom režimu. VOC kanali su aktivirani depolarizacijom membrane i nalaze se u ekscitabilnim ćelijama poput nerava i mišića i uglavnom se ne nalaze u ćelijama koje nisu ekscitabilne. Pod nekim uslovima, Ca<2>ulazi u ćelije preko izmjenjivača Na<+>-- Ca<2+>koji funkcionišu u reverznom režimu.
[0121] Endocitoza obezbeđuje drugi proces pomoću koga ćelije preuzimaju kalcijum iz vanćelijskog medijuma preko endozoma. Pored toga, neke ćelije, npr., egzokrine ćelije, oslobađaju kalcijum putem egzocitoze.
[0122] Koncentracija citzolnog kalcijuma je usko regulisana sa nivoima mirovanja koji se obično procenjuju na približno 0,1 mu.M u ćelijama sisara, dok je ekstracelularna koncentracija kalcijuma tipično oko 2 mM. Ova uska regulacija olakšava transdukciju signala u i unutar ćelija preko prolaznog toka kalcijuma duž plazma membrane i membrana intracelularnih organela. Postoji mnoštvo intracelularnog transporta kalcijuma i puferskih sistema u ćelijama koje služe za oblikovanje intracelularnih kalcijumskih signala i održavanje niskih koncentracija citoplazmatskog kalcijuma u mirovanju. U ćelijama u mirovanju, glavne komponente uključene u održavanje bazalnih nivoa kalcijuma su kalcijumske pumpe i curenje u endoplazmatičnom retikulumu i plazma membrani. Poremećaj nivoa citozolnog kalcijuma u mirovanju utiče na prenos takvih signala i dovodi do defekata u brojnim ćelijskim procesima. Na primer, proliferacija ćelija uključuje, produženu sekvencu za signalizaciju kalcijuma. Ostali ćelijski procesi koji uključuju, ali nisu ograničeni na, sekreciju, signalizaciju i oplodnju, uključuju signalizaciju kalcijuma.
[0123] Receptori na površini ćelije koji aktiviraju fosfolipazu C (PLC) stvaraju citozolne Ca<2+>signale iz intra- i ekstra- ćelijskih izvora. Početni prolazni porast [Ca<2+>]i, (intracelularne koncentracije kalcijuma) je rezultat oslobađanja Ca<2+>iz endoplazmatičnog retikuluma (ER), koji je pokrenut PLC proizvodom, inozitol-1,4,5-trisfosfatom (P3), koji otvara IP3 receptore u ER-u. (Streb i sar. Nature, 306, 67-69, 1983). Sledeća faza ustaljenog ulaska Ca<2+>kroz plazma membranu potom sledi, kroz specijalizovane kanale kalcijuma (SOC) kontrolisane zalihama, (u slučaju imunih ćelija, SOC kanali su kanali kalcijuma koji se aktiviraju otpuštanjem kalcijuma (CRAC)) u plazma membranu. Ulazak Ca<2+>(SOCE) kontrolisanog zalihama je proces u kome samo pražnjenje depoa Ca<2+>aktivira Ca<2+>kanale u plazma membrani da se pomogne dopuna depoa (Putney, Cell Calcium, 7, 1-12, 1986; Parekh i sar., Physiol. Rev.757-810; 2005).
SOCE funkcioniše više od jednostavnog obezbeđenja Ca<2+>za dopunjavanje depoa, ali sam generiše ustaljene Ca<2+>signale koji kontrolišu takve osnovne funkcije, kao što su ekspresija gena, ćelijski metabolizam i egzocitoza (Parekh i Putney, Physiol. Rev.85, 757-810 (2005).
[0124] U limfocitima i mastocitima, aktivacija antigena ili Fc receptora dovodi do oslobađanja Ca<2+>iz intracelularnih depoa, što dovodi do priliva Ca<2+>kroz CRAC kanale u plazma membrani. Naknadni porast intracelularnog Ca<2+>aktivira kalcineurin, fosfatazu koja reguliše faktor transkripcije NFAT. U mirovanju ćelija, NFAT je fosforilovan i nalazi se u citoplazmi, ali kada se defosforiše kalcineurinom, NFAT se translocira u jezgro i aktivira različite genetske programe u zavisnosti od uslova stimulacije i tipa ćelije. Kao odgovor na infekcije i tokom odbacivanja transplantata, NFAT partneri sa transkripcionim faktorom AP-1 (Fos-Jun) u jezgru "efektorskih" T ćelija, na taj način transaktiviraju gene citokina, gene koji regulišu proliferaciju T ćelija i druge gene koji diriguju aktivni imuni odgovor (Rao i sar., Annu Rev Immunol, 1997; 15: 707-47). Nasuprot tome, u T ćelijama koje prepoznaju sopstvene antigene, NFAT se aktivira u odsustvu AP-1 i aktivira transkripcijski program poznat kao "anergija" koji potiskuje autoimune odgovore (Macian i sar., Transkripcijski mehanizmi koji podležu toleranciji limfocita. Cell. 2002 Jun. 14; 109(6):719-31). U podklasi T ćelija, poznatih kao regulatorne T ćelije koje suprimiraju autoimunost posredovanu samoreaktivnim efektorskim T ćelijama, NFAT partneri sa faktorima transkripcije FOXP3 za aktiviranje gena odgovornih za supresorsku funkciju (Wu i sar., Cell, 2006 Jul. 28; 126(2):375-87; Rudensky A Y, Gavin M, Zheng Y. Cell.2006 Jul.28; 126(2):253-256).
[0125] Endoplazmatični retikulum (ER) obavlja različite procese. ER ima ulogu i depoa koji je osetljiv na agonist i preklapanje/obrada proteina se odvija unutar njegovog lumena. Ovde, brojni Ca<2+>- zavisni proteini haperona obezbeđuju da su novo sintetisani proteini ispravno uvijeni i poslati na odgovarajuću destinaciju. ER je takođe uključen u promet vezikula, oslobađanje stresnih signala, regulisanje metabolizma holesterola i apoptozu. Mnogi od ovih procesa zahtevaju intraluminalni Ca<2+>, a nepravilno proteinsko uvijanje, stresni odgovori ER, i apoptoza su verovatno izazvani pražnjenjem Ca<2+>iz ER-a tokom dužeg vremenskog perioda. Zbog svoje uloge kao izvora Ca<2+>, jasno je da sadržaj Ca<2+>ER mora opadati nakon stimulacije. Međutim, da bi se sačuvao funkcionalni integritet ER, vitalno je da sadržaj Ca<2+>ne bude isuviše nizak ili da se održava na niskom nivou. Popravljanje ER sa Ca<2+>je stoga centralni proces za sve eukariotske ćelije. S obzirom da pad u sadržaju Ca<2+>ER-a aktivira kanale Ca<2+>koji su kontrolisani depoima u plazma membrani, veruje se da je glavna funkcija ovog ulaznog puta Ca<2+>održavanje Ca<2+>nivoa ER-a koji su neophodni za pravilnu sintezu proteina i uvijanje. Međutim, kanali Ca<2+>kontrolisani depoima imaju druge važne uloge.
[0126] Razumevanje ulaska kalcijuma kontrolisano depoima je obezbeđeno elektrofiziološkim ispitivanjima koja su utvrdila da proces pražnjenja depoa aktivira struju Ca<2+>u mastocitima koja se naziva Ca<2+>struja aktivirana oslobađanjem Ca<2+>ili ICRAC. ICRACje ne-naponski aktivirana, unutrašnja ispravljačka struja i izuzetno je selektivna za Ca<2+>. Nalazi se u nekoliko tipova ćelija uglavnom hemopoetskog porekla. ICRACnije jedina struja koja zavisi od zaliha, a sada je očigledno da priliv iz zaliha obuhvata familiju Ca<2+>- propusnih kanala, sa različitim osobinama u različitim tipovima ćelija. ICRACje bila prva struja Ca<2+>koja zavisi od rezervi koja će biti opisana i ostaje popularan model za proučavanje priliva koji je kontrolisan depoima.
[0127] Efekti jedinjenja ili agenasa na intracelularni kalcijum, mogu biti praćeni korišćenjem različitih metoda skrininga/identifikacije koje omogućavaju direktnu ili indirektnu procenu ili merenje ćelijskog (uključujući citozolnog i intracelularnih organela ili odeljka) kalcijuma i/ili kretanja jona u, unutar ili izvan ćelije, organele, skladišta (depoa) kalcijuma ili njegovih delova (npr. membrane). Različite metode se mogu koristiti za procenu nivoa kalcijuma i kretanja jona ili fluksa. Posebna metoda koja se koristi i korišćeni uslovi zavise od toga da li se određeni aspekt intracelularnog kalcijuma prati ili procenjuje. Na primer, u nekim aspektima, reagensi i uslovi, mogu biti korišćeni za specifično procenjivanje ulaska kalcijuma kontrolisanog depoima, nivoa citozolnog kalcijuma u mirovanju, puferovanja kalcijuma, nivoa kalcijuma i preuzimanja ili otpuštanja iz intracelularnih organela i kalcijumskih depoa. Alternativno, efekat jedinjenja ili agensa na intracelularni kalcijum, može biti praćen ili procenjivan pomoću, na primer, ćelije, intracelularne organele ili odeljka za čuvanje kalcijuma, membrane (uključujući, na primer, odvojene membrane ili lipidnog dvosloja) ili sistem za testiranje bez ćelija (npr. spoljne membranske vezikule). Generalno, neki aspekt intracelularnog kalcijuma se nadgleda ili procenjuje u prisustvu ispitivanog agensa i upoređuje sa kontrolom, npr. intracelularnim kalcijumom u odsustvu ispitivanog agensa.
Bolesti, poremećaji ili stanja
[0128] Kliničke studije pokazuju da je CRAC kanal apsolutno potreban za aktivaciju gena koji su u osnovi odgovora T ćelija na antigen. Održavanje ulaska kalcijuma je neophodno za aktivaciju limfocita i adaptivni imuni odgovor. Ulazak kalcijuma u limfocite se prvenstveno odvija kroz CRAC kanale. Povećanje kalcijuma dovodi do aktivacije NFAT-a i ekspresije citokina potrebnih za imunološki odgovor. Inhibiranje ulaska kalcijuma kontrolisanog depoima je efikasan način da se spreči aktivacija T ćelija.
[0129] Inhibicija aktivnosti CRAC kanala sa jedinjenjima koja modulišu intracelularne nivoe kalcijuma obezbeđuje sredstva za pružanje imunosupresivne terapije, kao što je pokazano eliminacijom ulaska kalcijuma kontrolisanog depoima, primećeno kod pacijenata sa teškom kombinovanom imunodeficijencijom (SCID). T ćelije, fibroblasti i, u nekim slučajevima, B ćelije, od pacijenata sa T-ćelijskom imunodeficijencijom ili SCID-om koji imaju glavni defekt u aktivaciji T ćelija, pokazuju jak defekt u ulasku kalcijuma kontrolisanog zalihama. Pacijentima sa SCID-om nedostaje adaptivni imuni odgovor, ali bez oštećenja ili toksičnosti u glavnim organima. Fenotip SCID pacijenta ukazuje da je inhibicija CRAC kanala efikasna strategija imunosupresije.
Bolesti/poremećaji koji uključuju inflamaciju i bolesti/poremećaji u vezi sa imunim sistemom
[0130] U nekim realizacijama, bolesti, poremećaji ili stanja koja su lečena ili sprečena korišćenjem ovde opisanih jedinjenja, koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, njihovi preparati i metode ovde definisane da bi se identifikovala jedinjenja sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, uključuju bolesti, stanja ili poremećaje koji uključuju zapaljenje i/ili koji su povezani sa imunološkim sistemom. Ove bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva, glomerulonefritis, neuroinflamatorne bolesti, kao što je multipla skleroza i poremećaje imunološkog sistema.
[0131] Aktivacija neutrofila (PMN) od strane inflamatornih medijatora je delimično postignuta povećanjem koncentracije citozolnog kalcijuma. Posebno se smatra da kalcijumski priliv kontrolisan depoima igra važnu ulogu u aktivaciji PMN-a. Pokazano je da trauma povećava kalcijumski priliv PMN-om regulisanih depoa i da produženo povećanje koncentracije citozolnog kalcijuma zbog povećanog priliva kalcijuma kontrolisanog depoima verovatno vrši promenu vezivanja odgovora stimulusa na hemotaksine i doprinosi disfunkciji PMN-a nakon povrede. Modulacija PMN citozolne koncentracije kalcijuma preko kalcijumskih kanala koji su kontrolisani depoima, može biti korisna u regulisanju zapaljenja posredovanih PMN-om i štedi kardiovaskularne funkcije nakon povrede, šoka ili sepse.
[0132] Kalcijum igra ključnu ulogu u aktivaciji limfocita. Aktivacija limfocita, npr. antigenskom stimulacijom, rezultira brzim porastom intracelularnih koncentracija slobodnog kalcijuma i aktivacijom transkripcionih faktora, uključujući nuklearni faktor aktiviranih T ćelija (NFAT), NF-kappa.B, JNK1, MEF2 i CREB. NFAT je ključni transkripcioni regulator IL-2 (i drugih citokina) gena. Za održavanje NFAT u transkripciono aktivnom stanju neophodno je održivo povećanje intracelularnog nivoa kalcijuma, a zavisi od unosa kalcijuma koji je regulisan depoima. Smanjenje ili blokiranje unosa kalcijuma kontrolisanog depoima u limfocitima blokira aktivaciju limfocita koja zavisi od kalcijuma. Stoga, u nekim izvođenjima modulacija STIM proteina i / ili Orai proteina, a naročito ulaska kalcijuma kontrolisanog zalihama (npr. redukcija u, eliminacija unošenja kalcijuma kontrolisanog depoima), u limfocitima je postupak za lečenje imuno i imuno-srodnih poremećaja, uključujući, na primer, hronične imunološke bolesti / poremećaje, akutne imunološke bolesti/poremećaje, autoimune i imunodeficijentne bolesti / poremećaje, bolesti/poremećaje koji uključuju inflamaciju, ogransko odbacivanje transplantiranog transplantata i bolest kalema protiv domaćina i izmenjeni (npr. hiperaktivni) imuni odgovori. Na primer, u nekim izvođenjima, tretman autoimune bolesti/poremećaja podrazumeva smanjenje, blokiranje ili eliminaciju unošenja kalcijuma kontrolisanog zalihama u limfocitima.
[0133] Primeri imunoloških poremećaja uključuju, na primer, psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, alogene ili ksenogene transplantacije (organ, koštana srž, matične ćelije i druge ćelije i tkiva) odbacivanja grafta, bolest grafta protiv domaćina, eritematozni lupus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, plućna fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr. Hašimotov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičnu anemija, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični relapsni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.
[0134] U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, njihovi preparati i metode koje su ovde obezbeđene da bi se identifikovala jedinjenja sposobna za moduliranje intracelularnih nivoa kalcijuma, koriste se u vezi sa lečenjem maligniteta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, malignitete limforetikularnog porekla, rak bešike, rak dojke, rak debelog creva, karcinom endometrijuma, rak glave i vrata, rak pluća, melanom, rak jajnika, rak prostate i rak rektuma. Smatra se da ulazak kalcijuma koji je kontrolisan zalihama igra važnu ulogu u ćelijskoj proliferaciji u ćelijama karcinoma.
[0135] Inhibicija SOCE-a je dovoljna da spreči proliferaciju tumorskih ćelija. Pirazolski derivat BTP-2, direktni ICRACblokator inhibira SOCE i proliferaciju u Jurkat ćelijama i ćelijama karcinoma debelog creva. Osim toga, zadržani SOCE zahteva preuzimanje mitohondrijalnog Ca<2+>, a sprečavanje preuzimanja mitohondrijalnog Ca<2+>dovodi do inhibicije SOCE. Stimulacija Jurkat ćelija podstiče zadržavanje SOCE i aktivaciju Ca<2+>zavisne fosfataze kalcineurina koji defosforiliše NFAT, promoviše ekspresiju interleukina-2 i proliferaciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja koja mogu da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma inhibiraju SOCE i koriste se u lečenju kancera ili drugih proliferativnih bolesti ili stanja.
[0136] U nekim realizacijama, bolesti, poremećaji ili uslovi koji su lečeni ili sprečeni korišćenjem ovde opisanih jedinjenja, koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, njihovih preparata i metode koje su ovde obezbeđene da bi se identifikovala jedinjenja koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, uključuju, na primer, hepatična ili oboljenja jetre i poremećaje. Ove bolesti, stanja ili poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, povredu jetre, na primer, usled transplantacije, hepatitisa i ciroze.
[0137] Ulazak kalcijuma regulisan depoima je uključen, kod hronične bolesti jetre, kao i kod transplantacijske povrede nakon hladnog očuvanja-tople deoksigenacije.
[0138] U nekim realizacijama, bolesti, stanja ili poremećaji koji su lečeni ili sprečeni korišćenjem ovde opisanih jedinjenja, koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, njihovi preparati i postupci koji su ovde obezbeđeni da bi se identifikovala jedinjenja koja su sposobna da modulišu intracelularne nivoe kalcijuma, uključuju bubrežne ili bolesti bubrega i poremećaje. Hiperplazija mezangijalnih ćelija je često ključna karakteristika takvih bolesti i poremećaja. U drugim realizacijama, takve bolesti i poremećaji su uzrokovani imunološkim ili drugim mehanizmima povreda, uključujući IgAN, membranski proliferativni glomerulonefritis ili lupus nefritis. Izgleda da disbalansi u kontroli replikacije mezangijalnih ćelija igraju ključnu ulogu u patogenezi progresivne bubrežne insuficijencije. Promet mezangijalnih ćelija u normalnim bubrezima kod odraslih je vrlo nizak, sa stopom obnove manje od 1%. Istaknuta karakteristika bolesti glomerula/bubrega je mezangijalna hiperplazija usled povećane brzine proliferacije ili smanjenog gubitka mezangijalnih ćelija. Kada je proliferacija mezangijalne ćelije indukovana bez gubitka ćelija, na primer zbog mitogene stimulacije, rezultira mezangioproliferativni glomerulonefritis. Podaci ukazuju na to da se regulatori rasta mezangijalnih ćelija, posebno faktori rasta, smatraju da deluju regulisanjem kalcijumskih kanala koji se kontrolisani zalihama. U još nekim realizacijama, modulatori kalcijumskog priliva regulisanog depoima, pomažu u lečenju glomerularnih bolesti, inhibiranjem proliferacije mezangijalnih ćelija.
[0139] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja, modulišu intracelularni kalcijum, kao što su, ali nisu ograničena na, modulaciju (npr. redukciju ili inhibiciju) aktivnosti SOC kanala, kao što je inhibicija aktivnosti CRAC kanala (npr. inhibicija ICRAC, inhibicija SOCE), ćelija imunog sistema (npr. limfocita, leukocita, T ćelija, B ćelija), fibroblasta (ili ćelija izvedenih iz fibroblasta) ili epidermalnih, dermalnih ili ćelija kože (npr. keratinocita). U nekim realizacijama, korak modulacije jednog ili više proteina koji su uključeni u modulaciju intracelularnog kalcijuma (npr. STIM proteina i/ili Orai proteina) uključuje, na primer, smanjenje nivoa, ekspresije, aktivnosti, funkcije i/ili molekulskih interakcija proteina. Na primer, ako ćelija pokazuje povećanje nivoa kalcijuma ili nedostatak regulacije nekog aspekta intracelularne modulacije kalcijuma, npr. ulazak kalcijuma regulisanog depoima, onda u drugim izvođenjima, modulacija uključuje smanjenje nivoa, ekspresije, aktivnosti ili funkcije ili molekularne interakcije proteina, npr STIM proteina i/ili Orai proteina.
[0140] Sledeća opšta metodologija, ovde opisana, obezbeđuje način i postupak izrade i korišćenja jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska i ona je više ilustrativna nego ograničavajuća.
Dalje izmene obezbeđene metodologijom i dodatno nove metode, mogu takođe biti osmišljene kako bi se postigle i služile svrsi pronalaska.
Opšti postupak za pripremu jedinjenja formule (I)
[0141] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu biti pripremljena pomoću sledećih postupaka. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sve promenljive kada se koriste u dole navedenim formulama treba shvatiti da predstavljaju gore opisane grupe u odnosu na formulu (IA). Ove metode se slično mogu primeniti na druga jedinjenja formule (I) (npr. I, i/ili IA-III).
[0142] Shema 1 obezbeđuje opšti postupak za sintezu jedinjenja formule (IA) gde su L1& L2zajedno -NH-CO-, R"' je vodonik ili halogen, a sve druge varijable R, R<1>, R<2>, T, U, V, W, A i Cy su gore opisane u odnosu na formulu (IA)
[0143] Jedinjenje formule 1 može da reaguje sa jedinjenjem formule 2 (npr., fenil hidrazin) da bi se obrazovalo jedinjenje formule 3. Jedinjenje formule 3 zatim može biti nitrovano, npr., korišćenjem smeše koncentrovane H2SO4i koncentrovane HNO3da bi se formiralo jedinjenje formule 4. Redukcija jedinjenja formule 4, kao što je sa FeCl3i hidrazinom u prisustvu aktivnog uglja, daje odgovarajuće jedinjenje amina formule 5°, gde je R"' vodonik. Alternativno, halogenacija, praćena redukcijom jedinjenja formule 4, daje odgovarajuće aminsko jedinjenje formule 5b, gde je R"' halogen. Jedinjenje formule 5a ili 5b može biti kuplovano sa različitim drugim intermedijerima, u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se obezbedilo jedinjenje formule (IA). Jedinjenje formule 5a ili 5b može biti kuplovano sa i. Cy-A-COOH korišćenjem jednog ili više reagenasa za kuplovanje amida kao što su (benzotriazol-1-iloksi) tris (dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat (BOP reagens) ili N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC); ii. sa kiselinskim hloridima formule Cy-A-COCl; ili iii. izocijanatima formule Cy-NCO, gde A je NH.
[0144] Shema 2 obezbeđuje opšti postupak za sintezu jedinjenja formule (IA), gde su L1& L2zajedno -NH-CO-, R"' je vodonik ili halogen, a sve druge varijable R, R<1>, R<2>, T, U, V, W, A i Cy su one koje su gore opisane u odnosu na formulu (IA).
Korak-1
[0145]
Korak-2
[0146]
Korak-1: Keton formule a može biti kondenzovan sa estrom formule b u prisustvu baze, kao što je metalni alkoksid, npr., natrijum etoksid, za dobijanje diketona formule 1.
Korak-2: Jedinjenje formule 1 može biti konvertovano u jedinjenje pirazola formule 2a reakcijom sa hidrazinom. Jedinjenje formule 2a može reagovati sa jedinjenjem formule 2b, gde je Lg odlazeća grupa (kao što je halogen) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je karbonat alkalnog metala, npr. Cs2CO3, da se dobije jedinjenje formule 4 koje može biti podvrgnuto sličnoj sekvenci transformacija, kao što je gore opisano u šemi 1, kako bi se dobilo jedinjenje formule IA.
[0147] Shema 2A obezbeđuje opšti postupak za sintezu jedinjenja formule (IA), gde L1& L2zajedno predstavljaju -CO-NH-, R'" je vodonik ili halogen, a sve druge varijable R, R<1>, R<2>, T, U, V, W, A i Cy su one gore opisane u odnosu na formulu (IA).
[0148] Jedinjenje formule 2a može da reaguje sa jedinjenjem formule 2c, gde je Lg odlazeća grupa (kao što je halogen) u prisustvu pogodne baze, kao što je karbonat alkalnog metala, npr. Cs2CO3, da se dobije jedinjenje formule 4a, koje onda može biti hidrolizovano da bi se dobilo jedinjenje formule 5c. Jedinjenje formule 5c može biti kuplovano sa Cy-A-NH2, korišćenjem jednog ili više reagenasa amidnog kuplovanja kao što su (benzotriazol-l-iloksi) tris (dimetamino) fosfonijum heksafluorofosfat (BOP reagens) ili N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC).
[0149] Slične metodologije sa određenim modifikacijama koje su poznate stručnjacima u stanju tehnike, mogu biti korišćene za sintetisanje jedinjenja formule I, i/ili IA-III, pri čemu se mora shvatiti da varijable predstavljaju one grupe, gore opisane u odnosu na formulu I, i/ili IA-III, korišćenjem pogodnih intermedijera i reagenasa.
Eksperimentalno
[0150] U ovom opisu su korišćene sledeće skraćenice: EDC.HCl [N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil] karbodiimid hidrohlorid], HOBt [Hidroksibenzotriazol], TEA (trietilamin), DMF (dimetil formamid), AcOEt (etil acetat), DCM (dihlorometan), DMSO (dimetil sulfoksid), THF (tetrahidrofuran). Osim ukoliko nije drugačije pomenuto, izvršenje realizacije podrazumeva raspodelu reakcione smeše između vodene i organske faze naznačene u zagradama, odvajanje i sušenje organskog sloja preko Na2SO4i isparavanje rastvarača da bi se dobio ostatak. Osim ako nije drugačije naznačeno, prečišćavanje podrazumeva hromatografiju na koloni, korišćenjem silika gela kao stacionarne faze i smeše petroleum etra (ključanje na 60-80 ° C) i etil acetata ili dihlorometana i metanola odgovarajuće polarnosti, kao mobilnih faza. ST (ili st) podrazumeva sobnu temperaturu (~25-28 °C).
Intermedijer 1: 1,3-diciklopropilpropan-1,3-dion: Natrijum etoksid (8 g, 117,64 mmol) je dodat u rastvor ciklopropil metil ketona (5 g, 59,4 mmol) i metil ciklopropan karboksilata (12 ml, 118,9 mmol) u DMSO (30 mL). Dobijena smeša je zagrejana na 60 ° C preko noći i zatim ohlađena do 0 ° C. Nakon gašenja reakcije sa 6N HCl, obrada (H2O/AcOEt) daje naslovljeno jedinjenje, u obliku smeđe tečnosi koja je korišćena bez bilo kakvog prečišćavanja.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 16,05 (bs, 0,6H), 5,72 (s, 0,6H) 3,78 (s, 0,8H), 2,08-2,0 (m, 0,8H), 1,62-1,53 (m, 1,2H), 1,12-1,05 (m, 4H), 0,97-0,83 (m, 4H). MS (m/z): 153,2 [M H]<+>.
Intermedijer 2: 1-ciklopropil-4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion: Sledi postupak sličan onom koji je opisan za intermedijer 1. Iz ciklopropil metil ketona (10 g, 119 mmol), etil 2,2,2-trifluoroacetata (29 ml, 237 mmol), DMSO (60 mL) i natrijum etoksida (16,1 g, 237 mmol), naslovljeno jedinjenje (15g) je dobijeno u obliku smeđe tečnosti i korišćeno je u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 5,65 (s, 2H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H).
Intermedijer 3: 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il) butan-1,3-dion: Praćen je postupak sličan onom, opisanom za intermedijer 1. Iz 1-(furan-2-il) etanona (5 g, 45,4 mmol), etil 2,2,2-trifluoroacetata (12,9 g, 90,8 mmol), DMSO (30 mL) i natrijum etoksida (6,2 g, 90,8 mmol), naslovljeno jedinjenje je kvantitativno dobijeno u obliku braon tečnosti i korišćeno je bez prečišćavanja.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,10 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J 1, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,70 (s, 1H).
Intermedijer 4: 3,5-diciklopropil-1H-pirazol: Intermedijer 1 (5,3 g, 35 mmol) i hidrazin hidrat (1,8 mL, 38,3 mmol) u etanolu (20 mL) su refluksovani preko noći. Obrada (H2O/ AcOEt), nakon hlađenja smeše do sobne temperature daje naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance, braon boje. Tt: 161-164 °C.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 15,2 (bs, 1H), 5,65 (s, 1H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,18- 1,14 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 4H). MS (m/z): 149,04 [M H]<+>.
Intermedijer 5: 5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 2 (0,120 g, 0,66 mmol) i hidrazin hidrat (0,04 mL, 0,72 mmol) su rastvoreni u etanolu (6 mL) i refluksovani preko noći. Tretiranje (H2O/ACOEt), praćeno hlađenjem smeše do ST je dalo naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance, braon boje (0,114 g).
Intermedijer 6: 5-(furan-2-il)-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Praćen je postupak sličan onom, opisanom za intermedijer 4. Od intermedijera 3 (4 g, 19,4 mmol) i fenil hidrazina (2,31 g, 21,3 mmol), naslovljeno jedinjenje je dobijeno u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,52-7,48 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,36-6,33 (m, 1H), 5,96 (d, J 7,4, 1H).
Intermedijer 7: 1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina:
Intermedijer 6 (2,84 g, 10,2 mmol) je rastvoren u acetonu (120 ml) i u njega je dodat rastvor KMNO4(11,2 g, 71,45 mmol u 135 ml vode). Ova smeša je zagrejana na 60 ° C tokom 3h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Zatim je u reakcionu smešu dodat izopropil alkohol i mešano je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je uparen na visokom vakuumu. Ostatak je rastvoren u 1N NaOH i ispran sa petroletrom. Vodeni sloj je zakiseljen sa rastvorom 2N HCl da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na visokom vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,3 g) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,57-7,42 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).
Intermedijer 8: metil 1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilat:
Intermedijer 7 (1,55 g, 6,0 mmol) je rastvoren u MeOH (15 ml), ohlađen na 0 ° C i dodat je tionil hlorid (1,3 ml, 18,2 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 60 ° C tokom noći. Obrada (AcOEt:H2O), praćena evaporacijom pod visokim vakuumom daje naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,51-7,47 (m, 3H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Intermedijer 9: 3,5-diciklopropil-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol: Rastvor intermedijera 4 (2,0 g, 13,5 mmol) i Cs2CO3(5,51 g, 40,5 mmol) u DMSO (15 mL) je zagrejan na 160 ° C pod azotom, tokom 0,5 h. U smešu je dodat 4-hloro-1-nitro benzen (6,38 g, 40,5 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 4 h. Tretiranjem (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (0,8 g).<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,32 (d, J 9,0, 2H), 7,92 (d, J 9,0, 2H), 5,76 (s, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 4H).
Intermedijer 10: 3,5-diciklopropil-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol: Rastvor intermedijera 4 (2,0 g, 13,5 mmol) i K2CO3(5,5 g, 40,6 mmol) u DMSO (20 mL) su zagrejani na 120 ° C pod azotom, tokom 0,5 h. U ovu smešu je dodat 3,4-difluoro-1-nitrobenzen (2,15 g, 13,5 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 2 h. Tretiranje (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (3,16 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,19-8,12 (m, 2H), 7,78 (t, J 7,9, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,68-1.58 (m, 1H), 1,08-0,92 (m, 4H), 0,82-0,74 (m, 2H), 0,72-0,65 (m, 2H).
Intermedijer 11: 2-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridin: Rastvor intermedijera 4 (8,0 g, 54,05 mmol) i K2CO3(27,96 g, 202,6 mmol) u DMSO (60 mL) je zagrejan na 110 ° C pod azotom, tokom 0,5 h. U smešu je dodat 2-hloro-5-nitro piridin (12,8 g, 80,75 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 2 h. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju naslovljeno jedinjenje (3,03 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,24 (d, J 2,6, 1H), 8,51 (dd, J 2,6, 9,9, 1H), 8,10 (d, J 9,2, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,06-0,93 (m, 4H), 0,82-0,64 (m, 4H).
Intermedijer 12: etil 6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) nikotinat: Rastvor intermedijera 4 (2,0 g, 13,5 mmol) i K2CO3(5,6 g, 40,5 mmol) u DMSO (15 mL) je zagrejan na 120 ° C pod azotom, tokom 0,5 h. U smešu je dodat etil-6-hloronikotinat (3,8 g, 20,3 mmol) i mešano je na 160 ° C tokom 4 h. Obradom (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (0,26 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,95-8,90 (m, 1H), 8,38 (dd, J 2,2, 8,7, 1H), 7,91 (d, J 8,7, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,35 (q, J 4,12, 2H), 2,88-2,78 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,33 (t, J 7,1, 3H), 0,99-0,85 (m, 4H), 0,62-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 298,3 ([M+H]<+>).
Intermedijer 13: 5-ciklopropil-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol:
Korisćen je postupak sličan onom koji je praćen za intermedijer 9. Iz intermedijera 5 (1,0 g, 5,67 mmol), Cs2CO3(5,5 g, 16,9 mmol), DMSO (4 mL) i 4-hloro-1-nitro benzena (1,93 g, 14,1 mmol) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0,7 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,38 (d, J 7,08, 2H), 7,92 (d, J 7,08, 2H), 6,32 (s, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H), MS (m / s): 298,15 [M+ H]<+>.
Intermedijer 14: 5-ciklopropil-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Rastvor intermedijera 5 (6,3 g, 35 mmol) i K2CO3(14,6 g, 105 mmol) u DMSO (20 mL) je zagrejan na 120 ° C pod azotom, tokom 30 minuta. U ovu smešu je dodat 1,2-difluoro nitrobenzen (5,68 g, 35 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 2 h.
Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju naslovljeno jedinjenje (7,52 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,49 (dd, J 2,4, 9,9, 1H), 8,47-8,27 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,84-0,74 (m, 2H).
Intermedijer 15: 5-ciklopropil-1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 5 (1g, 5,7 mmol) i 3,4,5-trifluoronitrobenzen (1g, 5,7 mmol) su rastvoreni u THF-u i dodat je natrijum hidrid (274 mg, 11,3 mmol). Smeša je refluksovana tokom 2 h, a reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena vodom. Obrada (H2O/AcOEt) daje željeni proizvod u obliku žute, gumaste tečnosti.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,05-8,01 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,80-0,71 (m, 2H).
Intermedijer 16: 2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitropiridin:
Rastvor intermedijera 5 (1,0 g, 5,67 mmol) i K2CO3(2,35 g, 17,03 mmol) u DMSO (10 mL) je zagrejan na 90 ° C pod azotom, tokom 30 minuta. U smešu je dodat 2-hloro-5-nitro piridin (1,35 g, 8,5 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 2 h. Obradom (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (0,30 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,33 (d, J 2,5, 1H), 8,62 (dd, J 2,8, 9,0, 1H), 8,19 (d, J 9,0, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H).
Intermedijer 17: 2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitropirimidin: Intermedijer 5 (500 mg, 2,84 mmol) i 2-hloro-4-nitropirimidin (452 mg, 2,84 mmol) su rastvoreni u THF-u i ohlađeni do 0 ° C. U ovu smešu polako je dodat natrijumhidrid (136 mg, 5,7 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do refluksa. Nakon jednog sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena vodom. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju željeni proizvod (455 mg) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,58 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,82-0,75 (m, 2H).
Intermedijer 18: metil 1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilat:
Intermedijer 8 (2 g, 7,4 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (15 ml), ohlađen do 0 ° C i dodata je smeša za nitrovanje (6 ml HNO3i 6 ml H2SO4), u kapima. Reakciona smeša je zagrejana do 60 ° C tokom noći. Obrada (AcOEt:H2O) i prečišćavanje na silika gelu (silika gel mesh 60-120) korišćenjem EA i petroletra (3: 97) kao eluenta daju naslovljeno jedinjenje (850 mg) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,37 (d, J 9, 2H), 7,68 (d, J 9, 2H), 7,31 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Intermedijer 19: [1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il] metanol:
Intermedijer 18 (0,662 g, 2,1 mmol) je rastvoren u smeši THF (5 ml) i MeOH (5 ml) i dodat je natrijum borhidrid (79 mg, 2,1 mmol). Boja reakcione smeše je promenjena u ružičastu, a zatim su dodate dve kapi vode u smešu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a u ovoj fazi boja je promenjena u ružičastu do bledo žute. Reakciona smeša je ostavljena da se dalje meša preko noći. Obradom (AcOEt/H2O) i isparavanjem organskog sloja pod vakuumom dobija se naslovljeno jedinjenje (558 mg) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,42 (d, J 8,9, 2H), 8,01 (d, J 8,9, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,77 (t, J 5,4, 2H), 4,63 (d, J 5,4, 2H).
Intermedijer 20: 1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karbaldehid:
Oksalilhlorid (0,32 ml, 3,8 mmol) je rastvoren u DCM-u, ohlađen na - 78 ° C i dodat je DMSO (0,5 ml, 7,6 mmol) i mešano je tokom 30 min. U ovo je dodat intermedijer 19 (550 mg, 1,9 mmol), mešano na -78 ° C tokom 20 min i dodat je trietil amin (1,06 ml, 7,6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 0 ° C i zatim lagano zagrejana do sobne temperature. Obrada (H2O/AcOEt) daje naslovljeno jedinjenje (375 mg). 9,85 (s, 1H), 8,41 (d, J 8,6, 2H), 7,99 (d, J 8,5, 2H), 7,84 (s, 1H).
Intermedijer 21: 5- (fluorometil)-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 19 (0,5 g, 1,75 mmol) je rastvoren u DCM-u (10 ml) i reakciona smeša je ohlađena do 0 ° C. U smešu je dodat u kapima (Dietilamino) sumpor trifluorid (0,46 ml, 3,5 mmol) i ostavljeno je da se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM-om i isprana vodom. DCM je uklonjen na rotacionom evaporatoru da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem EA i petroletra (7: 97) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,41 g) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,42 (d, J 9, 2H), 7,86 (d, J 9, 2H), 6,94 (d, J 3,4, 1H), 5,42 (d, J 48,4, 2H).
Intermedijer 22: 5-(difluorometil)-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 20 (500 mg, 1,75 mmol) je rastvoren u DCM-u, ohlađen do 0 ° C i dodat je (Dietilamino) sumpor trifluorid (0,46 ml, 3,5 mmol). Ova smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 30 min. Voda je dodata u reakcionu smešu i odvojeni sloj DCM-om je osušen na anhidrovanom Na2SO4i DCM je uklonjen na rotacionom evaporatoru kako bi se dobio sirovi ostatak. Prečišćavanje (silika gel 60-120 mesh) [EA:Petroletar (60:40)] daje naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,42 (d, J 9,1, 2H), 7,79 (d, J 9,1, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,73 (t, J 53, 1H).
Intermedijer 23: 4-hloro-3,5-diciklopropil-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazol: Intermedijer 10 (1,15 g, 3,40 mmol) je rastvoren u DMF-u i u ovo je dodat Nhlorosukcinimid (0,64 g, 4,8 mmol) na 0 ° C. Zatim je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon završetka reakcije, obradom (EtOAc) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (0,575 g).<1>H-NMR (δ ppm DMSO-d6, 400 MHz): 8,18-8,09 (m, 2H), 7,64 (t, J 8,3, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,68-0,60 (m, 4H).
Intermedijer 24: 4-hloro-5-ciklopropil-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol:
Intermedijer 13 (1g, 3,36 mmol) je rastvoren u DMF-u i u ovo je dodat N- hlorosukcinimid (0,54 g, 4,0 mmol) na 0 ° C. Zatim je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon završetka reakcije, tretiranjem (EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje (0,802 mg).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6,400 MHz): 8,39 (d, J 9, 2H), 7,82 (d, J 9, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H).
Intermedijer 25: 5-ciklopropil-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 14 (1,05 g, 3,40 mmol) je rastvoren u DMF-u i rastvoru je dodat N-hlorosukcinimid (0,545 g, 4,08 mmol) na 0 ° C. Zatim je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon završetka reakcije, tretiranje (EtOAc) i prečišćavanje daju naslovljeno jedinjenje (1 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,23-8,16 (m, 2H), 7,72 (t, J 7,5, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H).
Intermedijer 26: 2-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-5-nitropiridin: Intermedijer 16 (1,5 g, 5,0 mmol) je rastvoren u DMF-u i u ovo je dodat N-hlorosukcinimid (0,8 g, 6 mmol) na 0 ° C. Zatim je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon završetka reakcije, tretiranjem (EtOAc) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (0,802 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,34 (d, J 2,5, 1H), 8,65 (dd, J 2,5, 9, 1H), 8,09 (d, J 9, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H).
Intermedijer 27: 4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) anilin: Rastvoru intermedijera 9 (0,85 g, 3,15 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 15 mL) dodati su prašak gvožđa (0,88 g, 15,8 mmol) i amonijum hlorid (17 mg, 0,3 mmol) i smeša je refluksovana tokom pola sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) nakon koncentrisanja kombinovanih slojeva daje naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (0,68 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,11 (d, J 8,6, 2H), 6,61 (d, J 8,6, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,86-0,77 (m, 4H), 0,61-0,56 (m, 4H). MS (m/z): 240,3 [M H]<+>.
Intermedijer 28: 4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilin: Rastvoru intermedijera 10 (2 g, 7,0 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 30 mL) dodati su prašak gvožđa (1,86 g, 34,8 mmol) i amonijum hlorid (30 mg, 0,7 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daju naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (1,34 g).
Intermedijer 29: 4-(4-hloro-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilin:
Rastvoru intermedijera 23 (0,57 g, 1,8 mmol) u EtOH/H2O (2: 1, 7,5 mL) dodati su prašak gvožđa (0,48 g, 8,9 mmol) i amonijum hlorid (9 mg, 0,17 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) nakon koncentrisanja kombinovanih slojeva daje intermedijer 29 u obliku žute, čvrste supstance (0,46 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,02 (t, J 8,6, 1H), 6,45-6,38 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 291,98 [M+ H]<+>.
Intermedijer 30: 6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-amin: Rastvoru intermedijera 11 (0,77 g, 2,86 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 15 mL) dodati su prašak gvožđa (0,79 g, 14,17 mmol) i amonijum hlorid (15 mg, 0,28 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) nakon koncentrisanja kombinovanih slojeva daje intermedijer 30 u obliku žute, čvrste supstance (0,570 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,75 (d, J 2,5, 1H), 7,27 (d, J 8,6, 1H), 7,06 (dd, J 2,7, 8,6, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,39-2,27 (m, 1H), 1,88- 1,74 (m, 1H), 0,90-0,72 (m, 4H), 0,69-0,50 (m, 4H).
Intermedijer 31: 4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]anilin: Praćen je postupak sličan onom koji je korišćen za intermedijer 27. Iz intermedijera 13 (0,69 g, 2,32 mmol), EtOH-H2O (2:1, 12 mL), Fe (0,64 g, 15,8 mmol) i NH4Cl (0,012 mg, 0,22 mmol) dobijeno je naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (0,49 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (d, J 8,64, 2H), 6,65 (d, J 8,64, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,77-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 268,1 [M H]<+>.
Intermedijer 32: 4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] anilin:
Rastvoru intermedijera 24 (0,800 g, 2,41 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 15 mL), dodati su prašak gvožđa (0,67 g, 12,05 mmol) i amonijum hlorid (25 mg, 4,8 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje intermedijer 32 u obliku žute, čvrste supstance (0,720 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (d, J 8,6, 2H), 6,63 (d, J 8,6, 2H), 5,51 (s, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H).
Intermedijer 33: 4-(3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoroanilin:
Rastvoru intermedijera 14 (5 g, 17,00 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 45 mL) dodati su prašak gvožđa (4,75 g, 85,1 mmol) i amonijum hlorid (90 mg, 1,7 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) nakon koncentrisanja kombinovanih slojeva daje naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (4.3 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,16 (t, J 8,5, 1H), 6,50-6,45 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 1,60-1,51 (m, 1H), 0,91-0,82 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H).
Intermedijer 34: 4-(4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilin: Rastvoru intermedijera 26 (1,0 g, 2,88 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 15 mL), dodati su prašak gvožđa (0,8 g, 56 mmol) i amonijum hlorid (300 mg, 5,8 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje intermedijer 34 u obliku bledo žute, čvrste supstance (0,87 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (t, J 8,6, 1H), 6,50-6,45 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 1,72-1,62 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 2H), 0,76-0,67 (m, 2H).
Intermedijer 35: 4-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3,5-difluoroanilin: U rastvor intermedijera 15 (1,36 g, 4,1 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 30 mL), dodati su prašak gvožđa (1,14 g, 20,5 mmol) i amonijum hlorid (21 mg, 0,41 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje naslovljeno jedinjenje (680 mg) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, J 10,6, 2H), 6,24 (s, 2H), 1,59-1,49 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,74-0,66 (m, 2H). MS (m/z): 304,06 ([M+ H]<+>).
Intermedijer 36: 6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-amin:
Rastvoru intermedijera 16 (0,77 g, 2,86 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 9 mL), dodati su prašak gvožđa (0,279 g, 5,00 mmol) i amonijum hlorid (5 mg, 0,09 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) nakon koncentrisanja kombinovanih slojeva daje intermedijer 36 u obliku žute, čvrste supstance (0,239 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,84 (d, J 2,6, 1H), 7,33 (d, J 8,6, 1H), 7,12 (dd, J 2,6, 8,6, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H). MS (m/z): 269,2 [M H]<+>Intermedijer 37: 6-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-amin: U rastvor intermedijera 26 (1,7 g, 5,60 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 1,5 mL), dodati su gvožđe u prahu (1,56 g, 28,0 mmol) i amonijum hlorid (600 mg, 11,2 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje intermedijer 37 u obliku čvrste supstance, žute boje (1,1 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,39 (d, J 8,2, 1H), 7,20 (d, J 8, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H).
Intermedijer 38: 2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-amin: U rastvor intermedijera 17 (0,41 g, 1,41 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 7,5 mL) dodati su prašak gvožđa (466 mg, 1,67 mmol) i amonijum hlorid (8 mg, 0,17 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje intermedijer 38 (0,35 g) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,20 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 2H), 0,80-0,68 (m, 2H). MS (m/z): 267,73 ([M-H]-).
Intermedijer 39: 4-[5-(fluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] anilin:
Rastvoru intermedijera 21 (450 mg, 1,56 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 15 mL) dodati su prašak gvožđa (434 mg, 7,78 mmol) i amonijum hlorid (8 mg, 0,15 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje naslovljeno jedinjenje (335 mg) u obliku žute, čvrste supstance (460 mg).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,16 (d, J 8,6, 2H), 7,12 (d, J 2,8, 1H), 6,65 (d, J 8,6, 2H), 5,5 (s, 2H), 5,4 (d, J 48,3, 2H).
Intermedijer 40: 4-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]anilin: U rastvor intermedijera 22 (0,41 g, 1,41 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 7,5 mL) dodati su prašak gvožđa (0,39 g, 7,78 mmol) i amonijum hlorid (90 mg, 1,7 mmol) i smeša je refluksovana tokom jednog sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/ AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje intermedijer 40 (0,35 g) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, J 8,7, 2H), 7,10 (t, J 53, 1H), 6,64 (d, J 8,7, 2H), 5,60 (s, 2H).
Intermedijer 41: 2-hloro-N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]acetamid: U rastvor intermedijera 27 (600 mg, 2,24 mmol) u dihlorometanu (DCM) na 0 ° C, dodat je hloroacetil hlorid (0,2 mL, 2,39 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min. Obrada (H2O/DCM) daje intermedijer 41, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 42: 2-hloro-N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil} acetamid: U rastvor intermedijera 31 (150 mg, 0,561 mmol) u dihlorometanu (DCM) na 0 ° C, dodat je hloroacetil hlorid (0,05 mL, 0,62 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min. Obrada (H2O/DCM) daje naslovljeno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 43: 2-hloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} acetamid: U rastvor intermedijera 36 (500 mg, 1,86 mmol) u dihlorometanu (DCM) na 0 ° C, dodat je hloroacetil hlorid (0,16 mL, 2.00 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min. Obrada (H2O/DCM) daje intermedijer 43, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 44: 5-ciklopropil-1-(4-jodofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol:
U intermedijer 31 (2 g, 7,49 mmol) u 5 ml vode dodata je konc. HCl (5 ml) i ohlađeno do 0 ° C. U ovo je polako dodat rastvor natrijum nitrita (1g, 15 mmol) i mešano je tokom 15 minuta na 0 ° C. U ovu smešu dodat je rastvor kalijum jodida (2,5 g, 15 mmol) na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Obradom (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se željeni proizvod u obliku žute tečnosti.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,92 (d, J 8,6, 2H), 7,47 (d, J 8,6, 2H), 6,65 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,85-0,77 (m, 2H).
Intermedijer 45: 5-ciklopropil-1-(2-fluoro-4-jodofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol:
U intermedijer 33 (1,9 g, 7,20 mmol) u 5 ml vode, dodata je konc. HCl (5 ml) i ohlađeno je do 0 ° C. U ovaj rastvor dodat je polako natrijum nitrit (1g, 15 mmol) i mešano je tokom 15 minuta, na 0 ° C. U ovu smešu dodat je rastvor kalijum jodida (2,5 g, 15 mmol) na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju željeni proizvod u obliku tečnosti, žute boje.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,01 (dd, J 1,7, 9,5, 1H), 7,79 (dd, J 1,7, 8,4, 1H), 7,45 (t, J 8,1, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 0,92 -0,84 (m, 2H), 0,79-0,71 (m, 2H).
Intermedijer 46: 6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) nikotinska kiselina: U rastvor intermedijera 12 (300 mg, 1 mmol) u THF: H2O (1:1), dodato je kalijum hidroksida (83 mg, 1,5 mmol) i refluksovano tokom 5 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je zakiseljena sa 2N HCl i tretirana (H2O/AcOEt) da se dobije naslovljeno jedinjenje (240 mg).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,3 (bs, 1H), 8,90 (d, J 2,0, 1H), 8,35 (dd, J 2,2, 8,6, 1H), 7,89 (d, J 8,6, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,00-0,82 (m, 4H), 0,75-0,62 (m, 4H).
Intermedijer 47: 4-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzojeva kiselina: Magnezijum (32 mg, 1,32 mmol) i stisak joda su suspendovani u etru pod inertnom atmosferom. Ovoj maloj količini dodat je metil jodid i reakciona smeša je refluksovana da se započne formacija Grignarda. U ovoj fazi dodat je intermedijer 44 (500 mg, 1,32 mmol) i nastavljena je reakcija pod uslovom refluksa. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je ohlađena na ST i nju su dodati suvi ledeni komadi, a zatim konc. HCl. Čvrsti oblik koji je nastao je filtriran i osušen na visokom vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,2 (bs, 1H), 8,11 (d, J 8,6, 2H), 7,82 (d, J 8,6, 2H), 6,7 (s, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H).
Intermedijer 48: 4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzojeva kiselina: Magnezijum (143 mg, 6 mmol) i stisak joda suspendovani su u etru pod inertnom atmosferom. Ovoj maloj količini dodat je metil jodid i reakciona smeša je refluksovana da započne formacija Grignarda. U ovoj fazi je dodat intermedijer
45 (790 mg, 2 mmol) i nastavljena je reakcija pod uslovom refluksa. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i u nju su dodati komadići suvog leda, a zatim 2N HCl. Čvrsti oblik koji je nastao je filtriran i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg) u obliku beličaste, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,6 (bs, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H).
Intermedijer 49: Etil 6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] nikotinat:
Rastvor intermedijera 5 (0,84 g, 4,7 mmol) i K2CO3(1,9 g, 14,1 mmol) u DMSO (10 mL) je zagrejan na 80 ° C pod azotom, tokom 0,5 h. Smeši je dodat etil-6-hloronikotinat (3,8 g, 20,3 mmol) i mešano je na 80 ° C, tokom 4 h. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju naslovljeno jedinjenje (0,26 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,11 (d, J 1, 1H), 8,44 (d, J 2,2, 8,6, 1H), 8,00 (d, J 8,6, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,45 (q, J 7,1, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 1,43 (t, J 7,1, 3H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H).
Intermedijer 50: 6-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) nikotinska kiselina: U rastvor intermedijera 49 (600 mg, 1,8 mmol) u MeOH:H2O (2:1), dodato je natrijum hidroksida (221 mg, 5,4 mmol) i refluksovano tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je zakiseljena sa 2N HCl i tretirana (H2O/AcOEt) da se dobije čisto jedinjenje (452 mg).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,18 (d, J 2,0, 1H), 8,50 (dd, J 2,2, 8,6, 1H), 8,07 (d, J 8,6, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 1,14-1,04 (m, 2H), 0,78-0,71 (m, 2H).
Intermedijer 51: etil 2 -[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanoat: Etil acetoacetat (15 g, 115 mmol) i N,N-Dimetilformamid dimetil Acetal (13,7 g, 115 mmol) mešani su na sobnoj temperaturi tokom noći. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je destilovana na rotacionom evaporatoru kako bi se dobio sirovi ostatak. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela 60-120 mesh, korišćenjem EtOAc i petroletra (10:90) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 g).
Intermedijer 52: etil 4-metilpirimidin-5-karboksilat: Intermedijer 51 (9,7 g, 52,4 mmol) i Formamidin acetat (5,4 g, 52,4 mmol), rastvoreni su u EtOH i dodat je NaOEt (3,6 g, 52,4 mmol). Ova smeša je refluksovana tokom 6h. Nakon toga, etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru, nakon čega je tretirana (AcOEt/H2O) da bi se dobio sirovi ostatak. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem silika gela od 60-120 mesh i AcOEt i Petroletra (25:75) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,7 g).
Intermedijer: 53: 4-metilpirimidin-5-karboksilna kiselina: Intermedijer 52 (2,6 g, 15,64 mmol) je rastvoren u rastvoru natrijum hidroksida (1,88 g, 47 mmol u 4 ml vode) i refluksovan. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zakiseljena sa konc. HCl da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,5 g) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,5 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).
Intermedijer 54: etil 2,4-dimetilpirimidin-5-karboksilat: Intermedijer 51 (17,6 g, 95 mmol) i acetamidin hidrohlorid (17,6 g, 95 mmol), rastvoreni su u EtOH i dodato je NaOEt (6,5 g, 95 mmol). Ova smeša je refluksovana tokom 4h. Nakon toga, etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru, nakon čega je tretirana (AcOEt/H2O) da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem silika gela od 60-120 mesh i AcOEt i Petroletra (25:75) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7,3 g).
Intermedijer 55: 2,4-dimetilpirimidin-5-karboksilna kiselina: Intermedijer 54 (7,3 g, 40,5 mmol) je rastvoren u rastvoru natrijum hidroksida (4,86 g, 121,6 mmol u 10 ml vode) i refluksovan. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zakiseljena sa konc. HCl da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da se kvantitativno dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance.
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,5 (bs, 1H), 8,93 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Intermedijer 56: etil 4-metiltiazol-5-karboksilat: 4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina je rastvorena u DCM-u, rastvor je ohlađen do 0 ° C, dodat je oksalil hlorid (7,6 ml, 88 mmol) i DMF (2 kapi). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min, a DCM je uklonjen na rotacionom evaporatoru. Ostatak je rastvoren u MeOH na 0 ° C i mešan je tokom 30 minuta na ST. MeOH je uklonjen na rotacionom evaporatoru, a sirova supstanca je tretirana (AcOEt/H2O) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4,1 g) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,83 (s, 1H), 4,35 (q, J 7,2, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,37 (t, J 7,2, 3H).
Intermedijer 57: (4-metiltiazol-5-il) metanol: Intermedijer 56 (262 mg, 1,6 mmol) je rastvoren u MeOH i dodat je natrijum borhidrid (126 mg, 3,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. MeOH je uklonjen na rotacionom evaporatoru, a ostatak je tretiran (AcOEt/H2O) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (183 mg) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,67 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Intermedijer 58: 4-metiltiazol-5-karbaldehid: Oksalil hlorid (0,8 ml, 9,8 mmol) je rastvoren u DCM-u, ohlađen na -78 ° C i dodat je DMSO (1,39 ml 19,6 mmol) i mešan tokom 30 min. U ovo je dodat intermedijer 57 (630 mg, 4,9 mmol), mešano na -78 ° C tokom 20 min i dodat je trietil amin (2,7 ml, 7,6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 0 ° C i zatim lagano zagrejana do sobne temperature. Obrada (H2O/AcOEt) daje naslovljeno jedinjenje (408 mg) u obliku žute, čvrste supstance.10,13 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).
Intermedijer 59: 4-metiltiazol-5-amin: 4-Metiltiazol-5-karboksilna kiselina (1 g, 7 mmol) je rastvorena u acetonu (50 mL) i rastvor je ohlađen do 0 ° C. U ovu smešu dodat je trietil amin (0,84 g, 8,3 mmol) i nakon 5 min polako je dodat etilhloroformat (0,9 g, 8,3 mmol). Ova smeša je mešana na ST tokom 1 h, a zatim je dodat rastvor natrijum azida (0,9 g, 13,8 mmol u 5 ml H2O), na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana tokom pola sata na sobnoj temperaturi, aceton je uklonjen i ostatak je ekstrahovan etrom. Etar je uklonjen na rotacionom evaporatoru da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu, dodata je konc. H2SO4i refluksovano tokom 1h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, pH je podešen na 9 sa vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,24 g) u obliku braon, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,98 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,11 (s, 3H).
Intermedijer 60: 1-fenilciklobutankarbonitril: Natrijum hidrid (1,54 g, 64,1 mmol) je rastvoren u DMF-u (15 ml) i ohlađen do 0 ° C. Fenil acetonitril (3 g, 25,6 mmol) i 1,3-dibromopropan (5,2 g, 25,6 mmol) su rastvoreni u DMF-u (15 ml) i dodati u gornju smešu u kapima na 0 ° C. Ova smeša je zagrevana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 2h. Tretiranje (H2O/Toluen) daje naslovljeno jedinjenje (2,61 g) u obliku sirove supstance, koja je korišćena u sledećem, bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 61: 1-fenilciklobutankarboksilna kiselina: Intermedijer 60 (2,6 g, 16,54 mmol) je rastvoren u etilenglikolu i dodat je kalijum hidroksid (5,6 g, 99,2 mmol). Ova smeša je zagrejana do 160 ° C tokom 2h. Nakon dva sata reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodati su toluen i voda. Vodeni sloj je odvojen i zakiseljen sa HCl i pH je podešen na 4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i etil acetatni sloj je osušen na bezvodnom natrijum sulfatu. Etil acetat je uklonjen na rotacionom evaporatoru da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (930 mg) u obliku bele, čvrste supstance.
Intermedijer 62: (Z)-1-ciklopropil-4,4-difluoro-3-hidroksibut-2-en-1-on:
Heksametildisilazan (1 g, 6,2 mmol) i dietiletar su preuzeti u RBF-u i ohlađeni na -78 ° C pod atmosferom azota. Dodat je n-BuLi (7,7 ml) i mešano je tokom 15 minuta. Dodat je ciklopropil metil keton (0,66 ml, 6,8 mmol) i mešano je na -78 ° C, tokom 45 min. U ovoj fazi dodat je metil 2,2-difluoroacetat (1,62 ml, 18,58 mmol) i reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i ostavljena se da se meša preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, odvojen je etarski sloj i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom i etar je osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Dietil etar je uklonjen na rotacionom evaporatoru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (390 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 6,08 (s, 1H), 5,95 (t, J 54,2, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 2H).
Intermedijer 63: 5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol: Intermedijer 62 (390 mg, 2,4 mmol) je rastvoren u etanolu (2 ml), dodat je hidrazin hidrat (0,13 ml, 2,65 mmol) i HCl (0,18 ml). Ova smeša je refluksovana tokom 3 časa. Nakon 3 h, etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru i obrada (H2O/AcOEt) daje naslovljeno jedinjenje (290 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 12,96 (s, 1H), 6,84 (t, J 54,8, 1H), 6,15 (s, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,74-0,66 (m, 2H).
Intermedijer 64: Smeša 3-ciklopropil-5-(difluorometil)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazola i 5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirazola: Intermedijer 63 (100 mg, 0,63 mmol), Cs2CO3(622 mg, 1,9 mmol), aceton (5 mL) su mešani i zagrevani do refluksa. Nakon 30 min, dodat je 1,2-difluoro-4-benzen (253 mg, 1,59 mmol) i nastavljena je reakcija tokom 1 h. Obrada (H2O/AcOEt), praćena prečišćavanjem uz korišćenjem silika gela od 60-120 mesh i EtOAc i Petroletra (3:97) kao eluenta, daje naslovljeno jedinjenje (65 mg).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,23-8,10 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 6,71 (t, J 54,8, 0,37 H), 6,66 (t, J 54,8, 0,63 H), 6,43 (s, 0,37 H), 6,25 (s, 0,63H), 2,05-1,95 (m, 0,37H), 1,70-1,61 (m, 0,63H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 0,74H), 0,77-0,71 (m, 1,26H).
Intermedijer 65: Smeša 4-(3-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilina i 4-(5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-il)-3-fluoroanilina: U rastvor intermedijera 64 (130 mg, 0,46 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 1,65 mL), dodati su prašak gvožđa (120 mg, 2,31 mmol) i amonijum hlorid (2 mg, 0,046 mmol) i smeša je refluksovana tokom pola sata. Smeša je filtrirana kroz celit i celit je ispran sa etanolom. Obrada (H2O/AcOEt) i koncentrisanje kombinovanih slojeva daje naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (90 mg).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,12 (t, J 8,5, 0,63 H), 7,08-7,03 (m, 0,37H), 6,90 (t, J 54,8, 0,63H), 6,84 (t, J 54,8, 0,37H), 6,50-6,38 (m, 2,37H), 6,25 (s, 0,63H), 5,81 (s, 2H), 1,95-1,86 (m, 0,37H), 1,57-1,48 (m, 0,63H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,71-0,64 (m, 2H).
Opšti postupak nastanka amida:
[0151]
Procedura-1: Rastvor odgovarajućeg anilina (1 ekv.), neophodne kiseline (1,1 ekv.), EDC.HCl (1,2 ekv.), HOBt (0,5 ekv.) i TEA (3 ekv.) u DMF-u je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju željeni proizvod.
Procedura-2: Kiselina (1 ekv.) je rastvorena u DCM-u, ohlađena na 0 ° C, dodat je oksalil hlorid (3 ekv.) i tri kapi DMF-a. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a DCM je uklonjen na rotacionom evaporatoru da bi se dobio kiselinski hlorid. Amin je rastvoren u DCM-u, u atmosferi N2i dodat je piridin (1,3 ekv.). U ovu smešu dodat je kiselinski hlorid u DCM-u i ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi, sve dok amin nije potpuno utrošen. Obrada (H2O/AcOEt) i prečišćavanje daju željeni proizvod.
[0152] Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem ovih postupaka:
Primer 28
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
[0153] Praćenjem opšte procedure-2, naslovljeno jedinjenje (34 mg) je pripremljeno iz 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karbonil hlorida (90 mg, 0,56 mmol) i intermedijera 28 (120 mg, 0,47 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 148-152 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,07 (s, 1H), 7,83 (d, J 10,8, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 0,89-0,77 (m, 4H), 0,66-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 384,28 [M+H]<+>
Primer 29
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metiltiazol-5-karboksamid:
[0154] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (48 mg) je pripremljeno iz 4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (106 mg, 0,75 mmol) i intermedijera 28 (120 mg, 0,47 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 102-106 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,58 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,83 (dd, J 2,2, 12,6, 1H), 7,57 (dd, J 1,9, 8,8, 1H), 7,48 (t, J 8,6, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H), 0,90-0,77 m, 4H), 0,68-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 383,05 [M+ H]<+>.
Primer 30
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid:
[0155] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (70 mg) je pripremljeno iz intermedijera 28 (200 mg, 0,78 mmol) i 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilne kiseline (150 mg, 0,95 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 166-168 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,40 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,64-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 381,32 [M+ H]<+>.
Primer 31
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-metil benzamid:
[0156] Praćenjem opšte procedure-2, naslovljeno jedinjenje (25 mg) je pripremljeno od intermedijera 28 (200 mg, 0,78 mmol) i o-toluenske kiseline (143 mg, 0,93 mmol) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 105-107 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,67 (s, 1H), 7,92 (d, J 11,4, 1H), 7,59 (d, J 8, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J 7,4, 2H), 5,74 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,68-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 375.86 [M+ H]<+>.
Primer 32
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,3-difluorobenzamid:
[0157] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (50 mg) je pripremljeno iz intermedijera 28 (200 mg, 0,77 mmol) i 2,3-difluorobenzojeve kiseline (196 mg, 1,24 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 132-135 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,87 (d, J 10,8, 1H), 7,65 (q, J 8,3, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,65-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 396,16 [M-H]-.
Primer 33
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2,6-difluorobenzamid:
[0158] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (50 mg) je pripremljeno iz intermedijera 28 (200 mg, 0,78 mmol) i 2,6-difluorobenzojeve kiseline (196 mg, 1,2 mmol) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 182,2-185,7 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,20 (s, 1H), 7,84 (d, J 11,4, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,28 (t, J 8, 2H), 5,75 (s, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,66-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 398,07 [M+H]<+>.
Primer 34
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] nikotinamid hidrohlorid:
[0159] Praćenjem opšte procedure-1, N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] nikotinamid (130 mg) je pripremljen iz intermedijera 28 (200 mg, 0,78 mmol) i nikotinske kiseline (153 mg, 1,2 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance i rastvoren je u THF-u. U ovaj rastvor dodata je zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je odvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 201,2-203,4 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,04 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,87 (d, J 4,8, 1H), 8,58 (d, J 4,8, 1H), 7,97 (d, J 12,8, 1H), 7,81 (d, J 5, 1H), 7,71 (d, J 8,6, 1H), 7,52 (t, J 8,7, 1H), 5,76 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,65-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 363,14 [M+H-HCl]<+>.
Primer 35
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] izonikotinamid hidrohlorid:
[0160] Praćenjem opšte procedure-1, N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] izonikotinamid (107 mg) je pripremljen od intermedijera 28 (200 mg, 0,78 mmol) i izonikotinske kiseline (153 mg, 1,2 mmol) u obliku žute, čvrste supstance i rastvoren je u THF-u. Rastvoru je dodata zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 201,2-203,4 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,83 (s, 1H), 8,81 (d, J 5,9, 2H), 7,94 (dd, J 1,9, 12,6, 1H), 7,87 (d, J 5,9, 2H), 7,67 (dd, J 1,4, 8,6, 1H), 7,51 (t, J 8,7, 1H), 5,76 (s, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 0,88-0,78 (m, 4H), 0,62-0,50 (m, 4H). MS (m/z): 363,14 [M+H-HCl]<+>.
Primer 36
N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metilpirimidin-5-karboksamid:
[0161] Praćenjem opšte procedure-1, jedinjenje iz naslova (44 mg) je pripremljeno od 4-metilpirimidin-5-karboksilne kiseline (144 mg, 0,75 mmol) i intermedijera 28 (120 mg, 0,47 mmol) u obliku bledo smeđe, čvrste supstance. Tt: 123-125 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,00 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,6 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,67-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 377,86 [M+H]<+>.
Primer 37
N-[4-(4-hloro-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid:
[0162] Praćenjem opšte procedure-2, naslovljeno jedinjenje (43 mg) je pripremljeno iz 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karbonil hlorida (80 mg, 0,49 mmol) i intermedijera 29 (120 mg, 0,41 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 153-156 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,09 (s, 1H), 7,84 (d, J 12, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 0,92-0,85 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 4H), 0,64-0,55 (m, 2H). MS (m/z): 415,57 [M-H]-. Primer 38
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid hidrohlorid:
[0163] Praćenjem opšte procedure-1, naslovljeno jedinjenje (32 mg) je pripremljeno iz 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline (80 mg, 0,47 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,40 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 215-219 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,09 (s, 1H), 8,74 (d, J 2,2, 1H), 8,24 (dd, J 2,4, 8,8, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 365,03 [M-H-HCl]-.
Primer 39
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5-karboksamid hidrohlorid
[0164] Prema opštoj proceduri-1, N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5-karboksamid (55 mg) je pripremljen od 4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (130 mg, 0,83 mmol) i intermedijera 30 (200 mg, 0,83 mmol) u obliku braon, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor dodata je zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 93-98 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,57 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,23 (dd, J 2,4, 8,9, 1H), 7,73 (d, J 8,9, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,60 (m, 4H), 1,88-1,80 (m, 1H), 0,93-0,81 (m, 4H), 0,69-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 366,36 [M+H-HCl]<+>.
Primer 40
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5-karboksamid:
[0165] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (48 mg) je pripremljeno iz 2,4-dimetiltiazol-5-karboksilne kiseline (94 mg, 0,59 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,49 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 108-113 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,38 (s, 1H), 8,71 (d, J 2,0, 1H), 8,20 (dd, J 2,0, 8,8, 1H), 7,71 (d, J 8,8, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 4H), 0,67-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 380,23 [M+H-HCI]<+>.
Primer 41
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid:
[0166] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (68 mg) je pripremljeno iz 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilne kiseline (112 mg, 0,8 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 208-210 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,32 (s, 1H), 8,70 (d, J 2,5, 8,8, 1H), 8,20 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,73 (d, J 8,8, 1 H), 5,82 (s, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,69-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 361,74 [M-H]-.
Primer 42
6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnikotinamid:
[0167] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (10 mg) je pripremljeno iz o-toluidina (60 mg, 0,56 mmol) i intermedijera 30 (177 mg, 0,62 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 123-126 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,05 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (d, J 8,2, 1H), 7,92 (d, J 8,6, 1H), 7,36 (d, J 7,6, 2H), 7,28 (d, J 7,5, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,00-0,87 (m, 4H), 0,74-0,62 (m, 4H). MS (m/z): 357,02 [M-H]-.
Primer 43
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2-fluorobenzamid:
[0168] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (121 mg) je pripremljeno iz 2-fluorobenzojeve kiseline (111 mg, 0,8 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 121-126 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,75 (s, 1H), 8,76 (d, J 2,4, 1H), 8,28 (dd, J 2,6, 8,9, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 0,94-0,80 (m, 4H), 0,72-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 362,95 [M+H]<+>.
Primer 44
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,3-difluorobenzamid hidrohlorid:
[0169] Prema opštoj proceduri 1, naslovljeno jedinjenje (68 mg) je pripremljeno iz 2,3-difluorobenzojeve kiseline (126 mg, 0,5 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 172-177 °C .<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,84 (s, 1H), 8,75 (d, J 1, 1H), 8,26 (dd, J 1, 8,8, 1H), 7,75 (d, J 8,8, 1H), 7,64 (q, J 8,3, 1H), 7,53 (t, J 6,6, 1H), 7,35 (q, J 7,5, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 0,99-0,81 (m, 4H), 0,69-0,52 (m, 4H). MS (m/z): 378,88 [M-H-HCl]-.
Primer 45
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamid hidrohlorid:
[0170] Prema opštoj proceduri-1, N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamid (71 mg) je pripremljen od 2,6-difluorobenzojeve kiseline (126 mg, 0,799 mmol) i intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) u obliku braon, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor dodata je zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (69 mg) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 196-201 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,16 (s, 1H), 8,72 (d, J 2,3, 1H), 8,26 (dd, J 2,5, 8,9, 1H), 7,75 (d, J 8,8, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,27 (t, J 8,0, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,70-0,59 (m, 4H). MS (m/z): [M+H-HCl]<+>.
Primer 46
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il] nikotinamid dihidrohlorid:
[0171] Prema opštoj proceduri-1, N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il] nikotinamid (82 mg) je pripremljen od intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) i nikotinske kiseline (98 mg, 0,65 mmol) u obliku žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. Rastvoru je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je odvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 164,6-169,5 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,19 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J 5,2, 1H), 8,88 (d, J 2,5, 1H), 8,75 (d, J 8, 1H), 8,36 (dd, J 2,5, 8,9, 1H), 7,92 (dd, J 5,3, 8, 1H), 7,77 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,70-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 346,27 [M-2HC1]-.
Primer 47
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il] izonikotinamid dihidrohlorid:
[0172] Prema opštoj proceduri-1, N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il] izonikotinamid (220 mg) je pripremljen od intermedijera 30 (200 mg, 0,83 mmol) i izonikotinske kiseline (163 mg, 1,3 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. Rastvoru je dodata zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 200,3-202,4 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,26 (s, 1H), 8,99 (t, J 5,4, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,35 (dd, J 2,6, 6,3, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 7,78 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,94- 0,82 (m, 4H), 0,70-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 346,13 [M+H-2HCl]<+>.
Primer 48
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-3-fluoroizonikotinamid
[0173] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (97 mg) je pripremljeno od intermedijera 30 (120 mg, 0,5 mmol) i 3-fluoroizonikotinske kiseline (112 mg, 0,8 mmol) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 192,3-195,4 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,00 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (d, J 2,5, 1H), 8,61 (d, J 4,8, 1H), 8,26 (dd, J 2,8, 8,9, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 364,19 [M+ H]<+>.
Primer 50
3,5-dihloro-N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]izonikotinamid hidrohlorid:
[0174] Prema opštoj proceduri-2, 3,5-dihloro-N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il] izonikotinamid (24 mg) je pripremljen od 3,5-dihloroizonikotinoil hlorida (313 mg, 1,5 mmol) i intermedijera 30 (200 mg, 0,75 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. Rastvoru je dodata zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 193-195 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,34 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,69 (d, J 2,4, 1H), 8,24 (dd, J 2,6, 8,9, 1H), 7,78 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 0,92-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 413,40 [M-H-HCl]<+>.
Primer 51
N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidin-5-karboksamid hidrohlorid:
[0175] Prema opštoj proceduri-1, N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidin-5-karboksamid (230 mg) je pripremljen iz intermedijera 30 (200 mg, 0,83 mmol) i intermedijera 53 (350 mg, 2,49 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (120 mg) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 192-197 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, J 2,5, 1H), 8,27 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,76 (d, J 8,8, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 360,97 [M+H-HCl]<+>.
Primer 54
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4-dimetitiazol-5-karboksamid:
[0176] N-{4-[3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5-karboksamid (500 mg, 1,27 mmol) je rastvoren u THF-u, ohlađen do 0 ° C i dodat je natrijum hidrid (61 mg, 2,54 mmol) i smeša je mešana tokom 30 min na istoj temperaturi. Dodat je metil jodid (210 mg, 1,52 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Nakon 3h, reakciona smeša je ugašena vodom. Obradom (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (150 mg) u obliku gumaste tečnosti.<1>H NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,59 (s, 1H), 7,63 (d, J 8,6, 2H), 7,27 (d, J 8,6, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 406,96 [M+ H]<+>.
Primer 63
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(metilsulfonil) benzamid
[0177] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (43 mg) je pripremljeno iz 3-(metilsulfonil) benzoil hlorida (108 mg, 0,49 mmol) i intermedijera 31 (100 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 178-184 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J 7,5, 1H), 8,15 (d, J 7,5, 1H), 7,98 (d, J 8,6, 2H), 7,84 (t, J 7,8, 1H), 7,66 (d, J 8,6, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,07-0,94 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 448,22 [M-H]-.
Primer 64
2-hloro-N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-(metiltio)benzamid:
[0178] Prema opštoj proceduri 1, naslovljeno jedinjenje (63 mg) je pripremljeno iz 2-hloro-5-(metiltio) benzojeve kiseline (100 mg, 0,49 mmol) i intermedijera 31 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 172-177 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 7,90 (d, J 8,8, 2H), 7,63 (d, J 8,8, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,39 (dd, J 2,4, 8,4, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 449,96 [M-H]-.
Primer 67
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-3-fluoroizonikotinamid:
[0179] Prema opštoj proceduri 1, naslovljeno jedinjenje (160 mg) je pripremljeno iz intermedijera 31 (200 mg, 0,75 mmol) i 3-fluoroizonikotinske kiseline (168 mg, 1,2 mmol) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 143,2-145,9 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,95 (s, 1H), 8,78 (d, J 1, 1H), 8,60 (dd, J 1, 4,8, 1H), 7,89 (d, J 8,9, 2H), 7,73 (d, J 5,3, 1H), 7,66 (d, J 8,9, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H). MS (m/z): 391,14 [M+H]<+>.
Primer 69
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetilpirimidin-5-karboksamid:
[0180] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (150 mg) je pripremljeno od intermedijera 31 (150 mg, 0,56 mmol) i intermedijera 55 (170 mg, 1,12 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 144,8-146,8 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, J 8, 2H), 7,64 (d, J 8, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,01-0,90 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 402,06 [M+H]<+>.
Primer 70
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-2- (4-fluorofenil) acetamid:
[0181] Naslovljeno jedinjenje (14 mg) je pripremljeno od 2-(4-fluorofenil) sirćetne kiseline (83 mg, 0,54 mmol) i intermedijera 31 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku čvrste supstance, bledo žute boje. Tt: 135-140 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,42 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 2H), 7,56 (d, J 8,8, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,12 (t, J 8,8, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,81-1,77 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,86-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 402,01 [M-H]-.
Primer 71
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2-il)acetamid hidrohlorid
[0182] Praćenjem opšte procedure-1, pripremljen je N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-2-(piridin-2-il) acetamid (107 mg) od 2-piridil sirćetne kiseline (124 mg, 0,71 mmol) i intermedijera 31 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (90 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 210-215 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,80 (s, 1H), 8,79 (d, J 4,8, 1H), 8,31 (t, J 7,2, 1H), 7,86 (d, J 7,4, 1H), 7,84-7,79 (m, 4H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,82 -0,75 (m, 2H). MS (m/z): 420,89 [M-H]-.
Primer 72
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3-il)acetamid hidrohlorid
[0183] Praćenjem opšte procedure-1, pripremljen je N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-2-(piridin-3-il) acetamid (140 mg) iz 3-piridil sirćetne kiseline (124 mg, 0,714 mmol) i intermedijera 31 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je odvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 196-201 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,81 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,81 (d, J 5,4, 1H), 8,48 (d, J 7,4, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,80 (d, J 8,7, 2H), 7,58 (d, J 8,7, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 423,2 [M+H]<+>.
Primer 73
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4-il)acetamid hidrohlorid:
[0184] Praćenjem opšte procedure-1, pripremljen je N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-2-(piridin-4-il) acetamid (38 mg) od 2-(piridin-4-il) sirćetne kiseline (94 mg, 0,54 mmol) i intermedijera 31 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešamo je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 135-139 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 8,85 (d, J 5,8, 2H), 8,01 (d, J 5,8, 2H), 7,81 (d, J 8,6, 2H), 7,58 (d, J 8,6, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 1,83-1,74 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,83-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 387,27 [M+H-HCl]<+>.
Primer 74
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5-il) metil] anilin:
[0185] Intermedijer 31 (600 mg, 2,24 mmol) je rastvoren u THF-u, dodato je intermedijera 58 (338 mg, 2,7 mmol), natrijum triacetoksi borhidrida (710 mg, 3,4 mmol) i AcOH (0,12 ml, 2,24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Nakon završetka reakcije, THF je uklonjen na rotacionom evaporatoru kako bi se dobio ostatak. Obradom (AcOEt/H2O) i prečišćavanjem na silikagelu (veličine otvora 60-120) korišćenjem EA i petroletra (25:75) dobija se naslovljeno jedinjenje (31 mg) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 59,2-61,2 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,84 (s, 1H), 7,28 (d, J 8,8, 2H), 6,71 (d, J 8,8, 2H), 6,66 (t, J 5,7, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,45 (d, J 5,7, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,79-1,69 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 376,98 [M-H]-.
Primer 75
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)urea:
[0186] 4-metiltiadiazol-5-karboksilna kiselina (300 mg, 1,92 mmol) je rastvorena u acetonu, smeši vode (15 ml i 1,5 ml) i ohlađena na -5 °C. U ovu smešu je polako dodat etil hloroformat (0,32 ml, 2,3 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovoj fazi dodat je natrijum azid (250 mg, 3,84 mmol) i mešano je tokom 30 min na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa Et2O i etar je uklonjen da bi se dobio sirovi ostatak. Sirova supstanca je rastvorena u dioksanu, dodat je intermedijer 31 (90 mg, 0,33 mmol) i refluksovano tokom 30 minuta. Obrada (AcOEt:H2O), praćena prečišćavanjem na silikagelu veličine otvora 60-120, korišćenjem EA i petrolej etra (45:50) kao eluenta, daju naslovljeno jedinjenje (150 mg) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 124-128 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,27 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,68 (d, J 8,9, 2H), 7,60 (d, J 8,9, 2H), 6,61 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 394. [M-H]-. MS (m/z): 407,01 [M-H]-.
Primer 76
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-3-(4-metiltiazol-5-il)urea:
[0187] 4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (1g, 6,99 mmol) je rastvorena u acetonu, mešavini vode (50 ml i 5 ml) i ohlađena do -5 °C. Etil hloroformat je polako dodavan ovoj smeši i mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovoj fazi je dodat natrijum azid (0,9 g, 13,8 mmol) i mešano je tokom 30 minuta na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrahovana sa Et2O i etar je uklonjen da bi se dobio sirovi ostatak. Sirova supstanca je rastvorena u dioksanu, dodat je intermedijer 31 i refluksovano tokom 30 minuta. Obrada (AcOEt:H2O), praćena prečišćavanjem na silika gelu od 60 do 120 mesh korišćenjem EA i petroletra (45:50) kao eluenta, daju jedinjenje iz naslova (2,1 g) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 124-126 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,9, 2H), 7,55 (d, J 8,9, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 405,49 [M-H]-.
Primer 77
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il)urea
[0188] 4-metilpirimidin-5-karbonil azid (450 mg, 2,43 mmol) i intermedijer 31 (649 mg, 2,43 mmol) su rastvoreni u dioksanu i refluksovano tokom 30 min. Obrada (AcOEt:H2O), praćena prečišćavanjem na silika gelu veličine otvora 60-120, korišćenjem EA i petrolej etra (10:90) kao eluenta, daju naslovljeno jedinjenje (200 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 190-192 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,23 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (dd, J 2, 6,9, 4H), 6,10 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,74-1.66 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,75-0,65 (m, 2H). MS (m/z): 401,27 [M-H]-.
Primer 78
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5-il) benzamid:
[0189] Prema opštoj proceduri 1, naslovljeno jedinjenje (40 mg) je pripremljeno od intermedijera 47 (98 mg, 0,86 mmol) i intermedijera 59 (170 mg, 0,57 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 125-128 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,4, 2H), 7,86 (d, J 8,4, 2H), 6,72 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99- 1,88 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 392,84 [M+H]<+>.
Primer 82
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid:
[0190] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (33 mg) je pripremljeno od 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karbonil hlorida (147 mg, 0,76 mmol) i intermedijera 33 (200 mg, 0,76 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 105-112 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,17 (s, 1H), 7,93 (d, J 12,2, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,66-1,58 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 2H), 0,8-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 410,09 [M-H]-.
Primer 83
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metiltiazol-5-karboksamid:
[0191] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (37 mg) je pripremljeno od 4-metiltiazol-5-karbonil hlorida (60 mg, 0,37 mmol) i intermedijera 33 (100 mg, 0,37 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 95-97,6 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,92 (d, J 12,5, 1H), 7,64 (d, J 2,4, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,00-0,89 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 408,98 [M-H]-.
Primer 84
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-5-metilizoksazol-4-karboksamid:
[0192] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (37 mg) je pripremljeno od 5-metilizoksazol-4-karbonil hlorida (73 mg, 0,50 mmol) i intermedijera 33 (120 mg, 0,42 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 125-128 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,95 (dd, J 2, 12,9, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 392,61 [M-H]-.
Primer 85
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid:
[0193] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (54 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (200 mg, 0,70 mmol) i 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilne kiseline (120 mg, 0,85 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 163-165 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,50 (s, 1H), 7,91 (dd, J 2, 12,6, 1H), 7,65 (t, J 8,6, 1H), 7,57 (dd, J 2, 8,8, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 409,04 [M+H]<+>.
Primer 86
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-metilbenzamid:
[0194] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (24 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (200 mg, 0,7 mmol) i o-toluenske kiseline (153 mg, 1,1 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 141,6-143,7 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J 7,6, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J 7,5, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 401,54 [M-H]-.
Primer 87
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,3-difluorobenzamid :
[0195] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (156 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (200 mg, 0,70 mmol) i 2,3-difluorobenzojeve kiseline (150 mg, 0,95 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 132-135 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,03 (s, 1H), 7,96 (dd, J 1,9, 12,7, 1H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,79-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 424,02 [M-H]-.
Primer 88
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid:
[0196] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (195 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (200 mg, 0,75 mmol) i 2,6-difluorobenzojeve kiseline (189 mg, 1,2 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 193,1-196,4 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,30 (s, 1H), 7,92 (dd, J 2, 12,3, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,29 (t, J 8,1, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 423,51 [M-H]-.
Primer 89
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-nikotinamid hidrohlorid:
[0197] Prema opštoj proceduri-1, pripremljen je N-{4-[3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} nikotinamid (30 mg) od intermedijera 33 (200 mg, 0,7 mmol ) i nikotinske kiseline (138 mg, 1,12 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 170-172 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,98 (s, 1H), 9,18 (d, J 1,4, IH), 8,84 (d, J 3,7, 1H), 8,42 (d, J 8, 1H), 8,04 (dd, J 2,1, 12,6, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,76-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 390,93 [M-H-HCl]<+>.
Primer 90
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}izonikotinamid hidrohlorid:
[0198] Prema opštoj proceduri-1, N-{4-[3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} izonikotinamid (60 mg) je pripremljen od intermedijera 33 (200 mg, 0,7 mmol) i izonikotinske kiseline (138 mg, 1,12 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (53 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 148-153 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,12 (s, 1H), 8,90 (d, J 1,9, 2H), 8,07-8,03 (m, 3H), 7,77 (dd, J 1,9, 8,8, 1H), 7,68 (t, J 8,6, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 390,93 [M-H-HCl]-.
Primer 91
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-fluoroizonikotinamid:
[0199] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (25 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (200 mg, 0,7 mmol) i 3-fluoronikotinske kiseline (158 mg, 1,1 mmol) u obliku crne, čvrste supstance. Tt: 161-165 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,61 (d, J 4,8, 1H), 7,94 (d, J 11,8, 1H), 7,75 (t, J 5,2, 1H), 7,68 (t, J 8,2, 1H), 7,62 (d, J 9,1, 1H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 408,32 [M+H]<+>.
Primer 92
3,5-dihloro-N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} izonikotinamid:
[0200] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (86 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (150 mg, 0,55 mmol) i 3,5-dihloroizonikotinoil hlorida (132 mg, 0,63 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 218-223 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,48 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 7,89 (dd, J 2,2, 12,04, 1H), 7,70 (t, J 8,6, 1H), 7,56 (dd, J 1,6, 8,6, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 458,33 [M-H]-.
Primer 93
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid:
[0201] Praćenjem opšte procedure-1, naslovljeno jedinjenje (150 mg) je pripremljeno od intermedijera 53 (130 mg, 0,67 mmol) i intermedijera 33 (150 mg, 0,57 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 101-103 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (d, J 12,2, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 403,71 [M-H]-.
Primer 94
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-N,4-dimetilpirimidin-5-karboksamid:
[0202] N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid (300 mg, 0,74 mmol) je rastvoren u THF-u, ohlađen do 0 ° C, dodato je natrijum hidrida (35 mg, 1,48 mmol) i smeša je mešana tokom 30 min na istoj temperaturi. Dodat je metil jodid (120 mg, 0,84 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Nakon 3h, reakciona smeša je ugašena vodom. Obradom (H2O/AcOEt) i prečišćavanjem dobija se naslovljeno jedinjenje (120 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,46 (t, J 8,1, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,60-1,51 (m, 1H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 418,35 [M-H]-.
Primer 95
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid:
[0203] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (120 mg) je pripremljeno od 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karbonil hlorida (150 mg, 0,94 mmol) i intermedijera 34 (150 g, 0,47 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 143-147 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,18 (s, 1H), 7,93 (dd, J 1,8, 12,5, 1H), 7,72 (t, J 8,6, 1H), 7,62 (d, J 9, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,85-1,71 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,72-0,64 (m, 2H). MS (m/z): 444,04 [M-H]-.
Primer 96
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-(piridin-2-il) acetamid hidrohlorid:
[0204] Praćenjem opšte procedure-1, N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-(piridin-2-il) acetamid (150 mg) je pripremljen od 2-(piridin-2-il) sirćetne kiseline (97 mg, 0,56 mmol) i intermedijera 34 (150 mg, 0,47 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru, na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 169-171 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,03 (s, 1H), 8,75 (d, J 3,9, 1H), 8,29-8,20 (m, 1H), 8,88 (d, J 12,6, 1H), 7,79 (d, J 7,4, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,67 (t, J 8,7, 1H), 7,51 (d, J 8,6, 1H), 4,17 (s, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,72-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 439,15 [M+H-HCl]<+>.
Primer 97
1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il) urea:
[0205] 4-metilpirimidin-5-karboksilna kiselina (500 mg, 3,62 mmol) je rastvorena u acetonu, smeši vode (20 ml i 2 ml) i rastvor je ohlađen do -5 ° C. U ovu smešu je polako dodavan etil hloroformat (0,47 ml, 4,34 mmol) i mešano je na istoj temperaturi tokom 30 min. U ovoj fazi dodat je natrijum azid (470 mg, 7,24 mmol) i mešano je tokom 30 min na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa Et2O i etar je uklonjen da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je rastvorena u dioksanu, dodat je intermedijer 33 (764 mg, 2,68 mmol) i refluksovano tokom 30 minuta. Obrada (AcOEt:H2O), praćena prečišćavanjem na silika gelu od 60 do 120 mesh korišćenjem EA i petroletra (10:90) kao eluenta, daju naslovljeno jedinjenje (403 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 197,8-202,4 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,63 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,76 (dd, J 2,2, 12,8, 1H), 7,56 (t, J 8,7, 1H), 7,33 (dd, J 1,8, 8,7, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,78-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 419,26 [M-H]-.
Primer 98
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-dihloro benzamid:
[0206] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (15 mg) je pripremljeno od intermedijera 48 (220 mg, 0,74 mmol) i 2,6-dihloranilina (100 mg, 0,62 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 175-180 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,63 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 2H), 7,91 (t, J 7,8, 1H), 7,62 (d, J 8,2, 2H), 7,41 (t, J 8, 1H), 6,70 (s, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,84-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 455,94 [M-H]-.
Primer 99
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)-3-fluorobenzamid:
[0207] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (100 mg) je pripremljeno od intermedijera 48 (200 mg, 0,67 mmol) i 2,3-difluoroanilina (216 mg, 0,65 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 175-180 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,6 (s, 1H), 8,09 (d J 9,3, 1H), 8,01 (d, J 8,5, 1H), 7,88 (t, J 7,8, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 424,23 [M-H]-.
Primer 100
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil)-3-fluorobenzamid:
[0208] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (15 mg) je pripremljeno od intermedijera 48 (150 mg, 0,55 mmol) i 2,6-difluoroanilina (69 mg, 0,54 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 168,2-170,2 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,46 (s, 1H), 8,09 (d, J 8, 1H), 8,03 (d, J 8,3, 1H), 7,89 (t, J 7,9, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24 (t, J 8,2, 2H), 6,70 (s, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 425,79 [M+H]<+>.
Primer 101
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid
[0209] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (18 mg) je pripremljeno od 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksilne kiseline (102 mg, 0,71 mmol) i intermedijera 36 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 170-172 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,15 (s, 1H), 8,86 (d, J 2,2, 1H), 8,36 (dd, J 2,4, 8,8, 1H), 7,85 (d, J 8,8, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,08-0,98 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 392,79 [M-H-HCl]-.
Primer 102
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid hidrohlorid:
[0210] Prema opštoj proceduri-2, N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid (45 mg) je pripremljen od 4-metiltiazol-5-karbonil hlorida (132 mg, 0,82 mmol) i intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren je u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HC1 u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 minuta. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena, dajući naslovljeno jedinjenje (69 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 180-183 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,85 (d, J 2,4, 1H), 8,35 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 394,23 [M+H]<+>.
Primer 103
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid:
[0211] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (34 mg) je pripremljeno od 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilne kiseline (101 mg, 0,71 mmol) i intermedijera 36 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 139-142 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 8,82 (d, J 2,5, 1H), 8,33 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,80 (d, J 8,8, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,67 [M-H]-.
Primer 104
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilbenzamid:
[0212] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (19 mg) je pripremljeno od o-toluenske kiseline (58 mg, 0,43 mmol) i intermedijera 36 (80 mg, 0,26 mmol) u obliku bele, čvrste supstance Tt: 134-138 ° C .<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 8,88 (d, J 2,4, 1H), 8,43 (dd, J 2,4, 8,9, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 7,53 (d, J 7,3, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,81-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 384,63 [M-H]-.
Primer 105
2-hloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}benzamid hidrohlorid
[0213] Prema opštoj proceduri-2, 2-hloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} benzamid (65 mg) je pripremljen od 2-hlorobenzoil hlorida (107 mg, 0,61 mmol) i intermedijera 36 (150 mg, 0,56 mmol) i rastvoren je u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 145-148 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,99 (s, 1H), 8,86 (d, J 2, 1H), 8,41 (dd, J 2, 8,7, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 1H), 7,66 (d, J 7, 1H), 7,60 (d, J 7,8, 1H), 7,54 (t, J 7,3, 1H), 7,48 (t, J 7,3, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,82-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 405,13 [M-H-HCl]-.
Primer 106
N-(6-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il)-2-fluorobenzamid:
[0214] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (110 mg) je pripremljeno od 2-fluorobenzojeve kiseline (112 mg, 0,80 mmol) i intermedijera 36 (150 mg, 0,50 mmol) kao bela, čvrsta supstanca Tt: 102-106 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,89 (s, 1H), 8,87 (d, J 2,4, 1H), 8,40 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 1H), 7,73 (dt, J 1,6, 7,5, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,09 [M-H]-.
Primer 107
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3-difluorobenzamid:
[0215] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (22 mg) je pripremljeno od 2,3-difluorobenzojeve kiseline (113 mg, 0,70 mmol) i intermedijera 36 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 151-156 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,39 (d, J 8,7, 1H), 7,82 (d, J 8,7, 1H), 7,65 (q, J 8,6, 1H), 7,55 (t, J 6,4, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 406,94 [M-H]-.
Primer 108
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6-difluorobenzamid:
[0216] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2,6-difluorobenzojeve kiseline (113 mg, 70 mmol) i intermedijera 36 (120 mg, 0,45 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 157-162 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, J 8,8, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,29 (t, J 8, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 406,87 [M-H]-.
Primer 109
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}pikolinamid:
[0217] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (200 mg) je pripremljeno od pikolinske kiseline (146 mg, 1,2 mmol) i intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 159-162 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,19 (s, 1H), 9,09 (d, J 2,4, 1H), 8,78 (d, J 4, 1H), 8,62 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,19 (d, J 7,8, 1H), 8,10 (td, J 1,7, 7,7, 1H), 7,80 (d, J 8,8, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,06-0,98 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 372,09 [M-H]-.
Primer 110
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-metilpikolinamid:
[0218] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (140 mg) je pripremljeno od 3-metilpikolinske kiseline (163 mg, 1,2 mmol) i intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 197-199 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,05 (s, 1H), 9,00 (d, J 2,5, 1H), 8,58-8,53 (m, 2H), 7,84 (d, J 7,8, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 385,53 [M-H]-.
Primer 111
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nikotinamid hidrohlorid:
[0219] Praćenjem opšte procedure-1, N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} nikotinamid (200 mg) je pripremljen od nikotinske kiseline (132 mg, 1,2 mmol) i intermedijera 36 (290 mg, 0,67 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren je u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg) u obliku bele, čvrste supstance Tt: 211-213 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,11 (s, 1H), 9,27 (d, J 2, 1H), 8,98 (d, J 2, 1H), 8,89-8,86 (m, 1H), 8,59-8,51 (m, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 371,90 [M-H]-.
Primer 112
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil nikotinamid hidrohlorid:
[0220] Prema opštoj proceduri-1, N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il}-2-metilikotinamid (35 mg) je pripremljen od 2-metilnikotinske kiseline (110 mg, 0,80 mmol) i intermedijera 36 (150 mg, 0,5 mmol) u obliku bele, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 mg) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 241-245 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,15 (s, 1H), 8,89 (d, J 2,5, 1H), 8,74 (d, J 4,11H), 8,42 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,32 (d, J 7,7, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 385,64 [M-H-HCl]-.
Primer 113
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}izonikotinamid hidrohlorid:
[0221] Prema opštoj proceduri-1, pripremljen je N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}izonikotinamid (160 mg) od izonikotinske kiseline (132 mg, 1,2 mmol) i intermedijera 36 (290 mg, 0,67 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (137 mg) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 186-188 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,23 (s, 1H), 8,99 (d, J 2,5, 1H), 8,94 (d, J 6,2, 2H), 8,47 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 8,14 (d, J 6,2, 2H), 7,85 (d, J 8,8, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 371,65 [M-H]-.
Primer 114
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-fluoroizonikotinamid :
[0222] Sledeći opštu proceduru-1, pripremljeno je naslovljeno jedinjenje (90 mg) od 3-fluoroizonikotinske kiseline (113 mg, 0,80 mmol) i intermedijera 36 (150 mg, 0,5 mmol) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 162-164 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,16 (s, 1H), 8,86 (d, J 2,5, 1H), 8,80 (d, J 1, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,39 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,84 (d, J 8,8, 1H), 7,76 (t, J 5,4, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,60 [M-H]-.
Primer 115
3,5-dihloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il} izonikotinamid:
[0223] Prema opštoj proceduri-2, jedinjenje iz naslova (45 mg) je pripremljeno od intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) i 3,5-dihloroizonikotinske kiseline (390 mg, 1,56 mmol) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 223-225 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,49 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,80 (d, J 2,6, 1H), 8,37 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,86 (d, J 8,8, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 441,94 [M-H]-.
Primer 116
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamid:
[0224] Prema opštoj proceduri-1, naslovljeno jedinjenje (17 mg) je pripremljeno od intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) i intermedijera 53 (123 mg, 0,89 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 159,2-160,3 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45-8,38 (m, 1H), 7,83 (d, J 6,9, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,86-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 386,77 [M-H]-.
Primer 117
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2-il) acetamid hidrohlorid:
[0225] Prema opštoj proceduri-1, pripremljen je N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2-il) acetamid (200 mg) od 2-(piridin-2-il) sirćetne kiseline (207 mg, 1,2 mmol) i intermedijera 36 (200 mg, 0,75 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. U ovaj rastvor je dodata zasićena HCl u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je izdvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 179-181 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,39 (s, 1H), 8,90 (dd, J 0,8, 5,7, 1H), 8,82 (d, J 2,5, 1H), 8,54 (t, J 6,7, 1H), 8,30 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,06 (d, J 8, 1H), 7,96 (t, J 6,7, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,79-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 385,60 [M-H-HCl]-.
Primer 118
N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4-il) acetamid hidrohlorid:
[0226] Prema opštoj proceduri-1, pripremljen je N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4-il)acetamid (280 mg) od 4-(piridin-4-il) sirćetne kiseline (310 mg, 1,78 mmol) i intermedijera 36 (300 mg, 1,12 mmol) u obliku beličaste, čvrste supstance i rastvoren u THF-u. Rastvoru je dodata zasićena HC1 u dietil etru na 0 ° C i mešano je tokom 15 min. Čvrsta materija koja je odvojena je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg) u obliku beličaste, čvrste supstance. Tt: 185,2-188 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,26 (s, 1H), 8,87 (d, J 6,6, 2H), 8,81 (d, J 2,5, 1H), 8,30 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,06 (d, J 6,6, 2H), 7,76 (d, J 8,8, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,52-2,42 (s, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 385,53 [M-H-HCl]-.
Primer 119
N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamid:
[0227]
Korak-1: Intermedijer 34 (1,83 g, 5,72 mmol) i t-Butilacetoacetat (1,9 ml, 11,4 mmol) su rastvoreni u ksilenu (5 ml) i zagrevani na 145 ° C tokom 90 min. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu da bi se dobila čvrsta supstanca. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa petroletrom i osušena da bi se dobio N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-3-oksobutanamid (1,6 g).
Korak 2: N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluoroetil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-3-oksobutanamid (1,6 g, 3,98 mmol) i N,N-Dimetilformamid dimetilacetal (2,6 g, 21,9 mmol) su pomešani i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Obrada (AcOEt/H2O) praćena prečišćavanjem na silika gelu od 60 do 120 mesh, korišćenjem AcOEt i Petroletra (1: 1) kao eluenta daju N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (1,3 g).
Korak 3: N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (1,3 g, 2,8 mmol) i formamidin acetat (354 mg, 3,4 mmol) su rastvoreni u etanolu i dodati NaOEt (202 mg, 3,4 mmol). Gornja smeša je refluksovana tokom 3 h. Etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru i tretiran (H2O/AcOEt) da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena na koloni na silika gelu od 60-120 mesh, korišćenjem AcOEt i petroletra (35:65) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt : 183-185 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,11 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99 (dd, J 1,8, 12,4, 1H), 7,71 (t, J 8,7, 1H), 7,62 (d, J 8,7, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 1H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,74-0,67 (m, 2H). MS (m/z): 405,89 [M+H-Cl]<+>.
Primer 120
1-{6-[3-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4-metiltiazol-5-il) urea:
[0228] 4-metiltiazol-5-karboksilna kiselina (300 mg, 2,09 mmol) je rastvorena u acetonu, mešavini vode (15 ml i 1,5 ml) i ohlađena na -5 ° C. Etil hloroformat (270 mg, 2,5 mmol) je polako dodavan ovoj smeši i mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovoj fazi je dodat natrijum azid (270 mg, 4,2 mmol) i mešano je tokom 30 min na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa Et2O i etar je uklonjen da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je rastvoren u dioksanu, dodat je intermedijer 36 (240 mg, 0,89 mmol) i refluksovano je tokom 30 minuta. Obrada (AcOEt:H2O), praćena prečišćavanjem na silika gelu od 60-120 mesh, korišćenjem EA i petroletra (45:50) kao eluenta, daju naslovljeno jedinjenje (200 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 244-247 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,49 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 409,06 [M+H]<+>.
Primer 121
6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil) nikotinamid:
[0229] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (100 mg) je pripremljeno od intermedijera 50 (220 mg, 0,74 mmol) i 2,3-difluoroanilina (100 mg, 0,77 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 155-160 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 9,10 (d, J 2,2, 1H), 8,6 (dd, J 2,3, 8,6, 1H), 8,00 (d, J 8,6, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,90-2,72 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,90-0,81 (m, 2H). MS (m/z): 407,22 [M-H]-.
Primer 122
6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil) nikotinamid:
[0230] Prema opštoj proceduri-2, jedinjenje iz naslova (36 mg) je pripremljeno od intermedijera 50 (150 mg, 0,46 mmol) i 2,6-difluoroanilina (61 mg, 0,46 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 192-194 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,52 (s, 1H), 9,11 (d, J 2,1, 1H), 8,58 (dd, J 2,1, 8,6, 1H), 8,02 (d, J 8,4, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24 (t, J 8,12, 2H), 6,75 (s, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H).
Primer 123
N-{6-[4-hloro-5-ciklopropil-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid:
[0231] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (21 mg) je pripremljeno od 4-metiltiazol-5-karbonil hlorida (52 mg, 0,36 mmol) i intermedijera 37 (100 mg, 0,36 mmol) kao bela, čvrsta supstanca. Tt: 144-149 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,68 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,37 (d, J 7,32, 1H), 7,77 (d, J 8,2, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H). MS (m/z): 425,95 [M-H]-.
Primer 124
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6-difluorobenzamid:
[0232] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (31 mg) je pripremljeno od intermedijera 38 (150 mg, 0,55 mmol) i 2,6-difluoroanilina (98 mg, 0,46 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 279,7-281,2 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,54 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,31 (t, J 8,1, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 409,90 [M+H]<+>.
Primer 126
N-{4-[5-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5-karboksamid:
[0233] Prema opštoj procedure-1, naslovljeno jedinjenje (70 mg) je pripremljeno od 4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (132 mg, 0,9 mmol) i intermedijera 40 (150 mg, 0,58 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 124-126 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,53 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J 8,8, 2H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (t, J 52,9, 1H), 2,62 (s, 3H). MS (m/z): 400,58 [M-H]-.
Primer 127
3,5-dihloro-N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] izonikotinamid:
[0234] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (21 mg) je pripremljeno od intermedijera 28 (500 mg, 1,94 mmol) i 2,6-dihloroizonikotinske kiseline (380 mg, 1,97 mmol) u obliku žute, čvrste supstance. Tt: 279,7-281,2 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,37 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,81 (dd, J 2, 12,1, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,66-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 431,02 [M-H]-.
Primer 128
N-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzamid:
[0235] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (21 mg) je pripremljeno od intermedijera 48 (500 mg, 1,94 mmol) i 2-hloro-6-fluoroanilina (380 mg, 1,97 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 148-152 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,51 (s, 1H), 8,09 (d, J 10,7, 1H), 8,04 (d, J 8,1, 1H), 7,90 (t, J 7,8, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 442,08 [M+H]<+>.
Primer 129
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metiltiazol-5-karboksamid:
[0236] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (86 mg) je pripremljeno od intermedijera 38 (100 mg, 0,37 mmol) i 4-metiltiazol-5-karbonil hlorida (72 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 148-152 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,81 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,55-2,46 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 395,04 [M+H]<+>.
Primer 130
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-4-metilpirimidin -5-karboksamid
[0237]
Korak-1: Intermedijer 35 (1g, 3,3 mmol) i t-Butilacetoacetat (782 mg, 4,94 mmol) su rastvoreni u ksilenu (3 ml) i zagrevani na 145 ° C tokom 90 min. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsti oblik koji je nastao je filtriran, ispran sa petroletrom i osušen da bi se dobio N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-3-oksobutanamid (1,0 g).
Korak 2: N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3,5-difluorofenil)-3-oksobutanamid (1g, 2,6 mmol) i N,N-Dimetilformamid dimetilacetal (1,7 g, 14,2 mmol) su izmešani i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Obrada (AcOEt/H2O), a zatim prečišćavanje na silika gelu od 60-120 mesh korišćenjem AcOEt i petroletra (1: 1) kao eluenta daju N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (0,7 g).
Korak 3: N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (700 mg, 1,6 mmol) i formamidin acetat (282 mg, 2,7 mmol) su rastvoreni u etanolu i dodati NaOEt (120 mg, 3,4 mmol). Gornja smeša je refluksovana tokom 3h. Etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru i tretiran (H2O/ AcOEt) da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena na koloni na silika gelu od 60-120 mesh, korišćenjem AcOEt i petroletra (35:65) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (34 mg) u obliku bledo žute, čvrste supstance. Tt: 147-150 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,73 (d, J 9,9, 2H), 6,69 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 424,09 [M+H]<+>.
Primer 131
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1-fenilciklobutankarboksamid:
[0238] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (26 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (100 mg, 0,37 mmol) i intermedijera 61 (72 mg, 0,45 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 72-76 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,85 (s, 1H), 7,89 (d, J 11,4, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J 7,8, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,91-2,80 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,79-0,68 (m, 2H).444,18 [M+H]<+>
Primer 132
N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metiloksazol-5-karboksamid:
[0239] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (26 mg) je pripremljeno od intermedijera 33 (100 mg, 0,37 mmol) i 4-metiloksazol-5-karboksilne kiseline (70 mg, 0,55 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 148-150 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,74 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,0 (d, J 12,6, 1H), 7,77 (d, J 8,4, 1H), 7,63 (t, J 8,8, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 2H), 0,80-0,71 (m, 2H). MS (m/z): 395,04 [M+H]<+>.
Primer 133
N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamid:
[0240]
Korak 1: Intermedijer 38 (1,1 g, 4,08 mmol) i t-Butilacetoacetat (1,29 g, 8,17 mmol) su rastvoreni u ksilenu (2,9 ml) i zagrevani na 145 ° C tokom 90 min. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu da bi se dobila čvrsta supstanca. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa petroletrom i osušena da se dobije N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-3-oksobutanamid (445 mg).
Korak 2: N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-3-oksobutanamid (445 mg, 1,3 mmol) i N,N-Dimetilformamid dimetilacetal (859 mg, 7,2 mmol) su izmešani i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Obradom (AcOEt/H2O) nakon čega sledi prečišćavanje na silika gelu od 60-120 mesh, korišćenjem AcOEt i petroletra (1:1) kao eluenta, dobija se N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] pirimidin-5-il}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (0,3 g).
Korak 3: N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2-[(dimetilamino) metilen]-3-oksobutanamid (0,3 g, 0,78 mmol) i formamidin acetat (98 mg, 0,94 mmol) su rastvoreni u etanolu i dodati NaOEt (60 mg, 0,94 mmol). Gornja smeša je refluksovana tokom 3h. Etanol je uklonjen na rotacionom evaporatoru i tretiran (H2O/AcOEt) da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena kolonom na silika gelu od 60-120 mesh, korišćenjem AcOEt i petroletra (1: 1) kao eluenta da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12 mg) u obliku braon, čvrste supstance. Tt: 201-203 ° C.
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,29 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 389,93 [M+H]<+>.
Primer 134
4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(4-metilpirimidin-5-il) benzamid:
[0241] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (17 mg) je pripremljeno od intermedijera 48 (120 mg, 0,41 mmol) i 4-metilpirimidin-5-amina (50 mg, 0,46 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 150-152 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,11 (dd, J 1,6, 10,7, 1H), 8,04 (d, J 8,1, 1H), 7,91 (t, J 7,7, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,70-1,62 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,83-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 406,03 [M+H]<+>.
Primer 135
N-{4-[3-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid i N-{4-[5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamid:
[0242] Prema opštoj proceduri-2, naslovljeno jedinjenje (60 mg) je pripremljeno od intermedijera 65 (90 mg, 0,36 mmol) i 2,6-difluorobenzojeve kiseline (120 mg, 0,76 mmol) u obliku bele, čvrste supstance. Tt: 168-171 ° C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,28 (s, 0,64H), 11,26 (s, 0,36H), 7,92 (d, J 12,4, 0,64H), 7,85 (d, J 12,4, 0,36H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,29 (t, J 8,2, 1,28H), 7,19 (t, J 8,2, 0,72H), 7,00 (t, J 53,3, 0,36H), 6,97 (t, J 53,3, 0,64H), 6,57 (s, 0,36H), 6,38 (s, 0,64H), 2,0-1,94 (m, 0,36H), 1,64-1,56 (m, 0,64H), 0,96-0,86 (m, 2H), 0,75-0,69 (m, 2H). MS (m/z): 408,20 [M+H]<+>.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
[0243] Osobine jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu biti potvrđene brojnim biološkim/ farmakološkim testovima. Niže je prikazan primerom biološki/farmakološki test koji može biti izveden sa jedinjenjima prema pronalasku i/ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima. Slično tome, jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska takođe, mogu biti testirana korišćenjem drugih testova, kao što su procena citokina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, TNF alfa, interferon gama itd.) u Jurkat kao i humanim PBMC. Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe, mogu biti ispitivana na različitim životinjskim modelima, da bi se utvrdio različiti terapijski potencijal jedinjenja iz ovog pronalaska.
1. IN-VITRO ISPITIVANJE INHIBICIJE CRAC KANALA
1A. IN-VITRO ISPITIVANJE INHIBICIJE CRAC KANALA U JURKAT ĆELIJAMA
[0244] Inhibicija CRAC kanala je određena praćenjem oslobađanja kalcijuma iz endoplazmatičnog retikuluma indukovanog tapsigarginom (Sigma, Kat # T9033) u ćelijama Jurkat, (videti Yasurio Yonetoky i sar., Bio. & Med Chem. 14 (2006) 4750-4760). Ćelije su centrifugirane i i ponovo suspendovane u jednakim zapreminama Hanksovog pufera bez Ca<2+>i Mg<2+>i boje Fluo-8 NW (ABD Bioquest, Inc., Sunnyvale, CA) rastvora za punjenje pri<2>x 10<5>ćelija/100 μl/bazenčić u crnoj ploči sa 96 bazenčiča. Ploča je inkubirana na 37 °C/5% CO2tokom 30 min, nakon čega je inkubirana još 15 min na sobnoj temperaturi. Ispitivana jedinjenja (DMSO štokovi razblažena u Hanksovom puferu bez Ca<2+>i Mg<2+>), pri željenoj koncentraciji su dodata u bazenčiće i inkubirana tokom 15 min. Tapsigargin (1 μM konačna koncentracija) je dodat u bazenčiće i inkubiran tokom 15 minuta da inhibira Ca<2+>ATPaznu pumpu sarkoendoplazmatičnog retikuluma, na taj način pražnjenjem kalcijuma iz endoplazmatičnog retikuluma i povećanjem koncentracije citozolnog kalcijuma. Ulazak kalcijuma koji je regulisan zalihama je započet dodavanjem ekstracelularnog Ca<2+>do konačne koncentracije od 1,8 mM. Fluorescencija je praćena tokom 5 min na čitaču ploče (BMG Labtech., Nemačka) sa ekscitacijom na 485 nm i emisijom talasne dužine na 520 nm. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. IC50za svako jedinjenje je određeno na osnovu procenta inhibicije priliva kalcijuma izazvanog tapsigarginom u ćelije. Rezultati su navedeni u tabeli 1A.
Tabela 1A
(nastavak)
1B. IN-VITRO ISPITIVANJE INHIBICIJE CRAC KANALA U NCI-H460 ĆELIJSKOJ LINIJI RAKA
[0245] Inhibicija CRAC kanala je utvrđena nakon indukovanog oslobađanja kalcijuma tapsigarginom (Sigma, Kat # T9033) iz endoplazmatičnog retikuluma u NCI-H460 ćelije (Nacionalni centar za izučavanje ćelija (NCCS), Pune),
[0246] Ćelije (30,000 po bazenčiću) su nanete preko noći u kompletnom RPMI medijumu. Medijum je zamenjen sa Hanksovim puferom bez Ca<2+>i Mg<2+>i bojom Fluo-8 NW (ABD Bioquest, Inc., Sunnyvale, CA) rastvora za punjenje u crnoj ploči od 96 bazenčića. Ploča je inkubirana na 37 °C/5% CO2u trajanju od 30 minuta, nakon čega je usledilo još 15 min inkubacije na sobnoj temperaturi. Ispitivana jedinjenja (DMSO štokovi razblaženi u Ca<2+>i Mg 2+ slobodnom Hanksovom puferu), pri željenim koncentracijama su dodata u bazenčiće i inkubirana tokom 15 min. Tapsigargin (1 μM konačna koncentracija) je dodat u bazenčiće i inkubiran tokom 15 minuta da inhibira Ca<2+>ATPaznu pumpu sarko-endoplazmatičnog retikuluma na taj način pražnjem endoplazmatskog kalcijuma i povećanjem koncentracije citozolnog kalcijuma. Unošenje kalcijuma kontrolisano zalihama je inicirano dodavanjem ekstracelularnog Ca<2+>do konačne koncentracije od 2,5 mM. Fluorescencija je nadgledana tokom 30 min na čitaču ploče (BMG Labtech., Nemačka) sa ekscitacijom na 485 nm i emisijom talasne dužine na 520 nm. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. IC50za svako jedinjenje je određeno na osnovu procenta inhibicije priliva kalcijuma izazvanog Tapsigarginom u ćelije. Rezultati su navedeni u Tabeli 2.
1C. IN-VITRO ISPITIVANJE PROLIFERACIJE ĆELIJA U NCI-H460 ĆELIJSKOJ LINIJI KANCERA (Antikancerogena aktivnost)
[0247] Ispitivanja inhibicije rasta su izvedena korišćenjem 10% FBS dopunjenog medijuma. Ćelije su zasejane u koncentraciji od 5000 ćelija/bazenčiću u ploči sa 96 bazenčića. Ispitivano jedinjenje u opsegu koncentracije od 0,01 do 10000 nM je dodato nakon 24 h. Rast je procenjen korišćenjem testa redukcije boje 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolium bromida (MTT) pri 0 h (pre dodavanja testiranog jedinjenja) i 48 h nakon dodavanja ispitivanog jedinjenja. Apsorbancija je očitana na Fluostar Optima (BMG Labtech, Nemačka) na talasnoj dužini od 450 nm. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. IC-50 za svako jedinjenje je određena na osnovu % inhibicije usled prisustva ispitivanog jedinjenja u poređenju sa kontrolom. Rezultati su navedeni u Tabeli 2.
[0248] Za metode ispitivanja proliferacije ćelija, videti, na primer, Mosmann. T., Journal of Immunological Methods, 65 (1-2), 55-63, (1983).
Tabela 2
2. In vitro inhibicija oslobađanja citokina u Jurkat ćelijama, humanim mononuklearnim ćelijama pune krvi i periferne krvi (PBMC).
[0249] Inhibicija IL-2, IL-4, IL-5 i TNF α citokina je određena kao što je opisano u nastavku.
a. Inhibicija IL-2 u Jurkat ćelijama: Ćelije su inkubirane sa željenim koncentracijama inhibitora, tokom 15 minuta. Oslobađanje citokina je izazvano dodavanjem Konkanavalina A (25 μg/ml) Forbol Miristat Acetata (50 ng/ml) za IL-2 & TNFα ili sa Fitohemaglutininom (5 μg/ml) za IL-4 & IL-5 i inkubirane na 37 ° C u atmosferi koja sadrži 95% CO2. Supernatant je sakupljen nakon 20 h (IL-2 & TNF α) ili 48 h (IL-4 & IL-5) za procenu citokina pomoću testa ELISA. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. IC50vrednosti za svako jedinjenje su određene na osnovu inhibicije procenta usled prisustva test jedinjenja u poređenju sa kontrolom.
b. Inhibicija oslobađanja citokina u humanoj punoj krvi (HWB): Sveže sakupljena HWB je razblažena sa RPMI medijumom (1: 4,5) i dodata na ploču sa 96 bazenčića. Bazenčići su inkubirani sa željenim koncentracijama inhibitora tokom 15 min. Oslobađanje citokina je indukovano dodavanjem Konkanavalina A (25 μg/ml) Forbol miristat acetata (50 ng/ml) za IL-2 & TNF α ili sa Fitohemaglutininom (5 μg/ml) za IL-4 & IL-5 i inkubirani na 37 ° C u atmosferi koja sadrži 95% CO2. Supernatant je sakupljen nakon 20 h (IL-2 & TNF α) ili 48 h (IL-4 & IL-5) za procenu citokina pomoću ELISA testa. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. IC50vrednosti za svako jedinjenje su određene na osnovu procenta inhibicije zbog ispitivanog jedinjenja u poređenju sa kontrolom.
c. Inhibicija oslobađanja citokina u PBMC: PBMC iz sveže sakupljene HWB su izolovane gradijentom gustine korišćenjem Histopaque i zasejane u ploču sa 96 bazenčića. Ćelije su inkubirane sa željenim koncentracijama inhibitora tokom 15 minuta. Oslobađanje citokina je indukovano dodavanjem Konkanavalina A (25 μg/ml) Forbol miristat acetata (50 ng/ml) za IL-2 & TNFα ili sa Fitohemaglutininom (5 μg/ml) za IL-4 & IL-5 i inkubirani na 37 ° C u atmosferi koja sadrži 95% CO2. Supernatant je sakupljen nakon 20 h (IL-2 & TNFα) ili 48 h (IL-4 & IL-5) za procenu citokina pomoću ELISA testa. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism. Vrednosti IC50za svako jedinjenje su određene na osnovu procenta inhibicije zbog ispitivanog jedinjenja u poređenju sa kontrolom. Rezultati su navedeni u tabeli 3.
Tabela 3
(nastavak)
Primer I: Ocena korisnosti modulatora CRAC kanala u različitim antiinflamatornim i autoimunološkim poremećajima korišćenjem in vivo životinjskih modela
[0250]
i. Konkanavalin (Kon) A indukovani hepatitis kod ženki Balb/C miševa: Kon A je često korišćen za pripremu eksperimentalnih životinja sa visokim nivoima citotoksičnih T-limfocita, jer su ove ćelije uključene u razvoj virusnih infekcija kod ljudi. U ovom modelu, životinjama su oralno data ispitivana jedinjenja 1 sat pre intravenozne primene Kon A. Uzorci krvi su bili sakupljeni nakon 24 časa za određivanje serumske glutaminske oksaloacetatne transaminaze (SGOT) i serumske glutaminske piruvične transaminaze (SGPT) u serumu. Rezultati su ukazali na ˃ 85 % smanjenja u serumu SGOT & SGPT nakon primene ispitivanog jedinjenja (primer 69) pri 10 mg/kg tel. težine.
ii. TNCB-om indukovana kontaktna hipersenzitivnost kod ženki Balb/c miševa:
Kontaktna preosetljivost je jednostavan in vivo test ćelijski posredovane imunološke funkcije. U ovom postupku, izlaganje epidermalnih ćelija egzogenim haptenima dovodi do hipersenzitivne reakcije odloženog tipa koja se može meriti i kvantifikovati. Ukratko, 7% TNCB rastvor je nanošen na abdominalnu regiju Balb/c miševa starosti 8 nedelja. Debljina uha je izmerena 7 dana nakon senzibilizacije TNCB-om. Jedinjenja su primenjena oralno nakon primene 1% TNCB-a na unutrašnje i spoljašnje uho. Debljina uha je izmerena 24 h nakon TNCB izazivanja. Podazi su ukazali na ˃ 70 % smanjenja upale uha nakon primene ispitivanog jedinjenja (primer 69) pri 10 mg/kg tel. težine.
iii. Odloženi tip preosetljivosti nožne šape kod mužjaka Balb/c miševa: Odgovori DTH oticanja, mogu biti korišćeni za praćenje aktivnosti imunosupresivnih molekula i/ili supresornih T ćelija in vivo. Injekcije intradermalnog antigena (metilovani BSA) su date miševima (pri bazi repa) u 0. danu i 7. danu. Jedinjenja su primenjena jednom dnevno od dana 0 do 10. Metilirani BSA je bio injektovan u desnu zadnju šapu životinja u 10. danu. Razlika u težini izazvana antigenom određena je merenjem desne i leve zadnje šape 24 h nakon injekcije metilovanog BSA (dan 11). Dnevi tretman ispitivanog jedinjenja (primer 69) pri 10 mg/kg tel. težine je rezultirao sa ˃ 40 % smanjenja inflamacije šape indukovane antigenom kod miševa.
iv. OVA-indukovana astma kod gvinejskih svinja: Plućna eozinofilija i remodeliranje disajnih puteva u kombinaciji sa izmenjenom neuronskom kontrolom tona disajnih puteva i epitelnom dekvamacijom disajnih puteva doprinosi dijagnozi pojačanog odziva disajnih puteva (AHR) u astmi. Za određivanje redukcije eozinofila, životinje su bile senzibilisane sa OVA na d0, d7 i d14, praćeno drugim krugom (0,1% m/v) putem inhalacije na d19 & d20. Jedinjenja su primenjena oralno 1 h pre OVA izazova (0,3%). BAL tečnost je sakupljena na d22 za diferencijalni broj i procenu citokina. Za utvrđivanje promena u respiratornim parametrima, životinje su podvrgnute pletizmografiji celog tela, odmah nakon izazivanja. Rezultati su ukazali na ˃ 70 % smanjenja eozinofila u krvi zajedno sa istovremenim poboljšanjem respiracije nakon primene ispitivanog jedinjenja (primer 69) pri dozi od 10 mg/kg tel. težine.
v. Artritis indukovan kolagenom kod mužjaka DBA/1 Ola HSD miševa: Artritis indukovan kolagenom u modelima glodara se široko koristi za ilustraciju i razumevanje razvoja bolesti osim što služi kao surogat za validaciju terapeutskih ciljeva za humani reumatoidni artritis. Miševi su anestezirani sa Izofluranom i dato im je 150 μl goveđeg kolagena tipa II, u injekcijama Freundovog kompletnog adjuvansa (dan 0 i dan 21). Lečenje je bilo započeto u danu studije 0 i nastavljeno jednom dnevno, svaki dan (po, qd). Počevši od 18. dana, klinički rezultati su dati dnevno za svaku od šapa (desnu prednju, levu prednju, desnu zadnju, levu zadnju) i nastavljeno je do dana žrtvovanja (dan 34). Dnevna primena ispitivanog jedinjenja (primer 69) pri 10 mg/kg tel. težine je ublažila simptome artritisa, progresiju bolesti i incidencu od 30 % u poređenju sa kontrolnim životinjama.
[0251] Drugi in-vivo modeli u kojima se može ispitati efekat modulatora CRAC kanala u različitim antiinflamatornim i autoimunskim poremećajima uključuju, Hronični eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis kod miševa C57BI6J: Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) je inflamatorna bolesti centralnog nervnog sistema i dosta je korišćen kao životinjski model multiple skleroze. Životinjama se primenjuje toksin pertusis intravenozno i mijelinski oligodendrocitni glikoprotein (MOG) subkutano na dan 0. Lečenje se započinje na dan 0 i nastavlja sve do žrtvovanja. Razvoj EAE je primećen između 9 i 42 dana. Na kraju perioda lečenja, životinje su žrtvovane za histopatološku analizu, kao i procenu citokina u plazmi.
[0252] Iako je pronalazak ovde opisan u vezi sa konkretnim realizacijma, treba biti shvaćeno da ove realizacije samo ilustruju principe i primene prema sadašnjem pronalasku. Stoga, treba razumeti da se brojne modifikacije, mogu izraditi po ilustrativnim realizacijama i da se druga uređenja mogu osmisliti bez odstupanja od obima sadašnjeg pronalaska, kao što je opisano u specifikaciji i patentnim zahtevima.

Claims (1)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule
    ili njegov tautomer, N-oksid, farmaceutski prihvatljiv estar ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što prsten Hy predstavlja
    opcionalno supstituisan sa R'"; R<1>je ciklopropil; R<2>je izabran od CH3, CH2F, CHF2, CF3, supstituisanog ili nesupstituisanog C(3-5)cikloalkila, CH2-OR<a>, CH2-NR<a>R<b>, CN i COOH; Prsten Ar je izabran od
    L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(= X)- ili -C(= X)NH; A je odsutan ili je izabran od -(CR'R")- ili -NR<a>; R' i Rʺ su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, hidroksi, cijano, halogena; -OR<a>, -COOR<a>, -S(=O)q-R<a>, -NR<a>R<b>, -C(=X)-R<a>, supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog C(3-5)cikloalkila; ili R' i Rʺ mogu biti spojeni da formiraju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-6 članova, koji može opciono da uključi, jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<a>i S; Rʺʹ je odabran od vodonika, hidroksi, cijano, halogena; -OR<a>, -COOR<a>, -S(=O)q-R<a>, -NR<a>R<b>, -C(=X)-R<a>, supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C(1-6)alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog C(3-5)cikloalkila; svako pojavljivanje X je nezavisno izabrano od O, S i -NR<a>; Cy je izabran od
    svako pojavljivanje R<a>i R<b>, su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, -OR<c>, -S(=O)q-R<c>, -NR<c>R<d>, -C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-Y-CR<c>R<d>-, -C(=Y)-NR<c>R<d>-, -NRR<d>-C(=Y)-NR<c>R<d>-, -S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-NR<c>R<d>-, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, ili kada su R<a>i R<b>direktno vezani za isti atom, mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključi, jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<c>i S; svako pojavljivanje R<c>i R<d>, mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, ili kada su dva R<c>i/ili R<d>supstituenta direktno vezana za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NH i S; svako pojavljivanje Y je izabrano od O, S i -NR<a>; i svako pojavljivanje q nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2; 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je Hy
    3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(=O)-. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time, što je A je odsutan. 5. Jedinjenje formule
    ili njegov tautomer, N-oksid, farmaceutski prihvatljiv estar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<1>i R<2>oboje ciklopropil ili jedan od R<1>i R<2>je CF3i drugi je ciklopropil; T je CF ili N i U, V, W su nezavisno CH, CF ili N; L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(=X)-, -NH-S(= O)q-, -C(= X)NH-, ili - S(= O)q-NH- ili -NH-CR'R"-; A je odsutan ili izabran od -(CR'R")- i -NR<a>; svako pojavljivanje R' i R", su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika ili supstituisane ili nesupstituisane C(1-6)alkil grupe, ili R' i R" mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni 3-6 člani prsten, koji može opciono da uključuje, jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<a>i S; Rʺʹ je izabran od vodonika ili halogena; svako pojavljivanje X je nezavisno izabrano od O, S i -NR<a>; Cy je izabran od
    svako pojavljivanje R<a>i R<b>, su isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, -OR<c>, -S(=O)q-R<c>, -NR<c>R<d>, -C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-C(=Y)-R<c>, -CR<c>R<d>-Y-CR<c>R<d>-, -C(=Y)-NR<c>R<d>-, -NRR<d>-C(=Y)-NR<c>R<d>-, -S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-S(=O)q-NR<c>R<d>-, -NR<c>R<d>-NR<c>R<d>-, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, ili kada su R<a>i R<b>supstituent direktno vezani za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključi, jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NR<c>i S; svako pojavljivanje R<c>i R<d>, mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, nitro, hidroksi, cijano, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, ili kada su dva R<c>i/ili R<d>supstituenta direktno vezana za isti atom, oni mogu biti spojeni da obrazuju supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni prsten od 3-10 članova, koji može opciono da uključi, jedan ili više heteroatoma, koji mogu biti isti ili različiti i izabrani su od O, NH i S; svako pojavljivanje Y je izabrano od O, S i -NR<a>; i svako pojavljivanje q nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2; 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time, što L1i L2zajedno predstavljaju -NH-C(=O)-, -C(=O)NH- ili -NHCH2-. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time, što je A odsutan. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, izabrano od: N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil]-2-metil benzamida N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil]]-2,3-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-flurofenil]]-2,6-difluorobenzamida N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] nikotinamida N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il)-3-flurofenil] izonikotinamida N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il)-3-flurofenil]-4-metilpirimidin-5-karboksamida 6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnikotinamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2-fluorobenzamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,3-difluorobenzamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-2,6-difluorobenzamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il) piridin-3-il] nikotinamid dihidrohlorida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-l-il) piridin-3-il] izonikotinamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-3-fluoroizonikotinamida 3,5-dihloro-N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il] izonikotinamida N-[6-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]-4-metilpirimidin-5-karboksamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-metilbenzamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,3-difluorobenzamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} nikotinamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil} izonikotinamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-fluoroizonikotinamida 3,5-dihloro-N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}izonikotinamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-N,4-dimetilpirimidin-5-karboksamida N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2-(piridin-2-il) acetamida 1-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-3-(4-metilpirimidin-5-il) ureje N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-dihloro benzamida 4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)-3-fluorobenzamida 4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil)-3-fluorobenzamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilbenzamida 2-hloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} benzamida N-(6-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3-difluorobenzamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il]piridin-3-il}-2,6-difluorobenzamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} pikolinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-metilpikolinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] piridin-3-il} nikotinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilnikotinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il} izonikotinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-fluoroizonikotinamida 3,5-dihloro-N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}izonikotinamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-2-il) acetamida N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4-il) acetamida N-{4-[4-hloro-5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamida 6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil) nikotinamida 6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorofenil) nikotinamida N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6-difluorobenzamida 3,5-dihloro-N-[4-(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorofenil] izonikotinamida N-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzamida N-{4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorofenil}-4-metilpirimidin-5-karboksamida {4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-1-fenilciklobutankarboksamida N-{2-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metilpirimidin-5-karboksamida 4-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluoro-N-(4-metilpirimidin-5-il) benzamida i N-{4-[3-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida i N-{4-[5-ciklopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorofenil}-2,6-difluorobenzamida ili njegovog tautomera, N-oksida, farmaceutski prihvatljivog estra, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 5, koje je N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilbenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 5, koje je N-{6-[5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-fluoroizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 11. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 12. Upotreba jedinjenja prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za izradu leka za lečenje raka. 13. Upotreba jedinjenja prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za izradu leka za lečenje autoimunskog poremećaja, naznačena time, što je autoimunski poremećaj hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, alergijski rinitis, astma, multipla skleroza, psorijaza, Crohnova bolest, kolitis, ulcerativni kolitis, artritis, bolesti kostiju povezane sa povećanom resorpcijom kostiju ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180824A 2009-10-08 2010-10-07 Pirazolski derivati kao modulatori kalcijumskih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma RS57523B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2439CH2009 2009-10-08
IN2636CH2009 2009-10-30
US26554009P 2009-12-01 2009-12-01
IN158CH2010 2010-01-25
IN1513CH2010 2010-06-02
IN1514CH2010 2010-06-02
EP10779334.1A EP2509955B1 (en) 2009-10-08 2010-10-07 Pyrazole derivatives as modulators of calcium release-activated calcium channel
PCT/IB2010/002535 WO2011042797A1 (en) 2009-10-08 2010-10-07 Pyrazole derivatives as modulators of calcium release -activated calcium channel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57523B1 true RS57523B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=43432026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180824A RS57523B1 (sr) 2009-10-08 2010-10-07 Pirazolski derivati kao modulatori kalcijumskih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma

Country Status (25)

Country Link
US (6) US8377970B2 (sr)
EP (2) EP2509955B1 (sr)
JP (1) JP5749725B2 (sr)
KR (2) KR101750965B1 (sr)
CN (1) CN102834382B (sr)
AU (1) AU2010304740B2 (sr)
CA (2) CA3012610A1 (sr)
CO (1) CO6551740A2 (sr)
DK (1) DK2509955T3 (sr)
EA (1) EA024630B9 (sr)
ES (1) ES2677043T3 (sr)
HR (1) HRP20181076T1 (sr)
HU (1) HUE038763T2 (sr)
IL (2) IL219192A (sr)
LT (1) LT2509955T (sr)
MX (2) MX2012004210A (sr)
NZ (1) NZ599507A (sr)
PL (1) PL2509955T3 (sr)
RS (1) RS57523B1 (sr)
SG (1) SG10201803845SA (sr)
SI (1) SI2509955T1 (sr)
SM (1) SMT201800399T1 (sr)
TR (1) TR201810009T4 (sr)
WO (1) WO2011042797A1 (sr)
ZA (1) ZA201202921B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2563776B1 (en) 2010-04-27 2016-06-08 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN114591311A (zh) 2010-08-27 2022-06-07 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2606630T3 (es) * 2011-11-28 2017-03-24 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
WO2013164773A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as crac modulators
WO2014022382A2 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 The Ohio State University Antibacterial protein kinase inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN104994851A (zh) 2013-01-10 2015-10-21 格吕伦塔尔有限公司 作为crac通道抑制剂的基于吡唑基的甲酰胺i
BR112015016394A2 (pt) 2013-01-10 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh carboxamidas ii baseadas em pirazolil como inibidoras do canal crac
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
EP2848615A1 (en) * 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
EP2865758A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-29 Sylentis, S.A.U. siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the ORAI1 gene
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP3144297A4 (en) * 2014-05-14 2017-11-29 Asahi Glass Company, Limited Ethereal oxygen atom-containing perfluoroalkyl group-substituted pyrimidine ring compound, and method for producing same
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2015187827A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel effective antiviral compounds and methods using same
EA031104B1 (ru) * 2014-06-03 2018-11-30 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа
WO2015197187A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
ES2825798T3 (es) * 2015-01-13 2021-05-17 Vivreon Biosciences Llc Moduladores de canales de Ca2+ activados por liberación de Ca2+ (CRAC) y usos farmacéuticos de los mismos
EA036265B1 (ru) 2015-02-27 2020-10-20 Кальцимедика, Инк. Лечение панкреатита
WO2016187182A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Substance p, mast cell degranulation inhibitors, and peripheral neuropathy
ES2791496T3 (es) * 2015-08-03 2020-11-04 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de ROR gamma
DK3331525T3 (da) 2015-08-07 2020-12-14 Calcimedica Inc Anvendelse af CRAC-kanal-inhibitorer til behandling af slagtilfælde og traumatisk hjerneskade
WO2017109793A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Council Of Scientific & Industrial Research Novel 1,2,3 triazole-thiazole compounds, process for preparation and use thereof
EP3426245B1 (en) 2016-03-07 2022-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ITUA20164199A1 (it) 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro Modulatori di soce compisizioni e relativi usi
BR112019003320B1 (pt) 2016-09-15 2024-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compostos de heteroaril carboxamida, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de ripk2
EA202090514A1 (ru) 2017-08-28 2020-06-24 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Противовирусное средство против гепатита в
CN111629727A (zh) * 2017-10-30 2020-09-04 瑞真药业公司 用于治疗血液肿瘤和实体癌的钙释放活化钙通道调节剂
CN112055713A (zh) 2018-03-01 2020-12-08 安娜普尔纳生物股份有限公司 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
US20220040162A1 (en) * 2018-09-14 2022-02-10 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
AU2019356004A1 (en) * 2018-10-04 2021-05-20 The Trustees Of Indiana University Methods to treat renal disorders using calcium channel inhibitors
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
CN114174266A (zh) 2019-08-15 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为mglur4负别构调节剂的芳基磺酰胺衍生物
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN111269097B (zh) * 2020-04-02 2023-02-17 苏州爱玛特生物科技有限公司 一种多元环双取代的1,3-丙二酮类化合物的合成方法
CN115925649A (zh) * 2022-10-09 2023-04-07 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法
WO2024118667A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Eif4a1 inhibitors with antitumor activity
WO2024153190A1 (en) * 2023-01-19 2024-07-25 Lumistar Biotechnology, Inc. Pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of calcium release-activated calcium channel or discoidin domain receptor 2 related disorders or conditions

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
WO1999062885A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
EP1143013A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening Icrac modulators
JP2004529164A (ja) 2001-05-07 2004-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7452675B2 (en) * 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
US7645588B2 (en) 2003-03-04 2010-01-12 Calcimedica, Inc. Composition comprising a cell comprising a STIM1 protein and an agent that modulates intracellular calcium and methods of use
CA2533594C (en) 2003-07-23 2013-04-02 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
KR20070032648A (ko) * 2004-05-12 2007-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전 상태의 치료에 유용한 ｐ２ｙ１ 수용체의 우레아길항제
BRPI0515546A (pt) 2004-09-21 2008-07-29 Syntha Pharmaceuticals Corp compostos para inflamação e usos imune-relacionados
EP1805218A2 (en) 2004-10-29 2007-07-11 Chemicon International, Inc. Compositions and methods for the assay of g-protein coupled receptors and their ligands
KR20140018997A (ko) * 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
EP1848435B1 (en) 2005-01-25 2016-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds against inflammations and immune-related uses
WO2006081389A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
CA2606239A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. Preventive or remedy for bowel disease
WO2007004038A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
AU2007208225B2 (en) 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
CA2640091A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US20070275960A1 (en) 2006-01-25 2007-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
EP1983971A4 (en) 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
CA2639927A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
ES2403368T3 (es) 2006-01-31 2013-05-17 Synta Pharmaceuticals Corporation Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
WO2007109362A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009530409A (ja) 2006-03-23 2009-08-27 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用用のベンゾイミダゾリル−ピリジン化合物
AU2007238225A1 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Beth Israel Deaconess Medical Center CRAC modulators and use of same for drug discovery
WO2007139926A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 The Regents Of The University Of California Crac channel and modulator screening methods
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
CA2669695C (en) 2006-11-13 2012-10-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Tetrahydropyridinyl compounds for inflammation and immune-related uses
JP2010519206A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のための置換縮合環化合物
EP2136820A4 (en) 2007-03-05 2010-09-15 Univ Queensland TARGET FOR BREAST CANCER THERAPY AND / OR DIAGNOSIS
WO2008118795A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 The Queen's Medical Center Assays and methods for determining stim2 activity
DK2157979T3 (en) * 2007-05-24 2018-08-27 Calcimedica Inc CALCIUM CHANNEL PROTEINS AND APPLICATIONS THEREOF
CA2695156A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
WO2009017819A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009017818A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2009038775A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2711644A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
KR101724161B1 (ko) 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
US20110257177A1 (en) 2008-09-22 2011-10-20 Calcimedica, Inc. Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release
US8524763B2 (en) * 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010034011A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release
WO2010039238A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AU2009300316A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
TW201026693A (en) 2008-10-01 2010-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US20110230536A1 (en) 2008-10-24 2011-09-22 Calcimedica, Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010304740A1 (en) 2012-05-03
CN102834382B (zh) 2016-08-03
ES2677043T3 (es) 2018-07-27
CA2776842A1 (en) 2011-04-14
EP2509955A1 (en) 2012-10-17
US10668051B2 (en) 2020-06-02
AU2010304740B2 (en) 2015-07-02
US8377970B2 (en) 2013-02-19
WO2011042797A4 (en) 2011-05-26
US8921364B2 (en) 2014-12-30
US20170313690A1 (en) 2017-11-02
EA201290138A1 (ru) 2012-11-30
DK2509955T3 (en) 2018-07-30
EA024630B9 (ru) 2017-06-30
JP2013507350A (ja) 2013-03-04
NZ599507A (en) 2014-07-25
US10246450B2 (en) 2019-04-02
KR101750965B1 (ko) 2017-06-26
ZA201202921B (en) 2013-06-26
CA3012610A1 (en) 2011-04-14
IL253000A0 (en) 2017-08-31
LT2509955T (lt) 2018-07-10
EP2509955B1 (en) 2018-04-25
IL219192A0 (en) 2012-06-28
US20180222898A1 (en) 2018-08-09
MX387994B (es) 2025-03-19
WO2011042797A1 (en) 2011-04-14
CN102834382A (zh) 2012-12-19
HUE038763T2 (hu) 2018-11-28
IL219192A (en) 2017-08-31
JP5749725B2 (ja) 2015-07-15
SI2509955T1 (en) 2018-08-31
PL2509955T3 (pl) 2018-11-30
US20150166526A1 (en) 2015-06-18
CO6551740A2 (es) 2012-10-31
US9944631B2 (en) 2018-04-17
SMT201800399T1 (it) 2018-09-13
MX2012004210A (es) 2012-08-01
HRP20181076T1 (hr) 2018-09-07
US20130310377A1 (en) 2013-11-21
US20110105447A1 (en) 2011-05-05
US20190160046A1 (en) 2019-05-30
US9758514B2 (en) 2017-09-12
EP3299361A1 (en) 2018-03-28
KR20170072957A (ko) 2017-06-27
IL253000B (en) 2020-02-27
SG10201803845SA (en) 2018-06-28
KR101887599B1 (ko) 2018-09-10
KR20120088738A (ko) 2012-08-08
EA024630B1 (ru) 2016-10-31
TR201810009T4 (tr) 2018-08-27
CA2776842C (en) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10668051B2 (en) Modulators of calcium release-activated calcium channel
JP5909312B2 (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
US9340500B2 (en) Aromatic heterocyclic derivative having TRPV4-inhibiting activity
HK1253000A1 (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release-activated calcium channel
HK1169654A (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release -activated calcium channel
HK1169654B (en) Pyrazole derivatives as modulators of calcium release -activated calcium channel