SU47692A1 - Способ получени алкалоидов р да пилокарпина - Google Patents

Description

Ллкалоиды группы пилокарпина, известного как ничем незаменимое средство дл  лечени  очень распространенных глазных и других болезней, до сих пор получались исключительно из импортного сырь  (листьев тропических растений вида Butaceae).

Авторами при работах в институте ЛЯСИН Академии Наук впервые найдено , что алкалоиды, группы пилокарпина можно получать путем синтеза, состо щего из следующих стадий:

I.Получени  стереоизомерных оптически активных и инактивных параконовых кислот, состо щего в приготовлении из замещенных этан-ди и три-карбоновых эфиров и муравьиного эфира, действием алкогол та натри  и затем амальгамированного алюмини , замещенных параконовых эфиров, омылени  их и обработки сол ми оптических оснований- бруцина, цинхонина, стрихнина и др.

II.Получени  стереоизомерных оптически де тельных и инактивных гомопараконовых кислот, путем превращени  параконовой кислоты, действием тионидхлорида, а затем диазометана, в диазокетон, который через эфир, амид или непосредственно переводитс  в гомокислоту .

III.Получени  стереоизомерных оптически де тельных и инактивных алкалоидов группы пилокарпина, состо щего

в том, что гомокислота последовательным действием тионилхлорида, диазометана и сухого галоидоводорода переводитс  в галоидометилгомокетон. Последний амидируетс , аминокетон обрабатываетс  солью роданисто-БОДородной кислоты и окисл етс .

С открытием означенного синтетического метода получени  этих веществ открываетс  возможность освобождени  от иностранной зависимости в получении пилокарпина и, кроме того, широкого применени  других алкалоидов этой группы, обладающих, по имеющимс  в литературе указани м, более сильным действием и менее  довитыми свойствами .

Пример 1. Синтез параконовой кислоты. Смесь молекул рных количеств  нтарного и муравьиного эфиров конденсируетс  с теоретическим количеством алкогол та натри . Реакционна  масса оставл етс  сто ть 2-3 дн  и затем разлагаетс  лед ной водой. Полученное формильное производное после подкислени  теоретическим количеством серной кислоты извлекаетс  эфиром. Сырой эфирный раствор формил- нтарного эфира непосредственно восстанавливаетс  избытком амальгамированного алюмини . Эфирный раствор, уже не дающий реакции с хлорным железом, отсасываетс  от окиси алюмини , и после

отгонки эфира остаетс  бесцветное масло с температурой кипени  273-276°. При кип чении эфира с 3-4 объемами 10-15%-й сол ной кислоты он, омыл  сь, скоро переходит в раствор. Вода и спирт отгон ютс , а оставшеес  масло перегон етс  в вакууме Крю 203°, температура плавлени  59-61°.

Пример 2. Синтез правой неустойчивой этил-параконовой кислоты. Смесь молекул рного количества бутантрикарбонового эфира (Кри 155,5) и 10% избытка против молекул рного количества муравьиного эфира Прибавл етс  к заранее приготовленному теоретическому количеству алкогол та натри . Реакционна  масса оставл етс  сто ть 2-3 дн  и затем разлагаетс  лед ной воДой, причем формильное производное переходит в раствор. Последний нейтрализуетс  теоретическим количеством разбавленной кислоты и восстанавливаетс  избытком амальгамированного алюмини  до исчезновени  окрашивани  с хлорным железом . От полученного прозрачного масла половина отгон етс , а втора  половина, представл юща  достаточно чистый эфир неустойчивой кислоты, смешиваетс  с 5 объемами разбавленной (10-15%) сол ной кислоты и омыл етс  до прекращени  и выделени  углекислоты. После кип чени  спирт отгон етс , сол на  кислота нейтрализуетс  (до исчезновени  реакции на конго), а затем прибавл етс  вычисленное количество бруцина. При сильном взбалтывании бруцин быстро раствор етс , прозрачный раствор при охлаждении мутитс  и затем из него выпадает в виде донких игл осадок бруциновой соли. После этого соль перекристаллизовываетс  еще 2-3 раза из воды. Дл  выделени  свободной кислоты водный раствор бруциновой соли разлагаетс  при охлаждении теоретическим количеством разбавленной щелочи. Выпавший при охлаждении бруцин отсасываетс , фильтрат подкисл етс  сол ной кислотой. Из сконцентрированного едкого раствора кислота получаетс  в виде длинных блест щих игл (температура плавлени  121-122).

Пример 3. Синтез гомопараконовой кислоты. Параконова  кислота смешиваетс  с избытком тионилхлорида и нагреваете в течение 3-5 часов, По

окончании реакции тионилхлорид отгон етс . В раствор диазометана в индиферентном органическом растворителе приливаетс  при охлаждении раствор хлорангидрида параконовой кислоты. Реакционна  масса оставл етс  на холоду до утра. Выпавшее после отгонки растворител  масло раствор етс  в абсолютном спирте и вливаетс  при перемешивании в смесь спирта с окисью серебра . При подогревании наблюдаетс  сильное выделение азота. Реакционна  масса отфильтровываетс , спирт отгон етс  и получившийс  эфир гомокислоты перегон етс . Крп 159-162°, Выход 83% теории. Эфир при кип чении с избытком разбавленной сол ной кислоты омыл етс . После кип чени  вода и спирт отгон ютс  в вакууме, причем остаетс  кристаллическа  кислота, котора  очищаетс  перегонкой в вакууме Крао 224° или кристаллизацией из эфира. Температура плавлени  81-82°.

Пример 4. Синтез а-гомопилоповой кислоты. 1,5 г правой пилоповой кислоты смешиваютс  с избытком тионилхлорида и оставл ютс  сто ть до следующего дн . По окончании реакции тионилхлорид отгон етс . В раствор диазометана , полученного из 10 см нигрозометилуретона в индиферентном органическом растворителе, приливаетс  при охлаждении раствор хлорангидрида правой кислоты. Реакционна  смесь оставл етс  на холоду до утра. Выпавшие кристаллы диазокетона отсасываютс  и перекристаллизовываютс  из бензола. Температура плавлени  106-108°. Выход 90%. Диазокетон раствор етс  при 50° в воде и вливаетс  в смесь гипосульфита и окиси серебра в воде, причем выдел етс  азот. Реакционна  масса подкисл етс , фильтруетс , упариваетс  досуха и экстрагируетс  сухим эфиром, по отгонке кбторого остаетс  чиста  кислота.

Пример 5. Синтез алкалоида. Права  гомопилопова  кислота смешиваетс  с избытком тионилхлорида, реакционна  масса нагреваетс  при 50-60°, а тионилхлорид отгон етс . В охлажденный раствор диазометана приливаетс  раствор хлорангидрида и оставл етс  сто ть до утра, а затем разлагаетс  при -15 током сухого хлористого водорода в продолжение 1 часа. Происходит сильное выделение азота. Реакционна  масса промываетс  бикарбонатом натри , сушитс  сернокислым натром, и растворитель отгон етс . Остаток-кристаллы с температурой плавлени  87,5-88,2°. Раствор 2 г хлорметил а-гомопилопилкетона в 15 см аб. спирта и 1,93 г тонкостертого фтальамида кали  нагреваетс  в течение 6-7 часов.

Реакционна  масса упариваетс  досуха , обливаетс  30 см 20%-и сол ной кислоты и кип титс  в течение 8-10 часов . По охлаждении раствора выпадают кристаллы фталевой кислоты. Фильтрат упариваетс . К остатку прибавл ют 0,49 г роданистого кали  в 30 см воды и полученный раствор нагреваетс  в течение 8 часов. К реакционной массе добавл етс  раствор 1,08 2 хлорного железа в 10 см воды и полученна  смесь кип титс  в течение 3 часов. Окисленный раствор подщелачиваетс  раствором поташа до сильно щелочной реакции на лакмус. Выпавший гидрат закись-окиси железа отсасываетс , промываетс  водой, затем хлороформом. Водные щелочные растворы экстрагируютс  хлороформом. Хлороформенный экстракт сушитс  сернокислым натром. К полученному после отгонки хлороформа основанию прибавл етс  1 см йодистого метила. Раствор оставл етс  сто ть до утра. Избыток йодистого метила отгон етс  и остаток-светло желтое масло-раствор етс  в 1,5см воды. К раствору прибавл етс  разбавленный раствор азотной кислоты. Раствор упариваетс . Выпавшие кристаллы отса1:ываютс . Собрано 0,238, т. е. 8,68 теории на хлорметил а-гомопилопилкетон. Пилокарпиннитрат хорошо растворим в воде, в гор чем абсолютном спирте. Значительно хуже в холодном абсолютном спирте. Из абсолютного спирта выпадает в виде великолепных белоснежных кристаллов. Температура плавлени  175,5-176,6. Смешанна  проба с природным пилокарпин-нитратом депрессии не дала.

Предмет изобретени .

Способ получени  алкалоидов р да пилокарпина, отличающийс  тем, что формильное производное замещенного этантрикарбинового эфира подвергают восстановлению и, после отгона половины вещества, осаждают из оставшейс  фракции параконовую кислоту, поревод т ее действием диазометана, в присутствии катализатора, в оптически де тельную гомопараконовую кислоту, хлорангидрид которой после повторной обработки диазометаном разлагают галоидоводородным газом, после чего оптически де тельный галоидометилгомопараконкетон амидируют, обрабатывают солью родинистоводородной кислоты и окисл ют.