KR950001026B1

KR950001026B1 - 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR950001026B1
Application number: KR1019870701106A
Authority: KR
Inventors: 톤가드 한센 에릭
Original assignee: 레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(로벤스 케미스 케파브리크 프로누크티온 자크티셀스카브); 어링 주울 닐슨
Priority date: 1986-04-10
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1995-02-07
Anticipated expiration: 2007-11-26
Also published as: DK632187D0; US4816580A; DE3780112D1; JPH07103129B2; IE59213B1; KR880701240A; EP0262202B1; DE3780112T2; JPS63503072A; DK632187A; WO1987006230A1; EP0262202A1; DK161707C; IE870792L; DK161707B; ATE77821T1

Abstract

내용 없음.

Description

페니실란산 유도체의 개선된 제조방법

본 발명은 6, 6-디할로- 및 6- 모노할로페니실란산 또는 이의 유도체를 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트로 처리하여 탈브롬화반응 및/또는 탈요오드화반응시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 방법에 따라 제조한 화합물은 유용한 약리학적 및 화학적 특성, 예를 들면, β-락타마제 저해제, 또는 β-락타마제 저해제 및 다른 중요한 β-락탐의 합성에 있어서 중간생성물로써의 특성을 갖는다.

보다 특히, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 6, 6-디할로 화합물을 실질적으로 1 몰 당량의 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트로 처리함을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 6α-할로 화합물의 신규하고 개선된 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R⁵는 수소, 카복실레이트염-형성 양이온, 통상적인 카복시 보호그룹, 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해되는 에스테르 -형성 잔기이며, n은 0 내지 2 의 정수이고, R²는 브로모 또는 요오도이다.

또한, 동일한 방법을 적용하여, 일반식(Ⅳ)의 6, 6-디할로 또는 6-모노할로 화합물을 R³및 R⁴중 어느 하나 또는 둘다가 브로모 또는 요오드인지에 따라 1 또는 2 몰 당량 이상의 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트로 처리함으로써 일반식(Ⅲ)의 탈할로겐화된 화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서, R⁵및 n은 상기 정의한 바와 같고, R³및 R⁴는 각각 브로모 또는 요오도이거나, R³및 R⁴중 하나는 브로모 또는 요오도이고, 다른 하나는 수소이다.

이전에, 유사한 탈할로겐화 반응이 보고된 바 있었는데, 이중 6, 6-디브로모- 및 6-모노브로모페니실란산 또는 이의 유도체의 탈브롬화 반응이 특히 주목된다.

미합중국 특허 제 4,180,506 호에는 탄소상 팔라듐 촉매 존재하에 6, 6-디브로포페닐실란산을 촉매적 수소화시켜 6α- 및 6β-브로모페니실란산 혼합물을 수득함이 기술되어 있다.

유럽 특허 제 0013617 호에는 6,6-디브로모페니실란산 또는 이의 유도체의 각조 에스테르를 트리알킬 또는 트리아릴 주석 하이드라이드로 환원시켜, 바람직하게는 6β-브로모 이성체를 수득함이 기술되어 있다.

유사하게 미합중국 특허 제 4,397,783 호에는 6,6-디할로페니실란산의 각종 유도체를 트리알킬-또는 트리아릴 주석 환원시켜, 바람직하게는 6β-할로 이성체를 수득함이 기술되어 있다.

또한, 유럽 특허 제 0092286 호에는 6α-브로모 및/또는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드 및 이의 유도체를 3.5 미만의 pka 값을 갖는 산과 아연을 사용하여 탈브롬화 반응시켜 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 이의 유도체를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

유럽 특허 제 0129360 호 및 미합중국 특허 제 4,468,351 호에는 반응-불활성 수성 용매중의 중아황산염을 사용하여 6-모노브로모- 및 6,6-디브로모페닐실란산 및 이의 여러 유도체를 탈브롬화반응시키는 것이 기술되어 있다.

유럽 특허 제 0138282 호 및 제 0139048 호에는 산과 결합된 마그내슘을 사용하여 6,6-디브로모-- 및 6α-브로모 페니실란산 1, 1-디옥사이드를 탈브롬화반응시키는 것이 기술되어 있다.

그러나, 이러한 선행기술의 탈할로겐화반응 방법들의 일반적인 양상은 비용이 많이 들고/들거나 위험한, 종종 독성이 있는 시약의 사용, 및/또는 제거하기 어려운 원하지 않는 부산물의 형성, 및/또는 필요불가피한 별도의 정제단계로 인해 상업적 규모로 적용시키기 어렵다는 것이다.

놀랍게도, 6,6-디할로- 및 모노할로페니실란산 또는 1,1-디옥사이드를 포함하는 이의 유도체의 탈할로겐화반응을 적합한 수성 용매 중 약 0 내지 100℃ 바람직하게는 약 0 내지 40℃에서 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트로 처리함으로써 쉽게 수행할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 그 결과, 목적하는 6α-할로페니실란산 또는 페니실란산 또는 이의 유도체를 우수한 수율 및 순도로 수득할 수 있다. 또한, 목적하는 생성물의 수율 또는 품질에 있어서 아무 손실 없이 공정 규모를 쉽게 확대할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 주요 목적은 6α-할로페니실란산 및 페니실란산 또는 1,1-디옥사이드를 포함하는 이의 유도체를 제조하기 위한, 간단하고 경제적이며 산업적으로 적용가능한 방법을 제공하는 것이다.

상기 포스파이트 시약에 있어서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내고, 아르알킬은 벤질 또는 펜에틸을 나타낸다.

적합한 수성 용매에는 물 및 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세톤 등과 같은 반응-불활성 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 방법은 탈할로겐화반응 도중 완충제로 작용하는 약한 무기 또는 유기염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민 1 내지 4 몰 당량이 일반적으로 이러한 목적에 매우 적합하다.

본 방법은 특히 6α-브로모- 및 6α-요오도페니실란산의 제조 및 페니실란산 설폰의 제조에 유용하다.

일반식 (Ⅰ)내지 (Ⅳ)에 있어서, 일반적인 용어로 언급되는 라디칼 R⁵의 상이한 의미를 좀 더 특정하게 정의하면 다음과 같다.

(1) R⁵가 카복실레이트염 형성 양이온이면, 일반식(Ⅰ)내지 (Ⅳ)의 화합물은 R⁵가 수소를 나타내는 상기 일반식 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다. 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨, 칼륨 및 디사이클로헥실아민의 염이 포함되나 이들로만 한정되는 것은 아니다.

(2) “통상적인 카복시 보호그룹”이란 용어는 일반적으로 페니실린 분야에서 사용되고, 촉매적 에스테르 교환반응, 가수분해 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 카복시 보호그룹을 의미한다. 본 발명에 있어서, 가수분해 또는 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 카복시 보호그룹을 의미한다. 본 발명에 있어서, 알릴 및 벤질은 이러한 그룹의 비제한적 예로 사용된다.

(3) 생리학적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르-형성 잔기에는 공지된 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐, 옥시알킬 및 락토닐 에스테르 그룹이 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 이러한 그룹의 바람직한 예로, 피발로일옥시메틸이 본 발명에 사용된다.

일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 6,6-디할로 및 6-모노할로 출발물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에서 공지된 방법을 제조할 수 있다. 그러나, 6, 6-디할로페니실란산은 디메틸 설폭사이드와 1 : 1 몰비로 결정성 용매화물을 형성할 수 있고, 이것은 비-용매화 산보다 훨씬 안정한 상태라는 것이 밝혀졌다. 디들 용매화 물은 본 방법의 출발물질로서 유리하게 사용되고, 본 발명의 일부를 이룬다.

본 발명을 제조실시예 및 실시예로 추가로 설명하며 본 발명이 이들로만 제한되는 것은 아니다.

[제조실시예 1]

6,6-디브로모페니실란산, 디메틸 설폭사이드 용매화물

디브로모페니실란산(20g, 22.7밀리몰)을 에탄올(60㎖)에 용해시키고, 디메틸 설폭사이드(2㎖)를 가한다. 침전된 생성물을 -10℃에서 1 시간 교반시킨 후, 여과 제거하고 냉 에탄올 및 헥산으로 세척한다. 건조시켜, 22.65g(93.0%)을 수득한다 : [α]_D ²⁰＋175.3°(c 0.5, 에탄올).

NMR-스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.54(s, 3H), 1.63(s, 3H) 2.71(s, 6H), 4.50(s, 1H), 5.78(s, 1H) 8.52(bs, 1H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

C₈H₉BN₂OS₃, C₂H₆OS에 대한 원소분석

실측치 : C 27.60, H 3.54, Br 36.36, N 3.24, S 14.56%

계산치 : C 27.47, H3.4, Br 36.56, N 3.20, S 14.67%

[제조실시예 2]

6,6 -디브로모페니실란산, 디메틸 설폭사이드 용매화물

디브로모페니실란산(100g, 278.51 밀리몰)을 이소프로판올(300㎖)에 40℃에서 용해시킨다. 디메틸설폭사이드(25㎖)를 가하고, 침전된 생성물을 실온에서 1 시간 및 -10℃에서 1 시간 교반시킨후 여과제거한다. 생성물을 여과 제거하고 냉 이소프로판올 및 헥산으로 세척한다. 건조시켜 118.70g(97.5%)을 수득한다 : [α]_D ²⁰＋175.0°(c 0.5, 메탄올).

NMR-스펙트럼은 제조실시예 1 과 같다.

[제조실실예 3]

6, 6-디됴오도페니실란산, 디메틸 설폭사이드 용매화물

6, 6-디요오도페니실란산(11.60g, 25.6밀리몰)을 약 30℃에서 에탄올(15㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 디메틸 설폭사이드(2.5㎖)를 교반하면서 적가한다. 즉시 침전된 백색 결정성 생성물을 0 내지 5℃에서 30 분 동안 추가로 교반한다. 결정체를 여과시켜 모으고, 빙냉 에탄올, 헥산으로 차례로 세척한 다음 건조시켜 목적하는 표제 화합물 12.46g(91.6%)을 수득한다 : [α]_D ²⁰＋195.7°(c 0.5, 에탄올).

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.53(s, 3H), 1,68(s, 3H), 2.72(s, 6H), 4.50(s 1H), 5.75(s, 1H) 및 10.33(bs, 1H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

디사이클로헥실암모늄 6α-브로모페니실라네이트

물(400㎖)중의 조악한 6, 6-디브로모페니실란산(71.8g, 0.2몰) 및 탄산나트륨(4.24g, 0.4몰)의 교반 용액에 디에틸 포스파이트(28.3㎖, 0.22 몰)를 온도가 15℃를 넘지 않게 하여 10℃에서 20분동안 가한다. 적가 완결 후, 혼합물은 2 시간 동안 교반시키고 여과한다. 에틸 아세테이트(400㎖)를 가하고, 인산(84%)으로 pH를 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 물(200㎖)로 세척한다. 냉각시키면서 디사이클로헥실아민으로 겉보기 pH를 7.5까지 올리면, 표제 생성물이 결정화된다. 여과한 후, 건조시켜 표제 화합물 56g(61%)을 수득하고, 나머지 용액을 농축하여 동질의 제 2 생성물(32.5g, 35%)를 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.0-2.2(m, 20H), 1.58(s, 3H), 1.61(s, 3H), 2.95(m, 2H), 4.33(s, 1H), 4.74(d, J=1.3Hz, 1H), 5.33(d, J=1.3Hz, 1H), 9.29(bs, 2H)에서 시그날로 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 2]

디사이클로헥실암모늄 6α-요오도페니실라네이트

실시예 1 에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여, 6, 6-디요오도페니실라네이트를 80% 수율로 표제 생성물로 전환시킨다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.0-2.0(m, 20H), 1.57(s, 3H), 1.63(s, 3H), 2.97(m, 2H), 4.33(s, 1H), 4.91(d, J=1.4Hz, 1H), 5.40(d, J=4.4Hz, 1H), 8.20(bs, 2H)에서 시그날로 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 3]

디사이클로헥실암모늄 페니실라네이트 1, 1-디옥사이드

6, 6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드(7,82g, 0.02 몰) 및 트리에틸아민(16.6㎖, 0.12 몰)을 에틸 아세테이트(75㎖)와 물(50㎖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 25℃까지 올린다. 45 분동안 교반시킨 후, 혼합물의 pH를 염산(4N)으로 1.0 으로 조절하여 유기층을 분리하고 물(2×25㎖)로 세척한다. 디사이클로헥실아민으로 겉보기 pH를 7.5까지 올리고, 그 혼합물을 증발시켜 결정성 표제 생성물(6.7g, 80%)을 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.0-2.3(m, 20H), 1.50(s, 3H), 1.50(s, 3H), 3.00(m, 2H), 3.38(d, 2H), 4.10(s, 1H), 4.60(t, 1H), 9.1(bs, 2H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 4]

알릴 페니실라네이트 1β-옥사이드

실시예 3 에 기술된 것과 동일한 방법으로, 단 알릴 6α-브로모페니실라네이트 1β-옥사이드를 출발물질로 사용하고 실온에서 밤새 반응시켜, 70% 수율로 표제 생성물을 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.25(s, 3H), 1.72(s, 3H), 3.33(d, 2H), 4.52(s, 1H), 4.70(m, 2H), 4.97(t, 1H), 5.35(m, 2H), 5.90(m, 1H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 5]

알릴 페니실라네이트 1α-옥사이드

실시예 3 에 기술된 것과 동일한 방법으로, 단 알릴 6α-브로모페니실라네이트 1α-옥사이드를 출발물질로 사용하고 실온에서 밤새 반응시켜, 60% 수율로 표제 생성물을 수득한다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.36(s, 3H), 1.60(s, 3H), 3.50(m, 2H), 4.41(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.70(m, 2H), 5.35(m, 2H), 5.90(m, 1H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 6]

디사이클로헥실암모늄 6α-브로모페니실라네이트

실시예 1 에 기술된 것과 동일한 방법으로, 단 트리에틸 포스파이트와 반응시켜, 6,6-디브로모페니실란산을 65% 수율의 표제 생성물로 전환시킨다.

NMR-스펙트럼은 실시예 1 과 같다.

[실시예 7]

디사이클로헥실암모늄 6α-브로모페니실라네이트

6,6-디브로모페니실란산, DMSO 용매화물(87.44g, 0.2 몰) 및 탄산나트륨(42.4g, 0.4 몰)을 물(400㎖)에 용해시키고, 디메틸 포스파이트(20.2㎖, 0.22 몰)를 20 분에 걸쳐 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 실온에서 2 시간 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(400㎖)를 가하고, 4N 황산으로 pH를 1.6 으로 조절한다. 에틸 아세테이트상을 분리하고, 물로 세척한 후 (2×100㎖), 용적의 약 1/3까지 농축시키고, 헥산(200㎖)을 가한다. 이어서, 혼합물의 겉보기 pH를 디사이클로헥실아민으로 7.5로 조절한다. 침전된 생성물을 여과제거한 후 건조시켜 순수한 표제 화합물 89.3g(96.8%)을 수득한다.

NMR-스펙트럼은 실시예 1 과 같다.

[실시예 8]

디사이클로헥실암모늄 6α-클로로페니실라네이트

물(10㎖)중의 6-클로로-6-요오도페니실란산(1.44g, 4밀리몰) 및 탄산나트륨(0.84g, 8 밀리몰)의 교반용액에 0 내지 5℃에서 디에틸 포스파이트(0.58㎖, 4.4밀리몰)를 적가한다. 첨가완료 후, 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 가하고, 4N 염산으로 혼합물의 겉보기 pH를 2.0으로 조절한다. 층을 분리시킨 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(20㎖)로 재추출하고, 혼합된 유기상은 물로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 증발시킨다. 잔류 오일을 에테르(10㎖)에 용해시키고 디사이클로헥실안민(0.8㎖, 4 밀리몰)으로 처리하여 결정성 생성물을 침전시킨다. 빙수중에서 냉각시킨 후, 결정체를 여과하고 수집하고, 냉 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 1.44g(86%)을 백색 결정으로서 수득한다.[α]_D ²⁰＋142.9°(c0.5, 에탄올), NMR-스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.0-2.2(m, 20H), 1.60(s, 3H), 1.66(s, 3H), 3.00(m, 2H), 4.32(s, 1H), 4.69(d, J=3Hz, 1H), 5.25(d, J=1.3Hz, 1H) 및 9.0(bs, 2H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

C₂₀H₃₃ClN₂O₃에 대한 원소분석

실측치(%) : C ; 57.65, H ; 8.04, Cl ; 8.40, N ; 6.75, S ; 7.63.

계산치(%) : C ; 57.61, H ; 7.98, Cl ; 8.50, N ; 6.72, S ; 7.63.

[실시예 9]

나트륨 페니실라네이트 1, 1-디옥사이드

에틸 아세테이트(50㎖)중의 알릴 6, 6-디브로모페니실라네이트 1, 1-디옥사이드(4.31g, 10 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.4㎖, 10 밀리몰)의 용액에 물(5㎖) 및 중탄산나트륨(2.52g, 30밀리몰)을 적가한다. 생성된 현탁액을 교반시키면서 40℃로 가열하고, 디에틸 포스파이트(3.2㎖, 25 밀리몰)를 5 분 동안 적가한다. 40℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수(25㎖)에 붓는다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 후 건조시키고(MgSO₄), 여과한다. 여액에 테트라비스(트리페닐포스핀)팔라듐 100㎎ 및 트리페닐포스핀 200㎎을 가하고, 교반시킨 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 1M 용액으로 처리한다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물을 회백색 결정으로 2.22g(87%)을 수득한다.

NMR 스펙트럼(D₂O 4.66ppm)은 δ=1.42(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.38(dd, J=16Hz, J=1.9Hz, 1H), 3,60(dd, J=16Hz, J=4.1Hz, 1H), 4.17(s, 1H) 및 4.95(dd, J=1.9Hz, J=4.1Hz, 1H)에 시그날을 보여준다.

[실시예 10]

피발로일옥시메틸 6α-브로모페니실라네이트

에틸 아세테이트(25㎖)중의 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모페닐실라네이트(1.18g, 2.5밀리몰)용액에 물(2.5㎖), 중탄산나트륨(0.63g , 75밀리몰) 및 트리에틸아민(0.35㎖, 2.5 밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 디에틸 포스파이트(0.35㎖, 2.75 밀리몰)로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질은 여과하여 유기상을 분리하여 물로 세척하고 건조시킨후(MgSO₄), 감압에서 증발시킨다. 오일 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 0.79g(80%) 수득한다. 융점 79 내지 80℃.

C₁₄H₂₀BrNO₅S에 대한 원소분석

실측치(%) : C ; 42.66, H ; 5.15, Br ; 20.31, N ; 3.53, S ; 8.12.

계산치(%) : C ; 42.65, H ; 5.11, Br ; 20.27, N ; 3.55, S ; 8.13.

[실시예 11]

벤질 6α-요오도페니실라네이트

실시예 10 에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하되, 단 피발로일옥시메틸 6, 6-디브로모페니실라네이트를 벤질 6, 6-디요오도페니실라네이트로 대체시켜, 무색 오일로서 73%의 수율로 표제 화합물을 수득한다.

NMR-스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.38(s, 3H), 1.60(s, 3H), 4.55(s, 1H), 4.97(d.J=1.5Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 5.46(d, J=1.5Hz, 1H) 및 7.35(s, 5H)에서 시그날을 보여준다. 테트라메틸실란을 내부 참조물로서 사용한다.

[실시예 12]

나트륨 페니실라네이트 1, 1-디옥사이드

물 100㎖중의 6, 6-디브로모페니실란산 1, 1-디옥사이드(19.55g, 50 밀리몰) 및 중탄산나트륨(25.2g, 300 밀리몰)의 18℃ 용액에 디에틸 포스파이트(16.1㎖, 125 밀리몰)를 10 분에 걸쳐 적가하면 온도가 35 ℃까지 올라간다. 40℃에서 4 시간 지난후, 반응 혼합물을 5℃ 로 냉각시킨다.

에틸 아세테이트(20㎖)를 가하고, 염산(4N)으로 pH를 1.5로 조절하여 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 수정 포화 염화칼슘(25㎖)으로 세척한 후, MgSO₄로 건조시킨다.

에틸 아세테이트중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트(2N) 용액으로 겉보기 pH를 7.4 로 조절한다. 혼합물을 2 시간 동안 결정화시키고 여과한 다음, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 9.78g(76.5%)을 수득한다.

NMR은 실시예 9 와 같다.

Claims

적합한 수성 용매중에서 1 내지 4 몰 당량의 약염기성 완충제의 존재하에 0 내지 100℃에서, 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 1 몰 당량의 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트와 반응시킴을 포함하여, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R⁵는 수소, 카복실레이트염 형성 양이온, 통상적인 카복시 보호그룹, 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 잔기이며, n은 0 내지 2 의 정수이고, R²는 브로모 또는 요오도이다.
제 1 항에 있어서, 알킬이 C₁-C₄알킬을 나타내는 방법.
제 1 항에 있어서, 적합한 수성 용매가 물, 또는 물과 에틸 아세테이트의 혼합물인 방법.
제 1 항에 있어서, 약염기성 완충제가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에틸 아민으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소이거나 카복실레이트염 형성 양이온인 방법.
제 5 항에 있어서, R¹및 R²가 브로모 또는 요오도이고, n이 0 인 방법.
제 6 항에 있어서, 출발물질이 디메틸 설폭사이드 용매화물인 방법.
제 6 항에 있어서, 제조된 화합물이 디사이클로헥실암모늄 6α-브로모페니실라네이트인 방법.
적합한 수성 용매중에서 1 내지 4 몰 당량의 약염기성 완충제의 존재하에 0 내지 100℃에서, 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 R³및 R⁴중 어느 하나 또는 둘다가 브로모 또는 요오드인지에 따라 1 몰 또는 2 몰 당량 이상의 디알킬, 트리알킬 또는 디아르알킬 포스파이트와 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R⁵는 수소, 카복실레이트염 형성 양이온, 통상적인 카복시 보호그룹, 또는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 잔기이며, n은 0 내지 2 의 정수이고, R³및 R⁴는 각각 브로모 또는 요오도이거나, R³및 R⁴중 어느 하나는 브로모 또는 요오도이고, 다른 하나는 수소이다.
제 9 항에 있어서, 알킬이 C₁-C₄알킬을 나타내는 방법.
제 9 항에 있어서, 적합한 수성 용매가 물, 또는 물과 에틸 아세테이트의 혼합물인 방법.
제 9 항에 있어서, 약염기성 완충제가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에틸아민으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소이거나 카복실레이트염 형성 양이온인 방법.
제 13 항에 있어서, R³및 R⁴가 브로모이고 n이 2 인 방법.
제 14 항에 있어서, 제조된 화합물이 페니실란산 1, 1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제 1 항에 있어서, 반응이 0 내지 40℃에서 수행되는 방법.
제 2 항에 있어서, 알킬이 메틸 또는 에틸을 나타내는 방법.
제 9 항에 있어서, 반응이 0 내지 40℃에서 수행되는 방법.
제 10 항에 있어서, 알킬이 메틸 또는 에틸을 나타내는 방법.