Claims (4)
Изобретение относитс к способу получени новых органических соединений общей формулы Г 5I /СН-бООСН, К Т где к представл ет собой водэрод или метил, которые обладают ценными бактерицидными и фунгицидными свойстваг- и могут найти широкое применение в сельском хоз йстве дл защиты культурных растений от бактериальных и грибковых заболеваний. Широко известен способ получени N,W -дизамещенных аминокислот и их производных, основанный на ацилировании М -алкиламкнокислхэты ацилгалогенидами . Например -ацилсарко зин получают ацилированием натриево соли саркозина ацилхлоридами высших жирных кислот в присутст,вии основани LlJ . Даль насто щего изобретени зак лючаетс в создании способа получеНИН органических соединений общей формулы Г, обладающих ценными свойствами . Предлагаетс способ получени органических соединений Г, заключаюийс в том, что соединение общей формулы II и н. кн-еы-боосн: где Т имеет указанные выше значени , подвергают ацилированию фуран-2-карбоновой кислотой или ее производным , таким как галоидангидрид, ангидрид или эфир- при температуре O-lGO C. Процесс осутдествл ют как в присутствии , так и в отсутствии растворителей ИЛИ разбавителей, инертных по отношению к исходным реагентам. В качестве таких растворителей используют бензол, толуол, ксилолы, петролейный эфир; галогенированные углеводороды, например хлорбензол, метиленхлорид, этиленхлорид хлороформ , эфиры и эфироподобные соединени типа диалкилэфира, диоксана, тет рагндрофурана; нитрилы, например аце тонитрил; N|M -диалкиламиды, наприме диметилформамид; безводную уксусную кислоту, диметилсульфоксид, кетон , например метилэтилкетон, и смеси эти растворителей друг с другом. Взаимодействие соединени II с ацилирующим агентом провод т при тем пературах в интервале O-ieO Cj 1редпочтительно 20-120с. В некоторых случа х примен ют средства, св зываю 1щие кислоту, или конденсирующие сред ства, например третичные амины: триалкиламины , например триэтиламин, пиридин и пиридиновые основани , неорганические основани , такие как окиси, гидроокиси, карбонаты и бикар бонаты щелочных и щелочноземельных металлов, ацетат натри , В качестве средства дл св зывани кислот также можно использовать избыток соединени . Способ можно также осуществл ть без применени средства дл св зывани кислоты, причем в некоторых случа х оказываетс эффективной продувка азотом дл удалени образующегос галоидоводорода. В других случа х ввод т добавку диметилформамида в качестве катализатора. Соединени 1 имеют в своем сост ве асимметричный углеродный атом и гут быть расщеплены обычным путем н оптические изомеры. При этом более сильное микробицидное действие.присуще знантиомерной и -формВл: Дл выделени оптически чистого D -изомера получают рацемат форму лы III tos NH-(iH™CiOOH где Т - представл ет собой вод род или метил, и затем соединение Ш перевод т обычнЕ м путем, например действ.ием оптически активныг4 N -содержащим основанием, например о -фенилэтил амином, в соответствующую соль. Фра ционной кристаллизацией и последующим вылелением свободной кислоты фо мулы III, обогащенной В -изомером, и, при необходимости, повторным или многократным образованием соли крис таллизацией и выделением кислоты формулыIII постепенно получают оптич ки чистый D -изомер кислоты форму лы III, Из полученного D -изомера .кислоты формулы 111 также известным способом в присутствии сол ной или серной кислоты получают действи ем метанола оптический D -изомер соединени w. Далее оптический О -изомер соединени II- подвергают ацилированию фуран-2-карбоновой кислотой или ее производным в услови х, описанных выше, и получают D -изомер соединени 1. Пример 1. Метиловый эфир (фуран-2-карбонил)-2,6-диметиланилинопропионовой кислоты. К 18,2 г метилового зфира 2-(2,6-дим .етиланилинопропионовой кислоты в 10 мл безводного толуола и 0,2 мл диметилформамида прибавл ют по капл м при перемешивании 12,6 г хлорднгидрида фуран-2-карбоновой кислоты . После того, как прекратитс слабоэкзотермична реакци , реакционную смесь нагревают 5 ч с дефлегмацией и образовавщийс . хлористый водород полностью вытесн ют током азота. После удалени растворител продукт в вакууме (т.кип. 166-168 с/О,06 мм рт.ст.). Застывший продукт после перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира имеет т.пл. 81- 84с. Рентгеноструктурный анализ показал , что соединение полиморфно.| Одна из двух модификаций имеет т.пл. 85°С. Энантиомерна Д-конфигураци и ее форпродукт имеют следующие физические константы , -(Д) - форма (аГл + 10,7iO, С 1,56 об.% в , этаноле .Нз . JJH-CH-COOH ( Д) - форма +29,810,5 С - 1,52% г./объем (в метаноле) rV NH-ен- ооСн. (Д) - форма Т.пл. 102-103 С (oi)jC. ,70 С 1,73% г./объем (в ацетоне) rV ЙН-CQOCtH. Пример The invention relates to a method for producing new organic compounds of the general formula G 5I / CH-BOOCH, K T where k is hydrogen or methyl, which have valuable bactericidal and fungicidal properties and can be widely used in agriculture to protect cultivated plants from bacterial and fungal diseases. A method of obtaining N, W -disubstituted amino acids and their derivatives is widely known, based on the acylation of M-alkyl amino acids with acyl halides. For example, α-acyl sarcosine is produced by acylation of the sodium salt of sarcosine with acyl chlorides of higher fatty acids in the presence of base LlJ. A further aspect of the present invention is the creation of a process for the preparation of organic compounds of general formula D, possessing valuable properties. A method for the preparation of organic compounds G is proposed, concluding that the compound of the general formula II and n. cn-ey-boosn: where T is as defined above, is acylated with furan-2-carboxylic acid or its derivative, such as anhydride, anhydride, or ether at O-1GO C. The process is discontinued both in the presence and in in the absence of solvents OR diluents inert to the starting reagents. Benzene, toluene, xylenes, petroleum ether are used as such solvents; halogenated hydrocarbons, for example, chlorobenzene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethers, and ether-like compounds such as dialkyl ether, dioxane, tetrahydrofuran; nitriles, for example ace tonitrile; N | M-dialkylamides, for example dimethylformamide; anhydrous acetic acid, dimethyl sulfoxide, a ketone, such as methyl ethyl ketone, and mixtures of these solvents with each other. The reaction of Compound II with an acylating agent is carried out at temperatures in the range of O-ieO Cj 1 preferably 20-120 s. In some cases, agents that bind acidic acids or condensing agents are used, for example tertiary amines: trialkylamines, for example triethylamine, pyridine and pyridine bases, inorganic bases such as oxides, hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali and alkaline earth metals, Sodium acetate. An excess of compound can also be used as an acid binding agent. The method can also be carried out without the use of an acid binding agent, and in some cases it is effective to purge with nitrogen to remove the formed hydrogen halide. In other cases, dimethylformamide is added as a catalyst. Compounds 1 have an asymmetric carbon atom in their composition and can be split in the usual way n optical isomers. In addition, a stronger microbicidal action is inherent in the zantiomeric and -formVL: For the isolation of the optically pure D -isomer, a racemate of the formula III tos NH- is obtained (iH ™ CiOOH where T is water or methyl, and then compound III translates into ordinary m by, for example, the action of an optically active 4 N-containing base, for example, o-phenylethyl amine, into the corresponding salt. By fractional crystallization and subsequent release of the free acid of formula III, enriched in the B -isomer, and, if necessary, by repeated or repeated formation Sol and by crystallization and isolation of the acid of formula III, a pure D-isomer of the acid of formula III is gradually obtained. The obtained D-isomer of the acid of formula 111 also produces, in a known manner in the presence of hydrochloric or sulfuric acid, the optical D-isomer of compound w. Next, the optical O-isomer of compound II- is subjected to acylation of furan-2-carboxylic acid or its derivative under the conditions described above, and the D-isomer of compound 1 is obtained. Example 1. Methyl ether (furan-2-carbonyl) -2.6 -dimethylanilinopropionic acid. To 18.2 g of 2- (2,6-dimethyl methyl anilinopropionic acid methyl ether in 10 ml of anhydrous toluene and 0.2 ml of dimethylformamide) was added dropwise with stirring 12.6 g of furan-2-carboxylic acid chloride. After that , as the slightly exothermic reaction ceases, the reaction mixture is heated for 5 hours with reflux and the hydrogen chloride formed is completely replaced by a stream of nitrogen. After removing the solvent, the product is removed in vacuo (bp 166-168 s / O, 06 mm Hg). After recrystallization from a mixture of toluene and petroleum ether, the frozen product has a mp of 81- 84c. X-ray diffraction analysis showed that the compound is polymorphic. | One of the two modifications has mp 85 ° C. The enantiomeric D-configuration and its pre-product have the following physical constants, - (D) - form (aGl + 10.7iO, C 1.56% by volume in ethanol. H. JJH-CH-COOH (D) - form +29.810.5 C - 1.52% g / v (in methanol) rV NH-HCl (D) - form So pl. 102-103 C (oi) jC., 70 C 1.73% g / volume (in acetone) rV HI-CQOCtH. Example
2. Метиловый эфир (фуран 2-карбонил)-2,3,6-триметиланилинопропионовой кислоты. Суспензию 51,5 г (0,382 мол ) 2,3,б-триметиланилина , 35,3 г N 126 мл (1,15 мол ) метилового эфира 2-бром пропионовой кислоты перемешивают 6 при температуре 130с, затем охлаждают , отфильтровывают соль и перего н ют. Получают 67,3 г метилового эфира об -(2,3,6-триметиланилино)-пр пионовой кислоты, т.кип. 144 /9 мм рт.ст. К суспензии 33,5 г (0,152 мол ) полученного эфира и 18 г (0,17 моле соды в 200 мл абсолютного спирта по капл м прибавл ют 16,7 мл (0,17 мол хлорангидрида фуран-2-карбоновой ки лоты при 60-70с и выдерживают 4 ч при этой температуре. После охлажде ни , фильтровани и упаривани филь рата целевой продукт кристаллизуют из иэопропилового эфира, т.пл. 98- 102С. Пример 2. Methyl ether (furan 2-carbonyl) -2,3,6-trimethylanilinopropionic acid. A suspension of 51.5 g (0.382 mol) 2.3, b-trimethylaniline, 35.3 g N 126 ml (1.15 mol) of methyl 2-bromo propionic acid is stirred 6 at a temperature of 130 s, then cooled, the salt is filtered and the mixture is nyut. Get 67,3 g of methyl ester about - (2,3,6-trimethylaniline) -pr pionic acid, so kip. 144/9 mm Hg To a suspension of 33.5 g (0.152 mol) of the obtained ether and 18 g (0.17 mol of soda in 200 ml of absolute alcohol) were added dropwise 16.7 ml (0.17 mol of furan-2-carboxylic acid chloride at 60 -70 s and incubated for 4 hours at this temperature. After cooling, filtering and evaporation of the filtrate, the target product is crystallized from isopropyl ether, mp 98-10 ° C. Example
3. К20,7г метилового эфира (ь - (2 , 6-диметиланилино )-пропионовой кислоты и 8,8 г пир дина в 500 мл абсолютного толуола при тщательном перемешивании и при температуре 10 С по капл м добавл ю 14,4 г хлорида фуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного толуол После перемешивани в течение 20 ч раствор отфильтровывают от осажденного гидрохлорида пиридина, растворитель отгон ют в вакууме, а оставшеес масло подвергают кристаллизации посредством растирани с петролейным эфиром. После перекристаллиз ции из лигроина получают целевой продукт с т.пл. 78-79 с. Выход 25,6 (85% от теории). Пример 3. K20.7g of methyl ester (b - (2, 6-dimethylanilino) propionic acid and 8.8 g of pyridine in 500 ml of absolute toluene with thorough stirring and at a temperature of 10 ° C add 14.4 g of chloride dropwise furan-2-carboxylic acid in 100 ml of absolute toluene After stirring for 20 hours, the solution is filtered from the precipitated pyridine hydrochloride, the solvent is distilled off in vacuo, and the remaining oil is subjected to crystallization by trituration with petroleum ether. After recrystallization from ligroin, the expected product is obtained with mp 78-79 . Yield 25.6 (85% of theory). EXAMPLE
4. Суспензию 33,5 г метилового эфира « -(2,3,6-триме тиланилино)-пропионовой кислоты и 18 г соды в.200 мл .абсолютного бензола по капл м смешивают с 16,7 мл хлорида фуран-2-карбоновой кислоты при температуре бО-ТО С и выдерживают при этой температуре еще в течение 4 ч. После охлаждени , фильтрации и концентрации фильтрата из изопропилового эфира кристаллизуют целевой продукт, т.пл. 98-102°С, выход 37,3 г (78% от теории). Пример 5. 41,4 г метилового эфира 06 -(2,6-диметиланилино)-пропионовой кислоты в 300 мл диокса на при перемешивании при комнатной температуре по .капл м смешивают с 45,3 г ангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана и затем в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником . Реакционный раствор вы парива ют в вакууме, остаток раствор ют в 200 мл простого диэтилового эфира, эфирный раствор дважды вают разбавленным натровым щелоком и дважды водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют, растворитель отго н ют Б вакууме, а затем оставшеес масло посредством растирани с петро 126 лейным эфиром кристаллизуют. После перекристаллизации из толуол-петролейного эфира (40-60) продукт имеет т.пл. 84-8бс. Выход 31,8 г (52,8% от теории). Пример 6. 103,5 г метилового эфира (Х/ - (2,6-диметиланилино)-пропионовой кислоты, 71,7 г хлорида фуран-2-карбоновой кислоты и 500 мл хлорбензола нагревают при температуре бани 150-1бОс с обратныг холодильником . Хлористый водород, образующийс в процессе реакции, устран ют посредством медленного пропускани азота из реакционного раствора. После нагревани в течение 4 ч образование хлористого водорода заканчиваетс .Реакцио ный раствор охлаждают, растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в 300 МП диэтилового эфира, а эфирный раствор дважды промывают насыщенны - раствором соды и дважды водой. После высушивани над сульфатом натри раствор фильтруют, растворитель упаривают и масл нистый реакционный продукт посредством растирани с петролейным эфиром кристаллизуют . После перекристаллизации из лигроина продукт имеет т.пл. 82-84с. Выход 140 г (93% от теории) Пример 7.55,2г метилового эфира Л/ -(2,3,6-триметиланилино)пропионовой кислоты в 300 мл толуола смешивают с 37 г 30%-ного водного раствора едкого натра. При перемешивании к этой суспензии при 0-5 С в течение 2 ч по капл м добавл ют 49 г бромида фуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл толуола, водную фазу отдел ют, толуольный раствор дважды промывают водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и отгон ют растворитель. После перекристаллизации из лигроинпетролейного эфиоа (40-60 0 продукт имеет т.пл. 97-103С, выход 57,4 г (73% от теории). Пример 8. 110,5г метилового эфира - (2 , 3 , 6-триметиланилино )-пропионовой кислоты и 69,3 г метилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты нагревают при перемешивании без растворител в течение 4 ч до , охлаждают и сырой продукт очищают посредством трехкратной перекристаллизации из смеси изопропилового эфира-петролейног.о эфира (40- 60°С). Продукт имеет т.пл. 99-102 С. Выход 37,8 г (24% от теории). Пример 9. 41,4 г метилового эфира OkJ - (2 , 6-диметиланилино)-пропионовой кислоты и 22,2 г триэтиламина в 300 мл диоксана при перемешивании при комнатной температуре по капл м добавл ют в раствор 28,7 г хлорида фуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл диоксанаг при этом температуру медленно довод т до . Через 6 ч раствор отфильтровывают от оссшденного гидрохлорида триэтиламина , растворитель выпаривают в вакуум а масл нистый остаток посредством растирани с петролейным эфиром крис таллизуют. После перекристаллизации из смеси толуол-петролейный эфир (40-бО С) получают метиловый эфир N -(фуран-2-карбонил)-2,6-диметил анилинопропионовой кислоты. Выход 49,4 г (82% от теории). Пример 10. 62,1г метиловоjO эфира 06 - (2,6-диметиланилино)-пропионовой кислоты и 43 г хлорида фуран-2-карбоновой кислоты в 400 мл абсолютного толуола нагревают с обратным холодильником с 2 мл димети формамида при перемешивании при тем пературе бани 140-150с, Образование хлористого водорода заканчиваетс через 5 ч. После охлаждени раствори тель выпаривают в вакууме и масл (Нистый остаток посредством растирани с петролейныгл эфиром кристаллизуют . После перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кисло ты и петролейного эфира {40-60 с) получают продукт с т,пл. 80-84с. Выход 81,3 г (90% от теории). Формула изобретени Способ получени органических соединений общей формулы I R (Нз Нз /-Сн-СооСн, где Т представл ет собой водород или метил, отличающийс тем, что соединение общей формулы II н.. NH-(iH-COOCH где R имеет указанные вьлие значени , подвергают ацилированию фуран-2-карбоновой кислотой или ее производным , таким как галоидангидрид, ангидрид или эфир,при температуре 0-160 С. Приоритет по признакам: от 02.04.74 - R - водород; от 10.02.75 -Т - метил. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент CliJA № 2729657, кл. 260534 , 03.01.56.4. A suspension of 33.5 g of methyl "- (2,3,6-trime tylanilino) propionic acid and 18 g of soda in 200 ml of absolute benzene is mixed dropwise with 16.7 ml of furan-2-carbonic chloride acid at a temperature of C-TO C and kept at that temperature for another 4 hours. After cooling, filtration and concentration of the filtrate from isopropyl ether, the desired product crystallizes, mp. 98-102 ° C, yield 37.3 g (78% of theory). Example 5. 41.4 g of methyl ester 06- (2,6-dimethylanilino) -propionic acid in 300 ml of dioxon are stirred in at room temperature with dropwise mixed with 45.3 g of furan-2-carboxylic anhydride in 50 ml of dioxane and then heated for 2 hours under reflux. The reaction solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of diethyl ether, the ether solution is added twice with diluted sodium hydroxide and twice with water, dried over sodium sulfate, filtered, the solvent is stripped off under vacuum, and then the remaining oil is triturated petroleum 126 is crystallized with ether. After recrystallization from toluene-petroleum ether (40-60), the product has so pl. 84-8bs. The output of 31.8 g (52.8% of theory). Example 6. 103.5 g of methyl ester (X / - (2,6-dimethylanilino) propionic acid, 71.7 g of furan-2-carboxylic acid chloride and 500 ml of chlorobenzene are heated at a bath temperature of 150-1bC with reflux condenser. The hydrogen chloride formed during the reaction is eliminated by slowly passing nitrogen from the reaction solution.After heating for 4 hours, the formation of hydrogen chloride is completed. The reaction solution is cooled, the solvent is distilled off in vacuum, the residue is dissolved in 300 MP of diethyl ether, and ethereal solution twice washed saturated with soda solution and twice with water.After drying over sodium sulfate, the solution is filtered, the solvent is evaporated and the oily reaction product is crystallized by trituration with petroleum ether. After recrystallization from ligroin, the product has a melting point of 82-84c. % of theory) Example 7.55.2 g of L / - (2,3,6-trimethylanilino) propionic acid methyl ester in 300 ml of toluene is mixed with 37 g of a 30% aqueous solution of sodium hydroxide. Under stirring, 49 g of furan-2-carboxylic acid bromide in 100 ml of toluene are added dropwise to this suspension at 0–5 ° C for 2 hours, the aqueous phase is separated, the toluene solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and distilling off the solvent. After recrystallization from naphtha (40-60 0 the product has a melting point of 97-103С, yield 57.4 g (73% of theory). Example 8. 110.5 g of methyl ester - (2, 3, 6-trimethylanilino) -propionic acid and 69.3 g of furan-2-carboxylic acid methyl ester are heated with stirring without solvent for 4 hours, cooled, and the crude product is purified by three-fold recrystallization from a mixture of isopropyl ether-petroleum.o ether (40-60 ° C The product has a melting point of 99-102 C. The yield is 37.8 g (24% of theory). Example 9. 41.4 g of methyl ether OkJ - (2, 6-dimethylanilino) -n ropionic acid and 22.2 g of triethylamine in 300 ml of dioxane with stirring at room temperature are added dropwise to a solution of 28.7 g of furan-2-carboxylic acid chloride in 100 ml of dioxane while the temperature is slowly brought up. After 6 h the solution is filtered off from triethyl amine hydrochloride, the solvent is evaporated under vacuum, and the oily residue is triturated with petroleum ether and triturated. After recrystallization from a mixture of toluene-petroleum ether (40-BOC), N- (furan-2-carbonyl) -2,6-dimethyl-anilinopropionic acid methyl ester is obtained. Yield 49.4 g (82% of theory). Example 10. 62.1 g of methyl 06 - (2,6-dimethylanilino) propionic acid and 43 g of furan-2-carboxylic acid chloride in 400 ml of absolute toluene are heated under reflux with 2 ml of formamide dimethyl while stirring at a bath temperature 140-150s. The formation of hydrogen chloride ends after 5 hours. After cooling, the solvent is evaporated in vacuo and the oil (The residue is crystallized by trituration with petroleum ether and crystallized. After recrystallization from a mixture of ethyl ester of acetic acid and petroleum ether {40-60 s), I get product with m, mp. 80-84c. The output of 81.3 g (90% of theory). Formula of the invention. A method of producing organic compounds of the general formula IR (Hz Hz / -C--CooCn, where T is hydrogen or methyl, characterized in that the compound of the general formula II n. NH- (iH-COOCH where R has the indicated , is subjected to acylation of furan-2-carboxylic acid or its derivative, such as an acid halide, anhydride or ether, at a temperature of 0-160 C. Priority on the grounds: from 02.04.74 - R - hydrogen; from 10.02.75 - T - methyl. Sources of information taken into account in the examination: 1. CliJA patent number 2729657, class 260534, 01/03/56.