SU511011A3

SU511011A3 - Способ получени производных пенициллина

Info

Publication number: SU511011A3
Application number: SU1728775A
Authority: SU
Inventors: Бущко Ошчапович Ирена; Цещляк Ежи
Original assignee: Институт Антибиотиков (Инопредприятие)
Priority date: 1970-12-22
Filing date: 1971-12-21
Publication date: 1976-04-15
Also published as: JPS538718B1; PL79157B1; GB1312030A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА где R и R имеют указанные выше значени , под вергают взаимодействию с амином общей формулы где R и R имеют указанные выше значени , и полученные амидиновые производные пениидллинов общей формулы I выдел ют затем в виде кислот-или их солей известными способами. В качестве хлорирующих агентов дл получени имидохлоридов используют tClj, РС1з, РОС1э, SOC ( СОСОз ИЛИСОС12, преимущественно PCIs. Взаимодействие пеншщллинов с хлорирующими агентами провод т при температуре от -50 до +20° С, преимущественно от -30 до 0°С. В качестве безводных органических растворителей, несмешивающихс с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бензол, толуол, дизтиловый эфир, хлороформ, этилацетат. В качестве третичных аминов используют пиридин, хинолин, изохинолин, N г алкилпиперидин, N - алкилморфолин. В качестве первичных аминов общей формулы IV используют общие алкиламины, преимущественно метиламин, зтиламин, пропиламин, бутиламин, гексиламин , а также ашщиклические амины, преимущественно циклометиламин, циклогексиламин, или ароматические амины, преимущгственно анилин, толуидин, или аралкиламины, преимущественнр бешиламин. В качестве вторичных аминов общей .формулы IV используют диметиламин, диэтилами)н, диэганоламин, этилизопропиламин, а также циклические амины, преимущественно N-метилциклопенталамин , N - мети щиклогексиламин, замещенный ;, или незамещенный пирролидан, морфолин, пиперидин , гексаметиленимин, гептаметиленимин; или аралкиламины, преимущественно N - метилбензиламин . Аммонозиз Имидохлоридов общей формулы III провод т при температуре от -50 до +50° С, праймущественно от-30 до+10С. Соединение общей формулы 4 вьщел ют в виде солей с неорганическими или органическими кислотами , преимущественно хлористоводородной, фосфорной , и - толуолсульфоновой, лимонной, щавеле вой, винной кислотами. Пример. К раствору 7,5 г (0,02 моль калийной соли 6 - (фенилацетамидо) - пенициллановой кислоты в 70 мл сухого хлористого метилена прибавл ют 2,4 мл (0,03 моль) пиридина и 3,5 мл (0,028 моль) триметилхлорсилана и перемещивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до -20° С, прибавл ют 4,3 мл (0,053 моль) пиридина, затем вливгют по капл м в раствор 4,6 г (0,022 моль) PCIs в 90 мл хлористого метилена и перемеипшают в течение 30 мин при 0°С. Затем охлаждают до -40° С и вливают по капл м 8,7 мл (0,08 моль) бензиламина и продолжают перемешивание 0,5 ч. Реакциош1ую смесь промывают водой и концентрируют до получени сухой массы. Сырой продукт очищают методом хроматографировани . Получают 3,86 г чистой 6 - (N - бензилфенилацетамидино ) - пенициллановой кислоты, то есть 45,5 % от теоретического выхода. Найдено, %:N 10,08. CjsHjsNsSOs. Вычислено, %: N 9,92. П р и м е р 2. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - бензилфеноксиацетамидино ) - пенициллановую кислоту, использу 6 (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и бензиламин. Найдено, %: N 9,64 C23H2sN3S04. Вычислено, %: N 9,56. П р и м е р 3. По списанной в примере 1 методике получают 6 - (N - l ,5 - пентиленфеноксиацетамиДино ) - пенициллановую кислоту, использу 6 - (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и пиперидин. Найдено, %: N 1P,05. C2iH27N3SO4 Вычислено, %: N 10,06. П р и М е р 4. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - бензилдифенилацетамидино ) - пенициллановую кислоту, использу калийную соль 6 - (дифенилацетамидо) - пениш1ллановой кислоты и бензиламин. Найдено, %: N 8,38. CjgHzgNsSOj. Вычислено, %: N8,41. Пример 5. По описаной в примере 1 методике получают 6 - (W - фенилдифенилацетамидино ) - пенициллановую кислоту, использу калийную соль 6 - (дифенилацетамидо) пенициллановой кислоты и анилин. Найдено, %:N 8,40.° CasHavNsSOg. : Вычислено, %: N 8,65. П р и м е р 6. По описанной в примере 1 методике получают 6.- (N - фенилфеноксиацетамидино ) - пенищйшановую кислоту, использу 6 (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и анилин. Найдено, %: N 10,07. С22Н2зМз504. Вычислено, %: N9,87. Пример 7. Зг (0,01 моль) п - бутилового зфира 6 - (N - формиламино) - пенициллановой кислоты раствор ют в 20мл СНС1з, прибавл ют 1,1 мл (0,01 моль) N - метилморфолина, охлаждают до -40° С и вливают по раствор 0,085 мл (0,01 моль) COCIj в 5 мл СНС1э и перемепмвают в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают до -40° С, вливают по капл м 2,5мл (0,022 моль) гексаметиленимина и снова .перемешивают в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вак)гуме и остаток раствор ют с 200 мп диэтилового эфира. Продукт извлекают из эфирного раствора 250 мл воды, подкислетюй до рН 3,0. Водный слой подщелачивают до рН 7,5 и экстрагируют снова эфиром. Эфирный экстракт сушат над прокаленным сульфатом натри и после выпаривани эфира олучают п бутиловый эфир 6 (N - 1 , б - гексиленформамидино ) - пешщиллановой кислоты.

Найдено, %: N 11,08.

C.sHjiNsSOs.

Вычислено, %: N 11,02.

П р и м е р 8. По описанной в примере 7 методике используют - нитробензиловый эфир 6 -{N - формиламино) - пенициллановой кислоты и получают и - нитробензиловый эфир 6 - (N - l , б - гексиленформамидино) - пенициллановой кислоты , который превращают в свободную кислоту по известным методам.

Используют 6 - (N l ,б - гексиленформамидино ) - пенициллановую кислоту в виде белых

150-152С; 270 (конц. иголок, т.пл. ШгО).

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных пенициллина щей формулы I

Кч

Ч ,СНз

foH,

.j a/N-C N -СН - СН

5

-СН-СОХ

R СО - Nгде R, R и R - одинаковые или различные, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил с 1-7 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, циклогептил, замещенный или незамещенный фенил , бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтиэтйл; В, кроме того,может быть гетгроциклом, содержащим 5-8 атомов, включа один или два гетероатома в виде азота, кислорода или серы; R и R могут образовывать с атомом азота циклическую систему, содержащую 5-8 атомов, включающих один или два гетероатома в виде азота, кнслородз или серы; X - гидрок сильна группа или группа OR, в которой R - замещенна силильна группа, или замещенна

или незамещенна алкильна , циклоалкильна , арильна , аралкильна , предпочтительно метильна , этильна , пропильна , бутильна , бензильна , l3, /},|3-трихлорэтнльна , метоксиметильт , фенацильиа , п - бромфенащшьна , цианметильна , нитрофенильна ацетоксиметильна , пропионнлокжметильна , пивалоилоксиметильна группа, отличающийс тем, что производные 6 - аминопенициллановой кислоты общей формулы II j

ои.

Tl-CO-NH-CH -СН

СО- N-CH-COORгде R и R имеют указанные выше значени , подвергают взаимодействию с хлорирующими агентами в среде безводных органических растворителей, несмещивающихс с.водой, в присутствии третичных аминов и полученный имидохлорид общей формулы

СН

ll-C-N CH-CH

СО- NОН- COOTl

где R и R имеют указанные выше значени , затем подвергают взаимодействию с амином общей формулы IV15 ч

т,.)нн

где R и R имеют указанные выше значени , с последующим выделением целевых продуктов в виде кислот или их солей известными способами.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве хлорирующих агентов используют PCIsr РС1з, РОС1з, SOCIj (СОСОа или COCIj, преимущественно PCI,.
3.Способ по п, I, отличающийс тем, что взаимодействие с хлорирующими агейтами провод т при температуре от -50до +20° С.
4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве безводных органических растворителей, несмешивающихс с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бензол, толуол, диэтиловый ЭФИР, хлороформ, этилацетат.
5.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве третичных аминов используют пиридин, хинолин, изохинодин, N - алкилпиперидин, N алкилморфолин .
6.Способ по п. 1, отличающийс тем, что аммонолиз провод т при температуре от -50 до +50° С.