SU587866A3 - Способ получени тиазолидиназетидинонов - Google Patents

Claims (2)

1. локсккарбонил, заключаетс  в том, что тиа золиноазетидинон общей формулы К N СНз i-e c-CH3 СОгв где R - как указано выше; R -С. Сф-С -трет-алкил, С,-С -трет-алкенил, Cg -Cg-трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, . п -нитробензил, . п-метоксибензил триметилснлил, фталимидометил, сукциними дометил или трихлорэтип. обрабатывают оз ном при (-80) - (-20) С, предпочтительн в инертном растворителе, таком, как мети ленхлорид, при этом происходит превращение боковой цепи с двойной св зью в карбо нильную группу и образуетс  имид, кото- рый гидролизуют спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при 0-80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную св зь тиазолинового кольца водородом .в присутствии амальгамы алюмтш  или 6oi гидридом натри  при О-5О С, с последующим выделением продуктов в cвoбoднo f виде или в виде t{ -ацильного или N -силильного производного в пределах значений R, Стадии озонолиза и гидролиза можно объединить, если в качестве растворител  дл  озонолиза использовать тот же спирт, что и дл  гидролиза. Пример. Смесь 1,36 г трихло. этилового эфира сульфоксида пенициллина и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают 36 час с обратным холодильником , хорошо промывают водой, удал ют рас воритель в вакууме, перекристаллизовываю остаток (твердое белое вeщecтвo из метанола и получают 985 мг белых игл, т.пл 45°С. По данным ЯМР-спектроскопии продукт имеет следующую структуру М -jf-CH-c-iiH, оI dOaCHa iCla Вычислено,%: С 48,27; Н 3,83; СГ 23 N6,25; 37,16. KjOjS.Найдено ,%: С 48,51; Н 3,99; .ОС 23,5 Н6,48; S 7,ЗО. Раствор полученного продукта в :амине выдерживают 5 мин при комнатной температуре, удал ют триэтиламнн в вакууме и получают соответствующий гфодукт формулы U в виде масла, В ИК-спектре присутствуют полосы noiiлошени , характерные дл  А-лакгамной и сложноэфирной групп. По данным ЯМР-спектроскопии продукт содержит две метильные группы, присоединенные к двойной св зи, что подтверждает получение вещества форкгулы II , где R - бензил, R -трихлорэтил. П р и м е р
2. 2. Раствор 5 г соединени  | ормуль1 Ц (8 - феноксиметил ., R -rpti-хлорэтил ) в 50 мл сухого метиленхлорида охлаждают до -78 С, барботируют озон ч рез раствор до окрашивани  последнего в голубой цвет, выливают в водный раствор метабисульфита натри  и экстрагируют дважды 200 мл эфира. , Экстракт сушат над сульфатом магни , фильтруют, удал ют растворитель в вакууме и получают бесцветное масло, которое кристалл ли зу ют из эфира,- Выход белых кристаллов 2,48 г, т.пл. 98 С, Из маточного раствора получают еще 22 г глиоксалата этого соединени . П р и м е р 3, Раствор 5 г соединени  формулы у (R -феноксиметил, Н -п-меток- сибензил) в 15О мл метиленхпоридаохлаждают до -78 С, барботируют озон, как в примере 2,при -78 С добавл ют 5 мл той- метилфосфита, приперемешивании дают нагретьс  до комнатной температуры (более 30мин), удал ют в вакуума {растворитель и раствор ют остаток в 200 мл эфирэтилацетат (l:l). Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магни , фильтрукуг, удал ют растворитель в вакууме и получают 4,6 г глиоксалата в виде белой пены. П р и м е р 4. Раствор 470 г соединени  формулы И (R- феноксиметил, К. -три- хлорэтил) в 5О мл метанола охлаждают до -78 С, батэботируют озон, как в примере 2 (около 10 мин,. продувают азотом, добавл ют раствор 2ОО мг гриметилфосфита в 5 мл метиленхлорида, дают нагретьс  до комнатной температуры, перемешивают, упаривают в вакууме и раствор ют остаток в этилаиетате. Этилацетгатный раствор хор« шо промывают водой, сушат над сульфатом магни , упаривают в вакууме к получают 370 г белой пены. После христаллиабоии из метанола выдел ют 72 мг тваэолвааэе тидинона формулы В где R - (нокс метнп. П р и м е р 5. К раствору 1,43 г сое«. динени  формулы и (R. - феноксиметил, R - метил) в 50 мл тетрагидрофуршна (ТГФ), содержащего 1. мл воды, добавл ют 50 мг боргидрида натри , перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Затем выливают в 0,1 и. сол ную кислоту, экстрагируют этйлацетатом, упаривают экстракт и получают бледно желтое масло, которое по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) содержит исходное вещество и более пол | « ный продукт. Процесс повтор ют, использу  еше 50 мг боргидрида натри , перемешивают 24 час, выливают смесь в 0,1 н. Сол ную кислоту, экстрагируют этйлацетатом, сушат экстракт над сульфатом магни , удал ют растворитель в вакууме и получают масло, после обработки которого эфиром выдел ют 65О мг целевого тиазолидина. Примере. Раствор 1,5 г соединени  формулы Щ (R-феноксиметил) в250 мл ТГФ, содержащего несколько капель воды, перемешивают со свежеприготовленной амал гамой алюмини . По данным ТСХ смесь не содержит исходного вещества через 2,5 час Эту смесь фильтруют через фильтровальный слой и слой сульфата магни , упаривают фильтрат, встр хивают остаток с эфиром и упаривают эфир. Остаток несколько раз обил но промывают эфиром, добавл ют 10 мл эфира и отдел ют кристаллы, 546 мг которых вторично промывают эфиром до отсут стви  фенола по данным ТСХ. По данньш ЯМР-спектроскопии и элемен. тарного анализа получают целевой продукт формулы I (R-метил, R-водород). Пример. Раствор 14,56 г соео нени  формулы Н-1Г I--4 ( R -метил; -метоксибензил) в 40О м . сухого ТГФ охлаждают в лед ной воде, про дувают фосген в течение 1,75 час (по ис- течении этого времени по данным ТСХ смес не содержит исходного вещества), упаривают раствор в вакууме, кристаллизуют продукт из эфира и получают 7,5 г темно-желтых кристаллов. Из маточного раствора в вакуу ме выдел ют 5,1 г белых кристаллов. По данным ЯМР-спектроскопий оба продукта  вл ютс  хлоркарбонилтиазопидином формулы R:-U- S jZ: -c-i-CH3 (iy.) оЧ .1 СОгВ ( R -метил; R-хлоркарбонил; R-ri- етоксибензил ). Пример 8. Раствор 3,86 г хлор- карбонилтиазблидина (см. пример 7) в 20О мл трет бутанола и 12 г карбоната кальци  перемешивают три дн  при 9О С, фильтруют , промывают осадок бензолом, упаривают фильтрат в вакууме, раствор ют остаток в эфире и хроматографируют на сипикагеле. элюиру  смесью, зфирскеллозольв С (l:l). По данным элементарного анализа, масс- и .пектроскопии полученное бесцвет ное масло (l,5 г) представл ет собой трет бутоксикарбонилтиазолидин формулы S ( Fiметил; R -трет-бутокснкарбонил; R . п -мв- токсибензил). П р и м е р 9. Раствор 7 г феноксиацетилтиазолидина формулы Q (J -метил; R феноксиацетил; |i -метоксибензил) в 400 мл метанола охлаждают до -78 С продувают озон до образовани  раствора светло-голубого цвета, отфильтровывают кристаллы и промывают их холодным раст вором метабисульфита натри , водой и метанолом . Выход 2,09 г, Т.ПЛ. 110 С. По данным ЯМР-спектроскопии получают имид формулы в-К $ СргН ( R метил; R -феноксиацетил; R - п -метокс  , бензил). Пример О. Раствор 470 мг продукта , полученного в примере 9, в 50 мл метанола нагревают в течение 2,5 час с обратным холодильником (по. данным ТСХ через 2,5 час смесь не содержат исходного вещест ва), удал ют растворитель в вакууме, раствор ют остаток в этилацетате, хорошо промывают раствор водой, сушат и удал ют этилаиетат в вакууме. Полученное бесцвврное масло очищают препаративной ТСХ и выдел ют 192 мг соединени  формулы I(Rметил; 8 -фенокснацетил), т.пл. 135-137 С, структура -которого подтветакдаетс  данныйи элементариого анализа, масс- и ЯМР-. йпе.ктр6скоции. П р и м 6 р 11. Раствор 4,64 г имида формулы СОгТ ( R -феноксимегил; К -трихлорэтил) в 300 метанола, содержащего 10О мг ыетилата натри , нагревают 1 час с обратным холодильником , концентрируют раствор наполовину и охлаждают. Кристаллы отфильтровываю концентрируют фильтрат до объема 70 мл, охлаждают и отдел ют еше кристаллы (2,04 По данным ЯМР-спектроскопии получают азетидинон форму/ц Щ (R -ф ноксиметил), т.пл. 157-158°С. П р и м е р 12. Раствор 800 мг соеди нени  формулы Н (R ct, о диметилфенокси метил, К -метил) и 10 мг метилата нат ри  в 50 мл метанола охлаждают смесью сухой лед-ацетон и барботируют озон до образовани  смеси бледно-голубого цвета. Избыток озона отдуьакл- кислородом, нагре- . вают раствор 30 мин с обратным холодиль ником, удал ют метанол в вакууме и сиропообразный остаток раствор ют в этилацетате . Этилацетатный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом мап ки , фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (густой сироп, который не поддаетс  кристаллизации, 511 мг) по данным ЯМР- спектроскопии представл ет собой соединение (R -с(,оС-диметилфеноксимети П р и м е р 13. 500 мг продукта, синтезированного в примере 12, раствор ют в 100 мл ТГФ, содержащего несколько капел воды. Свежеприготовленную амальгаму алюМИНИН добавл ют при перемешивании и комнатной температуре дл  восстано лени  исходного вешестЕда (контроль по данным тех). После восстановлени  всего исходного вещества фильтруют густую суспензию, упаривают фильтрат в вакууме,выдел ют 300 мг белых кристаллов, промывают их эфиром и сушат, т.пл. 150 С. По данным ЯМР-спектроскопии продукт представп ет собой 3-изопропил-4-тиа-7 оксо-2,6-диазабицикло-(3,2,0 -гептан или соединение формулы (R -изопропил, R -во дород). , Пример 14. Раствор 10 г у-ненасыщенного изомера соединени  формулы ft (R -феноксиметил, к-п-мЪтоксибензил/ в 8ОО мл смеси эфир-ТГФ : содержащей амальгаму апюмини , приготовленную из 12 г алюмини , перемешивают 2,5 час при О С. Через этот период времени по данным тех смесь не содержит исходного вешества. Раствор фильтруют, промывают осадок этилацетатом, объединенные фильтраты и поомывные воды: хорощо промывают водой, сушат наД) сульфатом магни , удал ют растворитепь в вакууме и получают бесцветное масло. После добавлени  эфира и последующего сто ни  отдел ют 5,71 г кристаллического тказолидина. При упаривании эфира получают 3,74 г другого масла , которое раздел ют на нейтраль 1ую и кислую фракции путем экстракшш раствором гидроокиси натри . Из нейтрального маола получают 320 мг кристаллического тиазо-. лидина. По данным элементарного и спектрального анализов продукт имеет формулу в- . йж-с-ено оI- I ( и-метил, R-водород, R-п,-мегокси ензил. Вычислено,% : С 59°66;И 6,12; М 7,73. Ь{айдено,%: С 59,66; Н 6,34; N 7,62. ЬГаидено Следует отметить, что восстановление с . помощью амапьгамы алюмини  приводит к расщеплению феноксиметильной группы с образованием фенола. Это расщепление  е происходит при восстановлении боргидридом натри . Пример 15. Смесь 114 мг продукта , полученного в примере 12, 5ОО мг бикарбоната натри  и 12 мг феноксиацетипхлорида в 25 мп эфира перемещивают при комнатной температуре в течение 16 час, фильтруют, промывают осадок эфиром, филырат и промывные воды объедин ют, промывают раствором бикарбоната натри , сушат, упаривают в вакууме и получают тиаэоли- дин формулы V (R -метил, R -4еноксиацетш1, R ... rt -метоксиоензил/ в :видв бесцветного масла. Пример 16. Смесь 2.34 г трихпорогилового эфира, соответствующего П-меток-, сибензиловому эфиру (см. пример 12/, амальгамъ алюмини  (получено из 1,6 г алюмини ), ЗОО мл смеси Т1Ч -эф р (1:1) и 2 мл воды перемещивают 3 час прв комнатной температуре, фильтруют, промывакэт осадок эфиром,,фильтрат и промывные воды объедин ют, промывают раствором . гидроокиси натри , сушат над сульфатом магни , упаривают в вакууме получают 396 мг тиазолидина формулы V (R-метип, к-вопоюд , трихлорэт л/. 9. Формула изобретени  Способ получени  тиаэопидинаэегидиноно o6uieu формулы Г где R-водород, метокси - карбэгоксигруппа, С -С -апклп, незамещенный или замещенны ОКСИ-, меркапто-, С -С -алкокси-, Ct-Cfапкилтио- или цианогруппой, С -С алкенил незамещенный или замещенный, окс№-, мер капто-, С -Cj-алкокси-. С -С -алкилтиоили цианогруппой, Са-С -циклоалкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапТО- , C -Cj-алкокси-, Cj-С.-алкилтио- или цианогруппой, либо группы обшей формулы (1Н2)ш-Х-(СНг)п-, ..J-CHq Т o-clв которых Q - водород, ОКСИ-, меркаптогру па, хлор, бром, Cj-Cj-апкил, СИ-, С -С -анкилтио-, нитро-, цианогруппа ЗС-кислород, сера или углерод-углеродна  св зь; У-ОКСИ-, меркапто-, азидо- или аминогруппа; /кп -целое число от О до 2; «-целое число от 1 до 2, fii-водород, группа RCO, в которой R меет вышеуказанные значени , триметилилил , трихлорэтоксйкарбонил, трег-бутоксиарбонил или бензипоксикарбонил о т л иающийс  тем, что тиазолиноазетнинон . общей формулы fi -R з -С-С-Й1з ОU .„ где R, имеет .вышеуказанные значени ; R - (1-Сс-алкил, С.-С -трет-алкил, Cg-C.-треталке .нил. С -С -трет-алкинил, бензил, бен гидрил , тритил, п -нитробензил, п -метоксибензил , триметнлсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, обрабатывают озоном при (-80)-(-20°с), при этом происходит превращение бокоЕЭй цепи с двойной св зью в карбонильную группу и образуетс  имид, который гидродизуют спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при CU80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную св зь тиазолинового кольца водородом в присутствии амальгамы алюмини  или бор« гидридом натри  при О-БО С, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде Н -ацильного илиК-силильного проиэводного в пределах значений R . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 485599, кл. С O7D501/OO, 27.08.,66.