PL92991B1

PL92991B1 -

Info

Publication number: PL92991B1
Application number: PL18337373A
Authority: PL
Priority date: 1971-11-15
Filing date: 1973-02-27
Publication date: 1977-04-30
Also published as: ES439051A1; SU578877A3; PL92116B1; DK140987C; ES439052A1; DK140987B; SU578004A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, R2 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe jedno- lub dwuarylometo- ksylowa, grupe dwualkiloaminowa, N-alkiloarylkilo- aminowa lub dwuaralkiloaminowa, w których rod¬ niki alkilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla a rodniki aralkilowe po 7—9 atomów wegla, grupe polimetylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, które to grupy cykliczne moga byc podstawione rodnikami alkilowymi i wy¬ kazywac lacznie z podstawnikami co najwyzej 10 atomów wegla, a pierscienie B i C moga byc pod¬ stawione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trójfluorometylowymi, alkilowymi lub al- koksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 symbol Ri jako grupa alkilowa oznacza np. grupe metylowa, ety¬ lowa lub propylowa. Do grupy alkilenowej A za¬ licza sie dowolny nasycony alifatyczny weglowodo¬ rowy rodnik dwuwartosciowy o 1—3 atomach wegla, taki jak rodnik metylenowy, etylidenowy, 1-metyloetylidenowy, etylenowy, propylenowy lub trójmetylomowy, a zwlaszcza rodnik metylenowy.Symbol R2 jako grupa alkoksylowa oznacza np. 2 grupe propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, heksyloksylowa lub izoheksyloksylowa, korzystnie grupe metoksylowa lub etoksylowa, jako grupa jednoarylometoksylowa oznacza np. grupe benzylo- ksylowa, o-, m- lub p-chlorobenzyloksylowa, o-, m- lub p-metylobenzyloksylowa, o-, m lub p-meto- ksybenzyloksylowa lub 3,4,5-trójmetoksybenzylo^ ksylowa, a jako grupa dwuaryjometoksylowa ozna- cza zwlaszcza grupe dwufenylometoksylowa.Rodniki alkilowe w grupacji dwualkiloaminowych i N-alkiloaralkiloaminowych R2 stanowia np. rodniki propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe, pentylowe, izopentylowe lub heksylowe, a korzystnie rodniki metylowe lub etylowe, a rodniki aralkilowe w grupach dwuaralkiloaminowych i N-alkiloaral¬ kiloaminowych R2 stanowia np. rodniki fenyloety- lowe, a-, o-, m- lub p-metylobenzylowe, 3-fenylo- propylowe, a-metylofenyloetylowe a zwlaszcza ben- zylowe, R2 jako grupa polimetylenoiminowa stanowi grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa lub szescio- wodoro-lH-azopirylowa-1. Rodniki te moga tak samo jak grupa morfolinowa byc podstawione kilkakrotnie grupami etylowymi, propylowymi lub zwlaszcza metylowymi, tak aby maksymalna ilosc atomów wegla nie zostala przekroczona.Do atomów chlorowca jako podstawników pier¬ scieni B i C zaliczaja sie atomy fluoru, chloru lub bromu, natomiast do grup alkilowych lub alko- ksylowych o 1—6 atomach wegla stanowiacych pod- 92 9913 92 991 4 stawniki pierscieni B i C zaliczaja sie np. grupy metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, buty- lowe, izobutylowe, Ill-rzed.-butylowe, pentylowe, izopentylowe, 2,2-dwumetylopropylowe, heksylowe lub izoheksylowe wzglednie grupy metoksylowe, etoksylowe, propoksylowe, izopropoksylowe, buto- ksylowe, izobutoksylowe, pentyloksylowe, izopenty- loksylowe, 2,2-dwumetylopropoksylowe, heksyloksy- lowe lub izoheksyloksylowe.Podstawnik pierscienia B zajmuje zwlaszcza po¬ lozenie — 8 i stanowi korzystnie atom fluoru, bro¬ mu, grupe trójfluorometylowa a przede wszystkim atom chloru. Pierscien C jest korzystnie niepodsta- wiony albo podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu w dowolnym polozeniu, zwlaszcza atomem fluoru lub chloru w polozeniu — orto.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Oddzia¬ lywuja ione tlumiaco na centralny osrodek nerwo¬ wy, np. przeciwdrgawkowo i przeciwnapadowo, ponadto hamuja one refleksy somatyczne.Czynnosc przeciwdrgawkowa mozna okreslic np. w próbie elektroszoku na myszach za pomoca da¬ wek od okolo 2,0 mg/kg doustnie, w psychome- trycznej próbie elektroszoku na myszach za pomoca dawki od okolo 0,4 mg/kg doustnie, w próbie kur¬ czu strychninowego na myszach za pomoca dawki 1,5 mg/kg i w próbie pentetrazolu na myszach za pomoca dawek od okolo 0,05 mg/kg.Czynnosc przeciwnapadowa wynika z hamowania, reakcji walki myszy po doustnym podaniu dawki od okolo 0,3 mg/kg, natomiast ogólne tlumienie centralnego ukladu nerwowego, wynika np. z dzia¬ lania potegujacego narkoze i z próby o nazwie test de la traction na myszach po podaniu doust¬ nym oraz z testu obserwacji.Omówione i dalsze cechy dzialania czynnego, które moga zostac ujete w wybranych próbach standardowych (porównaj W. Theobald i H. A.Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald i wspólpracownicy, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)), predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi jako substancje czynne srodków psychokoja- cych i przeciwdrgawkowych, które stosuje sie np. do leczenia stanów napiecia i podniecenia oraz do leczenia epilepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe hydroksylowa a A oznacza grupe alkilenowa, zwlaszcza grupe metylenowa, a wsród tych zwiazków przede wszystkim wyrózniaja sie te, które w polozeniu — 8 zawieraja atom chloru, ^ zwlaszcza 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol oraz 6-(o-fluoro- fenylo)- i 6^o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol.Zwiazki zawierajace jedno- lub dwuarylometo- ksylowa grupe R2 oprócz wlasnego dzialania far¬ makologicznego maja szczególne znaczenie jako produkty posrednie do wytwarzania odpowiednich zwiazków zawierajacych grupe hydroksylowa R2.Stad tez korzystnymi z tego typu zwiazkami sa za¬ wierajace atom wodoru jako Rx i grupe metyleno¬ wa jako A, a sposród nich zwlaszcza takie, w któ¬ rych zarazem pierscien B w polozeniu — a jest podstawiony atomem chloru, podczas gdy pierscien C albo nie zawiera podstawników, albo jest w po¬ lozeniu — orto podstawiony atomem fluoru lub chloru i grupa R2 stanowi korzystnie dajaca sie latwo rozszczepic grupe, taka jak grupa benzylo- ksylowa, p-metoksybenzyloksylowa" lub dwufenylo- metoksylowa.Wlasnym dzialaniem farmakologicznym odzna¬ czaja sie równiez zwiazki zawierajace jedna grupe benzyloksylowa R2 i jedna grupe etylenowa A takie jak l-(2-benzyloksyetylo)-6-fenylo-8-chloro- !5 -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. Spo¬ sród zwiazków zawierajacych dwupodstawiona gru¬ pe aminowa R2 szczególne znaczenie farmakologiczne maja te, które wykazuja grupe dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa lacznie z grupa metylenowa A, atomem wodoru jako Rt i poprzednio omówio¬ nymi dla pierscieni B i C cechami podstawienia, natomiast odpowiednie zwiazki zawierajace jako R2 grupe N-metylobenzyloaminowa, N-etyloamino- benzyloaminowa lub dwubenzyloaminowa sa szcze- golnie interesujacymi produktami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków z metyloaminowa, etylo- aminowa lub aminowa grupe R2.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a pierscienie B i C moga byc podstawione jak tamze podano, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 ma, z wyjatkiem grupy hydroksylo¬ wej znaczenie wyzej podane dla R2, a A ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z jego reaktywna pochodna funkcyjna, i otrzymany pro¬ dukt reakcji, w którym R'2 oznacza grupe jedno- 40 arylornetoksyIowa lub dwuarylometoksylowa, nato¬ miast Ri i A maja znaczenie podane przy omówie¬ niu wzoru 1, a pierscienie B i C moga byc podstawione jak tamze podano, ewentualnie roz¬ szczepia sie na zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ- 45 rym R2 oznacza grupe hydroksylowa i/lub otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze la lub 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Odpowiednimi funkcjonalnie reaktywnymi po- 50 chodnymi kwasów karboksylowych o ogólnym wzo¬ rze 3 sa zwlaszcza ich nizsze ortoestry alkilowe, takie jak ortoester etylowy i ortoester metylowy, dalej ich nizsze imidoestry alkilowe, takie jak imi- doester etylowy i imidoester metylowy, wzglednie 55 ich chlorowodorki, nadto estry i zaktywowane estry, takie jak nizsze estry alkilowe, np. ester me¬ tylowy i etylowy wzglednie ester p-nitrofenylowy, halogenki, zwlaszcza chlorki i bromki, amidy, ami- dyny wzglednie ich chlorowodorki, oraz bezwod- co niki. Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 3 i ich funkcjonalnie reaktywne pochodne stosuje sie wobec substratów o ogólnym wzorze 2 w ilosciach równomolowych lub w malym lub w wiekszym nadmiarze, to znaczy w 1—15-krotnych ilosciach 65 molowych, przy czym maly nadmiar stosuje sie ko-5 92 991 6 rzystnie wobec ortoestrów alkilowych a wiekszy nadmiar wobec wolnych kwasów karboksylowych, ich bezwodników i nizszych estrów alkilowych.Reakcje ogólnie prowadzi sie w temperaturze 0—250°C bez lub w obecnosci rozpuszczalników i srodków kondensacyjnych. Za pomoca ortoestrów alkilowych prowadzi sie reakcje wedlug sposobu korzystnie w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej, przy czym temperature reakcji do¬ stosowuje sie do obecnego rozpuszczalnika i ewen¬ tualnego srodka kondensacyjnego. Do rozpuszczal¬ ników zaliczaja sie np. nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol lub butanol, chlorowcoweglowodo- ry, takie jak chloroform, dwuchlorometan lub chlo- robenzen, ciecze o charakterze eterów, takie jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub dioksan i amidy, zwlaszcza N,N,N',N',N",N"-szescio- metylofosforotrójamid.Jako srodki kondensacyjne stosuje sie np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, chlorowo¬ dór i kwasy polifosforowe, które moga równocze¬ snie byc wykorzystane jako osrodek reakcji, a po¬ nadto wiekszy nadmiar poddawanych reakcji kwa¬ sów karboksylowych o wzorze ogólnym 3 lub ich bezwodników.I tak np. stosuje sie w reakcjach z nizszymi ortoestrami alkilowymi metanol lub etanol wobec dodatku okolo 1—3% objetosciowych stezonego kwasu siarkowego lub okolo 2—10% chlorowodoru lub chloroform wobec dodatku okolo 5—20% kwasu p-toluenosulfonowego. Czas trwania reakcji wynosi od okolo 30 minut do 24 godzin, a przy zastoso¬ waniu wyzszej temperatury w obecnosci rozpusz¬ czalników, czas ten moze byc znacznie krótszy.Po reakcji sposobem wedlug wynalazku ewentu¬ alnie nastepuje rozszczepienie produktu reakcji, w którym R'2 oznacza grupe jednoarylometoksyIo¬ wa lub dwuarylometoksylowa do zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, prowadzi sie korzyst¬ nie za pomoca kwasów chlorowcowodorowych, ta¬ kich jak chlorowodór, jodowodór, a zwlaszcza bro- mowodór. Korzystne jest stosowanie kwasów chlo¬ rowcowodorowych w srodowisku rozpuszczalnika.Odpowiedni rozpuszczalnik stanowia kwasy karbo¬ ksylowe, takie jak kwas octowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—150°C.W nastepstwie rozpuszczalnosci grup jednoarylo- metoksylowych i dwuarylometoksylowych za po¬ moca kwasów chlorowcowodorowych nalezy zau¬ wazyc, ze kwasy takie w poprzedzajacych reak¬ cjach cyklizacji mozna stosowac jako srodki kon¬ densacyjne co najwyzej w lagodnych warunkach.Przeciwnie mozna ewentualnie przeprowadzic cy- klizacje i rozszczepienie grupy jednoarylometoksy- lowej lub dwuarylometoksylowej R'2 równiez w jednym etapie postepowania stosujac kwasy chlo- rowcowodorewe jako srodki kondensacyjne.Pojedyncze substraty o ogólnym wzorze 2 sa znane z opisu holenderskiego patentowego nr 69.16543 i belgijskiego opisu patentowego nr 741317, a dalsze substraty analogiczne do znanych zwiaz¬ ków sa otrzymywane ze zwiazków, które zamiast grupy hydrazynowej zawieraja grupe aminowa lub podstawiora grupe aminowa i w pozostalej budo¬ wie czasteczki odpowiadaja wzorowi 2, na drodze ich reakcji z wodzianem hydrazyny, np. w srodo¬ wisku metanolu lub etanolu, do którego ewentual¬ nie dodano okolo 1—3% kwasu octowego lodowa- s tego w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Z niezbednych w tej reakcji pochodnych benzo- dwuazepiny znanych jest szereg przedstawicieli, co podaja m.in. L. H. Sternbach i E. Reeder, J. Org.Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell i wspólpracownicy, J. Med. Chem. 5, 63 (1962) C. A. Archer i L. H.Sternbach, J. Org Chem. 29, 231 (1964), brytyjski opis patentowy nr 1023793 oraz opis patentowy Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 1933986 i nr 2114441.Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 3 craz ich nizsze estry alkilowe, amidy i bezwodniki sa w przewazajacej czesci znane. Równiez znane juz sa niektóre nizsze ortoestry alkilowe oraz chlorowo¬ dorki nizszych imidoestrów alkilowych i chloro¬ wodorki amidyn takich kwasów, a inne sa otrzy¬ mywane znanymi sposobami, np. ze znanych lub wytwarzanych w znany sposób nitryli.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w znany sposób w ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, nad¬ chlorowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy lub cytrynowy, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika takiego jak aceton, metanol, etanol, eter i ich mie¬ szaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich 5-tlenki i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami podaje sie korzystnie doustnie lub do¬ odbytniczo, przy czym wodne roztwory farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami mozna równiez stosowac po¬ zajelitowo. Dzienne dawki wynosza 0,01—2 mg sub¬ stancji czynnej na 1 kg ciezaru dla stalocieplnych.Odpowiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja korzy¬ stnie 0,5—25 mg substancji czynnej wytworzonej sposobem wedlug wynalazku, to znaczy zwiazku o ogólnym wzorze 1, lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Podane postacie dawek jednostkowych a takze ampulki z wodnymi roztworami farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli sporzadza sie znanymi sposobami.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz sposób wytwarzania do¬ tychczas nie znanych substratów, nie ograniczajac w zadnym razie zakresu wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza. Jako eter naftowy stosowano stale tylko taki eter, któ¬ rego temperatura wrzenia wynosi 40—65*10. , Przyklad I. Z 2,84 g 2-hydrazyno-5-fenylo-7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i z 5,8 g metoksy- ortooctanu trójetylowego sporzadza sie zawiesine w 100 ml absolutnego etanolu lub rozpuszcza. Do tej mieszaniny mieszajac wkrapla sie 1 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym 40 45 50 55 607 92 991 8 calosc zobojetnia sie nasyconym wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Zatezona pozostalosc rozdziela sie w warstwach chlorku metylenu i wody. War¬ stwe organiczna zateza sie a pozostalosc krystali¬ zuje sie z ukladu octan etylowy —- eter naftowy, otrzymujac l-(metoksymetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o tempera¬ turze topnienia 185—191°C.W analogiczny sposób stosujac 6,2 g etoksyorto- octanu trójetylowego otrzymuje sie l-(etoksymety- lo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepine o tempei^aturze topnienia 161—165°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); a sto¬ sujac 4,9 g (dwumetyloamino)-ortooctanu trójmety- lowego otrzymuje sie l-[(dwumetyloamino)-metylo]- -6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepine o temperaturze 165—166°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad II. Roztwór 2,84 g 2-hydrazyno-5- -fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 5,9 g benzyloksyoctanu etylowego w 50 ml szesciometylo- fosforotrójamidu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 140°C. Nastepnie zateza sie pod próznia, a pozostalosc rozdziela sie w war¬ stwach chlorku metylenu i wody. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukla¬ du octan etylowy — eter naftowy. Otrzymana l-(benzyloksymetylo)-6-fenylo- 8 -chloro- s -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 162—164°C.W analogiczny sposób stosujac 6,3 g 3-benzylo- ksypropionianu metylowego otrzymuje sie l-(2-ben- zyloksyetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 115—179°C (z ukladu octan etylowy — eter nafto¬ wy); a stosujac 4,0 g (dwumetyloamino) octanu ety¬ lowego otrzymuje sie l-[(dwumetyloamino)-metylo]- -6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepine o temperaturze topnienia 165—166°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad III. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II, na drodze reakcji 3,20 g (0,01 mola) 2-hy- drazyno-5- (o-chlorofenylo) -7-chloro-3H- [1,4] -ben¬ zodwuazepiny z 6,7 g (p-metoksybenzyloksy)-cctanu etylowego otrzymuje sie l-[(p-metoksybenzyloksy)- -metylo] -6- (o-chlorofenylo) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze top¬ nienia 200-^203°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); a na drodze reakcji 3,03 (0,01 mola) 2-hy- drazyno-5- (o-fluorofenylo) -7-chloro-3H- [1,4] -ben¬ zodwuazepiny z 6,7 g (p-metoksybenzyloksy)-octanu etylowego otrzymuje sie l-[(p-metoksybenzyloksy)- -metylo] -6- (o-fluorofenylo)-8-chloro- 4H -s-triazolo [1,5-a] [1*4] benzodwuazepine o temperaturze top¬ nienia^ 163,5—165°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Substraty wytwarza sie w nizej podany sposób: a) Do roztworu 12,85 g (0,04 mola) 1,3-dwuwodo- ro-5-(o-chlorofenylo)-7-chloro -2H- [1,4] -benzodwu- azepinotionu-2 w 120 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie porcjami 2,18 g (0,044 mola) 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Po uply¬ wie 10 minut do mieszaniny reakcyjnej w tempe¬ raturze 25—30°C wkrapla sie roztwór 7,3 ml. (0,044 mola) siarczanu dwumetylowego w 20 ml dwume¬ tyloformamidu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej, chlodzi do temperatury 0°C i zadaje 37 ml In lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna zadaje sie octanem etylowym, otrzymany roztwór przemywa sie do odczypu obojetnego woda i nasyconym ioz- twcrem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie z u- kladu octan etylowy — eter naftowy, przy czym otrzymuje sie 2-(metylotio) -5- (o-chlorofenylo) -7- -chloro-3H- [1,4] -benzodwuazepine o temperaturze topnienia 121—123°C.W analogiczny sposób, stosujac 12,19 (0,04 mola) l,3-dwuwodoro-3-(o- fluorofenylo)-7-chloro-2H- [1,4] -benzodwuazepinotion-2 otrzymuje sie 2-(metylotio) -5-(o-fluorofenylo)-7-ehloro~3H- [1,4] -benzodwuaze- pine, której nie krystalizuje sie i stosuje dalej w postaci surowego produktu. b^ 6,71 g (0,02 mola) 2^(metylotio)-5-(o-chlorofeny- lu) 7-chloro-3H- [1,4] -benzodwuazepiny i 100 g wo- dzianu hydrazyny ogrzewa sie w 500 ml metanolu w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór reakcyjny za¬ daje sie woda, a wydzielony produkt reakcji eks¬ trahuje sie chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo- wym i zateza, otrzymujac jako pozostalosc surowa 2-hydrazyno-5- (o-chlorofenylo) -7-chloro -3H- [1,4] -benzodwuazepine, która bezposrednio poddaje sie dalszej obróbce.W analogiczny sposób, stosujac 6,38 g (0,02 mola) £5 2-metylotio-5-(o-fluorofenylo)-7-chloro-3H-[l,4]-ben- zodwuazepiny otrzymuje sie 2-hydrazyno-5-(o-fluo- rofenylo)-7-chloro-3H-[l,4]-benzodwuazepine.Przyklad IV. 25 g l-(benzyloksymetylo)-6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- 40 azepiny rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego lodowatego, a roztwór zadaje sie 170 ml 48% roz¬ tworu wodnego kwasu bromowodorowego. Miesza¬ nine ogrzewa sie w temperaturze 80°C, chlodzi do temperatury 5°C, mieszajac doprowadza stezonym 45 lugiem sodowym odczyn roztworu do wartosci pH = 6 i zadaje woda oraz chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa ja na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy ja nad siarczanem sodowym i zateza. Pozo- 50 stalosc rozpuszcza sie w ukladzie octan etylowy — metanol (9:1), roztwór saczy sie przez kolumne wypelniona 150 g zelu krzemionkowego (firmy Merck R, o wielkosci uziarnienia 0,05—0 2 mm) a kc* lumne eluuje sie ukladem octan etylowy — meta- 55 nol (od 9:1 do 7:3). Eluat zateza sie, a pozostalosc krystalizuje sie z ukladu octan etylowy — eter, otrzymujac 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 210—211°C. eo Analogicznie, stosujac 5 g l-(benzyloksymetylo)- -6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepi¬ ny w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 35 ml 48% wodnego kwasu bromowodorowego podczas 105-minutowej reakcji, otrzymuje sie 6-fenylo-4H-s- 65 triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol o9 92 991 temperaturze topnienia 205—206°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad V. Roztwór 3,0 g l-[(p-metoksy- benzyloksy)-metyk] -6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w 30 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w temperaturze 25°C zadaje sie 24 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodo- rowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu minut, zobojetnia ja nastepnie 30% roztworem lugu sodowego i ekstrahuje ja chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanern sodowym i zateza. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z ukladu octan etylo¬ wy — eter naftowy otrzymuje sie 6-fenylo-8-chlo- ro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-me- tanol o temperaturze topnienia 209—211°C.Analogicznie, stosujac 3,23 g l-[(p-metoksybenzy- loksy)-metylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w temperaturze °C w ciagu 55 minut, otrzymuje sie 6-(o-chloro- fenylo) -8- chloro- 4H -s- triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 235—237°C (z ukladu octan etylowy — eter nafto¬ wy); stosujac 3,12 g l-[(p-metoksybenzyloksy)-mety- lo] -6- (o-fluorofenylo)-8-chloro-4 H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w temperaturze 20°C i w cia¬ gu 15-minutowej reakcji, otrzymuje sie 6-(o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 195—197°C (z ukladu octan etylowy — eter nafto¬ wy).Przyklad VI. Roztwór 0,5 g 6-fenylo-8-chlo- ro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-me- tanolu w 1 ml metanolu i 1 ml acetonu w tempera¬ turze 25°C zadaje sie 0,18 ml 70% kwasu nadchlo¬ rowego. Calosc pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C, wydzielone krysztaly odsacza sie na nuczy i przekrystalizowuje je z ukladu meta¬ nol— aceton. Otrzymany nadchloran 6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepinc- -1-metanolu ma temperature topnienia 247—250°C.Krysztaly zawieraja równcmolowa ilosc acetonu. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe jedno- lub dwuarylometoksylo- wa, grupe dwualkiloaminowa, N-alkiloaralkiloami- nowa lub dwuaralkiloaminowa, w których rodniki alkilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla, a rod¬ niki aralkilowe po 7—9 atomów wegla, grupe poli- metylenoiminiowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, które to grupy cykliczne moga byc podstawione nizszymi rodnikami alkilowymi i wykazywac lacznie z podstawnikami co najwyzej 10 atomów wegla, a pierscienie B i C moga byc podstawione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trójfluorometyIowymi, alkilowymi lub al- koksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym' wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a pierscienie B i C moga byc podstawione jak wy¬ zej podano, poddaje sie reakcji z kwasem karbo- ksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 ma znaczenie podane wyzej dla R2, A ma wyzej poda- 5 ne znaczenie, lub z jego reaktywna pochodna funk¬ cyjna i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze io jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3 stosuje sie nizszy ortoester al¬ kilowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego 15 o ogólnym wzorze 3 stosuje sie nizszy ester alki¬ lowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z nizszym ortoestrem alkilowym kwasu karbo- 20 ksylowego o ogólnym wzorze 3 w srodowisku metanolu lub etanolu wobec dodatku 1—3% objetosciowych kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z nizszym estrem alkilowym kwasu karboksylowe¬ go o ogólnym wzorze 3 w srodowisku N,N,N',N', 6. N",N" — szesciometylofosforotrójamidu w tempera¬ turze 130—180°C. 30
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 2-hy- drazyno-5-fenylo-7-chloro -3H- [1,4] -benzodwuaze- pine.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 2-hy- drazyno-5-(8-chlorofenylo)-7-chloro-3H- [1,4]-benzo- dwuazepine.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 2-hy- 40 drazyno-5-(o-fluorofenylo)-7-chloro -3H- [1,4] -ben- zodwuazepine.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas benzyloksyoctowy lub jego reaktyw- 45 na pochodna funkcyjna.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas 3-benzyloksypropionowy lub jego re¬ aktywna pochodna funkcyjna. 50
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas metoksyoctowy lub jego reaktywna pochodna funkcyjna.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas etoksyoctowy lub jego reaktywna pochodna funkcyjna.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto- 60 suje sie kwas (dwumetyloamino)-octowy lub jego reaktywna pochodna funkcyjna.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas (p-metoksybenzyloksy)-octowy lub je- 65 go reaktywna pochodna funkcyjna.11 92 991 12
15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylowa, a pierscienie B i C moga byc podstawione chlo¬ rowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trój- fluorometylowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a pier¬ scienie B i C moga byc podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 oznacza grupe jednoarylometoksylowa lub dwuarylometo- ksylowa, a A ma wyzej podane znaczenie, lub z je¬ go reaktywna pochodna funkcyjna, otrzymany pro¬ dukt reakcji rozszczepia sie do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas benzyloksyoctowy lub jego reaktyw¬ na pochodna funkcyjna.
17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas 3-benzyloksypropionowy lub jego re¬ aktywna pochodna funkcyjna.
18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie kwas (p-metoksybenzyloksy)-octowy lub jego reaktywna pochodna funkcyjna.
19. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze rozszczepienie produktu reakcji prowadzi sie za po¬ moca kwasu chlorowcowodorowego w srodowisku kwasu octowego.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako kwas chlorowcowodorowy stosuje sie kwas bromowodorowy. <£& .CH-&, NH2 HzórZ S Ri- A-C x 0 OH HzórS OZGraf. Zam. 1102 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL