NO137999B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre - Google Patents

Description

Foreliggendeoppfinnelseangår en analogifremgangsmåte

ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurfurylestere av 6-(o-aminofenylacetamido)-penicillansyre av generell formel:

hvori R^og R^, som kan være like eller forskjellige, hver beteg-

ner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller syreaddi-sjonssalter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 6-fenylacetamidopenicillansyreoxofurylester av generell formel:

omsettes med et fosforhalogenid under dannelse av en iminohalo-genidforbindelse som omsettes med en lavere alkohol under dannelse av en iminoetherforbindelse, hvorefter iminoetherforbindelsen om-

settes med fenylglycylkloridhydroklorid, og den erholdte addisjonsforbindelse behandles med vann eller alkohol og om ønsket overføres de dannede forbindelser til et syreaddisjonssalt med en farmakologisk akseptabel syre.

Når forbindelsene som fremstilles ifølge .denne oppfin-

nelse administreres oralt, absorberes de lett av tarmene og^ y^iser antibakteriell aktivitet ved splitting av esterbindingene_ i,krop-

pen.

Selvom 6-(a-aminof enylacetamido) penicillansyren • (tieref-ter kalles syren "ampicillin") er velkjent som et semi-syntetisk penicillin som kan administreres oralt, er absorpsjonsgraden ved oral administrering ikke tilstrekkelig god, og følgelig har det vært ønsket å øke mengden av absorbert ampicillin ved oral administrering. Som ampicillinderivater som oppfyller dette ønske er acyloxymethylesteren av ampicillin, spesielt pivaloyloxymethyles-teren av ampicillin (herefter kalles esteren "pivampicil-lin")

blitt utviklet [belgisk-patent nr. 721.525 og Jour. Med. Chem., 13, 607 - 612 (1970)].

Det er blitt anført at den ovenfor angitte -acyloxymethylester absorberes i tarmene og hydrolyseres enzymatisk under dannelse av formaldehydet og syren, og viser antibakteriell aktivitet som ampicillin. Således var problemet med å øke absorpsjonen av ampicillin ved oral administrering i det minste delvis løst ved oppdagelsen av acyloxymethylesteren av denne, men denne acyloxymethylester har ikke fått noen praktisk anvendelse som medisin på grunn av at hepatotoksisitet uheldigvis er funnet ved toksikolo-gisk undersøkelse (Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, sider 442 - 454, spesielt side 453). Der angis intet i denne pub-likasjon om årsaken til hepatotoksisitet, men det har hittil vært kjent at formaldehyd viser høy toksisk aktivitet (ca. 50 ganger) sammenlignet med de andre aldehyder som har molekylvekt større enn formaldehyd [Chemical Abstracts, 45, 482th (1951) og ibid., 55, 8653d (1961)], og det har også en dårlig innflydelse på leveren [Biochem. Pharmacol., 16, 1533 - 1537 (1967)]; Chemical Abstracts, 69, 5809x (1968); og[Biochem. Jour., 111, 665 - 678 (1969)]. Ved vurdering av disse fakta er det iakttatt at grunnen til hepatotoksisitet skyldes frigitt formaldehyd fra acyloxymethylesteren i kroppen, og det er oppdaget - som et resultat av undersøkelser over de lettabsorberende derivater av ampicillin som ikke vil frigi formaldehyd i kroppen at de nye oxofurylesterforbindelser av den ovenfor angitte generelle formel V lett absorberes i tarmene ved oral administrering, og omdannes til ampicillin ved at deres esterbindinger enzymatisk splittes i blodet under frembringelse av antibakteriell aktivitet.

Der er ikke tidligere blitt anført at oxofurylestrene viser gode absorpsjonsegenskaper i tarmene ved oral administre ring og gir en høy konsentrasjon i blodet tiltross for den store forskjell i struktur mellom denne og den kjente acyloxymethylester.

Det er ganske klart at på grunn av den kjemiske struktur vil oxofurylesteren ikke frigi formaldehyd eller lignende aldehyder i kroppen, og dette er et av de viktige trekk ved foreliggende oppfinnelse. Ennvidere er forbindelsene som fremstilles ifølge denne oppfinnelse stabile overfor 3-lactamase, hvilket er et annet viktig trekk.

Følgelig løses det ovenfor angitte problem, nemlig å tilveiebringe derivater av penicillin uten toksiske egenskaper,

og som viser gode absorpsjonsegenskaper i tarmene ved oral administrering.

De nye forbindelser fremstilles ved å anvende som ut-gangsmateriale den nye oxofurylesterforbindelse av generell formel II, som kan fremstilles ved å omsette et alkalimetallsalt av benzylpenicillin med oxofurylhalogenidet av generell formel:

hvor X er et halogenatom, og hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger.

Y-klor-y-butyrolacton kan eksempelvis fremstilles ved

å omsette succinyldiklorid og tri-n-butyltinnhydrid (Bu^SnH) fulgt av destillasjon [Jour. Org. Chem., 25, 284 - 285 (1960)].

Den generelle fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser beskrives nærmere i det etterfølgende: Oxofurylesteren av benzylpenicillin omsettes med et fosforhalogenid i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin. Eksempler på anvendbare inerte oppløsningsmidler er toluen, kloroform, diklormethan, diklorethan, triklorethylen, etc. Som det tertiære amin kan anvendes pyridin, N,N-dimethyl-anilin, triethylamin, etc, men anvendelse av aromatiske aminer slik som N'N-dimethylanilin er spesielt foretrukket. Som fosforhalogenid kan anvendes f osf orpentaklorid, f osf orpentabromid, etc, og fosforpentaklorid er spesielt foretrukket.

Eksempelvis utføres reaksjonen under avkjøling, fortrinnsvis til temperaturer på fra 0 til -30°C når fosforpentaklorid anvendes. Mengden av tertiært amin er fortrinnsvis 3 - 5-mol pr. mol fosforpentaklorid. Der foretrekkes også å anvende fosfor- . halogenidet i svakt overskudd overfor utgangsmaterialet.

Den erholdte iminohalogenforbindelse omsettes derefter uten å isoleres fra reaksjonsproduktet, med en lavere alkohol under dannelse av en iminoether. Som lavere alkohol "kan anvendes en lavere alifatisk alkohol slik som methanol, ethanol, propanol, etc. Der foretrekkes å anvende et svakt overskudd av den lavere alkohol i forhold til utgangsmaterialet, og også å utføre reaksjonen ved praktisk talt den samme temperatur som ved den foregående reaksjon.

Det erholdte produkt omsettes derefter med fenylglycylkloridhydroklorid.

Der foretrekkes å tilsette fenylglycylkloridhydroklori-det til en oppløsning inneholdende iminoetheren i ekvimolar mengde eller i svakt overskudd i forhold til iminoetherforbindelsen og utføre reaksjonen ved en temperatur praktisk talt lik den som ble anvendt ved de foregående reaksjonstrinn. For å få reaksjonen til å forløpe glatt foretrekkes også å tilsette et tertiært amin slik som pyridin, N,N-dimethylanilin, etc. til reaksjonssystemet.

Den erholdte addisjonsforbindelse behandles derefter med vann eller alkohol. Vannbehandlingen kan utføres samtidig med isolering av det ønskede materiale. Dvs. at vann eller en mettet vandig oppløsning av natriumklorid tilsettes til reaksjonsproduktet, og at derefter det dannede vandige lag separeres fra det organiske oppløsningsmiddellag. Det organiske oppløsnings-middellag dehydratiseres derefter og konsentreres under redusert trykk, og det derved dannede oljeaktige residuum oppløses i vann. Oppløsningen vaskes derefter med en lavere alkylester av eddik-syre, methylisobutylketon, etc, og efter utsaltningsbehandling av oppløsningen ekstraheres det oljeaktige eller krystallinske bunnfall med et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som ethylacetat, diklorethan, etc. Ved å utsette ekstraktet for konsentrering og omkrystallisasjon efter kjente metoder erholdes hydrokloridet av det ønskede materiale av formel V som krystaller.

Ved å behandle det ovenfor erholdte ekstrakt med en vandig opp-løsning av et svakt basisk materiale slik som natriumbicarbonat og derefter utsette ekstraktet for konsentrering eller omkrystallisasjon efter kjente metoder, kan det ønskede materiale av formel V isoleres.

Det derved erholdte isolerte materiale kan omdannes til et salt av en annen syre om ønskes.

De forskjellige trinn ved fremstilling av ile nye forbindelser kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

I de ovenfor angitte formler har R 1 og R 2 de ovenfor angitte betydninger, og X er et halogenatom.

Eksempler på lavere alkylgruppe representert ved substi-tuentene R 1 og R 2 i forbindelsene som fremstilles ifølge denne oppfinnelse innbefatter en methylgruppe, en ethylgruppe, en isopropyl-gruppe, en n-butylgruppe, en tert.-butylgruppe.

Resultater av undersøkelser over konsentrasjonen av for-bindelsen i blodet når denne ble administrert oralt er gitt i den etterfølgende tabell sammen med resultater erholdt med ampicillin og pivampicillin.

Ampicillin-tri-hydrat, pivampicillin-hydroklorid-mono-hydrat og hydrokloridet av en forbindelse fremstillet ifølge denne oppfinnelse ble administrert oralt til rotter (handyr, 5 rotter i hver gruppe) i en mengde på 20 mg/kg som ampicillin,og 1/2 time efter ble blodprøver tatt, og konsentrasjonen av ampicillin i blod-plasma målt. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell:

Eksempel

a) Efter suspendering av 6,17 g benzylpenicillin-kalium og 0,4 g vannfritt kaliumbicarbonat i 30 ml dimethylformamid ble 2,0 g

5-klor-Y-butyrolacton tilsatt til suspensjonen under omrøring ved

romtemperatur i løpet av 30 minutter, og blandingen ble ytterligere omrørt 5 timer-ved romtemperatur. Efter at reaksjonen var' forløpt,

ble reaksjonsblandingen dispergert i isvann i hvilket ethylacetat

var blitt tilsatt. JIthylacetatlaget ble gjenvunnet, vasket med 5 %'s -vandig'oppløsning -av natriumbicarbonat og derefter med vann og tørket"over vannfritt natriumsulfat. Ved avdestillering av opp-løsningsmidlet fra ethylacetatoppløsningen ble 5 g gult, oljeaktig benzyl-penicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester erholdt.

Infrarødt absorpsjonsspektrum:

YNH: 3350 cm"<1>' (-NH), yCO: 1800 - 1770 cm"<1>

bredt (lacton, Ø-lactam, ester),

yC = 0: 1665 cm<-1>(amid).

b) Efter oppløsning av-~4,9-g benzyipenicillin-5-oxo-tetra-hydro-2-furylester i 49 ml diklorethan ;ble 4,81 ml N,N-dimethyl-anilin tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble avkjølt til -25°C. Derefter ble 2,69 g fosforpentaklorid tilsatt til oppløs-ningen, og blandingen ble omrørt 1 time og 40 minutter ved -25°C -5°C. Derefter ble der ved dråpevis Itilsetning av 4 7 ml methanol til blandingen ved samme temperatur som ovenfor og under omrøring av blandingen i ytterligere 3 timer erholdt en oppløsning inneholdende iminoetherforbindelsen. Efter 'tilsetning av 8,02 ml N,N-di-methylanilin til oppløsningen ble 2,82 gD(-)-a-fenylglycylkloridhydroklorid tilsatt litt efter litt tiil blandingen under omrøring og i løpet av 1 time ved -25°C -5°C. ' Derefter ble blandingen om-

i

rørt 2 timer ved samme temperatur som ovenfor angitt. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved -25°C.

Til reaksjonsblandingen blé tilsatt 23 ml vann, og efter omrøring 30 minutter ved 0°C ble perlitt

tilsatt til blandingen; og denne ble filtrert. Fil-tratet fikk stå under dannelse av et vandig lag og et organisk lag. Produktet i det organiske lag ble ekstrahert to ganger, hver gang med 10 ml vann, og de erholdte ekstrakter ble kombinert med det vandige lag.

Den således erholdte vandige oppløsning ble vasket med diklorethan, oppløsningens pH ble justert til 7 ved tilsetning av natriumbicarbonat, og produktet i oppløsningen ble derefter ekstrahert med diklorethan. Diklorethanekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og derefter konsentrert under redusert trykk ved lav temperatur. Når 5 ml ethylacetat ble tilsatt til det oljeaktige residuum, ble dette krystallisert ut. Efter ytterligere tilsetning til blandingen av 20 ml ether og av-kjøling av blandingen, ble krysfcailene gjenvunnet ved filtrering, og ga 2,7 g hvite, nålformige krystaller av ampicillin-5-oxo-tetra-hydro-2-furylester med smeltepunkt 181 - 182°C (spaltning).

2,1 g ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester ble opp-løst i methylenklorid, oppløsningen ble kjølt til 0°C og ca. 1,5 ml isopropylalkohol mettet med hydrogenklorid ble dråpevis tilsatt oppløsningen under omrøring for å justere oppløsningens pH til 3.

Ved ytterligere omrøring 10 minutter og derefter tilsetning av 30 ml ether til blandingen ble krystallene utfeldt. Krystallene ble gjenvunnet ved filtrering, og ga 2,2 g hvite, pulver-formige krystaller av ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester-hydroklorid med sm.p. 144 - 146°C (spaltning).

Infrarødt absorpsjonsspektrum:

YNH,<+>: 3200 cm<-1>, yNH* : 2700 - 2600 cm<-1>, ;-1 ;YC =0: 1800 - 1760cm<-1>bredt (+-lactam, lacton, ester)YC = 0: 1685 cm<-1>(amid). ;Elementæranalyse som: C2oH23°6N3S*HC^-:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme oxo- . furylestere av 6(a-aminofenylacetamido)-penicillansyre av generell formel: i

   hvori R og , som kan være like eller forskjellige, hver betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller syreaddisjons-salter derav,karakterisert vedat 6-fenylacetamidopenicillansyreoxofurylester av generell formel: v

   omsettes med et fosforhalogenid under dannelse av en iminohalogenid-forbindelse som omsettes med en lavére alkohol under dannelse av en iminoetherforbindelse, hvoretter,iminoetherforbindelsen omsettes med fenylglycylkloridhydroklorid, og den erholdte addisjonsforbindelse behandles med vann;eller alkohol, og om ønsket overføres de dannede forbindelser til et syreaddisjonssalt med en farmakologisk akseptabel syre.<1>