SU564813A3 - Способ получени производных индолохинолизина или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛОХИНОЛИЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Иэофетение отнооттс  к новому способу получени  иовых производных иидолохииолизииа или их солей, обладающих ценными фарликологаческими свойствами.

Указанные свойства позвол ют предполагать возможность применени  их в медицине.;

Известны производные 1 - дизамещешюго иидолохииолизина, обладающие денными фарлецевтаческими свойствами.

Способ получени  этах соединений заключаетс  в том, что соответствующие производные гексагидроиндолохинолизина подвергают взаимодействию с прсжзводнымиакриловой кислоты Ц, 2.

Однако зтот способ непригоден дл  введеик  заместител  в положение 1 индолохинолизидинового кольца, в котором метиленова  группа, присоединенна  к атому углерода кольца, св зана с остатком боковой цепочки через атом кислорода.

Предпагаемый способ получени  производньрс индолохииолизииа общей форщпы

axi (I)

Bii-fHi

где RI - водород, Ci-C4 - алканоил или замещенный или незамещенный бензоил;

,-C4 - алкил, или их солей заключаетс  в том, что соединение общей формулы

где RI имеет указанные выще значени , подвергают взаимодействию с формальдегидом при 80-250°С и полученное соединение формулы 1, где RI - водород, выдел ют или адалируют дл  получени  соединени  формулы 1, где HI - алканоил или бензоил, образовавщийс  продукт при необходимости шдролизуют. и выдел ют целевые продукты в виде соли или основани .

Формальдегид обычно берут в виде параформальдегида с 1,5-3 - мол рным избытком по отношению к количеству исходного соединени , с которым он реагирует.

Реакцию предпочтительно провод т при 160-170° С в течение 3-5 час.

а

Дл  синтеза соединений формулы где RI ацил , соединени  формулы Г, где RI - водород, ацилируют подход щим агентом, например ангидридом алифатической карбоновой кислоты, таким, как yjicycHbffl или пропионовый ангидрид, замещепной ароматической карбоновой кислотой, такой , как бензойна  кислота, и их галоидангидридом , таким, как триметоксибензоилхлорид.

Количество ацилирующего агента зависит от активности исходного соединени  и может составл ть 1-10, предпочтительно 1-5 моль на 1 моль исходного соединени . При ихлюльзовании значительного избытка жидкого ацилирующего агента последний может служить одновременно и растворителем .

Дл  ускорени  ацилировани  к реакционной смеси может быть добавлен катализатор, например йод. Когда в качестве ацилирующего агента используют свободную кислоту, к реакционной смеси предпочтительно добавл ют дегидратирующий агент, например дициклогексилкарбодиимид. Может быть добавлен также и акцептор кислоты, например третичное органическое основа1ие, такое, как пиридин и триэтиламин.

Ацилирование обычно провод т в присутствии растворител , например избытка ацилирующего агента, такого, как пропионовый ангидрид, или третичного органического основани , например пиридина, а также в присутствии инертного органического растворител , например диметелформамида (ДМФА).

Дл  проведени  ацилировани  преилтущественно используют безводные растворители.

Гидролиз соединений формулы I, в кцторых R ацил,1 провод т в присутствии кислоты или основани .

Свободные основани  формулы могут быть переведены в соли с помощью фармацевтически приемлемых минеральных или органических кислот.

Из солей после обработки основанием могут быть выделены соединени  формулы Т в виде свободных оснований.

Соединени  формулы I содержат асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных оптически активных изомеров и рацематов. Индивидуальные оптически активные изомеры могут быть выделены известным способом на любой стадии синтеза, например после получе1ш  соединений форщлыТ, где Rj - водород . В этом случае дл  ацилировани  используют оптически актив1П)1е изомеры.

В примерах 1-6 ИК-спектр с}шмают в таблетках бромистого кали .

П р и м е р 1. 1 - Гидрокснметил - 1 - этил 1 ,2,3,4,6,7 - 12, 12в октагидроивдоло - 2,3-а -хинолизин .

10,0г (28;5ммоль) 1 - этил - 2,3,4,6,7,12 -гексагидроиндоло - 2,3,--а - хинолизинперхлората раствор ют в 100 мл ,ш хлорметана, в атмосфере

аргона при непрерьшном перемешивании добавл ют к раствору 75мл дистиллировагшой воды и 2 н. едкого натра, перемешивают 10 мин, отдел ют органическую фазу, сущат ее над безводным карбонатом кали  и фильтруют. Фильтрат концентрируют . в вакууме в атмосфере аргона до объема 15 мл, добавл ют 2,0 г (66,8 ммоль) параформальдегида, упаривают растворитель в вакууме и нагревают остаток при 160°-170°С (температура бани) в течение 4 час в закрытом сосуде.

Полученное стеклообразное вещество раствор ют в гор чем метаноле, охлаждают, выдерживают в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают метанолом и получают 4,15 г белых кристаллов , т.пл. 232-234°Сс После перекристаллизации из дес тикратного объема метанола выход 3,45 г , (42,7%) т.пл. 235-236° С.

Вычислено,%: С76,02; Н8,51; N9,85.

Ci8H24N20.

Найдено, %: С 76,16; Н8,61; N10,18. ИК - спектр, 3380 (индольна  - NH); 3140-2980 (ОН).

ЯМР- спектр (ДMCO-d6 т-0,7 (1Н,индольна )

-NH); 2,60-3,20 (4Н, ароматические протоны); 4,33 (1Н, ОН); 6,52 (Ш в положего1и анелл тщи),

П р и м е р 2. 1 - Апетоксиметил - 1 - этил -1 ,2,3,4,6,7 - 12, 12в - октагидроиндоло - 2,3- а -хчнолизин .

2,50 г (8,82 моль) 1 - гидроксиметил - 1 - этил -1 ,2,3,4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - 2,2 - а} хинолизина раствор ют в 15 мл уксусного ангидрида , выдерживают трое суток при комнатной температуре, упаривают в вакууме, переменивают маслообразный остаток с бикарбонатом натри , отфильтровьшают осадок, промывают его водой, сущат и перекристаллизовьшают сначала из водного метанола, а затем из метанола. Получают

1.75г (61,2%) блест щих кристаллов, т.пл. 96-97°С .

Вычислено, %: С 73,59; Н 8,03; N 8,58.

C oHjgNzOa.

Найдено, %: С 73,59; Н8,06; N 8,66.

ИК - спектр, 3370 (индольна  NH); 1720 (-С-О)„

ЯМР - спектр (ДМСО - d), т:2,40-3,02 (4Н, ароматические протоны); 5,62 (2Н, СНз-CO-CHj- ); 6,51 (1Н, в положении апелл ции);

7.76(ЗН, СНз-СО-).

При м е р 3. 1 - Пропионилоксиметил - 1 - этил-1 ,2,3 - 4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - 2,3 - aj

-хинолизин.

К раствору о,50йодав 100 мл пропионового ангидрида небольшими порци ми добавл ют 3,0 г (10,5 ммоль) 1 - гидроксимешл - 1 - этил Ч ,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндоло - 2,3 - а -хинотшзина до образова}ш  красного раствора, выдерживают 15 мин при 50° С в вод ной бане и 16 час при комнатной температуре, вььмивают на лед, подщелачивают 40%-ным едким натром (р11