SE455701B - Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem - Google Patents
Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande demInfo
- Publication number
- SE455701B SE455701B SE8004869A SE8004869A SE455701B SE 455701 B SE455701 B SE 455701B SE 8004869 A SE8004869 A SE 8004869A SE 8004869 A SE8004869 A SE 8004869A SE 455701 B SE455701 B SE 455701B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- dihydro
- acetonitrile
- mercapto
- isoquinolyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- -1 acetoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- HBNPQPLUWAWNAH-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-ethylsulfanylacetonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C(C#N)SCC)=NCCC2=C1 HBNPQPLUWAWNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(CC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-7-one Chemical compound C1=CN=CC2=CC(=O)CC=C21 DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SCC1=NC=CC2=CC=CC=C12 WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDEAKLIJEMLYJF-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSC(C)C(O)=O)=NC=CC2=C1 GDEAKLIJEMLYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKBPHZLNBCXBQP-UHFFFAOYSA-N 2-[cyano-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)methyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1CN=C(C(SCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AKBPHZLNBCXBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDTZROOEBECHV-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(CCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OZDTZROOEBECHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC=CC2=C1 LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLWPEPKXOADKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[[2-cyano-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-sulfanylethyl]amino]urea Chemical compound N(NC(=O)NN)CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S YKLWPEPKXOADKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJPDUQQZUTKSC-UHFFFAOYSA-N 10,11-dimethoxy-5-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-[1,4]thiazepino[3,4-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=C(C#N)SCCC2=O HTJPDUQQZUTKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGYGWAHLJOBFP-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1CN=C(C(SCCO)C#N)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 YEGYGWAHLJOBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTJYSZHEYRJHX-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-(3-hydroxypropylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1CN=C(C(SCCCO)C#N)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 PJTJYSZHEYRJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRBXWBFBOVSGM-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-phenyl-2-sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CCN=C1C(S)(C#N)C1=CC=CC=C1 ZFRBXWBFBOVSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIGESNFCRBTOW-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1CN=C(C(SCCO)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 FJIGESNFCRBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTVLCYHTQXMHD-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-(3-hydroxypropylsulfanyl)acetonitrile Chemical compound C1CN=C(C(SCCCO)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YJTVLCYHTQXMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENKWRGMYSZAPG-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-phenyl-2-sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C(S)(C#N)C1=CC=CC=C1 NENKWRGMYSZAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOCCMYWBYSROC-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-4-(dimethylamino)-2-sulfanylbutanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=C(C(S)(CCN(C)C)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XQOCCMYWBYSROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJEXPOSGWNTE-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSCC(=O)O)=NC=CC2=C1 QJPJEXPOSGWNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIVOWZQZQHCEP-UHFFFAOYSA-N 2-[cyano-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-sulfanylmethyl]benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C(S)(C#N)C1=CC=CC=C1C(O)=O RPIVOWZQZQHCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTVTQGKQFCMED-UHFFFAOYSA-N 3-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSCCC(=O)O)=NC=CC2=C1 TXTVTQGKQFCMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUZCXLSAVQZBV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(C#N)C(C)C(O)=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GCUZCXLSAVQZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CSC(C)C(=O)N3C=CC2=C1 LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFTIPTVJZAZNID-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 4-cyano-4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-4-sulfanylbutanoate Chemical compound C1CN=C(C(S)(CCC(=O)OCCC(C)C)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AFTIPTVJZAZNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIQKOWDOJBFBC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(S)(C#N)CCC(=O)O)=NCCC2=C1 YTIQKOWDOJBFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYRCQAYERFOOE-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=O)C(C)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PUYRCQAYERFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHDQLWLOXNGFH-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=O)CSC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODHDQLWLOXNGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAWPFOYQHBMTQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C(C#N)(C1=NC(CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C)S Chemical compound C(C)OC(=O)C(C#N)(C1=NC(CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C)S DJAWPFOYQHBMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGKPCUFNDJKNT-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(C(S)(C#N)C(O)=O)=NC(C)CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(C(S)(C#N)C(O)=O)=NC(C)CC2=C1 ISGKPCUFNDJKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDASRNPHGCVML-UHFFFAOYSA-N C1CN=C(C(S)(CCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 Chemical compound C1CN=C(C(S)(CCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 YGDASRNPHGCVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOYXIQACCFFRR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C=C2C(C(S)(C#N)C(=O)OC(C)CC)=NC(C)CC2=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C(S)(C#N)C(=O)OC(C)CC)=NC(C)CC2=C1 WUOYXIQACCFFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OVUIDJGWOAWLSM-UHFFFAOYSA-N N#CCC1=NCCC2=C1C=C(OCC)C(OC(C)Br)=C2 Chemical compound N#CCC1=NCCC2=C1C=C(OCC)C(OC(C)Br)=C2 OVUIDJGWOAWLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 201000010790 Spermatocele Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVYBHGAHLHELK-UHFFFAOYSA-N [Br-].C(#N)C(C)OC=1C=C2CCN=C(C2=CC1OCC)SC(NC)=[NH2+] Chemical compound [Br-].C(#N)C(C)OC=1C=C2CCN=C(C2=CC1OCC)SC(NC)=[NH2+] GDVYBHGAHLHELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
455 701 Ä 10 15 20 25 30 35 och den streckade linjen representerar en ytterligare kol- -kolbindning eller väteatomer i 3- och 4-ställningarna pà ringen; och salter därav.
Enligt uppfinningen avses också farmaceutiska beredningar, vilka som aktiv beståndsdel innehåller en fö- rening med den ovan definierade allmänna formeln I i bland- ning med en eller flera konventionella farmaceutiska bärare.
Det är känt att isokinolinderivat som har analog struktur men innehåller en heterocyklisk R2 i den allmänna formeln I är kraftiga spasmolytika och vasodila- toriska substanser (se de publicerade japanska patentan- sökningarna 76,32,569; 76,80,867; 76,86,478 och 76,86,477).
Dessa analoga föreningar har framställts på i och för sig känt sätt genom omsättning av 1-halogenmetyl-isokinolinde- rivat med heterocykliska föreningar innehållande en sulf- hydrylgrupp.
Det har nu vid de arbeten som ligger till grund för förevarande uppfinning helt överraskande visat sig, att de nya isokinolinderivaten med den ovan definie- rade allmänna formeln I har värdefulla farmaceutiska egen- skaper. Närmare bestämt gynnar de bildningen av prostaglan- din¥E2 ur arakidonsyra och uppvisar därför diuretisk, anti- astmatisk, antiinflammatorisk och hypotensiv aktivitet.
De nya isokinolinderivaten med den ovan de- finierade allmänna formeln I framställes enligt följande metoder: (a) Föreningarna I, i vilka R är väte eller alkoxi med 1 - 4 kolatomer, R1, R1 och den streckade lin- jen har ovan definierade betydelser, framställes genom att isokinolinderivat med den allmänna formeln (II) 10 15 20 25 30 35 40 3 455 701 där R har nyss nämnd betydelse, R1 och den streckade linjen har ovan angivna betydelser, och Hal represen- terar halogen, omsättes med tioler med den allmänna for- meln Rz - sH (III) där R2 har ovan angiven betydelse. (b) Föreningar med den allmänna formeln I, i vilka R är väte eller en alkyl med 1 - 4 kolatomer, R1 och den streckade linjen har ovan angivna betydelser och R2 representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln A, där R3, R“, m och n har ovan angivna betydel- ser, framställes genom hydrolysering av isotiuroniumsalt med den allmänna formeln _ (IV) där R har nyss nämnd betydelse, RI och den streckade lin- jen har ovan angivna betydelser och X_ representerar en ekvivalent av en organisk eller oorganisk anjon, i ett al- kaliskt medium, och varpå de så erhållna tiolaten med den allmänna formeln + Me (V) där R, R1 och den streckade linjen har ovan angivna be- 455 701 4 10 15 20 25 30 35 40 tydelser och Me+ representerar en ekvivalent av en orga- nisk eller oorganisk katjon, omsättes med halogenider med den allmänna formeln n* - nal (vi) där R2 har ovan angiven betydelse och Hal representerar en halogenatom.
Om så önskas kan isokinolinderivaten I, där Rl, R2 och den streckade linjen har ovan angivna betydel- ser och R representerar alkoxi med 1 - 4 kolatomer, des- alkyleras till föreningar med den allmänna formeln I, där R är en hydroxylgrupp och R1, R2 och den streckade linjen har ovan angivna betydelser.
Om så önskas kan föreningarna med den all- männa formeln I, där R2 representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln A, Ra, m och n har ovan an- givna betydelser och R“ är hydroxyl, genom acetylering om- vandlas till derivat, i vilka R” representerar en acetoxi- QIUPP- Isokinolinderivaten I, i vilka R2 represen- terar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln A, Ra, m och n har ovan angivna betydelser och R“ represen- terar karboxyl eller karbalkoxi, medan R, R1 och den streckade linjen har ovan angivna betydelser, kan genom förestring, amidering eller hydrazidbildning omvandlas till andra isokinolinderivat I, där R2 representerar en grupp med den ovan angivna formeln A och R, R1, Ra, m, n och den streckade linjen har ovan angivna betydelser och R“ representerar en alkoxikarbonylgrupp med 1 - 6 kolato- mer, karbamoyl respektive karbazoyl. Utgångsföreningarna kan med användning av ett lämpligt dehydratiseringsmedel omvandlas till cykliska syraamider med den allmänna for- meln 10 15 20 25 30 35 40 C v 455 701 (VII) där R, R1, Ra och den streckade linjen har ovan angivna betydelser.
Isokinolinderivaten I, där R2 represente- rar en 2-karboxifenylgrupp och R, R1 och den streckade linjen har ovan angivna betydelser, kan genom behandling med lämpliga dehydratiseringsmedel omvandlas till cyklis- ka syraamider med den allmänna formeln (VIII) där R, Rl och den streckade linjen har ovan angivna be- tydelser.
Om man så önskar kan man omvandla förening- arna I, som innehåller en karboxylgrupp, till motsvarande salter.
Det under (a) här ovan skisserade förfaran- det kan genomföras i ett organiskt medium, företrädesvis i ett alkoholmedium, i närvaro av syrabindande medel. Som syrabindande medel kan användas alkalimetallalkoholat, hydroxider eller karbonat. Reaktionen genomföras vid en temperatur mellan 0 och 12000, företrädesvis vid det använda lösningsmedlets kokpunkt. I fall av oxidationskänsliga för- 455 701 6- 10 15 20 25 30 35 40 eningar genomföres förfarandet under inert atmosfär. Som inert gas användes lämpligen kväve eller argon. Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet sättes isoki- nolinderivat II eller lösningar därav till en lösning av tioler III och dehydratiseringsmedlet. Åtgärderna kan emellertid även genomföras i omvänd ordningsföljd.
De som utgângsmaterial använda isokinolin- derivaten II kan framställas enligt i litteraturen kända förfaranden (DOS 2.426.267, J. Chem. Soc., 1931, 36, och Arch. Pharm., 277, 177 /1939/).
Den alkaliska hydrolysen i det här ovan under (b) skisserade förfarandet genomföres lämpligen med alkalimetallhydroxider i blandning med med vatten blandba- ra organiska lösningsmedel och vatten. Reaktionen genom- föres lämpligen i vattenhaltiga alkoholer. Det föredrages att gynna hydrolysens fortskridande genom att upphetta reaktionsblandningen, exempelvis genom att koka den i en eller två timmar. Tiolaten V som bildas genom hydrolysen behöver icke avskiljas från reaktionsblandningen och ha- logeniderna VI kan sättas direkt till hydrolysblandning- en. För att slutföra reaktionen kokas reaktionsblandning- en lämpligen också i detta steg. För att undvika genom oxidation orsakade bireaktioner genomföres reaktionen lämpligen under inert gasatmosfär. Isotiuroniumsalter IV, som användes som utgångsmaterial, framställes genom om- sättning av isokinolinderivat II med tiokarbamid.
Omvandlingen av de av R representerade alk- oxigrupperna till hydroxigrupper genomföres enligt känd desalkylering, exempelvis med en sur reaktionskomponent, exempelvis pyridin-hydroklorid, under upphettning.
Den av R” representerade hydroxylgruppen kan acetyleras med rëaktiva ättiksyraderivat. Bland så- dana derivat innefattas exempelvis syraanhydriden och sy- rahalogeniden. Reaktionen genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel eller i ett överskott av acetvleringsmedlet.
Den av R“ representerade karboxylgruppen kan förestras på känt sätt eller också kan den omvandlas till karbamoyl eller karbazoyl genom omsättning med ammoniak respektive hydrazin. Estrarna framställes företrädesvis i ett alkoholmedium, varvid reaktionsblandningen kokas. Sy- 10 15 20 25 30 35 40 v. 455 701 raamiderna och syrahydraziderna framställes företrädesvis via motsvarande estrar, som omsättes med ammoniak eller hydrazin.
De cykliska amiderna VII och VIII framstäl- les företrädesvis genom omsättning av isokinolinderivat I, i vilka R" är karboxyl, med dehydratiseringsmedel, exempelvis syraanhydrider, företrädesvis ättiksyraanhyd- rid, eller dicyklohexylkarbodiimid. De cykliska amiderna kan genom hydrolys återomvandlas till de motsvarande karboxylsyrorna.
De isokinolylderivat I som innehåller en grupp som kan bilda salter, kan omvandlas till de mot- svarande salterna genom omsättning med baser respektive syror på i och för sig känt sätt.
De erhållna isokinolinderivaten I kan iso- leras på känt sätt, exempelvis genom avfiltrering, in- dunstning, kristallisation, extraktion och de kan renas medelst reningsförfaranden, som är typiska inom den orga- niska kemin, exempelvis genom omkristallisation. För re- ning kan man ocksâ tillgripa saltframställning.
Med "alkyl" och "alkoxi" med 1 - 4 eller 1 - 6 kolatomer avses i förevarande sammanhang raka eller förgrenade kolvätegrupper, som är bundna vid intill lig- gande grupp via en godtycklig kolatom i denna. Bland des- sa grupper kan nämnas alkylgrupper med 1 - 4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n- och isopropyl,_n-, iso-, sek- och t-butylgrupper. Bland alkylgrupper med 1 - 6 kolato- mer innefattas också pentyl- och hexylgrupper. De motsva- rande alkoxigrupperna kan härröra från de ovan uppräknade alkylgrupperna.
I uttrycket "halogen" innefattas i föreva- rande sammanhang fluor, klor, brom och jod.
Med "organiska eller oorganiska baser och syror" avses i förevarande sammanhang hydroxider innehål- lande alkalimetall-, alkalisk jordartsmetall-, ammonium- och olika substituerade ammoniumjoner; halogenvätesyror, oorganiska oxisyror liksom även organiska alifatiska och aromatiska karboxylsyror. Katjonerna och anjonerna, som kan härröra från dessa är Me+ respektive X-. Föredragna representanter för nämnda baser är hydroxider av natrium, 10 15 20 25 30 35 40 455 701 s» kalium, kalcium och ammonium, och föredragna syror är salt- syra, svavelsyra, fosforsyra, bensoesyra, oxalsyra, vinsy- ra och katjonerna och anjonerna härrör företrädesvis från ovan uppräknade baser och syror.
Föreningarnas I effekt på prostaglandinbio- syntesen har bestämts medelst känd teknik (J. Biol. Chem. 246, 6700 /1971/). Som enzymkälla användes ett homogeni- sat av spermatocele från får och som substrat användes arakidonsyra. Substratomvandlingen, som medför syreför- brukning, övervakades genom mätning (med en Clark-elektrod) av förändringen av koncentrationen löst syre. Under mät- ningarna bestämdes koncentrationen av de aktiva förening- arna, vilket innefattade en 50 respektive 100%-ig ökning av syreförbrukningen. Koncentrationerna uttrycktes i UM/l.
De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående ta- bell: Tabell Effekten av föreningarna I på det cykliska oxigenassubstratets aktivitet: arakidonsyra Exempel nr AC5O% AC100% 3 100 200 4 70 140 5 40 80 6 60 225 8 0 48 96 9 95 12 ' 105 14 280 395 15 62 124 18 69 ' 138 22 720 1800 Föreningarnas I diuretiska aktivitet prova- des på råttor. Den urinmängd som passerade under fyra tim- mar och utsöndringen av Na+- och K+-joner bestämdes enligt kända metoder (Arzneimitt. Forsch. 27, 559 /1978/). Den antiinflammatoriska aktiviteten provades på tassödem hos råttor. Ödem inducerades med hjälp av karragenin och in- hibitionen uttrycktes i procent.
Enligt ett prov genomfört på isolerad luft- 10 15 20 25 30 35 40 9 455 701 strupe från marsvin (J. Pharm. Pharmac. 31, 798 /1979/) har föreningarna framställda enligt förevarande uppfin- ning avslappande verkan. De föreningar som framställts enligt exempel 9 har samma aktivitet som teofyllin, un- der det att de föreningar som framställts enligt exem- pel 4 uppvisar en fem gånger så hög aktivitet som teo- fyllin hänförd till en 95 - 100%-ig relaxation. En dos om 1 pg/ml av produkten enligt exempel 4 är fem gånger så effektiv som teofyllin, men föreningen enligt exem- pel 9 har en effektivitet som endast är hälften så stor som teofyllinets. Signifikant är också aktiviteten hos föreningarna framställda enligt exempel 4 vid en dos om 0,1 ug/ml.
På ileum från marsvin uppvisar förening- arna enligt förevarande uppfinning en gentemot acetyl- kolin och histamin antagonistisk aktivitet (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, p. 42 - 43). När teofyllin användes i en an- tagonistisk dos om 50 pg/ml mot acetylkolin erhåller man en 16% inhibition. Föreningen enligt exempel 9 i före- varande beskrivning visar samma aktivitet, då däremot produkten enligt exempel 4 i förevarande beskrivning har sex gånger så hög aktivitet. Teofyllin ger maximalt 30% inhibition (vid en dos om 200 pg/ml). Föreningen enligt exempel 4 ger maximalt 100% inhibition (i en dos om 50 ug/ml). Föreningen enligt exempel 9 ger maximalt 55% in- hibition (i en dos om 100 pg/ml).
Vid användning av teofyllin i en antago- nistisk dos om 50 ug/ml erhålles en 18%-ig inhibition gentemot histamin. Föreningen enligt exempel 9 uppvisar samma effekt som teofyllin. Den enligt exempel 4 i före- varande beskrivning framställda föreningen är sex gånger så kraftig. Maximal inhibition för teofyllin är 37% (vid en dos om 200 ug/ml), för produkten enligt exempel 4 är maximal inhibition 100% (i en dos om 50 pg/ml) och för föreningen enligt exempel 9 är maximal inhibition 26% (i en dos om 100 pg/ml).
Den serotoninantagoniserande effekten hos föreningarna enligt förevarande uppfinning har undersökts på remsor av fundus ventriculi från råttor (Br. J. Pharm. 455 701 1° 10 15 20 25 30 35 40 12, 344 - 349 /1957/). En 10 ng/ml antagoniserande dos av teofyllin gav 8% inhibition. Föreningen enligt exempel 8 i förevarande beskrivning gav 8% inhibition. Föreningen enligt exempel 6 i förevarande beskrivning gav 16% inhi- bition och föreningen enligt exempel 4 i förevarande be- skrivning gav 80% inhibition.
Föreningen I kan användas inom terapin i form av beredningar innehållande de aktiva beståndsdelar- na tillsammans med inerta, fasta eller vätskeformiga, or- «ganiska eller oorganiska bärare. Beredningarna framstäl- les på inom den farmaceutiska indunstrin konventionellt sätt.
Man kan framställa beredningar lämpliga för oral eller parenteral administration eller för inspira- tion. Lämpliga beredningar är exempelvis tabletter, dra- gêer, kapslar, pastiller, pulverblandningar, aerosolspray, vattenhaltiga suspensioner eller lösningar, injicerbara lösningar eller sirap. Beredningarna kan innehålla lämp- liga fasta utspädningsmedel eller bärare, ett sterilt, vattenhaltigt lösningsmedel eller ett ogiftigt, organiskt lösningsmedel. Beredningar framställda för oral administ- ration innehåller också konventionella sötningsmedel och smakämnen.
Som bärare för tabletter för oral administ- ration kan exempelvis användas laktos, natriumcitrat och kalciumkarbonat och som desintegrationsmedel och smörjme- del kan exempelvis användas stärkelse eller alginsyra respektive kalk, natriumlaurylsulfat eller magnesiumstea- rat.
Typiska bärare för kapslar är laktos och polyetylenglykol. Vattenhaltiga suspensioner kan också innehålla emulgatorer eller suspenderingsmedel. I sus- pensioner framställda med organiska utspädningsmedel kan man exempelvis använda etanol, glycerol och kloroform.
Beredningar lämpliga för parenteral admi- nistration eller inspiration är lämpligen lösningar eller suspensioner av den aktiva bestándsdelen. Lämpliga lös- ningsmedel eller utspädningsmedel är exempelvis jordnöts- olja, sesamolja, polypropylenglykol eller vatten. Injek- tionsberedningar kan administreras intravenöst, intramus- 10 15 20 25 30 35 40 11 455 701 kulärt eller subkutant. Injektionslösningar framställes företrädesvis med vatten och pH injusteras pâ lämpligt värde. Isotoniska salt- eller glukoslösningar kan också framställas.
Om beredningarna skall användas mot astma kan de administreras medelst inspiration med hjälp av konventionell inhalations- och inspirationsutrustning.
De farmaceutiska beredningarna kan inne- hålla mellan 0,005 och 90% av den aktiva beståndsdelen.
Den effektiva dagliga dosen kan varieras inom ett brett intervall beroende på patientens tillstånd, ålder, kropps- vikt, på den använda beredningen och på den aktiva för- eningens aktivitet.
Vid oral administration är den dagliga do- sen i allmänhet 0,05 - 15 mg/kg och om föreningarna ad- ministreras medelst inspiration eller intravenöst kan de aministreras i en dos om 0,001 - 5 mg/kg en eller fle- ra gânger per dag. Ovanstående data har lämnats endast för orientering och i vart enskilt fall kan doserna ökas eller minskas.
Kapslar innehållande 40 mg aktiv bestånds- del kan exempelvis framställas på följande sätt: Man sammanblandar homogent 400,0 g av en förening med den allmänna formeln I 1590;0 g laktos och 10,0 g magnesiumstearat och blandningen fylles i hårda gelatinkaps- lar i portioner om vardera 200,0 mg. 10.000 kapslar inne- hållande 40 mg aktiv beståndsdel framställes.
Ytterligare detaljer återfinnes i följande icke begränsande exempel.
Exempel 1 Till 8,0 g (d-cyano-a-6,7-dimetyoxi-3,4-di- hydro~1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid sattes 80 ml av en 96% alkohol och 24 ml av 10% vattenlösning av nat- riumhydroxid och reaktionsblandningen kokades i två tim- mar under âterflöde. Därefter tillsattes 2 ml etyljodid i 20'ml alkohol och blandningen kokades under återflöde i ytterligare 6 timmar. Lösningen indunstades i vakuum och 10 15 20 25 30 35 40 455 .'01 12 till återstoden sattes vatten. Man erhöll 5,6 g a-(etyl- merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, smältpunkt 113 - 115°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: %-C % H % N % S beräknat för C15H13N2O2S 62,04 6,25 9,65 11,04 (290,38) funnet: 62,00 6,10 9,73 11,15 Exemgel 2 Man utgick från 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 2,5 ml allylbromid och förfor på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 5,1 g a-(allylmerkapto)-6,7-dimet- oxi-3,4-dihydro-isokinolyl-acetonitril, smältpunkt 146 - 147°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N beräknat för C16H1@N2O2S 63,56 6,00 9,27 (302,35) funnet: 63,77 6,25 9,54 Exemgel 3 Man utgick från 8,0 g S-(a-cyano-u-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 1,7 g etylen-klorhydrin och förfor på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 6,3 g a-(2-hydroxi-etylmerkapto)- -6,7 -dimetoxi-3,4:dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, smält- punkt 138 - 140OC (efter omkristallisation ur en 50% vat- ten-etanollösning)L Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H1@N2O3S 58,80 5,92 9,14 10,47 (306, 38) funnet: 59,07 5,67 9,08 10,18 DL > 500 mg/kg per os på möss. En dos om 100 mg/kg av för- eningen gav vid ett försök på råttor med tassödem 20% in- hibition.
Exemgel 4 Man utgick från 8,0 g S-(u-cyano-u-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 2,0 g 3-klorpropanol och förfor på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 6,2 g a-(3-hydroxi-propylmerkapto)~ -6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, smält- 10 15 20 25 30 35 40 13 -455 701 punkt 155 - 156°C (efter omkristallisation i absolut eta- nol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C1;H20N2O3S 59,98 6,29 8,74 10,01 (320,41) funnet: 59,96 6,33 8,89 10,39 LD50 > 500 mg/kg p.o. på möss. En dos om 100 mg/kg p.o. av föreningen gav vid ett prov på råttor med tassödem 20% inhibition.
Exemgel 5 Till 10,0 g S-(a-cyano-a-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid sattes 200 ml av en 96% alkohol och 40 ml av en 10% vattenlösning av natriumhyd- roxid och reaktionsblandningen kokades under återflöde i tvâ timmar. En lösning av 2,9 g klorättiksyra i 30 ml alkohol sattes därefter till blandningen och denna koka- des under återflöde i ytterligare fyra timmar. Lösnings- medlet indunstades i vakuum och 25 ml vatten sattes till återstoden. Lösningen avfärgades med träkol, filtrerades och pH injusterades på 4 med koncentrerad saltsyra. Man erhöll 4,9 g a-karboxi-metyl-merkapto-3,4-dihydro-isoki- nolyl-acetonitril, smältpunkt 159 - 16OOC (efter omkris- tallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C13H1¿N2O2S 59,98 4,65 10,76 12,32 funnet: 59,77 4,72 10,53 11,94 Exemgel 6 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 19,2 g S-(a-cyano-a-6,7-dime- toxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 4,7 g klorättiksyra. Man erhöll 13,3 g a-karboximetyl- -merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonit- ril, smältpunkt 173 ~ 175oC (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H16N2O4S 56,23 5,03 8,75 10,01 (32o,37) funnet: 65,22 4,89 8,87 10,04 LD50 > 500 mg/kg p.o. på möss. En dos om 2 mg/kg av för- eningen ökade den utsöndrade urinmängden lika mycket som 4555 10 15 20 25 30 35 40 701 . 14 2 mg/kg p.o. Hypothiazid.
Exempel 7 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 2,5 g S-(1-isokinolyl-metyl)- -isotiuroniumklorid och 0,9 g klorättiksyra. Man erhöll 1,3 g S-(1-isokinolyl-metyl)-tioglykolättiksyra, smält- punkt 186 - 187°C (efter omkristallisation i absolut eta- nol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C12H11NO2S 61,78 4,75 6,01 13,75 (233,29) funnet: 61,96 4,89 6,01 14,10 Exempel 8 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 10,0 g S-(a-cyano-a-3,4-di- hydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 3,4 g 3-klorpropionsyra. Man erhöll 5,4 g a-(2-karboxietyl)- merkapto-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril. smältpunkt 149 - 1so°c (efter emkrietellieatien i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C14H14N2O2S 61,29 5,14 10,21 11,69 (274,34) ' funnet: 61,58 5,30 10,20 11,97 Exempel 9 -Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 8,0 g S-(a-cyano~a-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 2,3 g 3-klorpropionsyra. Man erhöll 5,5 g u-(2-kar- boxietyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-1-isokinolyl-acetonitril, smältpunkt 169 - 170OC (efter omkristallisation i abso- lut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H1gN2O,S 57,47 5,43 8,38 9,59 (334,39) funnet: 57,44 5,49 8,34 9,70 LD50 > 500 mg/kg p.o. på möss. En dos om 2 mg/kg av för- eningen ökade den utsöndrade uringmängden lika mycket som Hypothiazid i en dos om 2 mg/kg p.o.
Exempel 10 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- 10 15 20 25 30 35 40 15 455 701 repades men man utgick från 10,0 g S-(a-cyano-a-6,7-di- etoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 2,6 g 3-klorpropionsyra. Man erhöll 6,0 g a-(2-karb- oxietyl)-merkapto-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl- -acetonitril, smältpunkt 106 - 108OC (efter omkristal- lisation i en 50% vattenlösning av alkohol).
Analys: % S beräknat för C1@H22N2OqS 8,85 (352,45) funnet: 9,04 Exemgel 11 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 15,0 g S-(1-isokinolyl-metyl)- -isotiuroniumklorid och 6,4 g 3-klor-propionsyra. Man er- höll 8,0 g S-(1-isokinolyl-metyl)-3-merkapto-propionsyra, smältpunkt 126 - 130°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: % S beräknat för C13H13NO¿S 12,97 (247,31) funnet: 12,65 Exemgel 12 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimet- oxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 2,3 g 2-klor-propionsyra. Man erhöll 5,1 g a-(1-karb- oxi-1-etyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokino- lyl-acetonitril, smältpunkt 155 - 158OC (efter omkristal- lisation i etylacetat).
Analys: % S beräknat för C15H18N2O(S 9,59 (334,39) funnet: 9,22 Exemgel 13 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 15,0 g S-(1-isokinolyl-metyl)- -isotiuroniumklorid och 6,4 g 2-klor-propionsyra. Man er- höll 7,1 g S-(1-isokinolyl-metyl)-2-merkapto-propionsyra, smältpunkt 153 - 1se°c (efter omkristaliisacion 1 96% etanol). 455 701 16 10 15 20 25 30 35 40 Analys: % C % H % N % S beräknat för C13H13NO2S 63,13 5,30 5,66 12,97 (247,31) funnet: 63,10 5,61 5,33 12,52 Exemgel 14 Till 8,0 g S-(a-cyano-a-6,7-dimetoxi-3,4- -dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid sattes 80 ml av en 96% etanol och 24 ml av en 10% vattenlösning av natriumhydroxid och reaktionsblandningen kokades under återflöde i 20 minuter. Till den kokande lösningen sattes droppvis en lösning av 3,6 g 2-dietyl-amino-etyl-klorid- hydroklorid i 10 ml vatten och efter omrörning i ytter- ligare tre timmar indunstades lösningsmedlet i vakuum. Återstoden avfärgades med träkol, filtrerades och sur- gjordes med en alkohollösning av HCl. Ur lösningen fäll- des 6,4 g u-(2-dietylaminoetyl)-merkapto-6,7-dimetoxi- -3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril-hydroklorid, smält- punkt 169 - 172°C (efter omkristallisation i absolut eta- nol).
Analys: % C % H % N % S % Cl beräknat för C19H2aN;O2SCl 57,34 7,09 10,56 8,06 8,91 (397,96) funnet: 57,37 7,05 10,09 7,83 9,00 Exemgel 15 Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 8,0 g S-(u-cyano-a-6,7-dimet- oxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 3,0 g 2-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid. Man er- höll 6,6 g a-(2-dimetylaminoetyl)-merkapto-6,7-dimetoxi- -3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril-hydroklorid, smält- punkt 210 - 212OC (efter omkristallisation i absolut alkohol).
Analys: % N % S % Cl beräknat för C17H¿qN302SCl 11,36 8,67 9,59 (369,91) funnet: 11,21 8,69 9,78 Exemgel 16 Till en natriumetylatlösning framställd av 0,46 g natrium och 50 ml absolut alkohol sattes 1,54 g tiosalicylsyra. Reaktionsblandningen bringades till kok- ning och i den kokande lösningen indroppades en lösning 10 15 20 25 30 35 40 17 455 701 av 3,1 g a-brom-1-cyano-metyl-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro- -isokinolin i 100 ml absolut etanol. Blandningen koka- des i ytterligare en halv timme och lösningsmedlet in- dunstades i vakuum. Till indunstningsåterstoden sattes 50 ml vatten och några få droppar av en 10% vattenlös- ning av natriumhydroxid, varpå lösningen, medan den var het, avfärgades med träkol och filtrerades. Filtratets pH injusterades med koncentrerad saltsyra på 4. Man er- höll 1,6 g w42-karboxifenylkmerkapto-6,7-dimetoxi~3,4- -dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, smältpunkt 245 - 247°C (efter omkristallisation i en blandning av DMF och vatten 1:1).
Analys: % C % H % N beräknat för C2°H18N¿OnS 62,81 4,74 7,33 (382,43) funnet: 63,03 4,85 7,05 Exemgel 17 Det i exempel 16 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 1,8 g 1-klormetyl-isokinolin _och 1,54 g tiosalicylsyra. Man erhöll 1,1 g S-(1-isokino- lyl-metyl)-2-merkapto-bensoesyra, smältpunkt 170 - 172°C.
Analys: % S beräknat för C17H13NO2S 10,86 (295,35) funnet: ~ 10,50 Exemgel 18 Till 3,2 g a-karboximetyl-merkapto-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 50 ml absolut alkohol och 0,3 ml koncentrerad svavelsyra. Reak- tionsblandningen kokades under återflöde i sex timmar, varpå lösningen indunstades i vakuum till halva sin volym och fick kallna. Man erhöll 1,7 g a-(etoxikarbonyl)-me- tyl-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, smältpunkt 128 - 13000 (efter omkristallisation i 96% etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C17H20N2O4S 58,60 5,79 8,04 9,20 (348,42) funnet: 59,02 5,70 8,37 9,28 455 701 18 10 15 25 30 35 40 Exempel 19 Till 1,6 g a-karboximetyl-merkapto-6,7-di- metoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 5 ml isobutanol, 50 ml bensen och 3 droppar koncentrerad sva- velsyra. Blandningen kokades under återflöde i tre tim- mar, varpå den indunstades till torrhet. Indunstnings- återstoden kristalliserades genom tillsats av absolut etanol och man erhöll 0,7 g a-(2-butoxikarbonyl)-metyl- -merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitrii, smältpunkt 113 - 114°c (efter omkristailisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C19H2uN20qS 60,61 6,42 7,44 8,52 funnet: 60,33 6,21 7,46 8,30 Exempel 20 Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 1,67 g a-(2-karboxietyl)-mer- kapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-isokinolyl-acetonitril och 5 ml isobutanol. Man erhöll 1,4 g a-[2-(2-butoxikarbonyl)- -etyl]-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl;ace- tonitril, smältpunkt 120°C (efter omkristallisation i ab- solut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C2°H26NZOuS 61,51 6,71 7,17 8,21 (39o,49) ' funnet: 8 61,14 6,70 7,35 8,48 Exempel 21 Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 1,67 g a-(2-karboxietyl)-mer- kapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril och 5 ml isoamylalkohol. Man erhöll 1,7 g a-[2-(3-metyl- -butoxikarbonyl)-etyl]-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro- -1-isokinolyl-acetonitril, smältpunkt 120°C (efter omkris- tallisation i isopropanol).
Analys: % N % S beräknat för C21H28N2O4S 6,93 7,93 (404,52) funnet: 7,93 7,73 I Exempel 22 Till 3,5 g Q-(etoxikarbonyl)-metyl-merkapto- 10 15 20 25 30 35 40 19 455 701 -6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 0,7 g hydrazinhydrat och 70 ml absolut etanol och reak- tionsblandningen kokades under âterflöde i sex timmar, var- på den fick kallna. Man erhöll 3,2 g a-(karbohydrazido- -metyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl- -acetonitril i form av en kristallinisk produkt med smält- punkt 192 - 194°C (efter omkristallisation i absolut eta- nol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H19Nq03S 53,87 5,42 16,76 9,59 (334,39) funnet: 54,22 5,26 16,30 9,89 Exemgel 23 Till 1,0 g a-(2-hydroxietylmerkapto)-6,7- -dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 5 ml ättiksyraanhydrid och 15 ml bensen och reaktionsblandning- en kokades under återflöde i fyra timmar, varpå den induns- tades till torrhet. Indunstningsâterstoden försattes med koltetraklorid och man erhöll 0,6 g u-(2-acetoxietyl-mer- Ikapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, smäitpuntk 157°c (efter omkristallisation 1 butanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C17H20N2OrS 58,60 5,79 8,04 9,20 (348,41) _ funnet: ' 58,62 5,45 8,46 8,92 Exemgel 24 Till en pyridinlösning av 3,2 g a-(karboxi- metyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-ace- tonitril sattes 2,1 g dicyklohexyl-karbodiimid. Reaktions- blandningen fick stå vid rumstemperaturen i två dagar, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum. Indunstnings- återstoden kristalliserades i butanol och man erhöll 1,9 g 1-cyano-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahydro-1,4-tiazino(3,4-a)- isokinolin-4-on, smältpunkt 186 - 187°C (efter omkristalli- sation i butanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H1~N2O3S 59,59 4,66 9,27 10,61 (302,33) funnet: 59,13 4,60 8,93 10,74 455 701 20 10 15 20 25 30 35 40 Exempel 25 Till 3,2 g a-(karboximetyl-merkapto)-6,7- -dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 15 ml pyridin och 15 ml ättiksyraanhydrid. Lösningen fick stå vid rumstemperaturen i två dagar och man er- höll 2,8 g 1-cyano-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahydro-1,4- -tiazino(3,4-a)isokinolin-4-on i kristallinisk form. Pro- dukten visade sig vara identisk med den som erhölls i exempel 24.
Exempel 26 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,3 g u-(1-karboxi-1-etyl)- -merkapto~6,7,-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, 2,5 g 1-cyano-3-metyl-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tet- rahydro-1,4-tiazino(3,4-a)isokinolín-4-on erhölls med smältpunkt 170 - 171°c (efter omkristaliisetion i abso- lut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C1@H16N2O3S 60,74 5,10 8,86 10,14 (316,38) _ ¿ funnet; so,3z 5,14 8,79 10,14 Exempel 27 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,3 g u-(2-karboxietyl)-mer- kapto-6,7-dimetoxiJ3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril.
Man erhöll 1,9 g 1fcyano-10,11-dimetoxi-3,4,7,8-tetrahyd- ro-SH-1,4-tiazepino(3,4-a)isokinolin~5-on, smältpunkt 192 - 194°C (efter omkristallisation i butanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H16N2O3S 60,74 5,10 8,86 10,14 funnet: 61,18 5,41 8,83 10,30 Exempel 28 Det i exempel 24 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 2,3 g S-(1-isokinoly1-metyl)- -tioglykolsyra. Man erhöll 1,1 g 3,4-dihydro-1,4-tiazino- (3,4-eyieekinelin-4-en, emältpunkt 104 - 1o6°c (efter em- kristallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C12H9NOB 66,95 4,21 6,52 -14,90 (215,17) funnet: 66,64 4,44 6,48 15,06 10 15 20 25 30 35 40 W 455 701 Exemgel 29 Det i exempel 24 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 2,47 g S-(1-isokinolyl-metyl)- -2-merkapto-propionsyra. Man erhöll 1,9 g 3-metyl-3,4-di- hydro-1,4-tiazino(3,4-a)isokinolin-4-on, smältpunkt 67 - 68°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C13H11NOS 68,09 4,84 6,11 13,99 (229,30) funnet: 68,01 4,92 6,13 13,97 Exemgel 30 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,8 g u-(2-karboxifenyl)-mer- kapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril.
Man erhöll 2,7 g 1-cyano-12,13-dimetoxi-9,10-dihydro-7H- -benso(f)-1,4-tiazepino(3,4-a)isokinolin-7-on, smältpunkt 233 - 23e°c (efter omkristallisation 1 butanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C20H1;N2O3 65,91 4,43 7,69 8,80 (364,42) funnet: 65,60 4,32 7,61 8,55 Exemgel 31 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 2,95 g S-(1-isokinolyl-metyl)- -2-merkapto-bensoesyra och man erhöll 2,1 g 7H-benso(f)- -1,4-tiazepino(3,4-a)isokinolin-7-on, smältpunkt 178 - 180°C (efter omkristallisation i butanol).
Analys: % N % S beräknat för C17H11NOS 5,05 11,56 (277,33) funnet: 5,00 11,82 Exemgel 32 Till 1,0 g 1-cyano-12,13-dimetoxi-9,10-di- hydro-7H-benso(f)-1,4-tiazepino(3,4-a)isokinolin-7-on sattes 10 ml av en 10% vattenlösning av natriumhydroxid och 20 ml alkohol. Reaktionsblandningen kokades under återflöde i åtta timmar, varpå den indunstades. Indunst- ningsåterstoden löstes i vatten, lösningen avfärgades med träkol, filtrerades och surgjordes med en 5-normal vatten- lösning av HCl. Man erhöll 0,8 g a-(2-karboxifenyl)-merkap- 10 15 20 25 30 35 40 455 701 22 to-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, som visade sig vara identisk med produkten enligt exempel 16.
Exemgel 33 Till en natriummetylatlösning framställd av 0,46 g natrium och 50 ml absolut etanol sattes 1,1 g tiofenol. Reaktionsblandningen bringades till kokning och en lösning av 3,1 g a-brom-1-cyanometyl-6,7-dimetoxi- -3,4-dihydro-isokinolin i 100 ml absolut etanol sattes till den kokande lösningen. Blandningen kokades i ytter- ligare 4 - 6 timmar, varpå lösningsmedlet índunstades i vakuum. Till indunstningsâterstoden sattes 20 ml absolut etanol. Lösningen avfärgades med träkol och filtrerades.
Man erhöll 2,8 g a-fenyl-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihyd- ro-1-isokinolyl-acetonitril i kristallinisk form, smält- punkt 160 - 161°C (efter omkristallisation i absolut eta- nol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C19H1BN2O2S 67,43 5,36 8,28 9,48 (338,42) funnet: 66,83 5,49 8,39 9,39 Exemgel 34 Det i exempel 33 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,4 g a-brom-1-cyanometyl-6,7- -dietoxi-3,4-dihydro-isokinolin och 1,1 g tiofenol. Man erhöll 2,4 g a-fenyl-merkapto-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril, smältpunkt 118 - 119°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C21H2¿N2O2S 68,82 6,05 7,65 8,75 (366,47) funnet: 68,81 6,51 7,34 8,62 Exemgel 35 Till 5,25g(a-etoxikarbonyl)-metyl-merkapto- -6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sattes 20 ml kall, absolut etanol och 20 ml av en kall, 25% vat- tenlösning av ammoniak. Blandningen fick stå vid rumstem- peraturen i en dag. Den utfällda produkten avfiltrerades och torkades och man erhöll 3,9 g u-(karboxamidometyl)- fmerkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonit- ril, smältpunkt 167 - 168°C (efter omkristallisation i 10 15 20 25 30 35 40 455 701 23 absolut etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för C15H17N3O3S 56,41 5,37 13,16 10,04 (319,38) funnet: 56,59 5,49 13,21 9,91 Exempel 36 Till 1,7 g a-(1-karboxi4- etyl)-merkapto- -6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril sat- tes 10 ml absolut etanol och 0,2 ml koncentrerad svavel- syra. Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 10 timmar och fick därefter kallna. Man erhöll 1,6 g a-(1-etoxikarbonyl-1-etyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4- -dihydro-1-isokinlyl-acetonitril, som kristalliserade ur reekt1eneb1enaningen. smältpunkt 163 - 16s°c (efter em- kristallisation i en 75% vattenlösning av etanol).
Analys: % C % H % N % S beräknat för CIBHZZNZOQS 59,64 6,12 7,73 8,85 (362,45) funnet: 59,24 5,88 7,93 9,21 Exempel 37 Det i exempel 33 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,1 g a-brom-1-cyanometyl- -6,7-dimetoxi-3,4-dihydroxi-isokinolin och 1,5 g 4-klor- -tiofenol. Man erhöll 3,5 g u-(4-klorfenyl)-merkapto-6,7- -dimetoxi-3,4-dihyäro-1-isokinolyl-acetonitríl, smältpunkt 135 - 136°c (efter emkristellieetien 1 etyleeetet).
Analys: % C % H % N % S % Cl beräknat för clgnnnzozscl 61,20 4,60 7,51 8,60 9,51 (372,87) funnet: 60,99 4,65 7,60 8,70 9,71 Exempel 38 Det i exempel 33 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 3,1 g u-brom-1-cyanometyl-6,7- -dietoxi-3,4-dihydroisokinolin och 1,5 g 4-klor-tiofenol.
Man erhöll 2,9 g a-(4-klorfenyl)~merkapto-6,7-dietoxi-3,4- -dihyare-vieekinelyl-eeetenieril, emältpunkt 157 - 16o°c (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analvsz % C % H % N % S % Cl beräknat för C21H11N2O2SCl 62,91 5,28 6,99 7,90 8,84 (400,92) funnet: 62,43 5,26 7,10 7,56 8,81 455 701 24 10 15 20 25 30 35 40 .beräknat för Cl 7H2 2N203S Exemgel 39 8,3 g S-(a-oyano-a-6,7-dietoxi-3,4-dihydro- -1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid löstes under upp- hettning i en blandning av 80 ml av en 96% etanollösning och 24 ml av en 10% vattenlösning av natriumhydroxid.
Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i två tim- mar, varpå en lösning av 4,1 ml etylenklorhydrin i 20 ml absolut etanol droppvis sattes till reaktionsblandningen, som kokades under återflöde i ytterligare fyra timmar.
Lösningsmedlet indunstades i vakuum och 40 ml vatten sat- tes till âterstoden. Man erhöll 5,4 g a-(2-hydroxietyl- -merkapto)-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonit- ril i kristallinisk form, smältpunkt 94 - 96°C (efter om- kristallisation i etylacetat).
Analys: % C % H % N % S 61,05 6,63 8,38 9,59 (334,44) funnet: 60,76 6,58 8,21 9,70 ExemEel 40 Det i exempel 39 beskrivna förfarandet upp- repades men man utgick från 8,3 g S-(a-cyano-a-6,7-diet- oxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-metyl-isotiuroniumbromid och 4,2 ml 3-klor-propanol. Man erhöll 3,5 g a-(3-hyd- roxipropyl-merkapto)-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokino- lyl-acetonitril, smältpunkt 100 - 105°C (efter omkristal- lisation i absolut etanol).
Analys; ' ac fen fen es beräknat för C1BH2rN2O3S 62,04 6,94 8,04 9,20 (348,46) funnet: 61,73 6,54 8,34 8,80
Claims (2)
1. Isokinolinderivat med den allmänna formeln (I) där de båda med R betecknade substituenterna, den ena obe- roende av den andra, representerar väte, hydroxyl eller alkoxi med 1-4 kolatomer; R1 representerar väte, alkyl med 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med fenyl, fe- nyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer eller alkoxigrupper med 1-6 kolatomer, cyano eller karbamoyl; R2 representerar allyl, fenyl, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer eller karboxyl eller en grupp med den allmänna formeln (A) där R3 representerar väte, en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl; m och n den ena oberoende av den andra, representerar 0, 1 eller 2, varvid dock m + n är minst 1; R4 representerar väte, fenyl, hydroxyl, acetoxi, karboxyl, alkoxikarbonyl med 1-6 kolatomer, karbamoyl, karbazoyl el- ler dialkylamino innehållande 1-6 kolatomer i alkyldelen; 455 701 10 15 20 25 30 35 Zb och den streckade linjen representerar en ytterligare kolbindning eller väteatomer i 3- och 4-ställningarna på ringen; och salter därav, i synnerhet Å-(etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl- acetonitril, GÅ-(allyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl- -acetonitril, g(-(2-hydroxi-etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-iso- kínolyl-acetonitril, 1-(3-hydroxi-propyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril, OC-(karboxi-metyl-merkapto)-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitríl, °(-(karboxi-metyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, p(-(2-karboxi-etyl-merkapto)-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, ' OC-(2-karboxi-etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, 0<-(2-karboxi-etyl-merkapto)-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, 0(-(1-karboxi-etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, v(-(2-dietylamino-etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril-hydroklorid, 10 15 20 25 30 35 455 701 33 oå-(2-dimetylamino-etyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro- -1-isokinolyl-acetonitril-hydroklorid, o(-(2-karboxi-fenyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, °(-(etoxikarbonyl-metyl-merkapto)-6,7-dimetoxi~3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril, OC-(2-butoxikarbonyl-metyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro- -1-isokinolyl-acetonitril, c(-[2-(2-butoxikarbonyl)-etyl~merkaptQ]-6,7~dimetoxi-3,4-dihyd- rc-1-isokinolyl-acetonitril, 0(-ħ-(3-metyl-1-butoxikarbonyß-Gtybflærkaptqj-6,7-dimetoxi- -3,4-dihydro-1-isokinolyl-acetonitril, 04 -(karbazoyl-metyl-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokin- olyl-acetonitril, OQ-(2-acetoxi~etyl-merkapto)-6,7-dimetøxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril, ff-fenyl-merkapto-6,7-dimetøxi-3,4~dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, c(-fenyl-merkapto-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokinolyl-aceto- nitril, 0(-(karboxiamido-metyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril, ci -(1-etoxikarbonyl-1-etyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1- -isokinolyl-acetonitril, 0(-(4-klorfenyl)-merkapto-6,7-dimetoxi-3,4-dihydro-1-isokinol- yl-acetonitril, 455 701 10 15 20 25 30 35 2% Of-(4-klorfenyl)-merkapto-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokinol- yl-acetonitril, Of-(2-hydroxietyl)-merkapto-6,7-dietoxi-3,4-dihydro-1-isokin~ olyl-acetonitril, och of-(3-hydroxi-propyl-merkapto)-6,7~dietoxi-3,4-dihydro-1-iso- kinolyl-acetonitril.
2. Farmaceutisk beredning med diuretisk, amtiasmatisk, hypo- tensiv och antiinflammatorisk aktivitet, k ä n n e t e c k - n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en farma- ceutiskt effektiv mängd, företrädesvis 0,005-90% av minst ett isokinolinderivat med den allmänna formeln (I), (I) där de båda med R betecknade substituenterna, den ena obe- roende av den andra, representerar väte, hydroxyl eller alkoxi med 1-4 kolatomer; R1 representerar väte, alkyl med 1-4 kolatomer och eventuellt substituerad med fenyl, fenyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer el- ler alkoxigrupper med 1-6 kolatomer, cyano eller karbamoyl; R2 representerar allyl, fenyl, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer eller karboxyl eller en grupp med den allmänna formeln 10 15 20 455 701 så cn íCflffn R' (A) där R3 representerar väte, en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl; m och n den ena oberoende av den andra, representerar 0, 1 eller 2, varvid dock m + n är minst 1; R4 representerar väte, fenyl, hydroxyl, acetoxi, karboxyl, alkoxikarbonyl med 1-6 kolatomer, karbamoyl, karbazoyl eller dialkylamino innehållande 1-6 kolatomer i alkyldelen; och den streckade linjen representerar en ytterligare kolbindning eller väteatomer i 3- och 4-ställningarna på ringen, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, företrädesvis en av de i krav 1 exemplifierade specifika föreningarna, i bland- ning med minst en farmaceutiskt inert, konventionell substans som bärare eller utspädningsmedel och eventuellt stabilisato- rer, smakämnen och andra konventionella tillsatser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8004869L SE8004869L (sv) | 1981-01-03 |
| SE455701B true SE455701B (sv) | 1988-08-01 |
Family
ID=10994753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8004869A SE455701B (sv) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4373104A (sv) |
| JP (1) | JPS5649365A (sv) |
| AT (1) | AT376664B (sv) |
| AU (1) | AU534697B2 (sv) |
| BE (1) | BE884101A (sv) |
| BG (2) | BG36631A3 (sv) |
| CH (1) | CH651554A5 (sv) |
| CS (2) | CS221811B2 (sv) |
| DD (1) | DD151751A5 (sv) |
| DE (1) | DE3023717A1 (sv) |
| DK (1) | DK160422C (sv) |
| ES (1) | ES8105715A1 (sv) |
| FI (1) | FI76324C (sv) |
| FR (1) | FR2460934A1 (sv) |
| GB (1) | GB2053914B (sv) |
| GR (1) | GR69299B (sv) |
| HU (1) | HU178454B (sv) |
| IL (1) | IL60408A (sv) |
| IN (1) | IN151448B (sv) |
| NL (1) | NL190700C (sv) |
| NO (1) | NO155539C (sv) |
| PL (2) | PL126804B1 (sv) |
| PT (1) | PT71472A (sv) |
| SE (1) | SE455701B (sv) |
| SU (2) | SU936809A3 (sv) |
| YU (1) | YU170480A (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
| HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| JPS5516138B2 (sv) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
| FR2119989B1 (sv) * | 1970-12-29 | 1975-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| HU170680B (sv) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
| AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 BG BG062873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6489336B2 (en) | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| GB1588166A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| PL93821B1 (sv) | ||
| USRE32519E (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190497B (en) | Process for producing pyridyl-alkyl-nitrates and compositions containing them | |
| GB2104515A (en) | Sulphimines | |
| EP0155094A1 (en) | 2-Arylimidazo(4,5-c)pyridines | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| EP0287971A2 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| EP0096299A2 (en) | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8004869-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8004869-7 Format of ref document f/p: F |