SU936809A3

SU936809A3 - Способ получени серосодержащих производных изохинолина

Info

Publication number: SU936809A3
Application number: SU802942303A
Authority: SU
Inventors: Такач Кальман; Х.Пап Мария; Ковач Габор; К.Айзерт Илона; Шимаи Антал; Литерати Надь Петер; Е.Пушкаш Мариан; Шебештиен Дьюла; Штадлер Иштван; Шюмегхи Золтан
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1982-06-15
Also published as: ATA334880A; NL8003803A; SE8004869L; AU6000180A; GB2053914A; US4373104A; SU1047389A3; DK160422B; FR2460934A1; NL190700C; DK284880A; YU170480A; CS221811B2; FI76324B; BG36934A3; FI802093A7; SE455701B; FI76324C; JPS5649365A; PL230938A1

Description

Изобретение относится к способу получения новых серусодержащих производных изохинолина.

Известно, что серусодержащие производные изохинолина, имеющие в качестве заместителя гетероциклическую группу, обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим действием DJ.

Эти производные могут быть получены путем взаимодействия производных 1 -галогенметил-изохиноли.на и гетероциклических соединений, содержащих сульфогидрильную группу.

Цель изобретения - синтез новых ' производных изохинолина, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы

‘f

где R, независимо один от другого, означают водород или алкоксигруппу;

R*- водород или цианогруппа;

R - незамещенный или замещенный галогеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С - С - связь или водород в 3, 4-положениях кольца, путем взаимодействия производного изохинолина общей, формулы

О

X-CH-Ηάΐ (и) в которой

R, R-ί имеет вышеуказанные значения, Hal означает галоген, с тиолом общей формулы . R - SH в которой

R*·имеет вышеуказанное значение, с выделением целевого продукта.

(III)

936809 4

Реакцию проводят преимущественно в среде органического растворителя в присутсвии основания.

Производные изохинолина, имеющие солеобразующие группы, могут быть 5 переведены в соли обычными способами путем взаимодействия с основаниями или кислотами.

Полученные производные изохинолина общей формулы I могут быть вы- 10 делены известными способами, например путем фильтрации, выпаривания растворителя, кристаллизации и экстракции. Они могут быть очищены путем перекристаллизации или солеоб- 15 разования.

Влияние соединений общей формулы I на биосинтез простагландина определяют известным способом. При проведении испытаний в качестве источ- ₂₀ника фермента используют гомогенизат семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата - арахидоновую кислоту. 0 превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по Ή3- ₂₅ менению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка). В ходе опытов определяют концентрацию соединений общей формулы ₃₀I (в jhm/л), необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100%.

Мочегонное действие соединений общей формулы i определяют на крысах. Мочеиспускание и выведение ио- ³⁵нов Na⁺ и К⁺ определяют известным способом. Противовоспалительное действие определяют на подошвенной отечности крыс. Отечность вызывается с помощью карагенига. Торможение выражается в %.

Циклическое действие соединений общей формулы I, выражающееся в увеличении активности оксигеназы субстрат: арахидоновая кислота,приве- ⁴⁵дено в таблице.

Концентрация соединений общей формулы I, необходимая для увеличения активности на 50 и 100% приведена в X/ м/л. ⁵⁰


Соединение по примерам	Активность оксигеназы
^АС5О°/о \|	^асюо7о
3	100	200 ⁵⁵
4	70	1-40
5	40	80

ί'	Продолжение таблицы ]
Соединение по примерам	Активност	ь оксигеназы
АС \|	АС
6	60	225 '
8	48	96
9	95	-
12	.105	-
14	280	395
15	62	124
18	69	133
22	720	1800

Согласно исследованиям,выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединения оказывают расслабливающее действие. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие из соединения в соответствии с примером 4 при расслабливании на 95-100%,в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем. теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примером 9 в этом случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется еще при дозировке 0,1 мкг/мл.

По овоему действию на подвздовшную кишку морской свинки предлагаемые соединения являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение на 16% по отношению к ацетилхолину. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие же соединения в соответствии с примером 4 в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 30% (при дозировке 200 мкг/мл ), в случае же соединения в соответствии с примером 4 оно 100% 1при дозировке 50 мкг/мл), 'а соединения в соответствии с примером 9“55%(при дозировке 100 мкг/мл).

При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин по отношению к гистамину ^.вызы^ает торможение 18%. Действие соединения в соответствии с примером 9 также как й теофилина, а соединения в соответствии с приме* ром 4 в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 37% (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно ;равно .100% (при до• зировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 9“ 26% ( при дозировке 100 мкг/мл Λ

Действие предлагаемых соединений в качестве антагонистов серотонина испытывают на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8%, соединение в соответствии с примером 9 также 8%, соединение в соответствии с примером 6-16%, а соединение в соответствии с примером 4-80%.

Пример). 0,46 г натрия растворяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,54 г тиосалициловой кислоты. Реакционную смесь кипятят и добавляют к полученному раствору по ' каплям 3,1 г с/-бром-1-цианометил-6,7-диметокси-З,4-дигидроизохино-лина, растворенного в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 0,5 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с водой (с добавлением нескольких капель 10%-ной гидроокиси натрия). Полученный раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. pH фильтрата устанавливают с помощью концентрированной соляной кислоты равным 4. В результате получают 1,6 г aL~(2-карбоксифенил)-меркаптр-6,7“Диметокси-3,4-дигидро-1 '•изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 245“247°С (после перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды, взятых в .соотношении 1:1) Мол.вес. 382,43.

Рассчитано,%: С 62,81; Н 4,74;

N 7,33.

Найдено,%: С 63,03; Н 4,85;

N 7,05.

П р и м е р 2. Таким же способом ⁵⁵как и в случае примера 1, используя | в качестве исходных соединений 1,8 г 1-хлорметил-изохинолина и 1,54 г

936809. 4 тиосалицИповой кислоты, получают 1,1 г $-(1~изохинолилметил)-<-меркаптобензойной кислоты. Т.пл.1701/2*С (после перекристаллизации из 5 изопропанола). Мол.вес 295,35.

Рассчитано,%: S 10,86. C^NO^S

Найдено,%:S 10,50. ПримерЗ. 0,46 г натрия раЮ створяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этилата натрия добавляют 1,1 г тиофенола. Реакционную смесь кипятят и добавляют к ней раствор 3,1 г-бром-1-цианометил15 -6,7~диметокси-3,4-дигидроизохинолин. в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение еще 4-6 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл 20 абс.этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После охлаждения из фильтрата выпадает 2,6 г кристаллического осадка οί -фенилмеркапто- 6,7-диметокси-З,4-ди25 гидро,-1-изохинолил-ацетонйтрила. Т.пл. 1бО-1б1°С (после перекристаллизации из абс.этанола), Мол. вес. 338,42.

Рассчитано,%: С 67,43; Н 5,36; зо N 8,28; S 9,48.

02.S Найдено,%: С 66,83; Н 5,49; N 8,39; S 9,39.

П р и м е р 4. Таким же способом, ₃₅ как в примере 3, используя в качестве исходных соединений 3,4 г оС -бром-1-циано-метил-6,7“Диэтокси-3,4-дигидро-1-изохинолина и 1,1 г тиофенола получают 2,4 г о£^-фенилмеркапто-6,7“ ₄₀ -диэтокси-3,4-дигидро-1-изохинолилацетонитрила.

Т.пл. 118-119°С (после перекристаллизации из абс. этанола). Мол. вес. 366,47.

₄₅ Рассчитано, %: С 66,82; Н 6,05;

N 7,65; S 8,75 (yyj_zo_ts

Найдено,%: С 66,81; Н 6,51; N 7,34; S 8,62.

Claims

3 Реакцию провод т преимущественно в среде органического растворител в присутсвии основани . Производные изохинолина, имеющие солеобразующие группы, могут быть переведены в соли обычными способами путем взаимодействи с основани ми или кислотами. Полученные производные изохинолина общей формулы I могут быть вы .делены известными способами, например путем фильтрации, выпаривани растворител , кристаллизации и экстракции . Они могут быть очищены путем перекристаллизации или солеобразовани . Вли ние соединений общей формулы I на биосинтез простагландина определ ют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогениза семенного пузыр овцы, а в качестве субстрата - арахидоновую кислоту. О превращении субстрата, св занного с поглощением кислорода, суд т по нзменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определ ют с помощью электрода Клар ка). В ходе опытов определ ют концентрацию соединений общей формулы I (в Jчм/л), необходимую дл увеличени поглощени кислорода на 50 и 100. Мочегонное действие соединений общей формулы I определ ют на крысах . Мочеиспускание и выведение ионов Na и К определ ют известным способом. Противовоспалительное дей ствие определ ют на подошвенной оте ности крыс. Отечность вызываетс с помощью карагенига. Торможение выра жаетс в %. Циклическое действие соединений общей формулы I, выражающеес в уве личении активности оксигеназы субстрат: арахидонова кислота,приведено в таблице. Концентраци соединений общей формулы 1, необходима дл увеличени активности на 50 и 100 приведена в Д/ м/л. 9 Согласно исследовани м,выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединени оказывают расслабливающее действие. Действие соединени в соответствии с примером 9 такое же, как и теофиливетствии с примером Ц при расслабливании на 95-10 в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединени в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем. теофилина, однако эффективность соединени в соответствии с примером 3 в .. случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединени в соответствии с примером k про вл етс еще при дозировке 0,1 мкг/мл. По своему действию на подвздовшную кишку морской свинки предлагаеМые соединени вл ютс антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение на 6% по отношению к ацетилхолину . Действие соединени в соответствии с примером 9 такое же, как и теа|)илина, действие же соединени в соответствии с примером t в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 30% (при дозировке 200 мкг/мл), в случае же соединени в соответствии с примером k оно 100 1.при дозировке 50 мкг/мл}, асоединени в соответствии с примером 9-55%{при дозировке 100 мкг/мл), При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 18. Действие соединени в соответствии с примером 9 также как и теофилина, а соединени в соответствии с приме ром k в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 37 (при дозировке 200 мкг/млj, в случае соединени в соответствии с примером k оно ;раано ЛОО (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединени в соответствии с примером 9 26% ( при дозировке 100 мкг/млЛ Действие предлагаемых соединений в качестве антагонистов серотонина испытывают на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8, соединение в соответствии с примером 9 также 8, соединение в соответствии с примером 6-16, а соединение в соответствии с примером -80. П р и м е р 1. 0,Ц6 г натри раствор ют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этйлата натри добавл ют 1,5 г тиосалициловой кис лоты. Реакционную смесь кип т т и д бавл; от к полученному раствору по капл м 3,1 г о -бром-1-цианометил-6 ,7 диметокси-3,-дигидроизохино- лина, растворенного в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кип т т в течение 0,5 ч, после чего растворитель отгон ют в вакууме. Остаток смешивают с водой (с добавлением нескольких капель 10%-ной гидроокиси натри ). Полученный раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата устанавли вают с помощью концентр1 рованной сол ной кислоты равным Ц. В результате получают 1,6 г (2-карбоксифенил -меркапто-6 ,7-диметокси-3,-дигидро-1-изохинолил-а цетонитрила. Т.пл. (после перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды, вз тых в .соотношении 1:1) Мол.вес. 382,43. РассчитаноД: С 62,81; Н , N 7,33. Найдено,°й: С 63,03; Н ,85; N 7,05. П р и м е р 2. Таким же способом как и в случае примера 1, использу в качестве исходных соединений 1,8 1-хлорметил-изохинолина и 1,5 г 9 . тиосалици ювой кислоты, получают 1,1 г $-(1-изохинолилметил)-2-меркаптобензойной кислоты. Т.пл.170l72 C (после перекристаллизации из изoпpoпaнoлaj. Мол.вес 295,35. Рассчитано,: S 10,86. 17 И °2.5 ,Найдено,%:$ 10,50. Примерз. О,«6 г натри раствор ют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этйлата натри добавл ют 1,1 г тиофенола. Реакционную смесь кип т т и добавл ют к ней раствор 3,1 г о -бром-1-цианометил-6 ,7-Диметокси-3,А-дигидроизохинолин. в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кип т т в течение еще k-6 ч, после чего растворитель отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в 20 мл абс.этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После охлаждени из фильтрата выпадает 2,6 г кристаллического осадка oi-фенилмеркапто- 6,7-диметокси-3, -дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. 160-161 С (после перекристаллизации из абс.этанола. Мол. вес. 338,42. РассчитаноД: С 67,3; Н 5,36; N 8,28; S 9,8. Q/P HYgN. Найдено,%: С 66,83; Н 5, N 8,39; S 9,39. П р и м е р 4. Таким же способом, как в примере 3, использу в качестве исходных соединений ,k г cL -бром-1 -циано-метил-6,7-Диэтокси-З, t-дигидро-1-изохинолина и 1,1 г тиофенола получают 2,А г о -фенилмеркапто-6,7-диэтокси-3 , «-дигидро-1 -изохинолилацетонитрила . Т.пл. 118-П9с (после перекристаллизации из абс. этанола. Мол. вес. 366,7. Рассчитано, %: С 66,82; Н 6,05; N 7,65; S 8,75 .fUNzOiS Найдено, С 66,81; Н 6,51; N 7, S 8,62. Формула изобретени 1. Способ получени серусодержащих производных изохинолина общей формулы 1 г R- :н-S7 9368 в которой R, независимо один от друтого , означают водород или С коксигруппу; водород или цианогруппа; R - незамещенный или замещенный га-j логеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирна лини означает дополнительную С-С-св зь или водород в 3, 4-положени х кольца, отличающ и и с тем, что провод т реакциюtff между производным изохинолина общей формулы -рг К-СН-На (II) 9- 8 в которой R, R имеют вышеуказаннь1ё значени , Hal означает галоген с тиолом общей формулы R - SH в которой . R имеет вышеуказанные значени , с выделением целевого продукта.
2. Способ поп,1,отлимаюЩ; и и с тем, что реакцию провод т в среде органического растворител в присутствии основани . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. За вка Японии № 7б325б9, «Л- 2is) - 16 (16).