SU457211A3 - Способ получени производных 1-фенокси -3-аминопропан-2-ола - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых, не описанных в литературе аминоспиртов , в частности 1-фенокси-З-аминопропанолов, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получени  аминоспиртов общей формулы

ОН

1

//- 0-CH2-CH-CH2-NH0-СН2-СН СН2

в том, что соединение общей

Y X ,. 0-CHrCiH-CH2 0-CH2-CiH CH2

подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворител , например спирта.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о получении производных 1-феноксн-З-аминопропан-2-ола общей формулы 1

yo- H2-CH-dH2-NH-x он

где X - группа

-ffi CH-C-Q

о

или

20

-снг-сн т он

N щим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом с 5-8 атомами углерода, алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом , содержащим до 5 атомов углерода, фенилом , хлором или бромом или групиой- NRiR2, где - алкил с 1-4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода; R2 - водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, обладающих цепными свойствами и могущих поэтому найти применение в медицине. Описываетс  способ получени  производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1, или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы 2 /ЕУо-СНг-СН-СНг-КНг подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 Y-X, где X-имеет вышеуказанные значени ; Y- галоген, причем в случае, если X - группа формулы а, то Y -ОН, -ОК или -ONa. Ядро фенила 1  вл етс  замещенным преимущественно винилом, аллилом, металлилом, кротилом, диклопентенилом, циклопентилом, циклогексилом или метокси-, этокси-, пропокСИ- , бутокси-, аллилокси-, металлиокси-, или пропаргилоксигруппой, или группой NRiRa, где RI - водород, метил, этил, ацетил или бензоил , Ra - метил или этил. Пиридиновое кольцо в соединени х формулы 1 может быть замещено в любом положеНИИ (2-, 3- или 4-положение). Указанную реакцию провод т предпочтительно в подход щем растворителе или диспергаторе , в качестве которых используют, например бензол, толуол, ацетон или диоксан. В качестве растворителей преимущественно используют пол рные растворители, в частности спирты. Реакцию провод т преимущественно при нормальной температуре. В том случае, если X - группа формулы а, то реакцию ускор ют прибавлением кислоты, предпочтительно хлористоводородной. Если , то уже достаточны каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной кислот. Если У-ONa или ОК, то прибавл ют примерно 1 моль кислоты. Можно также примен ть соединение общей формулы 2 в виде соли. , Производными аминоспиртов общей формулы 1 могут быть оксазолидины общей формуiVo-dnA /x ,, Кз образующиес  при конденсации соединений общей формулы 1 с альдегидом формулы Rs-CHO, где Rs - водород или низший алкилостаток, содержащий до 4 атомов углерода, X имеет вышеуказанные значени . Целевой продукт выдел ют известными методами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода . Дл  солей соединений общей формулы 1 используютс  неорганические и органические кислоты, преимущественно хлористо- или бро мистоводородна , фосфорна , серна , щавелева , молочна , винна , уксусна , салицилова , бензойна , лимонна  или адипинова  кислоты . Из рацематов можно получать оптически активные соединени  общеизвестным способом , путем расщеплени  рацематов обработкой оптически активными кислотами, например +миндальной, -винной, +дибензоилвинной , -ди-и-толуолвинной и +камфарной кислотой . При взаимодействии рацемата с оптически активной кислотой .получают соли, отличающиес  оптическими и другими физическими свойствами, например растворимостью и точкой плавлени , и которые на основании этого можно отдел ть, например, фракционной кристаллизацией . Из отделенных таким образом солей можно освобождать оптически активные соединени  общей формулы путем обработки основани ми, например гидроокисью кали  или натри . В примерах описываетс  получение деле: вых и исходных продуктов. Пример 1. 4,2 г 1-амино-3-(о-аллилоксифенокси ) -пропан-2-ол-хлоргидрата суспендируют в 33 мл спирта, затем прибавл ют 2,8 г соли натри  никотиноилвинилового спирта и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Суспензию отсасывают и остаток промывают спиртом. Фильтрат вместе с промывочным спиртом выпаривают в вакууме . Получают маслообразный продукт, который затвердевает по истечении некоторого времени. Его несколько раз обрабатывают водой и затем перекристаллизовывают из спирта . Таким образом получают 4,6 г (81%) 1-никотиноилвиниламино-3 - (о - аллилоксифенокси )-пропан-2-ол, т. пл. 98°С. Вычислено, %: С 67,8; Н 6,2; N 7,9. C2oH22N2O4. Найдено, %: С 67,7; Н 6,4; N 8,1. Исходную соль натри  никотиноилвинилового спирта получают следующим образом. 47 г метилата натри  суспендируют в 340 млабсолютного бензола, затем при перемещивании и 10°С медленно прибавл ют по капл м смесь 74 г сложного этилового эфира муравьиновой кислоты и 100 г 3-ацетилпиридина. Смесь выдерживают в течение 24 ч-при комнатной емпературе: Отсасывают 2 раза абсолютным бензолом, 2 раза абсолютным спиртом и 2 раа простым эфиром. Таким образом получают оль натри  никотиноилвинилового спирта (выход 90% от теоретически возможного).

Если примен ть вместо 3-ацетилпиридина 2или 4-ацетилпиридин, то при взаимодействии со сложным эфиром муравьиной кислоты и метилатом натри  аналогично получают соли натри  виниленовых пиридин-2 или 4-карбоновой кислоты.

Исходный 1 -амино-3- (о-аллилоксифенокси) пропан-2-ол получают следующим образом.

60 г 1-(о-аллилоксифенокси)-2,3-эпоксипропан , полученный из о-аллилоксифенола и эпихлоргидрина в присутствии поташа в ацетоне, раствор ют в 600 мл метанола, прибавл ют 300 мл жидкого аммиака и перемешивают в течение 3 ч в автоклаве. Затем выпаривают, остаток раствор ют в бензоле, 2 раза экстрагируют разбавленной сол ной кислотой, водную кислую фазу отдел ют, подщелачивают, 3 раза экстрагируют бензолом и объединенные фазы бензола выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают 1 раз из бензола. Таким образом получают 1-амино-3-(о-аллилоксифенокси )-пропан-2-ол. (Выход 67% от теоретически возможного), т. пл. 89°С.

Основание можно переводить в 1-амино-З (о-аллилоксифенокси)-пропан - 2-ол-хлоргидрат (т. пл. 110°С) обработкой сол ной кислоты в эфире.

Пример 2. 4,4 г 1-амино-3-(г-т/ ег-бутнлфеиокси )-пропан-2-ола раствор ют в 80 мл сложного эфира уксусной кислоты и прибавл ют 5,6 г безводного поташа. К этой смеси медленно прибавл ют при охлаждении и перемешивании смесь 4,1 г никотиноилвинилхлорид-хлоргидрата (полученного из соли натри  никотиноилвинилол:}го спирта, которую снача-/ ла перевод т обработкой HCl-газом в хлоргидрат свободного никотиноилвинилового спирта и затем обработкой тионилхлоридом в виниленовой хлорид - хлоргидрат никотиновой кислоты) в 50 мл сложного эфира уксусной кислоты и затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают , остаток раствор ют в воде, подщелачивают бикарбонатом натри  и раствор оп ть экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты . Выт жки сложного эфира уксусной кислоты выпаривают в вакууме вместе с первым фильтратом сложного эфира уксусной кислоты . После многократной перекристаллизации из толуола получают 5,8 г (82% от теоретически возможного) 1-никотиноилвиниламино-З (/г-трег-бутилфенокси)-пропан-2-ол, т. пл. 97° С.

Вычислено, %: С 71,2; Н 7,3; N 7,9.

C2lH26N2O.4.

Найдено, %: С 72,1; Н 7,3; N 7,7.

1-Никотиноилвиниламино-З - (п-трег-бутилфенокси )-пропан-2-ол можно, как описано в примере 2, восстановить боргидридом натри  до 1 - (З-р-пиридин-З-оксипропиламино) -3- (пгрет-бутилфенокси )-пропан-2-ол. (т. пл. диоксалата 176°С).

Пример 3. 11,4 г соли натри  виниленпиридин-4-карбоновой кислоты и 16,5 г 1-амино3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол-хлоргидрата раствор ют в 120 мл этанола в течение 24 ч при комнатной, температуре. Отсасывают, остаток промывают этанолом, фильтраты этанола затем выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, который затвердевает по истечении нескольких часов. Продукт промывают несколько раз водой, затем перекристаллизовывают его из ментанола - воды. Таким образом получают 15 г (66% от теоретически возможного) 1-изоникотиноилвиниламино-3-Сс-этоксифенокси )-пропан-2-ол, т. пл. 69°С.

Вычислено, %: С 66,6; Н 6,4; N 8,2.

CloH22N204.

Найдено, %: С 66,3; Н 6,6; N 7,9.

Соответственно примерам 1-3 получают нижеуказанные в таблице соединени . 2-Ру- означает 2-пиридилостаток; соответственно 3Ру-3-пиридилостаток и 4-Ру-4-пиридилостаток .

В нижеследуюп1,ей таблице указаны соединени  обшей формулы

О-СН -СН-бНг-НН-Х. ОН

и

457211

12

продолжение

Предмет изобретени  Способ получени  производных 1-фенокси З-аминопропан-2-ола общей формулы I {l O-CHi-CH-CHg-lJH-X где X - группа --СН-СН-С II о -dHj-CHfCH он  дро фенила 1 может быть замещено одно дву- или трехкратно алкилом с 1-4 атомам углерода, алкенилом или алкинилом, содер жащим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкеннлом с 5-8 атомами углерода алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом , содержащим до 5 атомов углерода, фенилом , хлором или бромом, или группой -NRiR2, где RI - алкил с 1-4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода; RS - водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы 2 V О- СН2- СН- СН i: , ОН подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 где X имеет выщеуказанные значени , Y- галоген, причем в случае, -если X - группа формулы а, то Y-ОН, -ОК или -ONa, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Приоритет по признакам: 03.08.71-пиридиновое кольцо замещено в 3-положении; 29.02.72 - пиридиновое кольцо замещено во 2- или 4-положении.