TR201816386T4 - Beyin fonksiyonunu arttırmak için tıbbi bileşim. - Google Patents

Abstract

Serebrovasküler demansın, senil demansın, Alzheimer hastalığının, iskemik serebral lezyonun ve serebral apopleksinin sekelindeki serebral asetilkolin nöronlarının fonksiyon bozukluğunun ya da seçici nöron ölümünün sebep olduğu bellek bozukluğunun tedavisinde ya da önlenmesinde kullanılmak üzere kombinasyon halinde aşağıdaki içeriklerin kullanımıdır: İçerik (A): Aşağıdaki formül ile temsil edilen bir alkil eter türevi ya da bunun bir tuzu: burada (R1 simgesi bir benzotienil grubunu temsil eder; R2 simgesi bir hidrojen atomunu temsil eder; R3 ve R4 simgelerinin her biri, opsiyonel olarak bir hidroksil grubu ile ikame edilen bir C1-6alkil grubunu temsil eder; R3 ve R4 simgelerinin bağlı olduğu nitrojen atomu ile birleşik olarak alındığında R3 ve R4 simgeleri opsiyonel olarak bir hidroksil grubu ile ikame edilen bir azetidin halkasını meydana getirir; m, 1'in bir tamsayısını temsil eder; ve n, 3'ün bir tamsayısını temsil eder), İçerik (B): bir farmasötik bileşimin üretilmesi için Takrin ya da Donepezil.

Description

TEKNIK ALAN Bulusun kapsami istemlerde tanimlanmistir. Tarifnainede tedavi yöntemlerine yapilan bütün atiflar, terapi yoluyla insan Vücudunun bir tedavi yönteminde kullanilmak üzere mevcut bulusun farmasötik bilesimlerine atif eder. Bu bulus serebral islevleri iyilestirme amaciyla asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip olan bir bilesik ile koinbinasyonlu olarak bir alkil eter türevinin kullanildigi bir yöntem ile ilgilidir. BULUS HAKKINDA ON BILGI Genellikle, serebrovasküler hastaliklar ya da Çesitli farkli nöronal dejeneratif hastaliklarin sekelinde, serebral nöronlarda fonksiyon bozuklugu ve serebral nöron ölümünün yakin iliskili oldugu söylenir. Ozellikle serebrovasküler demans, seni] demans, Alzheimer hastaligi ve iskemik serebral lezyon sekelinde ve serebral apoplekside, beyindeki asetilkolin nöronlarinda fonksiyon bozuklugunun ya da bir selektif nöron ölümünün neden oldugu bellek bozuklugu ortaya çikar. Bu bellek bozuklugunun semptomatik tedavisi için, ilaç olarak, örnegin Takrin, Donepezil ve benzeri gibi asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bilesikler kullanilir. Öte yandan, in-vitro ortamda nöroprotektif aktiviteyi degerlendirmek için anti-hipoksik aktivite kullanilir ve in-vivo deneylerde de, nöroprotektif aktiviteye sahip bilesiklerin yukarida açiklananla ayni etkiyi gösterdigi rapor edilir [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 890, Pages edici bilesiklerin ve asetilkoliii esteraz iiihibe edici aktiviteye sahip Takrin"in (l,2,3,4-tetrahidr0-9-akridinamin hidroklorür) anti-hipoksik aktivite gösterdigi de rapor edilmistir [Jpn. J. Pharmacol., Vol. 62, Bu dogrultuda, in-vivo anti-hipoksik aktiviteyi arastirmak için yapilan bir çalisma, nöroprotektif etki ve beyindeki asetilkolin nöronlarini aktive edici etkiden birisine ya da her ikisine de sahip bilesikleri degerlendirme amacina yönelik bir yöntem olarak düsünülebilir. dokümanlarda açiklanan 1,2-etandiol türevleri ya da tuzlari, bir serebral fonksiyonu-arttirici ajan olarak kullanilabilecek bilesiklerdir ve özellikle, (R)- 1 - {benzo[b]tiyofen-5-il } -2-[2-(N,N- dietilamin0)etoksi]etanol hidroklorür (bu doküniaiida bundan böyle T- 588 olarak anilacaktir) tercih edilen bir bilesiktir. T-588"in anti- hipoksik aktiviteye ve anti-amnestik aktiviteye sahip oldugu ve beyiiide asetilkolin salimini arttirdigi rapor edilmistir (SOCIETY FOR amiloid-beta-proteinin neden oldugu nöron ölümü üzerinde koruyucu etki gösterdigi (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. arttirici etki gösterdigi de (WO96/ 12717) bilinmektedir. Bununla birlikte, T-588"in serebral fonksiyonu arttirici etkinligi konusunda ve özellikle de onun anti-hipoksik etkinligini arttirmak için kullanilan kiinyasallar ve yöntem konusunda su ana kadar hiçbir bilgi rapor edilmemistir. Su anda, serebrovasküler demans, senil demans, Alzheimer hastaligi ve iskemik serebral lezyon sekelinde ve serebral apoplekside görülen beyindeki asetilkolin nöronlarinda fonksiyon bozuklugunu ya da selektif nöron ölümünü önleme etkisi açisindan, nöroprotektif aktiviteye sahip bilesikler arastirilmaktadir. Bununla birlikte, bu bilesiklerin terapötik etkisi henüz iyi bilinmemektedir. Alzheimer hastaligini-iyilestirici ilaç da dahil Takrin, Donepezil, Galantamin ve benzeri gibi asetilkolin esteraz inhibe edici ilaçlar, serebral fonksiyonu arttirici ilaçlar olarak ticari piyasada mevcut olmalarina ragmen, bu ilaçlarin yan-reaksiyon problemleri vardir, çünkü bunlarin bazilari hepatoksik toksisiteye, bazilari da merkezi sinir sistemi hariç asetilkolin nöronlari aktivasyonunun eslik ettigi bir yan-reaksiyona yol açarlar. Sonuç olarak, asetilkolin esteraz inhibe edici ilaçlarin yan- reaksiyonuna isik tutmak amaciyla, örnegin, Idebenon gibi bir beyin sirkülasyonu metabolizma arttirici ile bir asetilkolin esteraz inhibitörünün kombinasyonu (JP lO-259l26A) ya da sinir büyüme faktörü-benzeri bir aktiviteye sahip bir bilesik (SR57746A) ile bir asetilkolin esteraz inhibitörünün kombinasyonu (WO99/25363) ve benzerleri denenmektedir. BULUSUN AÇIKLAMASI Kapsamli çalismalardan sonra, bu bulusun sahipleri, asagida verilen formül [1] ile temsil edilen bir alkil eter türeviyle ya da onun bir tuzuyla kombinasyon halinde bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bir bilesik kullanildiginda anti-hipoksik aktivitenin sinerjik arttirilabilecegini bulmuslardir: R1-CH-(CHz)m-O-(CH2)î-N\ [11 R1 siingesi bir benzotienil grubunu temsil eder; R2 simgesi bir hidrojen atomunu temsil eder; R3 ve R4 simgelerinin her biri, opsiyonel olarak bir hidroksil grubu ile ikame edilen bir C1_6alkil grubunu temsil eder, ya da R3 ve R4 simgelerinin bagli oldugu nitrojen atomu ile birlesik olarak alindiginda R3 ve R4 simgeleri opsiyonel olarak bir hidroksil grubu ile ikame edilen bir azetidin halkasini meydana getirir; m, l°in bir tainsayisini teinsil eder; ve n, 3"ün bir tamsayisini temsil eder. Formül [1] ile temsil edilen bir alkil eter türevi ya da onun bir tuzu ile asetilkolin estereaz inhibe edici aktiviye sahip bir bilesigin bir koinbinasyonunun serebral fonksiyonu arttirmak amacina yönelik bir yöntem olarak kullanilabilecegi bilgisi temelinde bu bulus gerçeklestirilmistir. Mevcut bulus, formül [1] ya da bir tuzu ile temsil edilen ve serebrovasküler demansin, senil demansin, Alzheimer hastaliginin, iskemik serebral lezyonun ve serebral apopleksinin sekelindeki serebral asetilkolin nöronlarinin fonksiyon bozuklugunun ya da seçici nöron ölümünün sebep oldugu bellek bozuklugunun tedavisinde ya da önlenmesinde kullanilmak üzere bir alkil eter türevi olan Içerik (A)'y1 saglar, burada kullanim, Içerik (A) ile Içerik (B)"nin ayri olarak tatbik edilmesini içerir, burada Içerik (B), Takrin ya da Donepezil°dir. Bu bulus asagida daha detayli açiklanacaktir. Aksi belirtilmedikçe, bu patent spesifikasyonunda kullanilan teknik terimler asagida açiklanan anlamlara sahiptir. Bir alkil grubu, örnegin metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, tert-bütil, pentil, heksil, heptil, oktil ve benzeri gibi bir düz Zincirli ya da dallanmis Zincirli C1- 12 alkil grubu anlamina gelir; daha düsük alkil grubu terimi örnegin metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, tert-bütil, pentil, heksil ve benzeri gibi bir düz Zincirli ya da dallanmis Zincirli C 1-6 alkil grubu anlamina gelir. Hidroksil grubunun koruyucu grubu, hidroksil grubunun korunmasi için geleneksel olarak kullanilabilen bütün tortulari içermekte olup, bunlarin örnekleri arasinda asil gruplari, örnegin benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4- nietoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, tert-bütoksikarbonil, 1 ,l - dimetilpropoksikarbonil, isopropoksikarbonil, isobütiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, 2,2,2- tribromoetoksikarboni1, 2-(trimetilsili1)-etoksikarboni1, 2- (fenilsülfonil)etoksikarb0nil, 2-(trifenilfosfonyo)etoksikarbonil, 2- furfuriloksikarbonil, 1 -adamantiloksikarbonil, Viniloksikarbonil, alliloksikarbonil, S-benziltiyokarbonil, 4-et0ksi-1-naftiloksikarbonil, 8-kinoliloksikarb0nil, asetil, formil, kloroasetil, dikloroasetil, trikloroasetil, trifluoroasetil, metoksiasetil, phenoksiasetil, pivaloil, benzoyl ve benzeri; lower alkyl groups such as metil, tert-bütil, 2,2,2- trikloroetil, 2-trimetilsililetil ve benzeri; düsük alkenil gruplari yani alil ve benzerleri; ar-düsük alkil gruplari yani benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, tritil ve benzerleri; oksijen-içeren ve sülfür içeren heterosiklik gruplar yani tetrahidrofuril, tetrahidrOpiranil, tetrahidrotiyopiranil ve benzerleri; düsük alkoksi- ve düsük alkiltiyo- düsük alkil gruplari yani metoksimetil, metiltiyometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimeti1, 2,2,2-trikloroetoksimetil, 2- (trimetilsilil)etoksimetil, l-etoksietil, l-metil-l-metoksietil ve benzerleri; düsük alkil- ve aril-sülfonil gruplari yani metansülfonil, p- toluensülfonil ve benzerleri; ikame edilmis silil gruplari yani trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, tert- bütildimetilsilil, tert-bütildifenilsilil, difenilmetilsilil, tert- bütilinetoksifenilsilil ve benzerleri vs. yer alir. Genel formül [1] ile temsil edilen bilesiklerin tuzlari olarak, amino gruplari ve benzeri gibi bazik grup pozisyonunda ve hidroksil grubu, karboksil grubu ve benzeri gibi asidik grup pozisyonunda olusan ve geleneksel bilinen tuzlardan söz edilebilir. Bazik grup pozisyonunda olusan tuzlar olarak, örnegin, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit ve benzeri gibi mineral asitlerle olusturulan tuzlar; formik asit, asetik asit, sitrik asit, oksalik asit, fumarik asit, maleik asit, malik asit, tartarik asit, aspartik asit ve benzeri gibi organik karboksilik asitlerle olusturulan tuzlar ve metansülfonik asit, benzensülfonik asit, p-toluensülfonik asit, mesitilensülfonik asit, naftalensülfonik asit ve benzeri gibi sülfonik asitlerle olusturulan tuzlar sayilabilir. Asidik grup pozisyonunda olusturulan tuzlar olarak, örnegin, sodyum, potasyum ve benzeri gibi bir alkali metalle olusturulan tuzlar; kalsiyum, magnezyum ve benzeri gibi bir alkalin toprak metalle olusturulan tuzlar; ainonyum tuzlari; trimetilamin, trietilamin, tribütilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N- metilmorfolin, dietilamin, disikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-beta-fenetilamin, l-efenamin, N,N'-dibenziletilendiamin ve benzeri gibi bir nitrojen-içeren organik bazla olusturulan tuzlar ve benzerleri sayilabilir. Genel formül [I] ile temsil edilen alkil eter türevlerinin ya da onun tuzlarinin bazilari, `Örnegin optik izomer, geometrik izomer, tautomer ve benzeri gibi izomerlere sahiptir. Bu durumlarda, bu bulus, bu izomerlerin hepsini kapsar ve ek olarak, hidratlar, solvatlar ve tüm kristalin formlarini da kapsar. Bilesen (A) olarak kullanilan alkil eter türevi ya da onun tuzu olarak, genel formül [1] ile teinsil edilen ve ikamelerin asagida sayilan kombinasyonlar arasindan seçildigi bilesikler tercih edilir. Bu tip bir bilesige spesifik örnek olarak 2-[[3-(2-benzo[b]tiyofen-5- iletoksi)propi1] (meti1)amino]- l -etanol gösterilebilir. Bu tip bir bilesige bir örnek olarak, l-[2-[2-(l-benzotiyofen-S- il)etoksi] etil]-3-azetidinol gösterilebilir. Genel formül [1] ile temsil edilen alkil eter türevleri ya da onun digerlerinde açiklanan yönteme göre üretilebilir. Bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip olan ve bu bulusta bilesen (B) olarak kullanilaii bilesik olarak örnegin sunlar Önemlidir: Takrin ve Donepezil (JPl 79151 A1). Genel formül [1] ile temsil edilen alkil eter türevi ya da onun bir tuzundan ve bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktivite sahip bir bilesik ya da onun bir tuzundan olusan bir bilesimden bir farmasötik preparat hazirlama prosesinde, tablet, kapsül, toz, granül, ince granül, hap, süspansiyon, eniülsiyon, solüsyon, surup, enjeksiyon, göz dainlasi ve benzeri gibi formda bir farmasötik preparat, 'örnegin yardiinci maddeler, tasiyicilar, seyrelticiler, stabilizörler ve benzeri gibi farmasötik açidan kabul edilebilir yardimcilar uygun sekilde kullanilarak geleneksel yolla olusturulabilir. Bu yolla olusturulan farmasötik preparat oral yoldan uygulanabilecegi gibi, oral olmayan yoldan da uygulanabilir. Uygulama yöntemi, uygulama dozu ve uygulama sikligi, hastanin yasina, kilosuna ve semptoinlarina göre uygun sekilde seçilebilecek olmasina ragmen, yetiskin bir kisiye oral uygulama söz konusu oldugunda, genellikle günde bir il& birkaç doz halinde 0,01 - 500 mg uygulanir. Bilesen (A) ve bilesen (B) oraiilari uygun sekilde seçilebilecek olmasina ragmen, bilesen (B) miktari, bilesen (A) agirligi itibariyle beher l birimde agirlik itibariyle 0,0005 - 1 birimdir. Bilesen (A) ve bilesen (B) miktarlari, bunlarin kombinasyonlarina göre degismesine raginen, örnegin, bilesen (B) (bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bilesik) miktari, periferal sinir seinptomunun bir reaksiyonunun (genelde, diyare, lakrimasyon, salivasyon ve benzeri gibi parasempatik sinir sisteminin neden oldugu reaksiyon) anlamli ve önemli düzeyde gözükmedigi bir miktar olabilir. Örnegin, miktar, Donepezil söz konusu oldugunda yaklasik 0,05 mg ilâ 10 mg / gündür; Takrin söz konusu oldugunda yaklasik 5 mg ilâ 200 mg / gündür. Bilesen (A) miktari, bilesen (B)"nin, yani bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bilesigin türüne bagli olarak degismesine ragmen, 0,01 ilâ 500 mg/ gündür. ÖRNEKLER Asagida, genel formül [1] ile temsil edilen bir alkil eter türevinin ya da onun bir tuzunun bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bir bilesikle kombinasyonunun nöronlar üzerinde yaptigi aktive edici ve koruyucu. etkilerden s'oz edilecektir. ANTI-HIPOKSIK AKTIVITE Bilesik A1: T- ssslggîî'lêLj Bilesik A2: 2-[[3-(2-benzo[b]tiyofen-5-il-etoksi)propil](metil) amino]- l -etanol l/2tümarat Bilesik A3: l-[3-(2-(l -benzotiyofen-S-il)etoksi]-propil]-3- azetidinol inaleat Bilesik Bl: Donepezil Bilesik B2: Takrin Bilesik C1: IdebenonEgLkîêiisÄLj Bilesik C2: SR_j Test bilesikleri A1, A2, A3, B1 ve B2, distile su içinde çözündür'uldükten sonra kullanildi. Test bilesikleri C1 ve C2 ise, %0,5 metilseli'iloz çözeltisi içinde süspanse edildikten sonra kullanildi. (Test Yöntemi) referansinda açiklanan yönteme göre test gerçeklestirildi. 4-5 haftalik ddY erkek farelerden olusan bir gruba (6 - 10 hayvan), distile su içinde çözündi'irülmüs ya da %O,5 metil selüloz çözeltisi içinde süspanse edilmis bir test bilesigi oral yoldan uygulandi. Uygulamadan otuz dakika sonra, fareler, 300 mL haciinde bir cain kap içine konuldu ve %4 oksijen ve %96 nitrojenden olusan bir gaz karisimi, cam kap içinden 5 L/dakika akis hizinda geçirildi. Gaz karisiminin geçirilmeye basladigi zamandan farenin ölümüne kadar geçen süre ölçüld'u. Kontrol grubuna, oral yoldan distile su uygulandi. Her test bilesiginin anti-hipoksik aktivitesi, asagida verilen formüle göre hesaplandi: (Test bilesigi uygulanan grupta farelerin s'i'irvi si'iresi/ Kontrol grubundaki farelerin s'i'irvi süresi) X %100 Elde edilen sonuçlar Tablo 1 - 3"te gösterilmektedir. Bilesik (1) Dozaj (mg/kg) Bilesik (2) Doza j (ing/kg) Anti-hipoksik aktivite (0/0) Kontrol 100 Bilesik A1 10 _ _ 137 Bilesik B1 3 _ _ l 19 Bilesik B2 10 _ _ 127 Bilesik (1) Dozaj (mg/kg) Bilesik (2) Dozaj (mg/kg) Anti-hipoksik aktivite (%) Kontrol 100 Bilesik A2 10 _ _ 114 Bilesik A3 10 _-- _ 11 l Bilesik B] 3 _ _ 104 Bilesik B2 10 77 _ 107 Bilesik (l) Doza j (mg/kg) Bilesik (2) Doza j (mg/kg) Anti-hipoksik aktivite (%) Kontrol _ _ _ l00 Bilesik C1 100 --_ ---- 104 Bilesik Cl 300 _ _ 108 Bilesik C2 30 _ _ 100 Bilesik C2 100 _ _ 123 ENDÜSTRIYEL UYGULANABILIRLIK Genel formül [1] ile temsil edilen alkil eter türevi ya da onun bir tuzunun istem l°de tanimlandigi gibi bir asetilkolin esteraz inhibe edici aktiviteye sahip bir bilesikle birlestirilmesi suretiyle anti- hipoksik aktivite sinerjik olarak arttirilabilir. Bu dogrultuda, bu bulusa konu olan kombinasyon, serebral fonksiyonu arttirma amacina yönelik bir yöntem olarak kullanilabilir. Bu bulusa konu olan konibinasyona uygun bilesik içeren bir farmasötik bilesim, serebrovasküler demans, seiiil demans, Alzheimer hastaligi ve iskemik serebral lezyon sekelinde ve serebral apoplekside görülen serebral asetilkolin nöronlarinda fonksiyon bozuklugunun tedavisinde ve öiilenmesinde ya da selektif nöron ölümünün neden oldugu bellek bozukluklarinin tedavisinde ve önlenmesinde kullanilabilir ve faydalidir. TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir. Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür: ° Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999, vol. 890, ° SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, ° Jpn. J. Pharmacol., 1993, vol. 62, 81- 'Japanese Journal of Pharinacology, ° SOCIETY FOR NEUROSCJENCE, TR