SU976851A3 - Способ получени D-6- @ -пропил-8 L-метил /меркапто или оксо/ метилэрголина или его солей - Google Patents

Description

397 ветствующего 0-6-метил-8р-карбоксиэрголина . Этерификаци  кислым метанолом дает соответствующее производное 8)В-метоксикарбонила. Затем это соединение N-деметилируют бромистым цианом ( который замещает метил на группу CN) с последукхчим восстановлением полученного 6-циачопроизводного цинком в укс усной кислоте. Затем 8/Ь-метоксикарбонилэрголин алкилируют в 6-м положении йодистым пропилом и получают соответствущий 0-6-Н-пропил-Я метоксикарбонилэрголин . Полученный таким способом D-6-H-пропил-8;4-метоксикарбонилэрголин под вергают затем реакции с w-хлорнадбензойной кислотой, полученное промежуточное соединение обрабатывают смесью уксусного ангидрида- и триэтиламина и получают 0-6-н-пропил-8сз1-метоксикарбонил-7 эрголен . Восстановлением 7,8-двойной св зи водородом вприсутствии .катализатора из т желых металлов ,такого как платиновый катализатор , получают соответствую14ий D-6-Н-пропил-8 метоксикарбонилэрголин . Далей метоксикарбонильную группу восстанавливают до рксиметильной группы алюмогидридом лити . Затем оксиметиль

Claims (2)

1. ную группу этерифицируют метансульфо-30 JieHa. нилхлоридом с получением соот тствук)щего мезилата. Пример 1. Получение D-6-H-пропил-8|&-метоксикарбонилэрголина . 10 г 0-6-н-метил 8 -метоксикарбонил эрголина (метилдигидролизергат) раствор ют в 300 мл двуххлористого метилена . Добавл ют 10 г бромистого циана и полученную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре . Органический слой сначала промывают разбавленной водой сол ной кислотой дл  удалени  непрореагировавшего исходного материала, а затем водой . Органический слой сушат, раст- . воритель удал ют из него выпариванием Получают )-6-циано-8(Ь-метоксикарбонилэрголин , плав щийс  при 205-20б°С. J Смесь 10 г полученного 6-цианоэрголина , 50 г цинкового порошка, 00 мл лед ной уксусной кислоты и 80 мл воды нагревают при температуре кипени  с обратным .холодильником в атмосфере азота в течение 16,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед. Разбавленный фильтрат под щелачивают добавкой И н.водной гидроокиси аммони . 1|елочной фильтрат не1 сколько раз экстрагируют хлороформом, экстракты о(5-ьедин рт и объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , затем сушат. После выпаривани  хлороформа получают 0-8ргметоксикарбонилэрголин . Этот продукт без дополнительной очистки раствор ют в 25Р мл диметйлформамида . Добавл ют 7 г карбоната кали , затем 8,8 мл н-пропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 21 ч, после чего разбавл ют водой. Разбавленную реакционную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объедин ют и объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , затем сушат. После выпаривани  растворител  получают 0-6-Н-пропил-8рметоксикарбонилэрголин в виде кристаллического остатка. Кристаллы промывают смесью эфира и гексана. Таким образом получают 5,6 г D-6-н-пропил-8 (1-метоксикарбонилэрголина, т. пл. 206-Л08С. П .р и м е р 2. Получение D-6-H-пропил-8 Ь-метоксикарбонил-7-эрго3 г 0-6-н-пропил-8/ь-метоксикарбонилэрголина раствор ют в 150 мл двуххлористого метилена и раствор .охлаучдают до температуры от -25 до . -35С. К нему добавл ют 3 г хлорнадбензойной кислоты в 15 мл двуххлористого метилена по капл м. Реакционную смесь перемешивают в том же интервале температур 20 мин, после чего добавл ют 1,0 мл уксусного ангидрида и 6,9 МП триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин в интервале температур от -30 до +5Т,. Затем реакционную смесь разбавлйют водным бикарбонатом натри  и полученную смесь экстрагируют двуххлористым метиленом. Экстракт двуххлористого метилена промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и затем сушат. После выпаривани  растворител  получают остаток, содержащий П-6-Н-пропил-8 -метокси- . карбонил-7-эрголен, полученный таким способом. Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 150 г флоризила с использованием хлороформа, содержащего 0-1 метанола, в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие 5 0-6-н-пропил-В/ь-метоксикарбонил-7-эр голен, как показывает тонкослойна  хроматографи , собирают, объедин ют и из них выпаривают растворитель. По лучают около 700 мл продукта, т.пл. 193-19t°C, с разлох ением. Вычислено, : С 73,52; И 7, N 9,03.. Найдено, I: С 73,68; Н 6,85; N 8,93. Пример 3. Получение D-6-н-пропил-8/1-метоксикарбонилэрголина . Около мг 0-6-н-пропил-8ргметоксикарбонил-7-эрго ена раствор ют в 50 мл смеси диметилформамида и лед ной уксусной кислоты в отношении 1:2. Раствор гидрируют в аппарате Адамса при давлении водорода около ,22 кг/см над катализатором из оки си платины. После поглощени  (расчет ного) количества водорода гидрирован ную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед. Водную смесь подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммони . Полученную щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщенным водным хлористым натрием, затем . сушат. После выпаривани  этилацетата получают остаток, который содержит два основных п тна на тонкослойной хроматограмме, включающие два продук та реакции, 8oL- и 8р -изомеры. Эфирный раствор осадка хроматографируют на 30 г флоризила с использованием простого эфира в качестве подвижной фазы. Перва  фракци  элюента, как по казывает .тонкослойна  хроматографи , содержит два основных п тна, тогда как 2-6 фракции - только одно п тно. Первую фракцию подвергают тонкослойной хроматографии с использованием простого эфира как элюента и фракции показавшие на ТСХ содержание D-6-нпропил-8с1-метоксикарбонилэрголина , объедин ют и растворитель выпаривают Этот материал перемещаетс  более мед ленно на препаративной пластинке и после разделени  от более быстро пер мещающегос  сло  его объедин ют с фракци ми 2-6. Выпариванием растворител  из о()ъединенных фракций получают 0-6-Н-пропил-8о1-метоксикарбонилэрголин , имеющий следущий состав. Вы числено, %: С 73,05;.Н 7, N 8,.: . Найдено, %; С 72,80; Н 7,81; N 8,72. Виход равен О,Т г. 1 Пример k. Получение D-6-H-пропил-8о{ .-оксиметилэрголина. Лпа грамма нераздельной смеси, содержащей 0-6-Н-пропил-8р-метоксикарбонилэрголина и его 8о1-изомер, полученной способом по примеру 3 раствор ют в 125 мл тетрагидрофурана. В нее добавл ют 2 г алюмогидрида лити  по . част м и полученную смесь нагревают при температуре обратного холодильника 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лити  разлагают добавкой этилацетата. Доба1 л ют водную гидроокись натри  дл  разложени  присутствуюи(их металлоорганических примесей и полученную смесь далее разбавл ют водой. Щелочную водную смесь несколько раз экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола . Органические экстракты объедин ют и объединенные экстракты промывают насыщенным водным хлористым натрием, затем сушат. Тонкослойна  хроматографи  показывает присутствие в полученном остатке двух материалов, соответствующих Т)-6-н-пропил-8Ы-оксиметилэрголину и его 8(3-изомеру. Хлороформный раствор остатка хроматографирупт на 35 г флоризиле с использованием хлороформа, содержащего 2метанола , в качестве подвижной фазы. Фракции, показавшие на ТСХ содержание идентичных материалов, объедин ют. Получают 870 мг 0-6-н-пропил-8р-оксиэтилэрголина с точкой плавлени  17Ч 17б°С при объединении фракций, содержащих по данным ,ТСХ этот продукт. Растворитель выпаривают из объединенных фракций. Лоугие фракции, показавшие на ТСХ содержание второго компойента , тоже объедин ют и получают . 110 мг 0-6-н-пропил-8оС-оксиметилэрголина с точкой плавлени  после перекристаллизации из смеси простого эфира и гексана. П р и м е р 5. Получение D-6-H-пропил-8о (.-мезилоксиметилэрголина. Около 0,5 .г. 0-6-н-пропил-8о1гоксиметилэрголина раствор ют в 20 мл пиридина . Добавл ют 0,5 мл метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешииают 90 мин при комнатной температуре . Затем реакционную смесь разбавл ют ооднрй гидроокисью аммони . Щелочной слой экстрагируют , этилацетатом. Этилацетатный экстракт отдел ют, промывают водой и насыщенным водным :хлористь1м натрием, затем сушат. Выпариванием растворител  получают остаток, содержащий D-6-н-про пил-8о1.-мезилоксиметилэрполин как ос новной ингредиент. Фракции, показавшие на тех содержание D-6-н-пропил-ВоС-мезилоксиметилэрголина , объедин ют , растворитель выпаривают из объ единенного экстракта. Перекристаллизац 1ёй полученного остатка получают 500 мг 0-6-Н-пропил-8сА-мезилокСимети эрголина, точка плавлени  около 95°С 1 Вычислено, %1 С б2,9б; Н 7,23; N 7,73. Найдено, : С 62,82; И 7i2A; N . Пример б. Получение D-6-н-пропил-8|0 -метилмеркаптометилэргол . Раствор готов т из 470 мл D-6-Н-пропил-8оС-метилоксиметилэрголина и 10 мл диметилформамида. Этот раствор медленно добавл ют к раствору натриевой соли метилмеркаптана, приготовленного из 1 мл метилмеркаптана и 520 г гидрида натри  в 25 мл диметилформамида . Реакционнук} смесь перемешивают при комнатной/температу ре в атмосфере азота 4,5 ч. ТонкоCJзoйнa  хроматографи  пробы ре1кцион ной смеси показывает единственное п  но со значением RP более низким, чем у исходного материала. Реакционную смесь разбавл ют водой и водную смес несколько раз экстрагируют этилацетатом . Этилацетатные экстракты отдел ют , объедин ют и объединенные экст чракты промывают водой, затем насыщен ным водным раствором хлористого натри . Объединенные экстракты сушат, растворитель удал ют из них выпарива нием Полученный остаток раствор ют в простом эфире и эфирный раствор фильтруют через флоризил. Метаисульфонатную соль получают растворением остатка в 25 мл метанола. Метанольный раствор, содержавший эквивалентно количество метансульфокислоты, доЬавл ют к первому раствору и охлажда ют. Затем смесь разбавл ют простим эфиром и соль метансульфокислоты выпадает в осадок. Метансульфоиат D-6-н-пропил-8оЬ-метилмеркаптометилэрголина имеет точку плавлени  206208°С , с разложением. Выход составл  ет 2ПО мг. Получают также и вторую фракцию с выходом 220 мг. Вычислено, %; С 58,5; Н 7,36; N 6,82; S 15,62. Найдено, %. С 58,71; Н 7,14; N 6,78; S 15,35. 0-6-Н-пропил-8с|1-метоксиметилэрголил может быть получен при замене натриевой соли метилмеркаптана на метилат натри  в описанном выше примере . Свидетельством полезности соединений согласно изобретению при лечении синдрома Паркинсона может служить то, ,что они оказываютс  эффективны в тесте на крьюах, у которых вызывают йовреждени  двигательной функции с использованием 6-оксидопамина., В этом эксперименте используют крыс с повреждением неостриатума, вызванным по способу, описанному Унгерштеднтом и Арбутноттом в п Res 24, 485 (1970). Соединение, обладающее вызывающим агонию до.паминным действием, . заставл ет крыс двигатьс  по кругу в сторону, противоположную поврежденной стороне. После окончани  латентного периода, который различен у различных соединений, считают число поворотов в течение 15 мин. Метилсульфонат 0-6-И-пропил-8оЬ-метилмеркаптометилэрголина вызывает в среднем на поврежденную крысу 98 оборотов при внутриперитональнойдозе 0,1 мг/кг и 90 оборотов при дозе 0,05 мг/кг. 100 крыс про вл ют вращательное движение при. обеих дозах. Соединени  согласно изобретению могут быть также полезны как ингибиторы пролактина и, как таковые, могут примен тьс  при нарушени х лактации , таких как послеродова  секреци  молока и галакторе ,Свидетельством полезности соединений согласно изобретению в лечении заболеваний, при которых желательно снизить .уровень пролактина, может служить следующа  процедура, показывающа  ингибирование пролактина. Взрослых самцов крыс линии Sprague - Douoly, весивших около 200 граммов, посел ют в помещении с кондиционированием воздуха и контролируемым световым временем (освещение с 6 ч утра до 8 ч вечера) и вдоволь корм т лабораторной пищей и водой. Каждой крысе ввод т внутрибрюшинно инъекции 2,0 мг резорцина в водной суспензии за 18 ч ho введени  производного эрголина. Целью введени  резорцина  вл етс  подn Введение per os предпочтительно. Если используют парентеральное введение , то инт екци  предпочтительно вводитс  подкожно с использованием соответствующей фармацезтической формы. Другие виды парентерального введени , такие как внутрибрюшинное, внутримышечное или внутривенное, одинаково эффективны. В частности, при внутривенном или внутримышечном введении примен ют водорастворимую фармацевтически приемлемую соль. Например, соединение указанной формулы, в особенности в виде кислой аддитивной соли , такой как соль метансульЛокислоты например, может быть смешано с подход щим разбавителем, таким как маннит, сахароза или тому подобным в количест ве 0,5 мг и растворено в подход щем растворителе, таком, как, например, 100 «1 солевого раствора. Такойсостав может быть введен внутривенно объекту, например, по капл м в течение 2-6 ц. По выбору активное соеди нение указанной формулы может быть смешано с обычно используемыми разбавител ми и введено внутримышечно в дозе от 0,01 до 0,5 мг 2- раза в ден Формула изобретени  1. Способ получени  D-6-н-пропил-&А-метил- (меркапто или оксф ) ме97685112 тилэрголина общей формулы .СНг-т-СНз где У - атом кислорода или серы; R,,-H -пропил, его солей., о тли чающий с/  тем, что В-6-н-пропил-8о1-мезилоксиметилэрголин подвергают взаимодействию с натриевой солью метилмеркаптана или с метилатом натри  с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и и с   тем, что процесс провод т в диметилформамиде. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент США № А166182кл . С 07 D 57/02, опублик. 28.09.79.
2. 2.Патент США № 39П1894, кл. 260-285.5, опублик. 1975.

   Составитель И. Федосеева

   PeflaKTOB И. JexgeQ Ж КастелевичКоввектод.О.Билак

   Заказ902( ТЙраж 555Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

   113035i Москва Н:35х РахЩска  наб..{}/5..

   ОилйалППП Патёнт,г. Ужгород, ул. Проектна , 9976 держание неравномерно повышенного уровн  пролактина.С -6-Н-пропил-8с.-метилмеркаптометилэрголин раствор ют в этаноле п концентрации 10 мкг/мл и ин-ьецируют внутрибрюшинно в дозах .5, 5Пи 500 мкг/кг группам крыс по 1П зверьков в каждой. Контрольна  группа из 10 крыс самцов получает эквивалентное количество 10%-ного этанола. Через час после вве-ю дени  крыс умерщвл ют обезглавливанием и 150-микролитровые пробы сыворотки оценивают на содержание пролакtHHa . Результаты оценивают статистически с использованием теста t Стыоле -15 на дл  расчета значени , уровн  и р - дл  изменени  уровн  пролактина .

   лактина р. 51 Разница между содержанием пролакти-. на у крыс, обработанных соединением согласно изобретению, и содержанием пролактина у контрольных крыс, разделенна  на содержание пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибировани  секреции пролактина, определ ющий соединени  согласно изобретению. Эти проценты ингибировани  дл  метилсуль (У}ната Б-6-н-пропил-8о6-метилмеркаптометилэрголина представлены в таблице. В таблице в графе 1 показаны примен емыэ дозы, в графах 2 и 3 дано содержание пролактина п сыворотке контрольных и обработанных крыс в нг/мл; в графе k показан процент ингибировзни  и в графе 5 - знамение уровн  про