JP3044055B2

JP3044055B2 - １，２―エタンジオール誘導体およびその塩

Info

Publication number: JP3044055B2
Application number: JP2211348A
Authority: JP
Inventors: 哲小野; 哲夫山藤; 久晃茶木; 睦子前川; 洋三藤堂; 弘和成田
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 2000-05-22
Anticipated expiration: 2015-05-22
Also published as: JPH0495070A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規な1,2−エンタジオ−ル誘導体および
その塩に関し、さらに、詳細には一般式［Ｉ］「式中、R¹は、置換されていてもよいピロリル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キ
ノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
リニル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ
ラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロ
キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−
ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チ
アナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基を;R²は、水素原子または低級アルキルもしくはヒ
ドロキシル保護基を;R³は、水素原子または低級アルキ
ル基を;n個のR⁴およびR⁵は、同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を;R⁶は、置換されていてもよ
いアミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基
を；およびｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示
す。」で表わされる1,2−エタンジオ−ル誘導体およびその塩
に関する。

［従来の技術］従来、1,2−エタンジオ−ル誘導体としては、たとえ
ば、米国特許第2,928,845号、ジャ−ナル・オブ・ファ
−マシュ−ティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）、第
50巻、第769〜771頁（1961年）およびファルマコ・エデ
ィジオン・サイエンティフィカ（Farmaco.Ed.Sci）、第
19巻、第1056〜1065頁（1064年）などに記載されている
ものが知られている。

しかし、これらの化合物は、局所麻酔剤またはその中
間体として利用されているが、脳機能改善剤、抗健忘症
剤および抗痴呆剤としての用途については全く知られて
いない。

また、国際特許出願公開88/8424には、アルツハイマ
−病およびその他の変成神経障害などの治療に用いられ
る1,2−エタンジオ−ル誘導体が記載されている。しか
し、その明細書には、それらの誘導体の具体的記載およ
び実施例が全く見当らない。

［発明が解決しようとする課題］現在、各種痴呆、特にアルツハイマ−型痴呆および脳
血管性痴呆の治療には、脳代謝賦活剤または脳循環改善
剤などが使用されている。

しかし、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマ−
病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中の治療に有用な
脳機能改善剤として用いることができる化合物は、未だ
に見出されていない。

本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少
ない有用な脳機能改善剤として用いることができる化合
物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、上記課題を解決することを目的として
鋭意研究を行った結果、下記の一般式［Ｉ］［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびｎは、それぞ
れ、前記と同様の意味を有する。」で表わされる新規な1,2−エタンジオ−ル誘導体および
その塩が優れた抗健忘作用および抗ハイポキシア作用を
発揮し、脳機能改善剤として極めて有用であることを見
出し、本発明を完成した。

なお、本明細書における用語“脳機能改善剤”は、虚
血性脳障害の後遺症および脳卒中などの治療に有用な通
常の脳機能改善剤としての用途のみならず、健忘および
痴呆（たとえば、脳血管性痴呆、各種老年性痴呆および
アルツハイマ−病など）の治療または予防剤を意味す
る。

以下、本発明について詳述する。

本明細書において、特にことわらない限り、各用語
は、つぎの意味を有する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基などのＣ_１〜６アルキル基を；低級アルケニル基
とは、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニルおよびヘキセニル基などのＣ_２〜６アルケニル基
を；低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ_２〜６アルケニル
−Ｏ−基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシル基などのＣ_３〜６シクロアルキル基を；低級ア
ルコキシ基とは、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−基を；低級ア
ルキルチオ基とは、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−基を；アリ
ール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびイ
ンデニル基を；アリ−ルオキシ基とは、アリ−ル−Ｏ−
基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、
ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などの
アルＣ_１〜４アルキル基を；アル低級アルコキシ基と
は、アルＣ_１〜４アルキル−Ｏ−基；アル低級アルキル
チオ基とは、アルＣ_１〜４アルキル−Ｓ−基を；低級ア
ルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシ
およびエチレンジオキシ基などのＣ_１〜４アルキレンジ
オキシ基を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミル、
アセチルおよびブチリル基などのＣ_１〜６アシル基を；
アロイル基とは、アリ−ル−CO−基を；低級アルキルス
ルホニル基とは、Ｃ_１〜６アルキル−SO2−基を；アル
低級アルキルスルホニル基とは、アルＣ_１〜６アルキル
−SO₂−基を；アリ−ルスルホニル基とは、アリ−ル−S
O₂−基を；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、Ｃ
_１〜６アルキル−SO₂−Ｏ−基を；アリ−ルスルホニル
オキシ基とは、アリ−ル−SO₂−Ｏ−基を；アリ−ルス
ルホニルアミノ基とは、アリ−ル−SO₂NH−基を；低級
アルキルスルホニルアミノ基とは、Ｃ_１〜６アルキル−
SO₂NH−基を；アル低級アルケニル基とは、アルＣ
_２〜６アルケニル基を；アンモニオ基とは、たとえば、
トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオ基な
どのトリ低級アルキルアンモニオ基を；含窒素複素環式
基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テト
ラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キ
ヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびイ
ンダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ
以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮
合環または架橋環の複素環式基を；また、複素環式基と
は、上記した含窒素複素環式基並びにたとえば、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、
2,3−ジヒドロベゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロ
リル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジ
ヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］シオキサニル、イ
ミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成す
る異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子
を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から
選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員
もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；
そして複素環式カルボニル基とは、複素環式−CO−基を
意味する。

R¹におけるピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テ
トラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒド
ロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリ
ジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、インダゾリル、
チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラ
ニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、2,3−
ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリ
ル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミ
ダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基をの置換基として
は、たとえば、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ミノ、低級アルキル、アリ−ル、アル低級アルキル、低
級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリ−ルオキシ、
カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニ
ル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、ア
ル低級アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、低級
アルキルスルホニルアミノ、アリ−ルスルホニルアミノ
もしくは複素環式基または保護されているアミノ基、保
護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ
基および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられ、ま
た、R¹のピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラ
ヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロ
リニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、プリニル、インダゾリル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニ
ル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、2,3−ジ
ヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリ
ル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミ
ダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニ
ル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イ
ソインドリルおよびイソキノリル基をの置換基における
低級アルキル、アリ−ル、アル低級アルキル、低級アル
コキシ、アル低級アルコキシ、アリ−ルオキシ、カルバ
モイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低
級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級
アルキルスルホニル、アリ−ルスルホニル、低級アルキ
ルスルホニルアミノ、アリ−ルスルホニルアミノおよび
複素環式基並びにR⁶における含窒素複素環式基の置換基
としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロ
キシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハ
ロゲンで置換されていてもよいアリ−ル基、ハロゲンで
置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル
基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素
環式基、複素環式カルボニル基、オキソ基、低級アルキ
ルスルホニル基およびアリ−ルスルホニル基が挙げら
れ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。

また、R¹における置換基のアミノ基およびR⁶における
アミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒド
ロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保
護されていてもよいカルボキシル基で置換されていても
よい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、
低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキ
ソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、ア
ダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリ−
ルスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で
置換されていてもよい。

また、R²におけるヒドロキシル保護基並びに上述した
R¹およびR⁶の置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキ
シル基およびアミノ基の保護基としては、プロテクティ
ブ・グル−プス・インア・オ−ガニック・シンセシス
（Proctective Groups in Organic Synthesis）、［セ
オドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・インコ
−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載
された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびア
ミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保
護基としては、たとえば、低級アルキル、低級アシルお
よび２−テトラヒドロピラニル基並びに置換されていて
もよいベンジルのようなアル低級アルキル基が挙げられ
る。

一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。

一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体またはそ
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。

つぎに、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体
またはその塩の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体またはそ
の塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせ
ることによって、たとえば、以下に示す各製造法によっ
て製造することができる。

「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびｎは、前記した
と同様の意味を有し;R^2aは、R²と同様のヒドロキシル保
護基を;R^6aは、R⁶と同様の置換されていてもよい含窒素
複素環式基のうち該環を形成する炭素原子に遊離原子価
をもつ基を;R^6bは、R⁶と同様の置換されていてもよい含
窒素複素環式基のうち該環を形成する窒素原子に遊離原
子価をもつ基または置換されていてもよいアミノ基を;R
⁷は、R²と同様のヒドロキシル保護基を;X¹およびX²は、
同一または異なってハロゲン原子を;Yは、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリ−ルス
ルホニルオキシ基などの脱離基を;Y^aは、アリ−ルスル
ホニルオキシ基を；およびｍは、１〜６の整数を、それ
ぞれ示す。」また、一般式［III］、［III a］、［IV］、［Ｖ］、
［VII］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XV
I］、［I a］、［I b］、［I c］および［I d］の化合
物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で述べたと
同様の塩が挙げられる。

ついで、上で述べた方法を各製造法について説明す
る。

製造法１一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物もし
くはその塩または一般式［III a］の化合物もしくはそ
の塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、一般式［I a］の化合物またはその塩を製造す
ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類;N,N−ジメチル
ホルムアミドのようなアミド類；並びにテトラヒドロフ
ランおよびジオキサンなどのエ−テル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。また、一般式［III］の化合物または一般式
［III a］の化合物を溶媒として用いることもできる。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、水素化ナトリウム、金属ナトリウムおよびtert−ブ
トキシカリウムなどが挙げられる。

この反応において、一般式［III］の化合物もしくは
その塩または一般式［III a］の化合物もしくはその塩
の使用量は、一般式［II］の化合物に対して、１〜100
倍モル、好ましくは、１〜10倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、一般
式［II］の化合物に対して、0.01〜1.2倍モルである。

この反応は通常、20〜150℃、好ましくは、70〜90℃
で、１分〜24時間、好ましくは、５分〜５時間実施すれ
ばよい。

製造法２（１）一般式［II］の化合物に一般式［IV］の化合物
またはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を
製造することができる。

この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。

得られた一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は単離せ
ずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

（２）一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、通常の
ヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式
［VI］の化合物を製造することができる。

得られた一般式［VI］の化合物は、単離せずにそのま
まつぎの反応に用いてもよい。

さらに、一般式［VI］の化合物を、選択的なヒドロキ
シル保護基の離脱反応に付すことにより、一般式［VI
I］の化合物またはその塩を製造することができる。

得られた一般式［VII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

これらの反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテ
クティブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・シンセシ
ス（Proctective Groups in Organic Synthesis）、
［セオドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Gree
n）（1981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・
インコ−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］
に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施す
ればよい。

これらの反応に使用されるヒドロキシル保護基（R⁷お
よびR^2a）の組み合わせは適宜選択すればよい。

（３）一般式［VII］の化合物またはその塩に溶媒
中、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩素の存在
下または不存在下で反応させることにより、一般式［VI
II］の化合物を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−テル類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；並びにN,N−ジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの
有機または無機塩基が挙げられる。

ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チ
オニルなどが挙げられる。

スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニ
ルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなど
が挙げられる。

ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じ
て用いられる塩基の使用量は、一般式［VII］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜２倍モルである。

この反応は通常、−10〜100℃、好ましくは、０〜40
℃で、10分〜30時間実施すればよい。

得られた一般式［VIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応に用いてもよい。

（４）一般式［VIII］の化合物に一般式［IX］の化合
物またはその塩を、触媒の存在下または不存在下および
塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、
一般式［I b］の化合物またはその塩を製造することが
できる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法
２の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。

また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。

必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［VI
II］の化合物に対して、0.1〜１倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。

一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［VIII］の化合
物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、１〜
20倍モルである。

この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100℃
で、10分〜20時間実施すればよい。

製造法３（１）一般式［II］の化合物に一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、一般式［XI］の化合物またはその塩を
製造することができる。

この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。

（２）一般式［XI］の化合物またはその塩に溶媒中、
スルホニル化剤を、塩基の存在下または不存在下で反応
させることにより、一般式［XII］の化合物またはその
塩を製造することができる。

スルホニル化剤としては、たとえば、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドなどが挙げられる。

スルホニル化剤および必要に応じて用いられる塩基の
使用量は、一般式［XI］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.95倍モル以上、好ましくは、１〜２倍
モルである。

得られた一般式［XII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

（３）一般式［XII］の化合物またはその塩を、通常
のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式
［XIII］の化合物を製造することができる。

この反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクテ
ィブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・シンセシス
（Proctective Groups in Organic Synthesis）、［セ
オドラ・ダブリュ−・グリ−ン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリ−・アンド・サンズ・インコ
−ポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載
されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよ
い。

得られた一般式［XIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応に用いてもよい。

（４）一般式［XII］の化合物もしくはその塩または
一般式［XIII］の化合物に一般式［IX］の化合物または
その塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させるこ
とにより、一般式［I c］の化合物またはその塩を製造
することができる。

この反応は、製造法２の（４）と同様の方法で実施す
ればよい。

製造例４（１）一般式［XIV］の化合物に一般式［XV］の化合
物を反応させることにより、一般式［XVI］の化合物ま
たはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエ−
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−
テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭
化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２
種以上混合して使用してもよい。

この反応において、一般式［XV］の化合物の使用量
は、一般式［XIV］の化合物に対して0.8〜100倍モル、
好ましくは、0.8〜10倍モルである。

また、この反応は通常、−78℃〜100℃、好ましく
は、−78℃〜50℃で、５分間〜24時間実施すればよい。

得られた一般式［XVI］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。

なお、ここで使用される一般式［XV］の化合物は、自
体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・ラ・ソシエ
テ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）,1967
（５），第1533〜1540頁に記載されている方法で製造す
ることができる。

（２）一般式［XVI］の化合物またはその塩に一般式
［IX］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不
存在下、および塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［I d］の化合物またはその塩を
製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ−テル類；エ
タノ−ル、プロパノ−ルおよびブタノ−ルなどのアルコ
−ル類；アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類；並びに水などが挙
げられ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使
用してもよい。

必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［XV
I］の化合物またはその塩に対して、0.1〜１倍モルであ
る。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられ、また、一般式［IX］の化合物またはその塩を塩
基として用いることもできる。

一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［XVI］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ま
しくは、１〜20倍モルである。

また、上記各製造法において用いられる反応試薬また
は塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用
いることもできる。

上で述べた製造法における一般式［II］、［III］、
［III a］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VII
I］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XIII］、
［XIV］、［XV］および［XVI］の化合物において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用
することができ、また、水和物、溶媒和物およびすべて
の結晶形を使用することができる。

一般式［II］、［III］、［III a］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、［IX］、［VI
I］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［Ｉ］、
［I a］、［I b］、［I c］および［I d］の化合物にお
いて、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保
護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することもできる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の1,2−エタン
ジオ−ル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィ−などの通常の方法によって
単離精製することができる。

また、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体ま
たはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付加反
応、アシル化反応、アルキル化反応、スルホニル化反
応、脱アシル化反応、置換反応、脱水反応および加水分
解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによ
って、他の一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオ−ル誘導体
またはその塩に誘導することができる。

なお、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［II］の化合物は、自体公知の方法、たとえば、ジャ
−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（JA
CS）、第87巻、第1353頁（1965年）、新実験化学講座、
第14巻、第579頁（1977年、丸善）などにより製造する
ことができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容さ
れ得る賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜
混合してもよく、これらは、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤または注射剤などの形態で経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じ
て適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対し
て１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述
べる。

なお、以下の薬理試験に使用する試験化合物番号は、
製造例中の化合物番号を引用した。

1.抗ハイポキシア作用１群10匹のddY系雌マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物100mg/Kgを経口投与する。
投与30分間後に、マウスを300mlのガラス容器に入れ、
このガラス容器に４％酸素および96％窒素からなる混合
気体を５/minで通気し、通気開始からマウスが死亡す
るまでの時間を測定した。

対照群には、生理食塩液のみを経口投与した。

試験化合物の抗ハイポキシア作用は、次式：より求めた。

その結果を表−１に示す。

2.抗健忘作用ａ）電気痙攣ショック（ECS）誘発健忘モデル１群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を腹腔内投与し、投与１時
間後にマウスを明暗２室から成るステップ・スル−（St
ep−through）式受動回避訓練箱（MPA−100M、室町機械
社製）の明室に入れ、暗室に入るとギロチンドアを閉
じ、0.5秒後に電流（1.6mA、３秒間）を床のグリッドに
通電して、獲得試行を行い、その直後に両眼を介してEC
S（25mA、0.5秒間）を負荷した。テスト試行として、24
時間後に再びマウスを明室に入れ、マウスが暗室に四肢
を入れるまでの時間（反応潜時）を最大300秒間測定し
た。

生理食塩液のみを腹腔内投与した対照群のマウスにつ
いても同様にして反応潜時を測定した。また、抗健忘作
用は反応潜時の中央値とし、以下の記号で表わした。

−:0〜60秒＋:61〜100秒＋＋:101〜150秒＋＋＋:151〜300秒その結果を表−２に示す。

ｂ）シクロヘキシミド（Cycloheximide）誘発健忘モデ
ルシクロヘキシミドによりマウスの記憶の検索過程が障
害されることが、山崎ら［薬物・精神・行動、第３巻、
第127〜136頁（1983年）］によって報告されている。そ
こで、以下の試験を行った。

方法：薬物・精神・行動、第３巻、第127〜136頁（19
83年）および日本薬理学雑誌、第89巻、第243〜252頁
（1987年）に記載の方法に準じて行った。

なお、装置として床部分がステンレスのグリッドから
なる縦22cm、横22cm、高さ21cmの黒色アクリル製の箱で
床のグリッドの一隅に縦7cm、横7cm、高さ2cmの台を設
けたステップ・ダウン（Step−down）式受動回避訓練箱
を用いた。

１群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に対して、
生理食塩液に溶解させたシクロヘキシミド（120mg/Kg）
を皮下投与し、投与15分後にマウスを上記装置内の台上
に置く。マウスが床に降りた直後から2mAの電流を２秒
間、床グリッドに通電し、直ちにマウスをホ−ムケ−ジ
に戻すことにより獲得試行を行った。テスト試行とし
て、24時間後に、シクロヘキシミド処理マウスに対し
て、生理食塩液に溶解させた各試験化合物を経口投与
し、投与30分後にマウスを上記装置内の台上に置き、マ
ウスが台から降りるまでの時間（反応潜時）を最大300
秒間測定した。

生理食塩液のみを経口投与した対照群のマウスについ
ても同様にして反応潜時を測定した。

また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記
号で表わした。

−:0〜60秒＋:61〜100秒＋＋:101〜150秒＋＋＋:151〜300秒その結果を表−３に示す。

3.アセチルコリンエステラ−ゼ阻害作用イ−ルマン（Ellman）らの方法［バイオケミカル・フ
ァ−マコロジ−（Biochem.Pharmacol.）第７巻、第88〜
95頁、1961年］に準じて行った。

すなわち、5,5′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香
酸）［DTNB］、試験化合物およびアセチルコリンエステ
ラ−ゼ源としてのマウス脳ホモジネ−トを含むリン酸緩
衝液に基質としてのアセチルチオコリンを加え、インキ
ュベ−ションし、生成する５−チオ−２−ニトロ安息香
酸を412nmで測定した。

アセチルコリンエステラ−ゼ阻害活性は、試験化合物
の最終濃度が10μg/mlのときの抑制率として表わした。

その結果を表−４に示す。

4.急性毒性１群３匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を静脈内投与し、急性毒性
を検討した。

その結果、試験化合物番号１、２、４、５、８、14、
16、26、49、57、58、64、66、74、79および85の化合物
は、50mg/kgで死亡例は認められなかった。

以上の試験結果から、本発明化合物は優れた抗ハイポ
キシア作用、抗健忘作用およびアセチルコリンエステラ
−ゼ阻害作用を有し、かつ低毒性であることが容易に理
解できる。

［発明の効果］よって、本発明化合物は、脳血管性痴呆、老年性痴
呆、アルツハイマ−病、虚血性脳障害の後遺症および脳
卒中などの治療に極めて有用な脳機能改善剤として用い
ることができる化合物であることが明らかである。

［実施例］つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参考例およ
び実施例をもって示す。

なお、溶媒の混合比はすべて容量比であり、また、カ
ラムクロマトグラフィ−における担体はメルク社製のシ
リカゲル［キ−ゼルゲル60、ア−ト.7734（Kieselgel 6
0,Art.7734）］を用いた。

また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。

Me:メチル、Et:エチル、ｉ−Pr:イソプロピル、ｔ−B
u:tert−ブチル、Ac:アセチル、Ph:フェニル、DPM:ジフ
ェニルメチル、Bz:ベンジル、Tr:トリチル、IPA:イソプ
ロピルアルコ−ル、IPE;ジイソプロピルエ−テル、PTS;
p−トルエンスルホン酸また、文中および表中の［］は再結晶溶媒を示す。

参考例１（１）（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン
7.5gをテトラヒドロフラン15mlに溶解させた溶液を、−
25℃に冷却し、この溶液に５−ブロモアセチルベンゾ
［ｂ］チオフェン4gを加え、得られた混合物を−20〜−
15℃で４時間撹拌する。ついで、反応混合物を酢酸エチ
ル80mlおよび氷水80mlの混合物に導入した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィ−（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精
製すれば、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）−２−ブロモエタノ−ル3.8gを得る。

（２）（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）−２−ブロモエタノ−ル3.5gをメタノ−ル20mlお
よびテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解させ、こ
の溶液に氷冷下、予め水酸化カリウム1.5gを溶解させた
水溶液5mlを加え、得られた混合物を同温度で５分間、
さらに室温で10分間撹拌する。ついで、反応混合物をジ
エチルエ−テル60mlおよび氷水60mlの混合物に導入した
後、有機層を分取する。水層をジエチルエ−テル30mlで
抽出する。抽出液を先の有機層と合わせて、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、（Ｒ）−２−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラン1.9g
を得る。

融点:72〜76℃ 旋光度；▲［α］²⁹ _D＝−8.4゜（Ｃ＝2,CHCl₃）同様にして、以下の化合物を得る。

ｏ（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
オキシラン融点:72〜75℃ 旋光度；▲［α］²⁶ _D＝−8.8゜（Ｃ＝2,CHCl₃）実施例１２−（N,N−ジメチルアミノ）エタノ−ル31mlにtert
−ブトキシカリウム1.7gを加え、80℃まで昇温させる。
この混合物に、予め２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）オキシラン5.2gをジメチルスルホキシド8mlに
溶解させた溶液を、80〜85℃で1.5時間を要して滴下し
た後、得られた混合物を同温度で１時間撹拌する。つい
で、反応混合物を冷却し、酢酸エチル60mlおよび氷水60
mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水層をさらに
酢酸エチル30mlで抽出する。抽出液を、先に分取した有
機層と合わせて、氷水50mlを加えた後、6N塩酸でpH1.5
に調整し、水層を分取する。分取した水層にクロロホル
ム50mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた油状物をアセトン50mlに溶解させ、この溶
液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液4.3mlを加え、室
温で１時間撹拌する。この混合物にジエチルエ−テル20
mlを加え、さらに１時間撹拌した後、析出晶を取し、
乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号１）3.3gを得る。

融点:191.5〜192.5℃ ［EtOH−Me₂CO］同様にして、表−５の化合物を得る。

なお、表−５中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

実施例２３−ピリジンメタノ−ル1.6g、tert−ブトキシカリウ
ム1.7gおよびジメチルスルホキシド23mlの混合物を80℃
まで昇温させ、この混合物に２−（ベンゾ［ｂ］フラン
−５−イル）オキシラン2.4gを加え、得られた混合物を
85〜90℃で15分間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水
50mlおよび酢酸エチル50mlの混合物に導入し、6N塩酸で
pH1に調整した後、水層を分取する。分取した水層に酢
酸エチル30mlを加え、炭酸カリウムでpH9.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ
−ル＝50:1）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］フラン
−５−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エ
タノ−ル（化合物番号28）0.56gを得る。

融点:85〜86℃［IPE−EtOH］同様にして、表−６の化合物を得る。

なお、表−６中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

実施例３（１） tert−ブトキシカリウム5.7gおよびエチレング
リコ−ル57mlの混合物を80℃まで昇温させ、予め２−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラン18g
をジメチルスルホキシド30mlに溶解させた溶液を1.5時
間を要して滴下した後、得られた混合物を同温度で30分
間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水120mlおよび酢
酸エチル80mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水
層をさらに酢酸エチル30mlずつで２回抽出する。抽出液
を、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶解を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル
＝20:1）で精製すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノ
−ル9.1gを得る。

融点:119〜120.5℃ ［EtOH−AcOEt］（２）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノ−ル9.0gをピリ
ジン54mlに溶解させ、この溶液に、−25℃でｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド7.2gを加え、得られた混合物を０
〜５℃で24時間、さらに室温で４時間静置する。つい
で、反応混合物を6N塩酸103ml、氷水50mlおよびジエチ
ルエ−テル100mlの混合物に導入し、6N塩酸でpH2.0に調
整した後、有機層を分取する。水層をさらにジエチルエ
−テル30mlで抽出する。抽出液を、先に分取した有機層
と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ−（溶離
液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、無色
油状の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２
−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］
エタノ−ル7.7gを得る。

（３）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキ
シ］エタノ−ル7.6gおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
3.5mlを溶解させた塩化メチレン40mlの溶液に、室温で
ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネ−ト0.97gを加
え、得られた混合物を同温度で20分間、さらに40〜45℃
で30分間撹拌する。ついで、反応混合物を水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去すれば、無色油状の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン］−５−イル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
エトキシ］−エタン8.7gを得る。

（４）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］エタン1.
5gをエタノ−ル15mlに溶解させ、この溶液に40％メチル
アミン水溶液4.9mlを加え、得られた混合物を１時間還
流する。ついで、反応混合物を氷水20mlおよびジエチル
エ−テル20mlの混合物に導入し、有機層を分取する。水
層をさらにジエチルエ−テル20mlで抽出する。抽出液
を、先に分取した有機層と合わせて、水20mlを加え、6N
塩酸でpH1.5に調整した後、室温で20分間撹拌する。水
層を分取し、有機層をさらに水10mlで抽出する。抽出液
を、先に分取した水層と合わせて、塩化メチレン30mlを
加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整
し、有機層を分取する。水層をさらに塩化メチレン15ml
で抽出する。抽出液を、先に分取した有機層と合わせ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をアセトン7mlに溶解さ
せ、この溶液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液0.5ml
を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。つい
で、反応混合物にジエチルエ−テル7mlを加え、析出晶
を取すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（Ｎ−メチルアミノエトキシ）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号36）0.5gを得る。

融点:201.5〜202.5℃ ［EtOH−Me₂CO］同様にして、表−７の化合物を得る。

なお、表−７中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

実施例４（１）２−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）オキシ
ランの代わりに、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル）オキシランおよび３−ピリジンメタノ−ルの代わ
りに、1,4−ジホルミル−２−ピペラジンメタノ−ルを
用いて、実施例２と同様に反応させ、処理すれば、油状
の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
［（1,4−ジホルミルピペラジン−２−イル）メトキ
シ］エタノ−ル（化合物番号43）を得る。

（２）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−［（1,4−ジホルミルピペラジン−２−イル）メト
キシ］エタノ−ル270mgをメタノ−ル1.5mlに溶解させ、
この溶液に、5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液1.5mlを
加え、得られた混合物を室温で一夜放置する。析出晶を
取し、エタノ−ルで洗浄した後、乾燥すれば、１−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［（ピペ
ラジン−２−イル）メトキシ］エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号44）150mgを得る。

融点:216〜218℃（分解）実施例５（１）２−（Ｎ−トリチルアミノ）エタノ−ル10g、t
ert−ブトキシカリウム3.7gおよびジメチルスルホキシ
ド30mlの混合物を85℃まで昇温させ、この混合物に、予
め２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシラ
ン5.8gをジメチルスルホキシド10mlに溶解させた溶液を
加え、同温度で５分間撹拌する。ついで、反応混合物を
氷水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合物に導入し、有
機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル30mlで抽出す
る。抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に50％ギ酸水溶液70mlおよびテトラヒドロフラン30mlを
加え、得られた混合物を50〜60℃で１時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル50ml
および水30mlを加え、6N塩酸でpH2に調整した後、水層
を分取する。有機層をさらに水10mlずつで２回抽出す
る。抽出液を、先に分取した水層と合わせて、塩化メチ
レン50mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
−２−（２−アミノエトキシ）エタノ−ル（化合物番号
45）1.2gを得る。

融点:87〜90.5℃［EtOH−IPE］（２）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−（２−アミノエトキシ）エタノ−ル1.1gをエタノ−
ル10mlに溶解させ、この溶液にフマル酸290mgを加え、
得られた混合物を室温で30分間撹拌する。ついで、反応
混合物にジエチルエ−テル7mlを加え、得られた混合物
を同温度で１時間撹拌する。析出晶を取し、乾燥すれ
ば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩
（化合物番号46）1.2gを得る。

融点:204.5〜205.5℃ ［MeOH−EtOH］実施例６２−（Ｎ−トリチルアミノ）エタノ−ルの代わりに、
（１−トリチルイミダゾ−ル−４−イル）メタノ−ルを
用いて、実施例５と同様に反応させ、処理すれば、融点
128〜129℃［AcOEt］を示す１−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）−２−［（イミダゾリル）メトキシ］
エタノ−ル（化合物番号47）を得る。

［この化合物の名称において、（イミダゾリル）メトキ
シなる表示は、イミダゾリル基の４または５位のどの炭
素原子とメトキシ基の炭素原子が結合しているか未だ明
らかでないため、このように命名した。］実施例７１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ル0.46gを水5mlおよび
ジオキサン5mlの混合物に溶解させ、この溶液に炭酸ナ
トリウム0.21gを加えた後、50℃まで昇温させる。この
混合物に２−クロロピリミジン0.22gを加え、得られた
混合物を３時間還流する。ついで、反応混合物を氷水30
mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に導入し、有機層を分
取する。水層をさらに酢酸エチル10mlで抽出する。抽出
液を、先に分取した有機層と合わせて、水20mlを加え、
6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。有機層
をさらに水10mlで抽出する。抽出液を、先に分取した水
層と合わせて、塩化メチレン50mlを加え、炭酸カリウム
pH10.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル
＝20:1）で精製すれば、油状物を得る。得られた油状物
にエタノ−ル2mlおよびマレイン酸70mgを加え、得られ
た混合物を室温で１時間撹拌する。ついで、反応混合物
にジエチルエ−テル2mlを加え、析出晶を取し、乾燥
すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−
２−｛［２−（ピリミジン−２−イル）アミノ］エトキ
シ｝エタノ−ルの1/2・マレイン酸塩（化合物番号48）
0.28gを得る。

融点:113.5〜114.5℃［IPA−AcOEt］実施例８１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−
（２−アミノエトキシ）エタノ−ル0.45g、ニコチン酸
0.23g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル0.26g、トリ
エチルアミン0.26mlおよびテトラヒドロフラン3mlの混
合物に、氷冷下、N,N′−ジシクロヘキシルカルホジイ
ミド0.39gを加え、得られた混合物を同温度で５分間、
さらに室温で２時間撹拌する。ついで、反応混合物に水
20mlおよび酢酸エチル20mlを加え、不溶物を去する。
液を6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。
有機層をさらに水5mlずつで２回抽出する。抽出液を、
先に分取した水層と合わせて、クロロホルム30mlを加
え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィ−（溶離液；クロロ
ホルム：エタノ−ル＝10:1）で精製する。得られた油状
物をエタノ−ル3mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化
水素−エタノ−ル溶液0.24mlを加え、得られた混合物を
室温で１時間撹拌する。反応混合物にジエチルエ−テル
1.5mlを加え、さらに同温度で１時間撹拌する。析出晶
を取し、乾燥すれば、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−［２−（ニコチノイルアミノ）エト
キシ］エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号49）0.31gを得
る。

融点:152〜153℃［EtOH−AcOEt］実施例９（１）４−メチル−２−ホルミルチアゾ−ル1.6gをテ
トラヒドロフラン30mlに溶解させ、−30℃に冷却する。
この溶液に、1.6M 2−クロロエトキシメチルマグネシウ
ムクロリドのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分間を要
して滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌
する。ついで、反応混合物を氷水50ml、酢酸エチル50ml
および塩化アンモニウム2gの混合物に導入し、6N塩酸で
pH2に調整した後、同温度で５分間撹拌する。ついで、
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィ−（溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝4:1）で精製すれば、油状の１−（４−メチル
−２−チアゾリル）−２−（２−クロロエトキシ）エタ
ノ−ル1.3gを得る。

（２）１−（４−メチル−２−チアゾリル）−２−
（２−クロロエトキシ）エタノ−ル1.2g、50％ジメチル
アミン水溶液3ml、ヨウ化カリウム0.45gおよびエタノ−
ル20mlの混合物を、３時間還流する。ついで、反応混合
物に50％ジメチルアミン水溶液3mlを加え、得られた混
合物をさらに３時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル30mlおよび水30mlを加え、
6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分取する。分取し
た水層を酢酸エチル10mlで洗浄し、酢酸エチル30mlを加
え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノ−ル6m
lに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水素−エタノ−ル
溶液0.6mlおよびジエチルエ−テル6mlを加え、得られた
混合物を室温で１時間撹拌する。析出晶を取し、ジエ
チルエ−テル−エタノ−ル（1:1）の混合液2mlで洗浄し
た後、乾燥すれば、１−（４−メチル−２−チアゾリ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノ−ルの塩酸塩（化合物番号50）390mgを得る。

融点:159〜160℃［IPA−AcOEt］同様にして、表−８の化合物を得る。

なお、表−８中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。

実施例10 （１）１−（２−チエニル）−２−［２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エトキシ］エタノ−ル9.2gおよび無水酢
酸18mlの混合物を10分間還流する。ついで、反応混合物
を濃硝酸7.8mlおよび無水酢酸27mlの混合物に０℃で30
分間を要して滴下した後、得られた混合物を同温度で２
時間撹拌する。ついで、反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に40％水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調
整しながら導入する。得られた混合物を40％水酸化ナト
リウム水溶液でpH10に調整した後、クロロホルム300ml
を加え、有機層を分取する。分取した有機層に水300ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、水層を分取する。
分取した水層にクロロホルム300mlを加え、40％水酸化
ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、油状
の１−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−アセトキシ
−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタ
ン（化合物番号93）10.4gを得る。

（２）１−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−アセ
トキシ−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタン320mgをメタノ−ル10mlに溶解させ、この溶
液に1N水酸化ナトリウム水溶液1.27mlを加え、得られた
混合物を室温で１時間撹拌する。ついで、反応混合物に
クロロホルム40mlおよび水40mlを加え、有機層を分取す
る。分取した有機層に水30mlを加え、6N塩酸でpH2に調
整した後、水層を分取する。分取した水層にクロロホル
ム30mlを加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にメタノ−ル3mlおよ
び5N乾燥塩化水素−エタノ−ル溶液1mlを加え、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にエタノ−ル5mlを
加え、析出晶を取し、乾燥すれば、１−（５−ニトロ
−２−チエニル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］エタノ−ル（化合物番号94）170mgを得
る。

融点:189〜191.5℃（分解）実施例11 （１）２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］−１−（６−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン−
２−イル）エタノ−ル3.4gをピリジン10mlに溶解させ、
この溶液に無水酢酸1.8mlを加え、得られた混合物を室
温で17.5時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル40mlおよび水40mlを加え、炭酸水
素ナトリウムでpH7に調整した後、有機層を分取する。
水層をさらに酢酸エチル20mlで抽出する。抽出液を、先
に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィ−（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル＝1:
1）で精製すれば、油状の１−アセトキシ−１−（６−
ベンジルオキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−
［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化
合物番号95）3.25gを得る。

IR（ニ−ト）cm^-1;ν_Ｃ＝０1740 （２）１−アセトキシ−１−（６−ベンジルオキシベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エトキシ］エタン3.2g、５％パラジウム
−炭素0.6g、濃塩酸0.67mlおよびメタノ−ル30mlの混合
物を常温、常圧で1.5時間水素添加する。反応終了後、
パラジウム−炭素を去する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整した後、有機層を
分取する。水層をさらにクロロホルム10mlで抽出する。
抽出液を、先に分取した有機層と合わせて、水5mlで洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィ−（溶離液；クロロホルム：メタノ−ル＝7:1）で
精製すれば、油状の１−アセトキシ−１−（６−ヒドロ
キシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化合物番号9
6）1.57gを得る。

IR（ニ−ト）cm^-1;ν_Ｃ＝０1740 （３）１−アセトキシ−１−（６−ヒドロキシベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エトキシ］エタン0.65gをベンゼン3.5mlに溶
解させ、この溶液にイソシアン酸エチル0.33mlを加え、
得られた混合物を80℃で30分間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ−
（溶離液；クロロホルム：エタノ−ル＝6:1）で精製す
れば、油状物を得る。この油状物を、常法によって乾燥
塩化水素処理することにより、油状の１−アセトキシ−
１−（６−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンゾ［ｂ］
フラン−２−イル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］エタンの塩酸塩（化合物番号97）0.58g
を得る。

IR（ニ−ト）cm^-1;ν_Ｃ＝０1730 ［製剤例］つぎに、本発明を具体的に製剤例をもって示すが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

製剤例１（錠剤）２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有する錠剤を、下記処
方を用いて、以下の方法で調製する。

１錠当り：上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１錠重量175mg、直径8mmの円形錠に打錠する。

製剤例２（カプセル剤）２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノ−ルの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有するカプセル剤を、
下記処方を用いて、以下の方法で調製する。

１カプセル当り：上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１カプセル当たり150mgを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。

製剤例３（錠剤）２−［（Ｎ−メチル−1H−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−イル）エタノ−ル（化合物番号34）、２−
（２−アミノエトキシ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩（化合物
番号46）、２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタ
ノ−ルの塩酸塩（化合物番号77）または２−［２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号83）を、製剤例１と同様にそれぞれ製剤化
し、化合物50mgを含有する錠剤をそれぞれ得る。

製剤例４（カプセル剤）２−［（Ｎ−メチル−1H−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−イル）メチル］−１−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−イル）エタノ−ル（化合物番号34）、２−
（２−アミノエトキシ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）エタノ−ルの1/2・フマル酸塩（化合物
番号46）、２−［２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキ
シ］−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタ
ノ−ルの塩酸塩（化合物番号77）または２−［２−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エタノ−ルの二塩酸塩
（化合物番号83）を、製剤例２と同様にそれぞれ製剤化
し、化合物50mgを含有するカプセル剤をそれぞれ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04 241/42 241/42 277/24 277/24 277/62 277/62 307/40 307/40 307/42 307/42 307/78 307/78 307/79 307/79 333/16 333/16 333/52 333/52 333/56 333/56 401/12 401/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 521/00 521/00 // Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/343 31/343 31/381 31/381 31/40 31/40 31/404 31/404 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/428 31/428 31/439 31/439 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4436 31/4436 31/4535 31/4535 31/47 31/47 31/4704 31/4704 31/496 31/496 31/498 31/498 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/08 C07D 209/34 C07D 213/30 C07D 215/14 C07D 233/64 103 C07D 235/04 C07D 241/42 C07D 277/24 C07D 277/62 C07D 307/40 C07D 307/42 C07D 307/78 C07D 307/79 C07D 333/16 C07D 333/52 C07D 333/56 C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 413/12 C07D 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式「式中、R¹は、置換されていてもよいピロリル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キ
ノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
リニル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ
ラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロ
キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−
ジヒドロベンゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チ
アナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、
ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリ
ル基を;R²は、水素原子または低級アルキルもしくはヒ
ドロキシル保護基を;R³は、水素原子または低級アルキ
ル基を;n個のR⁴およびR⁵は、同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を;R⁶は、置換されていてもよ
いアミノもしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基
を；およびｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示
す。」で表わされる1,2−エタンジオール誘導体およびその
塩。