TARIFNAME AROMATAZ INHIBITÖRLERININ VE ANTIOKSIDANLARIN KOMBINASYONLARI Bulus insanlardaki iyi huylu tümörlerin profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik bir Cinsiyet hormonuna baglElhastallKlar nüfusta yüksek oranda yaygllZJ göstermektedir. Örnek olarak, meme kanseri Avrupa'daki kad-ar arasia en silateshis konulan kanser hastal[g]IB teshis konulmasübeklenmektedir. (ENCR Cancer Fact Sheets, Cilt 2, AralllZl 2002). Yani, kanser hastallKlarII %26,5'i meme kanseridir, kanser kaynaklElölümlerin %17,5'i meme kanseri nedeniyle olmaktadlü Tek tek durumlarda terapi, tümörün kategorizasyonuna, örnegin hastaligi mevcut bulundugu tümör asamalarlEla, veya tümör biyolojisine örnegin, tümör hücreleriyle hormon reseptörlerinin ekspresyonuna baglEloImaktadlE Östrojen reseptörleri (ER) veya progesteron reseptörlerinin (PR) ekspresyonu östrojen antagonisti tamoksifen ile ilaçlElterapiyi mümkün kllBîaktadlE] (örnegin, mastektomi sonraslZladjuvan 1692). Özellikle menopoz sonrasEkadIar için ayrlâa terapi yöntemleri, aromataz inhibisyonuna yönelik olmaktadlü Aromataz enzimi androjenlerin östrojenlere dönüsümünü kataliz etmektedir. Postmenopozal olarak, bu reaksiyon büyük ölçüde, burada sentezlenen östrojeninin lokal olarak baska bir ifadeyle hücrede etkili oldugu, periferal hedef-dokularda yer almaktadlEl Bu süreç "intrakronoloji" olarak bilinen konseptle tanilanmaktadE(Labrie F., Molecular and Endocrinology & Metabolism 2007, Cilt 3 No. 8; krs. Sekil 3). Birçok çallglna aromataz- inhibitörlerin ER-pozitif tümörlere sahip postmenopozal kadI hastalardaki meme kanseri terapisindeki etkisini kanltllamaktadEUnceleme makalesi: Nordman ve ark., MJA 2005; 183: meme kanseri teshisi ölümcül olmaya devam etmektedir, ve iyilestirilmis bir meme kanseri terapisine gereksinim duyulmaktadB Meme kanserinin yanElleh, kaynagEl/e seyri cinsiyet hormonuna baglEblan ve terapi ve profilaksinin etkili oldugu ve güvenli müstahzarlarI ve bunlarlEl kullanIiII gerekli oldugu diger hastaliEIar da bulunmaktadE Mevcut bulusun amacü cinsiyet hormonuna baglElhastaliEarI "iyi huylu tümörlerinin" profilaksisi ve terapisine yönelik etkili bir terapötik konsepti mümkün kiiîhaktIEl Bu amaca Istem 1'e göre mevcut bulus ile ulasllüîaktadß Ayrlîa karsiliKl gelen diger istemlerde yapllând !Binalar düzenlenmektedir. Mevcut bulus, insanlardaki iyi huylu tümörlerin bir profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz-inhibitör ve aromataz-inhibitörden farklEi olan bir antioksidan içeren bir farmasötik ilaçtIEJ burada Ilaç cilde topikal olarak uygulanmaktadlg ve burada aromataz inhibitörü 4-hidroksiandrostenedion, eksemestan, 4- olusan gruptan seçilen bir steroid yap. aromataz inaktivatördür, ve burada antioksidan flavanoidler karotenoidler; steroidler; o-Iipoik asit; ve polifenoller kapsayan yesil çay ekstraktian olusan gruptan seçilmektedir. AyrlEla, bulus özellikle tercih edilen bir yapiiândiînhasia, steroid yap. bir aromataz- inaktivatör olarak 4-hidr0ksiandrostenedion ve antioksidan olarak a-Iipoik asit kapsayan bir bilesim ile ilgilidir. Steroid yaplâb aromataz-inaktivatör eksemestan ve polifenol kapsayan yesil çay ekstraktIE bir kombinasyonu ayrlîla iyi huylu tümörlerin tedavisi için de uygun olmaktadü Bulusa göre, bir farmasötik ilaç, iyi huylu tümörlerin terapisi veya profilaksisine yönelik kullanilîhaktadlEl Burada, 4-hidroksiandrostenedion, eksemestan, 4-asetoksiandrostenedion, seçilen steroid yaplîllaki aromataz-inaktivatör, flavanoidler; karotenoidler; steroidler; o-Iipoik asitler; ve polifenol kapsayan yesil çay ekstraktIan olusan bir gruptan seçilen antioksidanlarla birlestirilmektedir. Bu kombinasyonda, pozitif etki dikkate deger ölçüde ve orantßi olarak artmaktadlB Bulusa göre terapötik konsept, bulusa göre aromataz inaktivatörün, bulusa göre antioksidanlar. es zamanIElJygulanmasII özellikle bir etkisini saglamaktadiîi Spesifik kombinasyonlardaki antioksidanlarlE, aromataz inaktivatörlerinin profilaktik veya terapötik etkilerini destekledigi, ve sinerjik etkilesimin yerine getirildigi varsayllBiaktadE Mevcut bulusa göre, antioksidanlar organizmadaki radikal temizleyiciler olarak hareket etmektedir, baska bir ifadeyle dlgl kökenli zararliîlajanlar (örn, nikotin veya alkol) tarafIan uyarllân yüksek oranda reaktif radikalleri çallgtnaz duruma getirmektedir. Meme kanserinin, bulusa ait olmayan tedavisinde, kanser hücrelerinin, bu birlestirmenin pozitif etkisi kanser hücreleri için açlEça seçimsel olmaktadlü bu durum tümörün azaltilmlgl büyümesine ve gerilemesine (apoptoz) neden olmaktadlü Seçimliligin kanser hücrelerinde oksidatif stresin genel olarak artt[gl|:lbelirli bir durum ile ilgili oldugu düsünülmektedir antioksidan ile kombinasyonunun özel etkilesiminin veya sinejik etkisinin, bazElkemoterapötik ajanlar. kanser hücrelerindeki oksidatif stresi arttlmiglü böylelikle stresi bir kritik düzeye çlEartt[g]l3/e dolaylgßa tümörün proliferasyonunu yavaslattiglîi/eya durdurdugunun kanlfJIarEl uygulanmasIlEl yararlEloIacagElbeklenmemektedir, çünkü antioksidanlar oksidatif stresi azaltma ktad lEl Mevcut bulusun baglamlEUa, bununla birlikte, bulusa göre bir antioksidan. bulusa göre bir aromataz-inaktivatör ile kombinasyonunun örnegin Iipom veya Iipomatoz gibi örnek olarak Madelung hastallglEgibi iyi huylu tümörler üzerinde dikkate deger bir etkisi olmaktadlî.] Bu durum aynüamanda, çok klgia bir sürede gerileyen Madelung hastaliglII iyi huylu, büyük alanlElve yüksek-hacimli yag tümörleri için de geçerli olmaktadE Iyi tümörlerin (kanser hücrelerine benzer olarak, yukarlýla bakIlîl durumunda, artan proliferasyon oranüle bununla bagllîbrtan (oksidatif) metabolizma bulusa göre aromataz inhibitörlerin ve antioksidanlar. kombinasyonunun saslmtkisinin temelini olusturmaktadE Ilaçta bulunan iki aktif bilesim maddesi ve aktif bilesenler bir yandan bulusa ait aromataz inaktivatörünün diger yandan bulusa ait antioksidanlar. bir kombinasyonunun kullanIiII bir sinerjik etkiye yol açacaglZlsekiIde, açiEl olarak farklEhücresel süreçleri ve etkilesimleri etkilemektedir. Kombinasyondaki aktif bilesim maddelerinin arttEllBiSl etkisi tek tek aktif bilesim maddesi içeriklerinin dozunun ilgili monoterapilerdekinden daha az olarak kullanlEhasIEI mümkün klIB1aktadlEI Bu durum örnegin steroid yap-ki aromataz inaktivatörlerinin istenmeyen yan etkilerini azaltmaktad lElveya önlemektedir. Mevcut bulusun baglamIa "Farmasötik Ilaç" tek tek aktif bilesim maddelerinin veya aktif bilesenlerin bir genel uygulama veya doz birimi veya bir kit biçiminde ayrElaplikasyon biçimlerinde veya doz birimlerinde, veya bir birlestirilmis bilesim olarak ayrüyrlîiiygulandiglü hazlîllandigJEl/eya saglandiglüanlam- gelmektedir. Bulusa göre ilaca uygun olarak, iki aktif bilesim maddesi de farmasötik özelliklerine göre uygulanmaktadlîl veya, ilaç fizyolojik etkilerinin tek tek aktif bilesim maddelerinin fizyolojik etkilerinin üst üste geldigi es zamanli: es yönlü ve es ortamda veya zaman araliEIarIa ortaya çiEacagEisekilde hazlîihnmaktadlü Aktif bilesim maddelerinin saslElilEßekilde ortak güçlendirmesi lipomlar veya Iipomatozlar gibi iyi huylu tümörlerin terapisinde ve profilaksisindeki iIacI etkilerinin iyilestirilmesine yol açmaktadlEi Bulus bunlarI genel konseptiyle sIlHiD açllZIamasMa ve sekillerle açllZIanmaktadlE Sekil 1 bulusa uygun degildir ve sag memesinde bir ER-pozitif tümörü olan hastanI bir kombinasyonuyla tedavisinin sonucunu göstermektedir. Sekil 1A mamogramlarlîl göstermektedir, Sekil 18 tümör hacminin tedavinin baslang-a ve 29 gün sonrasIaki radyolojik ölçümünün degerlendirmesini göstermektedir. Sekil 2 bulusa uygun degildir ve sol memesinde bir ER-pozitif tümörü olan baska bir hastanI tedavisinin sonucunu göstermektedir. Sekil 2A mamogramlarlîgiöstermektedir, Sekil 25 tümör hacminin tedavinin baslang-a ve 14 gün sonrasiEUaki radyolojik ölçümünün sonuçlarIEl göstermektedir. Sekil 3 "intrakronoloji" kural. göre tercih edilen konsepttir ve bulusa göre uygulamalari tercih edilen karsilîllg gelen hedeflerini göstermektedir. Bulusa göre ilacI kullanIiII özel etkisinde baglßlarak, ilacI kullanIiEiiyi huylu tümörlerin tedavisinde veya profilaksisinde degerlendirilebilmektedir. Bulusa uygun olarak antioksidanlarI bir kombinasyonunun kullan" baglüolarak, bulusun organizmadaki, ancak özellikle etkilenen organ veya dokudaki birçok serbest radikalin azaltIlgiEibu tür hastaIIarI veya saglilZl durumlar.. profilaksisinde veya terapisinde kullanIiII pozitif bir etkisi olmaktadIEi Bir steroid yap-ki aromataz inaktivatörün es zamanliZiek olarak kullan" bagllîcblarak, bulusa göre kullanIi "iyi huylu tümörlerin" cinsiyet hormonuna baglü hastaliElariEUa özellikle etkili olmaktadE Cinsiyet hormonuna bagIElliastaIlElarI hepsi, bir veya daha fazla cinsiyet hormonunun sebep oldugu hastalEZIar ve patolojik durumlardlEl etkilenen organ veya süreçte etkilenen dokudaki lokal cinsiyet hormonu (ekstragonadal) dengesizligi (Imbalance) nedeniyle ortaya çiKl'naktadlEi Bulusa göre cinsiyet hormonuna bagIEhastalllZIarI profilaksisi veya terapisine iliskin özellikle periferal ("intrakin") dokudaki ilgili steroidojenez enzimlere göre ilgili cinsiyet hormonunu etkileyen faktörler ve hedefler, Sekil 3'te gösterilmektedir, bu sekilde özellikle postmenopozal kadIar için tipik olan ancak bulusun tercih edilen uygulama biçimlerini göstermeyi amaçlayan cinsiyet hormonunun ovaryan ve adrenal kaynaklarII rolünün bir sematik görünümü gösterilmektedir. Menapoz sonraslîijuruma benzer olarak, östrojenler ve androjenler periferal "intrakraniyal" hedef dokularda lokal olarak üretilmektedir (krs. Sekil 3'ün alt yarlEDJ Az miktarda testosteronun lokal olarak olusturulmasEl/e dolasIi sistemine getirilmesi durumunda, gonadotropin salgliâtlîüiormona (GnRH) göre beyinde salgüâmada bir inhibitör etkisi (-) gerçeklesmektedir (krs. Sekil 3'ün üst yarim Diger taraftan, adrenal bezler, kortizol gibi, dehidroepiandrosteron (DHEA) salgilâmaktadß bu durum aksi takdirde adrenokarkopin (ACT H) seviyesini stimüle edecek olan kortikotropin salgHâylElZhormonun (CRH) salgliânmaleJDazaltmaktadlEI DHEA, `intrakron0l0ji' konsepti ile belirli periferal hedef dokularda androjenlere ve/veya östrojenlere dönüstürülmektedir. Periferal olarak olusturulmus bu cinsiyet hormonlarIlEJ sadece küçük miktarlarEl dolaslEli sistemine girmektedir. Böylelikle, bulusa göre uygulama, periferal hedef dokuya ve dolayßîda özellikle lokal olarak ve her seyden önce topik aplikasyon yoluyla fiilen ve çok etkili bir sekilde müdahale edebilmektedir. Bulus Istem 1'e göre bir farmasötik ilac kullanlîle ilgilidir. Anti-androjenik bir terapi ile kombinasyon halinde, örnegin 5-alfaredüktaz-inhibitörleri, LH-RH analoglarEl/eya androjen reseptörü-blokerleri ve aynEisekilde prostat hipertrofisi ve prostat kanseri özellikle basariIJIbir sekilde terapiye maruz kalabilmektedir. Prostat büyümesi, hem saglilZlEbireylerde hem de prostat karsinomunun spesifik durumunda cinsiyet hormonuna baglßlmaktadlü Ayrlîla lokal hormonal dengenin baska bir ifadeyle östrojen ve androjenlerin hedef dokudaki birlikteliklerinin prostat kanseri için önemli oldugu bilinmektedir (Kelloff ve ark., Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1998; 7: 65-78). Bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde bir antioksidan. kullanIiÇlolusumu veya ilerlemesi östrojen veya östrojenin öncülleri veya türevleri tarafIdan etkilenen hastaliKlarda veya durumlarda özellikle terapötik olarak etkili olmaktadE Özellikle, östrojen reseptörlerini (ER-pozitif tümörleri) eksprese eden bu tür tümörlerde, aromataz inhibitörlerinin pozitif etkisi aromataz inhibitörünün ve bir antioksidan eszamanIEkuIIanIiIlEl, farkllZfizyolojik süreçleri hedefleyerek sinerjiye ulastlgiüiarsayüîhaktadß Mevcut bulusa göre steroid yaplöhki aromataz inaktivatörleri, 4-hidroksiandrostendion, eksemestanlar, 4-astoksidandrostendion, 5-o-androst-3-en-17-on ve 3-0, 4-o-epoksi-5-o- androstan-17-on'dan olusan gruptan seçilmektedir ve -yapilâr' baküßîakslîlül- aromatazEl etkin bir sekilde etkisiz hale getirdikleri ortak özellikleri ile karakterize edilmektedir (Inceleme inaktive edebilmesi, teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerle belirlenebilmektedir. Örnegin, bir radyometrik analiz, trityum etiketli bir substrattan trityum salIIiIElbelirleyerek bir asamada aromataz aktivitesinin ölçülmesini mümkün kllBraktadlEUhompson ve Siiteri, Aromataz inhibitörlerinin grubu yapisal olarak heterojen olmaktadElve hem steroid yaplElla hem de steroid olmayan yaplElla bilesikleri içermektedir. Bulusa uygun olarak ilaca yönelik steroid yap-ki aromataz-inaktivatörler 4-hidr0ksiandrostenedion, eksemestan, 4- uygun olmaktadlElSteroid yaplElh olmayan aromataz inhibitörleri örnek olarak anastrozol, letrozol ve vorozol olmaktadlE Steroid yaplöhki aromataz-inaktivatörler 4- hidroksiandrostenedion, eksemestan, 4-asetoksiandrostenedion, 5-d-androst-3-en-17-on ve 3-o,4-o-epoksi-5-o-an-drostan-17-on olmaktadü Bilinen aromataz inhibitörlerin ilave örnekleri ilaç kllâvuzlarII"klElnlZIJIsteIeri"nde bulunabilmektedir. Bir antioksidan, serbest radikalleri yakalayan veya hücredeki zararlEletkilerini durduran bir inaktivatörüyle kombinasyon halinde bir antioksidan. uygulanmasü iyi huylu tümörlerin olusumunu ve büyümesini engellemektedir, bir tümörün proliferasyonunu yavaslatmaktadE ve/veya tümör kütlesindeki azalmaya apoptoz aracingllîla tümör kütlesinde düsmeye yol açmaktadE Bu özellikler, meme / prostat kanserinin birincil profilaksisinde oldugu kadar, terapi ve ikincil profilakside de ayrElbir öneme sahip olmaktadlEl Bir yandan, tümörün birincil olusumu, ekzojen olarak indüklenen olGidatif stresin (örnegin nikotin ve alkol kullanIiDîlveya endojen olarak (örnegin, "atlEJ ürünler" veya östorojen metabolizmasII metabolitleri) azaltüîhaslýla mutajenik potansiyelin azalmasü durumunda engellenebilmektedir. Diger yandan, hali hazütla var olan tümörün ilerlemesi sßsßba tümörün agresifligini arttün ilave mutosyanlar genellikle ortaya çElZl'naktadlEl Bu ilave mutasyonlarI ilerlemesini ve böylelikle tümörün ilerlemesini antioksidanlar. kullanEl yoluyla engellemek veya yavaslatmak mümkün olabilmektedir. Tümör terapisinde bir antioksidan ve aromataz inhibitörü sinerjisine, öncelikli olarak östrojen etkilerini de taklit edebilen serbest radikallerin inaktive edilmesiyle Bulusa uygun olarak açllZland[gll:lüzere etki sekli benzer ve tutarllZlolmakla birlikte, antioksidanlar grubu yaplgial olarak oldukça heterojen olmaktadB Bulusa göre, uygun maddeler, diger moleküllerin oksidasyonunu önleme kabiliyetlerine dayanarak seçilmektedir Teknikte uzman kisiler, yerlesik ve yayIanmEl yöntemlerle bir antioksidanlZl belirleyebilmektedir. Örnek olarak, serbest radikallerin miktarEEPR (elektron paramanyeti'k olarak, örnegin serbest radikaller için yüksek bir afiniteye ve spektrometrik olarak ölçülebilen, bunlarla stabil bilesikler olusturabilen veya 1,1-difenil-2- pikrilhidrazil (DPPH) gibi maddeler kullanilBiaktadlB Ölçülecek maddenin kromatografik olarak (örnegin HPLC) saflast-[giüyöntemler de ayrlEa kullanlEhaktadlEl (Yamaguchi ve ark., maddeler uygulanmaktadlü Uygulanan antioksidanlar, farklElkimyasal sIifliarüle farkllîlkökeni olan maddeler olabilmektedir. Bunlar ayrlîh organizmada meydana gelen, ancak miktarElreya ulasilâbilirligi, bulusa göre ilacI çerçevesi içerisinde ilave aplikasyon ile etkin bir sekilde arttlEllân ve/veya gerekli görülmesi durumunda, uygun olan bir uygulama ile istenen hedef alanda kesin olarak saglanan anti-oksidatif maddeler olabilmektedir. Enzimatik olmayan antioksidanlar özellikle flavonoidler (örnegin, oligomerik proantosiyanidinler (OPC), antosiyaninler veya kuersetin veya katekin gibi polifenoller); vitaminler (örnegin, Vitamin C, Vitamin E); karotenoidler (örnegin, b-karoten, Iikopen, Iutein); mineraller (örnegin, bakla manganez, çinko, selenyum); hormonlar (örnegin, Melatonin); steroidler (örnegin, kortizon); ubikinonlar; N-asetilsistein; o-lipoik asit; polifenollerin bir antioksidan bilesiminden bir yesil çay ekstraktüistege bagllîolarak ayn üamanda amino asitleri, mineralleri (eser elementler) ve polisakaritleri içermektedir ve özellikle yüksek ölçüde yüksek oranda antioksidan polifenoller epikatesin ve epigallokatekini (örnegin Omnimedica, Isviçre'den temin edilebilen OM24®); ve glutatyonu kapsamaktadE Bazßnzimler, antioksidanlar. fonksiyonlarIlJerine getirmektedir ve örnegin, glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz ve katalaz gibi enzimatik antioksidanlar olarak adlandlEllBiaktadE Mevcut bulusun antioksidanü flavonoidler, karotenoidler; steroidler; o-Iipoik asit; ve polifenoller kapsayan yesil çay ekstraktEiçeren bir gruptan seçilmektedir. Yalnlîta endojen olarak mevcut olabilen, veya muhtemelen yalnlîta sans eseri veya diger amaçlarla ilave edilen antioksidanlarla, bulusa göre istenilen tedavisel etkiye uygun miktarlarlZayarlayarak ulasilâbilmesini temin etmek mümkün olmaktadlEl Bu durum, toplam birlesime tercihen en az 0,05 oranIa, daha tercihen en az aglElllKça %0,1 oranIa, ve özellikle aglEllRa %0,5 oranlEtia antioksidan. kasifliElolarak uygulanmasEl ve/veya antioksidan. istenilen tedavi bölgesine özellikle uygulanmasÇlhepsinden çok lokal- topikal olarak, veya uygun görülmesi durumunda pulmoner veya nazal olarak uygulanmaslZl durumunda temin edilmektedir. Baska bir yapilândlülnada, steroid yapühki aromataz inaktivatör ile birlikte kullanllân antioksidan, bir o-Iipoik asit (1,2-ditiy0lan-3-pentanoik asit) veya polifenoller kapsayan yesil çay ekstraktü özellikle OM24® olmaktadB o-lipoik asit hücrelerin hem sulu hem de yag fazlarIa aktif olmaktadiEl Bu madde, hem gastrointestinal olarak hem de deri üzerinden mükemmel bir sekilde emilmektedir. Bu durum, farklEluygulama ihtimallerini ortaya çiKlarmaktadEl o-Iipoik asit organizmada hlîllîia dihidrolipoik aside dönüstürülmektedir. Dihidrolipoik asit, C vitamini ve E vitamini gibi endojen antioksidanlar da dahil olmak üzere ci- lipoik asidin uygulanmasüüzerinde daha fazla etkilere yol açabilen diger antioksidanlarlîl yeniden üretmektedir. Buna ek olarak, o-Iipoik asit dokuda glutatyon olusumunu indüklemektedir. DevamIa, o-lipoik asit glutatyon disülfidden glutatiyonu yeniden üretmektedir. Bulusa göre, "tedavi" terimi "iyi huylu tümörler"in cinsiyet hormonuna baglEhastallKlarII terapisine ve profilaksisine atlflia bulunmaktadlü IlacI bulusa göre kullanilüyukar açilZIanan hastal[g]I terapisinde ve profilaksisinde kullanllßîaktadB Bulusa göre yapüândüinada talep edilen steroid yaplki aromataz inaktivatör ve talep edilen antioksidan deriye topikal olarak uygulanmaktadlEl Bu durum bir kombinasyon haziEllanmasIZl biçiminde veya iki aktif bilesim maddesinin iki ayrEdozaj biçiminin eszamanIElieya örtüsen aplikasyonuyla yapilâbilmektedir. Alternatif olarak, iki ayrüktif bilesim maddesi, her iki talep edilen steroid yap-ki aromataz inaktivatörün ve talep edilen antioksidan es zamanlüalarak veya bir maddenin digeriyle örtüsecegi sekilde farklü uygulama sekilleriyle de uygulanabilmektedir. Lokal olarak deriye topik biçimde aplikasyonu durumunda, aktif bilesim maddelerilEl biri veya ikisinin uygun taslîlEHârla (örnegin, kremler, merhemler, vb.) tedavi edilecek dokuya veya tedavi edilecek dokunun etraf. uygulanabilmektedir. Bu sekilde, aktif bilesim maddesi veya ajanlar dogrudan baska bir ifadeyle sistemik detur veya karaciger yolu olmaks- tedavi edilecek dokular. hedef hücrelerine ulasmaktadlEl (First Pass Effect). Aktif bilesim maddelerinin içeriklerinin ve aplikasyon araI[ElarII miktarlarü hiçbir sistemik plazma seviyesinin ulasamayacagü ancak lokal olarak etkili derisimlerin ulasabilecegi bir sekilde seçilmektedir. Bu durumun, dogrudan, hemen etkisinin yanlis& sistemik ilaç uygulanmasi. azaltlEhaslZl/eya önlenmesi gibi avantajlarEbqunmaktadlEl Daha uzun tedavi süreçlerinde veya uzun dönemli terapilerde dahi (örnegin profilaktik aplikasyon), istenmeyen yan etkiler engellenebilmektedir veya sIEllandlElâbilmektedir. Topikal terapinin özellikle tercih edilen bir yapUândlEilnasIa, bulusa göre ilaç hyaluronik asit içermektedir. Hyaluronik asit, aktif bilesim maddesinin absorbsiyonunu veya aktif bilesim maddesinin kornea tarafIan difüzyonunu iyilestirmektedir, ve aynüamanda hipodermis ve yag dokusundaki (depo) aktif bilesim maddesini tutmaktadlB böylelikle lokal etkiyi mümkün küBiaktadE ve kan dolasIiEl yoluyla aktif bilesim maddesinin sistemik dagiEiîiilEl Bulusa uygun olmayan, sistemik olarak etkili plazma seviyelerinin elde edilmesi için deri üzerinde uygun dozlarI transdermal bir aplikasyonu olmaktadEl Oranlar, aktif bilesim maddelerinin fizikokimyasal özelliklerine, aplikasyon aral[lZlar- ve kullanüân formülasyonlara baglüilmaktadlEI Teknikte uzman kisiler, ilgili terapötik veya profilaktik durumun bulusa göre kullanIiIl]iyarlayabilmektedir. Bulusun bir yapllândlîilnasia, eksemestanlar, 4-hidroksiprostenedion veya 4- asetoksandrosteniyon gibi steroid yaplöhki aromataz Inaktivatörleri, bulusa göre bir antioksidan tercihen polifenoller, o-Iipoik asit veya polifenoller kapsayan yesil çay ekstraktlÇl özellikle OM24® ile birlikte topikal olarak deri üzerine uygulanabilmektedir. Lipofilik özelliklerinden dolayEl steroid yap-ki aromataz inaktivatörleri özellikle iyi absorbe edilmektedir ve hedef dokuya hipodermis ile baglüyap dokusu örnegin kadI meme ve tümör dokusu ile ulasabilmektedir. Bu durum özellikle hyaluronik asit ile bir kombinasyona yönelik geçerli olmaktadlü Burada aynüamanda ilacI adjuvan ve adjuvan olmayan meme kanseri terapisinde bulusa uygun olmayan kullanIiBçHZlanmaktadlEl Bulusa uygun olmayan bir yapllândlElnada, ilaç meme kanserinin profilaksisinde kullanÜIhaktadIE Birincil profilakside, meme kanseri gelistirmede yüksek risk grubunda bulunan kadIar tercihen asaglki dozlarla, günde 1 kez her meme baslEb 0,5 ila 2 g dozlarla tedavi lipoik asit ve aglElilKÇa % 0,1 ila 5, tercihen aglEllßa % 0.5 ila 2, örnegin uygun bir baz kremine, aglEllIKÇa % 1 oranIa asetoksteroitilenion ilave edilmektedir, örnegin 100 g DAC kapsayan bir bilesime sahip DAC bazlürem: 0,5 ila 10 g, tercihen 2 ila 7 g, örnegin 4,0 9 tercihen 3 ila 10 g, örnegin 7,5 9 orta Zincirli trigliseritler (örnegin, nötr yag, miglikol); 10 ila Halihazlûla meme kanseri olan kadIarda, cerrahi terapinin ardIan ikincil profilaksi (adjuvan terapi) gerçeklestirilmektedir. Buna ek olarak, kontrolateral meme profilaktik olarak örnegin asag-ki terapi semaslîile birlikte edilmektedir: Günde 2 kez (sabah ve aksam) her lipoik asit ve aglElllEga % 0,1 ila 5, tercihen aglüllEba % 0,5 ila 2,5, örnegin bir baz kremine (örnegin DAC) dahil edilen % 1,5 asetoksiandrostenedion. Bulusa uygun olmayan bir yapllând Binada, aromataz inaktivatör 4-hidroksiandrostendi0n, ER- pozitif meme kanserinin neoadjuvan terapisinde o-Iipoik asit ile birlikte kullanEIIhaktadlE Burada aktif bilesim maddeleri, memeye topikal olarak veya birbirinden ayrEloIarak uygulanmaktadlEl o-Iipoik asidin derisimleri tercihen aglEIlRa % 0,5 ila aglîllilzça % 2 aral[g]Ia olmaktadlE Steroid yap-ki aromataz inaktivatörlerin derisimleri tercihen ag lEIlllZÇa (adjuvan terapi) ile aynEterapi rejimi tercih edilmektedir. Örnek niteliginde, bulusa uygun olmayan dozaj semalarüsaglki gibidir: 1.Birincil profilakside, günde bir kez, her memeye 0,5 ila 2 g topik preparat, tercihen aglEllIEça % 0,5 o-lipoik asit, agLEIlllZlça % 1 asetoksiandrostenedion. 2.Ne0adjuvan terapide günde iki kez 2 ila 4 g topikal preperat her memeye aglîHlEta % 1 o-Iipoik asit ve agEllHîça % 2 asetoksi-androstenedion derisimi. 3.Ikincil profilakside (adjuvan terapi) günde iki kez 4 g topikal preperat her memeye aglEIlilZça % 0,5 o-lipoik asit ve aglElllEÇa % 1,5 asetoksi-androstenedion derisimi. Neoadjuvan terapinin süresi birincil tümörün boyutuna ve cerrahi amac. bagllîblmaktadß Terapinin cevabElgörünebilir oldugundan ve yalnlîta 2 hafta sonraslBtla ölçülebildiginde, terapötik hedef göreli olarak kesin bir sekilde belirlenebilmektedir. Bununla birlikte, neoadjuvan terapi genellikle operasyondan yaklasik] 3 ay öncesinden daha fazla sürede gerçeklestirilmemelidir. Bilesimin etkisi ve tolere edilebilirligi, yaslEIkadI hastalar. (ve erkek hastalarlEl) yalnlîta topikal terapiyle tedavi edilebilecegini kanmhyacak niteliktedir. Cerrahi müdahale özellikle geç yaslarda bir risk teskil etmektedir. Burada açlEJanan aynüamanda bir aromataz inhibitör ve özellikle bir ci-lipoik asit içeren bir farmasötik bilesim olmaktadlEl Bu bilesim kullanlllîlyukar açlEJanan teknik etkilerin özellikle elde edilmesine yarayan bir kombinasyon preparatIE Aromataz inhibitörün etkisi ve o-Iipoik asitin etkisi yukari halihazüia açlEIandlglgibi sinerjetik olmaktadlEI Bulusa uygun olmayan Sekiller 1 ve 2 ER-pozitif meme tümörlerine sahip olan iki kadI hastanItedavisinin sonuçlarllgöstermektedir. Bir hastan durumunda, 29 tedavi gününün sonunda tümörün hacminin %78,5 oranIa azaltI[g]Eblçülmüstür (Sekil 1A, 18); diger hastanI durumunda 14 tedavi gününün sonunda tümörün hacmi %61,8 oranIa azaltllâbilmistir (Sekil 2A, 28). Mevcut bulus baglamia, talep edilen steroid yaplElhki aromataz inaktivatör ve antioksidan içeren bir farmasötik ilaç insanlardaki iyi huylu tümörlerin profilaksisi veya terapisi için kullanllIhaktadlEl Mastopati, memenin bezel yap-a iyi yönde bir degisim olmaktadü Bu durum en az iki kadIa bir yasanmaktadlEl ve dolaylâlîda kadIardaki en yaygI meme bezi hastal[glIE Etkilenen kadIar çogunlukla 35 ila 50 yaslarlîlarasEtladEl 25 yaslEUa veya daha genç kadIarda veya halihaziEla menapozdaki kadIarda mastopati görülmesi oldukça nadir olmaktadü Memenin bezel yap-I nasll] degistigine baglüolarak, mastopatinin farklIZI biçimleri ayrllâbilmektedir: ~ Fibröz Mastopati (Mastopathia ûbrosa): Bu biçimde, vitreus bag dokusu, bez kanallarIEl içe dogru çeken ince doku tabakasIEllepitelyum) giderek degistirmektedir. . Fibrokistik Mastopati (Mastopathia fibrosa cystica): Bu biçim bag dokusunun bir artlgüie bez kanallarII genislemesi ile karakterize edilmektedir. . Fibroadenomatoid mastopati (Mastopathia fibroadenomatosa): Bu biçimin tipik klîmÇlkan, irin veya salgllârla doldurulabilen bez kanallar-a bezel doku hücrelerinin (adenomatöz hiperplazi ad Blerilen) yumrulu bir çogalmasüblmaktadE Mastopati ayrlâa tanIlElneme bezi dokusundaki degisimin siddetine baglEblan üç gruba ayrllüraktadlü Meme kanserinin siddetini belirlerken, etkilenen kadIardaki meme kanseri riskini ölçmek de mümkün olmaktadE Mastopatide, terapinin öncelikli amaci: meme bezi dokusundaki degisimlerle olusan semptomlar. hafifletilmesi olmaktadlE Hormonal dengedeki bir dengesizligin mastopatinin nedeni olmasian dolayüsu ana kadarki tedaviler çogunlukla östrojen fazlallglIEprogestin ile dengelemekten olusmaktadE Prolaktin inhibitörlerinin mastopatiyle ortaya çllZlan memedeki gerilim ve kistik degisikliklere karslZltedavi edilmesi yararlElolabilmektedir. Mastopatinin aglElsemptomlara neden olmasEldurumunda, östrojenin salIIiIlZldurduran, Danazol, terapiye ek olarak uygulanabilmektedir. Mastopatinin oldukça nadir durumlarIa, memeyi almak gerekli olabilmektedir. Bu terapi özellikle, meme kanserinden fazlaslsîla korkan kadIar için ve mastopatiyle dejenarasyonuna yönelik çesitli risk faktörü olan durumlarda uygun olmaktadlEl Bunlar arasIa doku numuneleriyle birkaç sever onaylanan Mastopati Derece III, mastopatinin kötü mamografik takibi ve ailede meme kanseri vakalarlîýer almaktadlB Bu risk faktörleri özellikle mastopati 40 yasIan önce olusuyorsa önemli olmaktadlEI Örnek 6, bulusa göre ilaçla tedaviden yaklaslEl olarak 12 ay sonra 49 yasIaki bir kadIa bir fibrokistik mastopatinin "yok olmasIEl göstermektedir. Mastodini ve mastalji, memenin fonksiyonel bozukluklarüarasia yer almaktadIE Her iki terim de teknik terminolojide sllZIiEla siklusa bagllJyaklasllZl olarak %80) ve siklustan bagIislZ (yaklasllZl olarak %20) aclýüaylîli etmek için kullanllIhaktadlEl Dolaylglýla, mastodini siklusa ve hormona (östrojen) bagnllîbclîlçin kullan[[lElken, mastalji nadiren hormona bagllßlan siklustan baglslZlacEIçin kullanllüîaktadß Mastodinide, semptomlar siklusa bagIiIIlEl ve menstrüasyon öncesinde ve menstrüasyon esnasHa meydana gelmektedir. Acüdokunma stimulisine aslEllîlluyarlm çekme, gerginlikle sisme, memenin içinde ve üzerinde aglElliEl, dokunmada sertlik (premenstrüal) açllZI ara en yaygI meme sikayetleridir, silZlilZla menstrüasyondan 2 hafta öncesinde baslamaktadlE Bu sikayetler birçok kadII yasamlarIa premenapoz döneminde yasanmaktadlEl 30 yasIdan itibaren kadIarI bu sikayetlerinde dikkate deger bir artlglgözlenmektedir. Meme agrlEEl/asayan hastalarlEl yaklaslKl olarak %80'i siklüsteki meme agr-an sikayet etmektedir. Mastodinisi olan hastalar. %30'u yasam kalitelerinde büyük ölçüde bir azalma yasamaktadlü ve bu durum aynElzamanda her ay acElyasayacaklarIEbilmekten kaynaklEl korku ve stres sebebiyle olmaktadlB Iyi oturan bir BH (sutyen), düsük yaglElbir diyet ve bitkisel aglEllIKlElbeslenme tavsiyeleri gibi genel tedbirlere ek olarak, farmasötik maddelerle bir terapi ag lElsemptomlara sahip hastalari en azIdan %30'u için belirtilmektedir. Progestronun -(ve Diklofenak-) jelin lokal aplikasyonuna ek olarak, bir östrojen antagonist tamoksifen, testosteron türevi Danazol'un sistemik uygulanmasÇl ve bromokriptin (bir dopamin agonisti / prolaktrik- sekrasyon inhibitörü) uygulanmasEteçetelendirilmistir. Bu terapi biçimlerinin yan etkileri zaman zaman degerlendirilmektedir. Bulusun Ilave bir uygulama alanlîyag dokusunda bir lokal artlgla baglElyi huylu tümörlerin cinsiyet hormonuna baglEbüyümesi olmaktadlEl Östrojen yag dokusunun artlglüb katki bulunmaktadlîl Yeni üretilen yag vücudun kendi östrojen üretimini ve yag hücreleri araciüglîa serbest radikallerin üretimini arttlElnaktadE Aromataz enzimlerinin aktivitesinin yag hücrelerini arttBilgElbÖylelikle testosteronun östrojene dönüsüm aktivitesini ve serbest radikallerin olusumunu arttlEHgll inanllîhaktadm Buna ek olarak, östrojen ve serbest radikallerin etkili olabilecegi reseptörlerin saylglîrhynüamanda hücrelerde de artmaktadß Bu durum, diger taraftan östrojenlerin ve serbest radikallerin güçlendirilmis etkisine yol açmaktadlü Bir yag dokusunun -kendiliginden otonom durumu olan "klîlEldöngü'ye bulusa uygun ilaç ile etkili bir sekilde karsERonulabilmektedir. Dolaylîlýla, bulusa göre endikasyon ile, ilk defa Iipoma (yag dokusunun hücrelerinin iyi huylu tümörleri) ve Iipomatozun cinsiyet hormonuna baglEbIarak büyüdügü gösterilebilmektedir. Lipomatoz - genellikle yag dokusunun deri alt-an baslayan- vücudun bogaz, üst gövde (örnegin 5.) veya kalçalar gibi belirli bölümlerinde olan, ancak bir kombinasyon halinde veya beraber etkilenebilen bir sekilde yag dokusunun bir difüze artlSIJJImaktadlEI Lipomatozun es anlamlllârüsaglöhki gibidir: Simetrik adenolipomatozis; Lipomatozis simetrika yaygI simetrik Iipomatoz; genellestirilmis simetrik Iipomatoz; çoklu simetrik Iipomatoz; sIlEIlandlEilImlgl simetrik Iipomatoz; Launois-Bensaude sendromu; Madelung hastal[glü Lipomalar ve IipomatozlarI tüm biçimleri için hiçbir geçici terapi bulunmamaktadE Cerrahi azaltma veya vakumla yag allElnasEprensipte mümkün olmaktadB ancak tehlikesiz degildir ve tekrarlamaslîyüksek oranda mümkündür. Mevcut bulusla, ilk defa yukar- açlKIand Egllîgibi cinsiyet hormonuna baglEblarak büyüyen yag dokusuna yönelik, bir radikal temizleyici ile (örnegin %5 ci-Iipoik asit), bir aromataz inhibitörü ile (örnegin %1,5 4- asetoksiandrostenedion) kombinasyon halinde, hyaluronik asitin salIIl sistemi içinde (örnegin %0,2) bir kombinasyon ile birlikte yaga tümörlerini yalnlîta yavaslatmakla kalmamaktadlîl aynlîzamanda yag tümörlerinin "erimesine" neden olmaktadlEI Örnek 8, bu etkiyi aglEloranda Madelung hastallglßlan 56 yasIa kadI hastada göstermektedir. Örnek 9 71 yasIaki bir hastada sol omuz birlesiminin yaklasllZl 12 cm yüksekliginde bir yumurta sekilli Iipomun küçülmesini göstermektedir. Burada ayrlEia asaglîilhki noktalar gösterilmektedir: 1. Hormona bagIElhastallKIarI profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz inhibitör ve aromataz inhibitörden farklljolan bir antioksidan içeren bir farmasötik ilaç. 2. Meme kanserinin profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz inhibitör ve aromataz inhibitörden farkllîrhlan bir antioksidan içeren bir farmasötik ilaç. 3. IlacI meme kanserinin adjuvan veya neoadjuvan terapisinde kullanIlglEhokta 2'ye göre farmasötik ilaç. 4. IlacI meme kanserinin birincil veya ikincil profilaksisinde kullanIIglîhokta 2'ye göre farmasötik ilaç. . Prostat kanserinin ve prostat hipertrofisinin profilaksisi veya terapisinde kullanma yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir 5-alfa-redüktaz inhibitör ve aromataz inhibitörden farkllîcblan bir antioksidan içeren farmasötik ilaç. 6. IlacI bir veya daha fazla anti-androjenik aktif bilesim maddesi ile özellikle 5-a- redüktaz inhibitörler veya androjen reseptörü blokerleri ile birlikte kullanIlgllZInokta 5'e göre kullan a yönelik farmasötik ilaç. 7. Mastopatinin profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz inhibitörü ve aromataz inhibitöründen farkllîlolan bir antioksidan içeren farmasötik ilaç. 8. Mastodini veya mastaljinin profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz inhibitör ve aromataz inhibitörden farkllîlolan bir antioksidan içeren farmasötik ilaç. 9. Iyi huylu tümörlerin profilaksisi veya terapisinde kullanIia yönelik aktif bilesim maddeleri olarak bir aromataz inhibitör ve aromataz inhibitörden farklElolan bir antioksidan içeren farmasötik ilaç. . Iyi huylu tümörlerin lipomatozlar oldugu, nokta 9'a göre farmasötik ilaç. 11. Iyi huylu tümörlerin Madelung hastal[g]üllEl bir tipine ait lipomatozlar oldugu, nokta 9 veya 10'a göre farmasötik ilaç. 12. Steroid yaplâbki aromataz inaktivatörlerinin 4-hidroksiandrostenedion, eksemestan, 4- içeren gruptan seçildigi, önceki noktalardan herhangi birine göre farmasötik ilaç. 13. AntioksidanlEl, flavanoidler; vitaminler; karotenoidler; mineraller; hormonlar; steroidler; ubikinonlar; N-asetilsistein; a-Iipoik asit; polifenoller özellikle OM24® kapsayan yesil çay ekstraktÇlglutatiyon; glutatyon peroksidaz; süperoksit dismutaz ve katalaz içeren bir gruptan seçildigi, önceki noktalardan herhangi birine göre farmasötik ilaç. 14. IlacI aktif bilesim maddeleri olarak, 4-hidroksiandrostenedion ve ci-Iipoik asit içerdigi, önceki noktalardan herhangi birine göre farmasötik ilaç. . IlacI aktif bilesim maddeleri olarak eksemestan ve polifenoller, özellikle OM24® kapsayan yesil çay ekstraktEilçerdigi, önceki noktalardan herhangi birine göre farmasötik 16. Etkinin yalnlîta periferal, intrakraniyal hedef dokularda gerçeklestigi, hormona baglEl hastalllZIarda kullanIia yönelik farmasötik ilaç. 17. IlacI lokal olarak, özellikle topikal olarak uygulandlgiüönceki noktalardan herhangi birine göre kullanIia yönelik farmasötik ilaç. 18. Farmasötik bilesim olup, - bir aromataz inhibitör ve ° ci-lipoik asit ve/veya polifenol, özellikle OM24® kapsayan yesil çay ekstraktIZI kapsamaktadlîl 19. Aromataz inaktivatörlerinin 4-hidroksiandrostenedion, eksemestan, 4- içeren gruptan seçildigi, nokta 18'e göre bilesim. . Hyaluronik asiti bir yardIicüinadde olarak içeren, Istemler 18 veya 19'a göre bilesim. Mevcut bulus ilaveten asaglâhki örneklerle açllZlanmaktadlEI Örnekler 1 ila 5 Hac. meme kanseri terapisinde bulusa uygun olmayan bir kullanlIEl göstermektedir. Örnek 1 (Istemlerde dâhil edilmemektedir): 59 yaslEblaki bir kadI hastaya sag memesinde bir ER-pozitif tümör teshisi konulmustur. Tedavinin baslamasIan önce, tümör mamografik olarak ölçülmüstür (Sekil 1A). Sonraki 29 2 kez her bir memeye Zg oranIa topikal olarak uygulanmlgtIEl SonrasIa tümör tekrar ölçülmüstür (Sekil 1A) ve tedavi öncesi ve sonrasEtümörün hacmi diyagramda grafiksel olarak gösterilmektedir (Sekil 15). Tümör hacmi 29 günlük tedavi süresince %78,5 oranlBkla azaltllîhßtlîl Örnek 2 (Istemlerde dahil edilmemektedir): 69 yasIaki bir katil hastaya sol memesinde bir ER-pozitif tümör teshisi konulmustur. Memenin tedavisi %O,5 oranlEUa d-Iipoik asit ve %1,5 orania 4-hidr0ksiandrostenedi0n (baz kremi DAC'I içinde) günde 2 kez her bir memeye 2 9 olarak topik uygulamayla 14 günlük tedavi olarak uygulanmlgtlîl Tedavi öncesi ve sonrasütümör hacmi Örnek 1'de açMandlgEgibi belirlenmistir (Sekil 2A). Tümörlerin tedavi sonrasEhacmi %61,8 oranIda azaltllîhlgtlü Örnek 3 (Istemlerde dahil edilmemektedir): 53 yasIaki bir kadI hastaya sag memesinde bir ER-pozitif tümör teshisi konulmustur. Tedaviye baslamadan önce tümör mamografik olarak ölçülmüstür. Sonraki 24 günde %0,5 a-lipoik asit ve %1,5 4-hidroksiandrostenedion (baz krem DAC'I içinde) günde 2 kez her bir memeye 2 g oranIa topikal olarak uygulanmlgtlîl Sonraslia tümör tekrar ölçülmüstür ve tümör hacimleri karsHâstlEllIhlgtlÜ Tümör hacmi 24 günlük tedavi süresince %76,0 oranlEtIa azaltllîhlStE Örnek 4 (Istemlerde dahil edilmemektedir): 62 yasIaki bir kadI hastaya sol memesinde bir ER-pozitif tümör teshisi konulmustur. Tedavi bulusa göre bilesimin bir topik uygulamasEbiçiminde gerçeklestirilmistir. Sonraki 14 günde % günde 2 kez her bir memeye 2 g orania topikal olarak uygulanmlgtß Tedavi öncesi ve sonrasEtümör hacmi Örnek 1'de aç[lZIand[g]|:gibi belirlenmistir. Tümörlerin tedavi sonrasEl hacmi %64,5 oran a azaltlliilgIlEl Örnek 5 (Istemlerde dahil edilmemektedir): 47 yasIdaki bir kadI hastaya sag memesinde bir ER-pozitif tümörden yaklümaktadlîl 28 gün boyunca, Örnekler 1 ve 2'de açiElandigiElgibi tümör hacmi tedavi edilmistir ve tedavinin basIa ve sonunda belirlenmistir. Tümör %60,5 oranIa azalma göstermistir. Örnek 6 (Istemlerde dahil edilmemektedir): Bulusa göre ilacI mastopatide kullanIiD S.H.C., kadlEl, 49 yasIa. Uygulama Için, asag-ki kombinasyon seçildi: Etkili içerikler olarak OM24 %0,4 Eksemestan %1.0, Yard Iicühîadde olarak (rezorpsiyon ve daglIIEii destegi) hyaluronik asit %03 Anamnez ve Terapi: Hastaya fibrokistik mastopati derece II teshisi konulmustur. HastanI istegiyle, yukari açlEIanan kombinasyon bir terapi deneyiyle, her iki memeye de günde bir kez 2 9 olarak meme kanseri riskini ortadan kaldünak için gerçeklestirilmistir. Mastopatinin uygulanmaleizlan 11 ay sonra (Mastopathia fibrosa cystica) tamamen gerilemistir. Meme dokusu herhangi bir mikrokalsifikasyon göstermeksizin sülübir yaplýb sahiptir. Örnekler 7 ve 8: (Istemlerde dahil edilmemektedir) Bulusa göre ilacI mastodinide kullanIiLîl Uygulama için, asaglülaki kombinasyon seçildi: Etkili içerikler olarak: d-Iipoik asit %05, Hyaluronik asit % 0.2 (yalnlîta rezorpsiyon ve dagltîlna destegi olarak). Anamnez: 14 yasIan beri menstrüasyon agrEÇIagrElise bitirme silvlar hazlIllanElken (18 yasIa) jinekologunun bir mamografi uygulamasIElgerektirecek kadar agla hale gelmistir, söz konusu mamografide üst kadranda yalnlîta hafif bir mastopati bulgusu gözlemlenmistîr. Önceki Reçete: Voltaren-Jelin günde bir kaç kez "istek üzerine" aplikasyonu. Mevcut bulgular: Her menstrüasyonun 3 ila 5 gün öncesinde, üst kadranlardan her iki memede de acElgözlemlenmistir, demet halinde yüksek bir gerginlikle meme uçlar- vurmaktadlB Voltaren jelin menstrüasyon süresinde kullanilBiaslýla yavasça azalan acÇl gerginlik ve çekme hissi menstrüasyonun 12 gün sonrasi kadar devam etmistir. Bulusa göre ilaç ile bireysel uygulama testi: Günde bir kez 4 9 her bir memeye 2 9 olmak üzere uygulanlîlve yavasça masaj yap[l]El Bireysel uygulama testi menstrüasyonun 2 hafta öncesinden baslamlsIIEl Bireysel uygulama testlerinin sonuçlarlîl Bir sonraki menstrüasyonda memedeki gergin acEtIikkate deger sekilde azalmlStlE Tüm semptomlar: daha az klîlflbyEIIl/e daha çabuk kaybolmustur. Hasta, menstrüasyonun baslamasian 5 gün sonra acEçekmemektedir. Uygulama testinin günlük aplikasyonla devamü Sonraki menstrüasyondan sonraki sonuçlar: Bulusa göre ilaç ile deneyin herhangi bir istenmeyen yan etki olmaks- devamD . P., kadlEl, 32 yaslEbla, evli; Anamnez: Ergenlikten beri her iki memede de ag Eaclîslemptomlarüla premenstrüal sendrom. 28 yasIan beri, semptomlarda oldukça aglEldokunma hassasiyeti, aglElsiskinlik ve gerginlik hissi ile birlikte gögüste ve kollarda difüze ac. dinamik bir artlgl menstrüasyonun baslang-an itibaren dayanllîhaz olmustur. 3 yllîlboyunca her ay 2 ila 4 gün bu sikayetlere baglEblarak çallgmamaktadlü Her ay 14 gün boyunca patalojik aslElEUuyarlHJKl nedeniyle yakI iliski mümkün olmamaktadlEI Semptomlar menstrüasyon baslanglElEdan itibaren 7 ila güne kadar geçmemektedir. 6 ay önce hiçbir bulgu olmaks- mamografi yapIIB'ilSIlEI Premenstrüal sendromu kaydetmek için, bir yl]:b0yunca ayI edilen acljgünlügü tutulmustur. Önceki Reçete: yIIJhr boyunca testosteron jeli ve/veya Voltaren jel etkisi olmaks- uygulanmlgtE Aynlîruurum bromokriptin veya Danazol ile terapi deneyleri için de geçerli olmaktadIEl Yalnlîta mg'lllZlTamoksifen uygulanmasßemptomlarlEl büyük ölçüde azaltllIhas- yol açmaktadE ancak aynüamanda Özellikle kardiyovasküler alanda ciddi yan etkilere neden olmaktadB(kan balelcIa kontrol edilemeyen artis). Bu durum terapinin büküûias- ve 2 menstrüasyon siklüsü sonrasIa semptomlar. eski ciddiyetiyle dönmesine yol açmaktadlü Bulusa göre ilac ile bireysel uvqulama testi: 49, 2 x günlük (sabah ve alsam) her bir memeye 2 g uygulanlEl ve yavasça masaj yaleEl Bireysel uygulama testi menstrüasyonun 2 hafta öncesinden baslamlgtü Bireysel uvqulama testlerinin sonuclarü Bir sonraki menstrüasyonda memedeki gergin aclZldikkate deger sekilde azalmlgtlü Tüm semptomlar daha az klîlflbylîlllmaktadlîlve daha hlîlügieçmektedir. Hasta, menstrüasyonun baslamasIan 5 gün sonra acüekmemektedir. Uvqulama testinin qünlük ablikasvonla devamEI Sonraki periyod: dikkate deger ölçüde düsük siskinlik ve gerginlik semptomlarÇIgenellikle memelerde daha düsük acßemptomlarüaz yayllB1a, çallglnayßngellememe. Bireysel uvqulama testlerinin sonrasEl 3'üncü menstrüasyon: siskinlik ve gerginligin daha da azalmasüyalnlîta memelerde daha az acÇlnispeten daha az dokunma duyarl[[[gÇlçallgmayEngellememe UvqulamanI ilave periyodlarlîlneredeyse hiç gerginlik veya siskinlik olmamasüneredeyse hiç dokunma duyarliliglljblmamasümastodiniye iliskin çalEma engeli bulunmamaslZIuygulamanI süresince hiçbir istenmeyen yan etkinin yasanmamasü Örnekler 9 ve 10 Bulusa göre ilacI kullanIilIilyi huylu tümörlere yönelik olmaktad lEl(yag tümörleri). Bu uygulamaya yönelik, asag-ki kombinasyon seçilmistir: aktif içerikler olarak %1,0 alfa- lipoik asit, %1,5 4-hidroksiandrostenedion, %0,2 hyaluronik asit, (lokal bosalti sistemi olarak) bir baz kremin (DAC) içerisine eklenmistir. Hasta: E.M.S., 56 yasElda: hasta yaklasik] 15 ylDboyunca oldukça nadir, aslElEl/ag daglElEalEl kalçalari yüksek oranda kaybEile yag hücresinin grotesk bir yeniden degilim. ve bir üst gövdenin kesik, simetrik Iipomatozuna yol açarken, diger taraftan rahatslîl edici yag tümörlerine bagllîilarak hareket kabiliyetinin kEIflianmas- yol açan Madelung hastal[gllEtlan müzdariptir. Hasta S. aynElzamanda boyunda, sIEllta, bogazda, lateral gögüs duvarEtla, omuzlarlEl ve üst kollarI kanatlarIa büyük ölçüde acEyasamaktadlEl Bu durum, Madelung hastallglll Lipomatozis dolorosa ile birlikte tipik bir haline karsllllîl gelmektedir. Hasta 1995 ve günümüz araslîitlaki siklüslerde birçok kere operasyona allîih'ilgtlü Son operasyon serisi (slîlî ve bogaz, her biri ayrlîbperasyonlarda yar! olarak, aynßekilde üst kollar ve kanatlar da dahil olmak üzere) 2008 y-a, 6-cerrahi randevunun gerekli oldugu halde yapIJE1lSIIEl AralllZl 2010'dan beri: Tüm Iokalizasyonlarda nüksetme; genis alandaki yag tümörlerinin daha da büyümesi. Figüratif optiklerin grotesk yeniden sekillendirilmesi ve büyük ölçüdeki aclZbemptomlarII giysilerin yeterli olarak giyilmesi problemiyle birlikte yasam kalitesinin klgflhnmaslüb tahammülün azalmasi yol açmaktadE Durumu daha da kötülestiren, hastanI utanç ve ac-n kaynaklElolarak partneriyle herhangi bir yakI temastan kaçlErnasElolmaktadE HastanI durumu bulusa göre ilaçla terapi deneylerinin baslamasIan önce 2008'deki son cerrahi siklüsün baslang- nazaran çok daha kötüdür. Dogal olarak, hasta çoklu nüksetmelerin tekrar beklenmesinden dolayEbaska bir operasyon isleminden çekinmektedir. Bireysel iyilesme deneylerinin baslang-a, 14.12.2010 tarihinde; bulusa göre bilesim günde 2 kez tüm yag tümörlerine masajla uygulanmlSIIE Asaglki bölgeler haftallKl olarak ölçülmüstür: Boyun, meme, sag ve sol üst kol, kalça ve bogaz. Sonuç: yalnlîta aslElEbüyüme durdurulmakla kalmamlgl aynlîz'amanda asag-ki sonuçlara da ulasllÜilStE 6 haftalilZJbir terapi ile boyutlar asagIki gibi azalmlgtlEl Boyun 36cm ila 31,5cm, Meme 116cm ila 111,5cm, Kol sol taraf 42cm ila 34cm, Kol sag taraf 36cm ila 33cm, Kalça 104cm ila 101cm, Bogaz çevresi 42cm ila 38,5cm (bakIlîlTablo 1). Tablo 1 cm olarak ölçümün sonuçlarlîaörnek 8) TARIH BOYUN MEME KOL sol KOL sag KALÇA Bogaz çevresi Ortalama olarak, hasta bulusa göre bilesimi her hafta yaklasllZJolarak 100 g tüketmektedir, bu durum 140 mg'liKla-Iipoik asit ve yaklasilîl 214 mg'lüg4-hidr0ksiandrostenedion'dan olusan bir aktif bilesim maddesi konsantrasyonunun her gün iki uygulamasEl olmasi] anlamlEla gelmektedir. Bu tedavide hiçbir istenmeyen yan etki görülmemistir; iyilestirme deneyi devam edecektir. 71 yasIdaki hasta E.H.S'de bir güvercin yumuitasübüyüklügünde bir Iipom bir sene içerisinde sol omuz birlesiminde gelismistir. Bulusa göre bilesim ile iyilestirme deneyinin baslang- kadar, Iipom yaklasik] olarak boylamsal kesitte 12 cm enine kesitte 8 cm, ve boyca 2,5 cm'lik bir yumurta sekilli yap. genislemistir. Kozmetik yönüne ek olarak, lipoma omuz birlesimindeki diken üstü tendonuna basküyapmasIan kaynaklüolarak hareket esnasIa büyük ölçüde bir acütetiklediginden bu aclZlgeIisimi aItIa üst kol ve omuz birlesiminde yükseklik hareketini etkilemektedir. Hasta cerrahi tedavi istemistir. Ekim 2010'da ise hasta bulusa göre bilesimi kullanmaya karar vermistir. Uygulama: Günde 2 kez yaklasllZlZ g tüm Iipom bölgesine masajla uygulama. Sonuç: 10 haftallEJtedavi sonraslîl Lipom küçülmüstür boyuna kesitte 12cm ila 7cm enine kesitte 8 cm ila 4 cm, yükseklik 2,5 cm ila 1 cm. Baleçtan ve hareketten kaynaklanan acElbüyük ölçüde azaltllüilgtß böylelikle sol kol neredeyse eskisi gibi serbestçe hareket etmektedir. Bulusa göre bilesimin uygulanmaleraInlîta yüksek ölçüde etkili degil, aynlîamanda cilde hos bir his vermektedir, iyilestirme deneyi devam etmektedir. TR TR TR TR