SU508201A3 - Способ получени производных морфолина - Google Patents

Description

гд Bj, Rj, ЕЗ 4- каа;и1.

.ныБ значени ;

Z - означает атсм галоида, лапример хлор или бром, алкан-ий.и арексуль:-. фони оксирадккал, например метансулЦюнилокси-или топуол 11,-сульфыпшоксиради. кал.

.Соль соединени  формулы 2 мож-но пучнтъ взаимодействием соедщшли  фср- мулы 2 с сильным ос.новаииэм, HajjpHMsp, щелочного метал; й или с его амидоМ; птзи Гидридом, например с гидридом латри ,,

Процесс можно вести в среде разбавител  или растворител , например в среде |аиметилформамида,. дкметилсульфоксида, диоксана или дйметоксиэтана, при п звы ценной температуре, например до 150С,

В случае, когда Rj  вл етс  aiu-Hio-i, оаобеино пригодным анлдетс  ацетил,

Наиболее предпочтительны значени  л-т .-,

, представл ющего алкил с 1-6 углеродными атомами, такие как метил, STKJI, И-пропил или изопропил. Если Sj И. Т.  вл етс  галоидом то желательно фтором или хлором, если Й или представл пот собой алкил с 1-4 атомами углеро а. го Предпс чтите льны значени  - метил, атил,

Н -пропил или Н -бутил,

К предпочтительной группе соединезЕи : формулы 1 откос тс  те, у которьйг, -it, ,

из и Ид представл ют водород а Из означает хлор или метокси. метилтко- ли трифторметильную группу,

Соответствующими сол ми производных морфотгшза  влшотс , например, хлоргидрат, бромгндрат, фосфат, сзтьфат,, нитрат, ацетат , оксалат, метанеульфонат. л -толуоЛ сульфонат, тартрат, малеат; глюконат или резинат

Следует отметит, что уасазш-гные произвош Ь е мор1)олина обладают ассчметрическим атомом углерода, отмеченнь м звездочкой в формуле 1, поэтому нодобное со-единенке быть выделено в видь рацемата и двух оптически активных изОаМеров- Соединени  в В1ше рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры извест;|1ыми способами. Разделение клй расщепление можно осуществить, использу  само рацемическое соедшшние или его рацемическое промежуточ1.)ое соединение, примен емое дл  получени  целевого продукта.

Исходное соедзшеьие формулы 3, в котором 2, - 1кьл ft 1-6 атомами углерода, моулсг 0;.-1ть получено, например, реакцией ;ии;1лглц1111ди,ч;увого эдшра с п.пкнльмш-гом с: iK);.-ieny OJ HNn; ацилировли ом иолучелног . - /uoi-ип  хл)р:1цогк.;хл0;-)1лом и замы-

канкекг коль к дл  oopaaoiSiniK 2 аллйлоксикае ,щГ...--еЛГ::; м(:-.йс-/;:.;; -3--Э1аЛакга --; асс.йл;йВ1 н,

Яй ИЙЙЯ ОМИНИЙ гндридоь., ,....:;,7Глг, :,.:.

CTvfennjaoTi, а

1з6 Па;:: v,..j; -4-;;: ;;;;::гг;-: ;

41 ь   ./ - ;Гл;...

фторме л ;;,;:;;;:;:: ,.:,.:,. ч

толуол..-К: .:-;/..,;;: :,j, :,.;:/ ; ,;лагрегро- ., .. -,;..;; , aaoTS; :/г,Г;, к;;ак;/:ю У-..Л

H-t.fTiг ,--. 1- - .- Y , f II -..

А j V ii-. I- i j:,. ..4V,v:,L. /: ,(;„; J ,,. . ..

pOM едтшго ;: .,/:: Эфирпы: экстракт с-,.;; ;

Трат о6о батыъзу г

хжлоты, подучаю кайГ;

1J

даюп/ 0 ::  iipjs ад)б п:-с:г:.

;ф5-ра до.Т учаЮ ; рекрнсуаллизвди ;; ма ai; ::; ;i.--;p; i4j.cOpivib-:-д к :и:;рг; . :- ;;; .-:;: ).1::..:....,.. Иолс п1;-йу-5мь ;1 3 к;)-:ес-.-:

; - Л«Я-::-.--Г:ТГ :;..-. V. ,...,- .

лиJ: г-f Il THAMOpOOfiMK СКНГвЭИрУлО GrV3 4у;О11иТл. OODaSOvio

Б iaciBcp 98 г ( г. S7 мл) и --пропш а-мина Е. 200 ып этанс ла внос т 134,7 г .лпилглй-хкй лового нри п&рекфэгщшйиий Смесь ;чагр©зают 1в час лри -темнйрат чле Е.цпеки  хС обратль: м ;г.олодильннком) J после Ч8Г-0 растзоритель j; И -пропилами- i::t- оАТЧЛйют,. Uo)774..i-:;,:.f ;;, остатка масло

перегач юу к соопр::::--/:- бЬакийго,, sgnaDjyjO ,, гфи 7й-8о-С/1 мм vi I ,ci,j юлучают l.-a лклокса-З-М пропк ам шо 2- 5:;ропанол.

Раствор 95,2 г Х-аллилокс -З-н .пропи к ламкнс-2-пропаиохш Б смеси 275 мл сухого ЛГетипензслорида и 8О мд триэтиламина охлаждают до - 0°С и п,о капл м в течение 2 час при П . эмешивании в него прили-

вают раствор 4Р ...чл хлорацетилхлоркда в 60 ).лл метиленхпорида. Смесь оставл ют нагревэтьс.  до хомнатлой температурь ( ) и перемешивают 18 дас при указанной температуре, Раствор промывают (2 х

100 мл) 2 н„ сол ной иислотой, затем 100 мл воды и cyiuaT над сульфатом магни . Растворитель отгон ют под вакуумом и получают 112,7 г W «-( 3 алпилокси-2 Н Пропил-- &{. ..-хлорацет амйоксипропил

50 да в виде масла., которое используют без дальнейшей очистки,

Растзор 112,7 г /J ™(3-ал.гшлокси--2оксипропил )- Л- Н -)фопил G( хлорацетами да Е метаноле прил азло-;. к раствору мети56 лата нао/ри , лилученному растворением 13 натри  а 900 мл м:ета 1 ла. Смбсь нагревают перемошлвапик /гри температуре кинони  (с обра ым хо.кодклыпко) D те- ченпе 18 час, ;i.jTei i fiaciBopHTeJii-i отгониЙО юч К (хггьпку |})|ип 1 ;иГ1 400 потм, обi4J

резоз,чзйгуюс51 с;лесь экстрагируют втилаце-татом (1 JC 400 мл, 2 х ,00 мл).

О&ьеди:генные экстракты хфо сыказог во- дсй, сушйт над сульфатен; :-jarj-iiiff,, фильтру lOTs фильтрат упарквшот, Остаьшеес  масло йерегоншог и собирают фракцуаО) Кйп щую

гк-,ст. Получают -4-;; --поопипмореайр ,а 1)ледкйн г

ЕйЮТ К CyCuSj-;-:

нтобь; ре--ь::ил.:.,:/:к ге. По c Kcii4ar-Tiiv 3.&-р

чПС:.7 nS-

не 18

час, .-- :-;,

9С Ьап ЗОДЬ..,, ::

vaoj:- ;. ког/плэкс и :;;.,:s5;;. .i-ir Tr ai jo; :лН-:й идриг ;г,: Sffispt/c.iS раствор о7-.фйЛЬ; зг: ;:;ГгУ;г о7:. ос:таток промывают aSi.ipLM, Обьедин ют ф -атьтрат и эфирл по 3p;::Mt:&Hj o жндксс ъ ., ayw.&T над сульфатом 1Ай;:Н5; , йильтруют к д:Ькр отго-

jl.tHOT.- ООЛ -: :: 5 Й ИЛ КС ;--- ; и -

про 1клморфс.лйк В Бйде масла, г. км . 80-90 /1. ;« рт,ст„ Кислый оксалат ммеет Тсйп. ..25 1;27 С,

S9,7 г 2..с;ллз оЕС5 метйп.4- н.-пруп  -™ морфо иЕ 5 нг1:/рэна;от 1 ь ас 1фа теЕйпера-

туре К2 Л %Н;л; ; с о5ра; йНМ ХОЛОЯ УЛЬНИКОк)

в 240 мл со   ой  нслоты. Раствор ох ажДгггют }раз5авпжот льдогл к водой ., подтерта едким натром и sscr- рагируют з Ьиром (3 х 2ОО мл). Эфирный раствор су;аат ,аэ,д сульфатом магнм ; фильт руют, эфир OTroH ioTj чтобы получить нсход1гь5й гфо уз т, Водный слой упаривают до набольшего , выпавшую соль отфильт ровыБают, промывают эфиром. Фильтрат

-Т™

СОЛ

жстрапмэуют зфирВм (3 х 10Q мл), объейкстрвкты и вфйрную промывную .::/ -jii;:/:: iiiis сульфатом магни , .-: :Г sftii;;:: и ;/.:., Получают IG.t H-ri, -4-.Р Гфопипморфолина з виде «;:;«,, обоБзующего кислый окса- . fflii,, V, ,: после перекристалЁз с;:в/ еск Енетанол/эфкр, os :B: vrT;;0-;p пастзор 16;2 г 2 -окси-к -11ротй; Лм трфолЩ5а В 50 1.4. су- -::,;:чс 11 ;; 2-:ему прилавают по кап-г-г й:11нзаник раствор 21,4 г оульфснилхлоркда в- 50 мл сухого С hi ее ь перемешивают 3 час при

ОТГОККЮТ

под вакуумом, 10О мл воды и про;Пр:;П1КЕйют к остатку дукт экстрагируют эфиром (3 х 150 мл), Зфиркьсй раствор промывают водой, сушат на/1 су;Г-фатом ыагни ; фильтруют, эфир отгокшо : и, попугают 30,6 г 4 И пропил 2Tonv .-:: - -С льс;пН:1Локскметнлморфолина в БИре Mc -i-Jxa, обраоуюаого хлоргидрат с т.пл. i72--173C. после перекристаллизации из I смеси метакол/эфир,,

П р Е м е р 2, Повтор ют способ, описанкый в примере 1, использу  соответствуют; ; и замещенный анилин вместо 3 трифтоометиланнлхьча и 2-толуол- Н.-сульфониложсим&тклм .орфолин вместо 4-Н-пропил-2|Тслуол- -г Сульфолйлоксиметилморфолинво Такйы; образом были получены, соединени , йриведе, в таблиде,

астворитель дл 

J емпература 1 перекристаллизации плавлени ,

I CHgO

I Оксалат

Н

То же

Н

Н

 

То же

Н

Ди лоргидрат i

CF.

К

3

СИ S

Оксалат

Н

(.J

Ацетон

137

Иопользованный , в качестве исходного продуктй 2-толуол-и-сульфонилоксиметилморфолш может быть следующим образом. Раствор 18,75 г 4 екзил-2-то луол- н -сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл лед ной уксусной кислоты встр хивают в атмосфере водорода с катализатором , предстаал ющим собой палладий на угле (OfS г, вес, 5%), до полного прекражени  поглошенк  водорода (примерно 1,1 л Затем отфильтровывают катализатор и вы Пармвают фильтрат при пониженном да- леНйи , получают бесцветную сиропообразную массу, котора  затвердевает -при добавлении этанола. Кристаллизаци  из этанола Приводит к получению анетата 2 толуал-п еульфонилоксиметйлыорфолина, т.пл, 140142°С , свободное основание может быть выделено из этой солк обычными способами .

е т е н и  

о р м у л а изо

ИЗ, водород или алкил; содержащий 1--6 атомов углерода;,.

«3 «том галовда, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, метокси-, метилтионли трифторметильный радикал;

й «. водород или трифторметильный радикал,

или их солей, о т ли ч а ю, щ и и с   тем, что соедикение общей формулы Ц

где й| , из -и Кф имеют указанные аначенйй,;

или его соль подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы Ш

Способ получени  производных морфолина общей формулы I

1 W GHg

Ч

w.

Л4k

где «I - водород или ацил, содержа ,-. не более 4 атомов углеродо;

где «г. имеет указанные значени ;

Z означает атом галоида или сульфонилоксирадикал ,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.