SU578877A3

SU578877A3 - Способ получени производных диазепина или их солей

Info

Publication number: SU578877A3
Application number: SU7402043344A
Authority: SU
Inventors: Альгейер Ханс (Фрг); Ганье Андре (Швейцария)
Original assignee: Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date: 1971-11-15
Filing date: 1974-07-15
Publication date: 1977-10-30
Also published as: ES439051A1; PL92991B1; DK140987C; ES439052A1; PL92116B1; SU578004A3; DK140987B

Description

подвергают взаимодействию с реакциониоспособным функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы

.0

(irn

А - Г л V/

он

где Rj и А имеют указанные выше значени ; при температуре от О до 200° С с последующим вьщелением целевого в свободном виде или в виде его соли.

В качестве реакциоьшоспособных функциональных производных карбонов ой кислоты используют ее 1шзшие ортоалкильные сложные эфиры или низшие алкильные сложные эфирьь

Взаимодействие соединений общей формулы (II) с низшими ортоалкиловыми эфирами осуществл ют в метаноле или этаноле в присутствии катализатора , в качестве которого- используют концентрированную серную кислоту (1-3% от объема растворител ), при температуре от 18 до 35°С.

При применении алкиловых эфиров карбоновой кислоты взаимодействие осуществл ют предпочтительно в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при температуре 130-180° С.

Пример 1. 2,84 г 2 гидразино - 5 - фенил - 7 -хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 5,8 г триэтилового сложного эфира метоксиортоуксусной кислоты раствор ют в 100мл абс. этанола. В смесь при перемешивагши по капл м добавл ют 1 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 45 мин, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натри и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат распредел ют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу упаривают, остаток кристалтшзуют из этилацетата - петролейного эфира; получагот Х выходом--31%) 1 - (метоксиметил) - 6 - фемйл - 8 - Kftop - 4Н - S -триазоло (4,3 а) - (1,4) - бензодиазепии, т.пл. 185-191°С.

Аналогично получают:

из 6,2 г триэтилового сложного эфира этоксиортоуксусной кислоты - 1 - (этоксиметил) - 6

-фенил - 8 - хлор - 4Н S - триазоло (4,3-д) (1,4) -бензодиазепин , т.пл. 161 -165°С (с выходом 31%);

из 4,9 г триметилового сложного эфира (диметилаьвшо ) - ортоуксусной кислоты - 1 - (димепшамино ) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло (4,3-а) (i,4) - бензодиазегшна, т.пл. 165-166° С (из этилацетата - петролейного эфира) с выходом 27%.

Пример 2. 2,84 г 2 - гидразино 5 - фенил - 7

-Хлор - ЗН - 1,4 - бензодназепина и 5,9 г этилового сложного эфира бензилокс гуксусной кислоты в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кисло-гы нагревают 5 ч до 140°С. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распредел ют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри и упаривают. Остаток пердакристаллизовывают из этилацетата - петролейного эфира; получают (с выходом 25%) 1 - (бензил - оксиметил) - 6 - фенилг - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин , т.пл. 162-164° С.

Аналогично получают иэ 6,3 г метилового сложного эфира 3 - бензилоксипропионовой кислоты с выходом 21% 1 - (2 - бензилоксиэтил) - 6 - фенил | .,8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепнн , т.пл. (из этилацетата петролейного эфира).

Пример 3. Аналогично примеру 2 взаимодействием гидразино - 5 (о хлорфенил) -

-хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина с 6,7 г этилового сложного эфира (п - метоксибензилокси) - уксусной кислоты получают с выходом 24% 1 - {п метоксибензилокси) - метил - 6 - (о - хлорфенил)-8 - хлор - 4Н - S - триазоло (1,5-й) (1,4) Q бензодиазепинацеталь,т.пл. 200-203°С (из этилацетата ) .

Исходное вещество получают следующим об.разом .

А. В раствор 12,85 г 1,3 - дигидро - 5 - (о 5 -хлорфенил - 7 - хлор- 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 -тиона в 120мл диметилформамида по порци м добавл ют 2,18 г 50%-ной дисперсии гидрида натри в минеральном масле. Через 10 мин в реакционную смесь при 25-30° С по капл м добавл ют раствор 7,3 мл диметилсульфата в 20 мл да1метилформамида . Реакционную смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до 0° и добавл ют 37 мл 2 и. раствора едкого натра. Затем в реакционную смесь добавл ют этилацетат, полученный раствор промывают водой и насыщенным раствором хлористого натри до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магни и упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата - петролейного эфира; по;1учают 2 - (метилтио) - 5 - (о 0 -хлорфенил) - 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепкн, т.пл. 121-123°С.

Б. 6,71 г 2 - (метилтио) - 5 - (о - хлорфенил) -1 - хлор ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 100 г гидразингидрата 5 ч кип т т в 500 мл метанола с 5 обратным холодильником. Затем в реакционный раствор добавл ют воду, а выделившийс продукт экстрагируют хлорофор1 ом. промывают водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают; получают сырой 2 - гидразино - 5 - (о f хлорфенил) 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепин.

Пример 4. 25г1- (бензилоксиметил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (43-а) (1,4)

-бензодиазепина раствор ют в 200 мл лед ной . уксусной кислоты и в раствор добавл ют 170 мл

5 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь 90 мин нагревают до 80° С, охлаждают до 5° С, с помощью концентрированного раствора едкого натра довод т рН реакционной смеси до 6, после чего добавл ют Bozy и хлористый и«тилен. Органическую фазу отдел ют, промывают насьшданным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри и упаривают. Остаток раствор ют в этиладетате - метаноле (9;1) и фильтруют через колонну со 150 г силикагел (Merck®, величина зерен 0,05-0,2 мм) ; элюируют зтшицетатом - метанолом (9:i) - (7:3). Элюат упаривают, остаток кристаллизуют из этилацетата - эфира. Получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-ff) (1,4) - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 210211°С .

Аналогично из 5 т 1 - (бензилоксиметил) - 6 -фенил - 4Н - S - триазоло (4,3-д) ( 1,4) бензодиазепи а в 40 мл лед ной уксусной кислоты и 35 мл водной бромистоводородной кислоты при продолжительности взаимодействи 105 мин получают 6 - фенил - 4Н - S триазоло (4,3-а) (1,4) - бензидиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 205-206° С (из этилацетата - петролейното эфира).

Пример 5. В растворе 3,0 т 1 - («- метоксибензилокси ) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S Триазоло (4,3-й) (1,4) - бензодиазепт1а в 30мл лед ной уксусной кислоты при 25°С добавл ют 24 мл водной бромистбводородной кислоты . Реакционн то смесь размешивают 20 мин, нейтрализуют 30%-ным раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отдел ют, промьшают водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата - эфира - петролейного эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 1 - оксиметил , т.пл. 209-211° С.

Аналогично получают:

из 3,23 г 1 - (и - метоксибензилокси) - метил -6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина при 20° С и продолжительности реакции 55 мин - 6 - (о - хлорфенил)

-8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин - I - оксиметил, т.пл. 235-237° С (из

этилацетата - петролейного эфира);

из 3,12 г 1 - 1(и - метоксибензилокси) - метил)-6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - беизодиазепина при 20° С и продолжительности реакции 15 мин - 6 - (о - фторфенил)

-8 - хлор - 4Н - S - гриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 195-197°С (из

этилацетата - петролейного эфира).

Пример 6. В раствор 0,5 г 6 - фенил - 8 - хлор -4Н S - триазоло (4,3-е) (1.4) - бензодиазепин - 1 .-оксиметила в 1 мл метанола и I мл ацетона при 25° С добавл ют 0,13 мл 70%-ной надхлорной кислоты . Смесь 16 ч вьщерживают при 0°С, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизо вывагот из метанола - ацетона. Полученньш перхлорат 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - гриазоло () (1,4) - бензодиазепин - 1 - оксиметила плавитс при 247-250 С. К{жсталлы содержат эквимол рное количество ацетона. Выход 34% от теоретического.

Claims

1. Способ полуюнн производных диазепина общей формулы

А,„,,

где R - атом водорода или алкильна группа с 1 -3 атомами углерода;

RI - алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода , фенил- или дифенилметоксигруппа, диалкиламино- , N - алкилфенилалкиламино- или бисфенилалкиламиногруппа , алкильные группы которых содержат 1-6 атомов углерода, 5-7-членный циклический полиметилениминоостаток или морфолиновый остаток, причем каждый из указанных циклических остатков может быть замешен низшей алкильной группой, ч, включа последнюю, имеет не более 10 атомов углерода;

А - алкиленова группа с 1-3 атомами

углерода;,

кольца В и С могут быть замешены атомами фтора, хлора или брома, трифторметкл-, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами утлерода;

или их солей, отличающийс тем, что

соединение обшей формулы 11

где RI имеет вьшхеуказанные значени , а кольца В и С могут быть замешены, как указано выше;

подвергают взаимодействию с реакционноспособным функциональным производным карбоновой кислоты обшей формулы 111

Н,-А-С

ОН

где Rj и А имеют вышеуказа1шые значени ;

при температуре О-200° С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде HJtH и виде его соли.

2.Оюсоб по п. 1, отличающийс тем,что в качестве реакциотдаоспособного функи онального прюнзводного карбоновой кислоты используют низший ортоа кильный сложный эфир.

3.Оюсоб по п. 1,отличающийс тем, что в качестве реакц онноспособного функционального

производного карбоновой кислоты используют низший алкильный сложный эфир. 7

4.Способ по п. 2, отличающийс тем, что взаимодействие осуществл ют в метаноле или этаноле с добавлением 1-3% по объему концентрированной серной кислоты при 18-35° С.

5.Способ по п. 3, отличающийс тем, что5 взаимодействие осуществл ют в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при 130-180° С. 8 Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Гетероциклические соединени . Под ред. Р- Эльдерфильда. .М., Мир, 1965, т. 7, с. 332. 2. Патент 1Нвейцарии № 475998, к л. С 07 d 55/06. 1965.