SU1659402A1 - Method for obtaining optically active fluoro-amino acids - Google Patents
Method for obtaining optically active fluoro-amino acids Download PDFInfo
- Publication number
- SU1659402A1 SU1659402A1 SU894654462A SU4654462A SU1659402A1 SU 1659402 A1 SU1659402 A1 SU 1659402A1 SU 894654462 A SU894654462 A SU 894654462A SU 4654462 A SU4654462 A SU 4654462A SU 1659402 A1 SU1659402 A1 SU 1659402A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- amino acids
- optically active
- simplify
- carried out
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 fluoro-amino Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- NRLBRFQYMSTLJK-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1 NRLBRFQYMSTLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 2-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]heptanamide Chemical compound C1CCCC2=NC3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3C(NCCCCCCC(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=C21 ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к аминокислотам , в частности к получению.оптически активных фторсодержащих аминокислот общей формулы R-CH2-CH(NH2)-C(0)OH, где R-F; 2-.3- или 4-FCeH4, 4-ОН-З-РСбНз; 4- СРзСеН4 или 4-СНР2-5-СбН5, используемых в пептидном и тонком органическом синтезе . Цель - упрощение процесса и повышение его экономичности. Синтез ведут гидролизом соответствующих М-ацетиль- ных производных с помощью фермента - аминоацилазы (из Asp. oryzae) в присутствии хлорида кобальта (2+) при 40-50°С. Эти услови упрощают проведение процесса за счет сокращени его длительности со 120 до 10-27 ч и исключени экстракции этилацета- том, а также позвол ют использовать более доступный частично очищенный ферментный препарат и более доступные М-ацетиль- ные производные. 2 табл. ЈThe invention relates to amino acids, in particular to the preparation of optically active fluorine-containing amino acids of the general formula R-CH2-CH (NH2) -C (0) OH, where R-F; 2-.3- or 4-FCeH4,4-OH-3-RSbNz; 4-СРзСеН4 or 4-СНР2-5-СБН5, used in peptide and fine organic synthesis. The goal is to simplify the process and increase its efficiency. Synthesis is carried out by hydrolysis of the corresponding M-acetyl derivatives with the help of the enzyme aminoacylase (from Asp. Oryzae) in the presence of cobalt chloride (2+) at 40-50 ° C. These conditions simplify the process by reducing its duration from 120 to 10-27 hours and eliminating ethyl acetate extraction, and also allow the use of a more accessible, partially purified enzyme preparation and more accessible M-acetyl derivatives. 2 tab. J
Description
Изобретение относитс к усовершенствованному способу получени оптически активных фторсодержащих аминокислот общей формулы R-CH.-CH- СООНThis invention relates to an improved method for producing optically active fluorine-containing amino acids of the general formula R-CH.-CH-COOH.
1 I ЯНг1 I Jang
где R - атом фтора, 2-, 3- или 4-фторфенил, 4-гидрокси-З-фторфенил, 4-(трифторметок- си)фенил или 4-(дифторметил)-тиофенил, используемых в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе .where R is a fluorine atom, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 4-hydroxy-3-fluorophenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl or 4- (difluoromethyl) -thiophenyl, used in the pharmaceutical industry and fine organic synthesis.
Целью изобретени вл етс упрощение процесса и повышение его экономичности .The aim of the invention is to simplify the process and increase its efficiency.
Пример 1. L-4-Фторфенилаланин.Example 1. L-4-Fluorophenylalanine.
В химический стакан емкостью 300 мл. снабженный магнитной мешалкой помещают 11,26 г (0,05 моль) О,1.М-ацетил-4-фтор- фенилаланина, 150 мл дистиллированной воды, 8,0 мг CoCl2 6H20, пускают в ход магнитную мешалку, поднимают температуру смеси до 40°С и добавл ют 5 н. раствор гидроокиси натри до полного растворени содержимого стакана. рН раствора довод т до 7,4 с помощью 2 н. водного раствора гидроокиси натри . Затем добавл ют 0,1 ферментного препарата аминоацилазы из Asp. oryzae с активностью 400 Е/r растворенного в 80 мл дистиллированной воды и осуществл ют при 42°С в течение 24 ч. В течение всего времени инкубации рН смеси 7,4 поддерживают с помощью 2 н. NaOH. Далее гидролизат подкисл ют уксусной кислотой до рН 5,0 и обрабатывают 0,15 г активированного угл . Уголь отдел ют фильтрованием, фильтрат концентрируют вIn a beaker with a capacity of 300 ml. equipped with a magnetic stirrer, 11.26 g (0.05 mol) O, 1.M-acetyl-4-fluorophenylalanine, 150 ml of distilled water, 8.0 mg of CoCl2 6H20 are put in, the magnetic stirrer is set in, the temperature of the mixture is raised to 40 ° C and add 5 n. sodium hydroxide solution until the contents of the glass are completely dissolved. The pH of the solution was adjusted to 7.4 with 2N. an aqueous solution of sodium hydroxide. Then add 0.1 Asp aminoacylase enzyme preparation. oryzae with an activity of 400 U / r dissolved in 80 ml of distilled water and carried out at 42 ° C for 24 hours. During the entire incubation period, the pH of the mixture was 7.4 maintained with 2N. NaOH. The hydrolyzate is then acidified to pH 5.0 with acetic acid and treated with 0.15 g of activated carbon. The carbon is separated by filtration, the filtrate is concentrated in
ОчOch
с оwith about
4 О ГО4 O GO
ваккуме и L-4-фторфенилалэнин осаждаютVacum and L-4-fluorophenylalanine precipitated
3t3HOnOM,3t3HONOM,
Выпавшие кристаллы целевого продукта отдел ют фильтрованием, промывают на фильтре минимальным количеством этано- ла и сушат при 55°С в течение ч.The precipitated crystals of the desired product are separated by filtration, washed on the filter with a minimum amount of ethanol and dried at 55 ° C for an hour.
Получают 3,13 г целевого продукта (выход 68,4%), Содержание основного вещества составл ет 99,1%, удельное вращение3.13 g of the expected product are obtained (yield 68.4%). The content of the basic substance is 99.1%. Specific rotation.
а , град. -23 (С 1, hhO). Продукт хро- матографически гомогенен.a hail -23 (C 1, hhO). The product is chromatographically homogeneous.
Найдено, %: С 58,94; Н 5.61; N 7 82; F 10,25.Found,%: C 58.94; H 5.61; N 7 82; F 10.25.
CgHioFN02CgHioFN02
Рассчитано, %: С 59.10; Н 5,50; N 7,65; F 10,37.Calculated,%: C 59.10; H 5.50; N 7.65; F 10.37.
Маточный раствор, содержащий N-аце- тил-4-фторфенилаланин, упаривают в вакууме и используют дл получени D-изомера.The mother liquor containing N-acetyl-4-fluorophenylalanine is evaporated in vacuo and used to prepare the D-isomer.
Пример 2. L-3-фторфенилаланин.Example 2. L-3-fluorophenylalanine.
Процесс ведут аналогично примеру 1, однако в качестве субстрата используют О,1,М-ацетил-3-фторфенилаланин, энантио- селективный гидролиз осуществл ют при рН 7,2 и температуре 45°С в течение 27 ч. The process is carried out analogously to example 1, however, O, 1, M-acetyl-3-fluorophenylalanine is used as a substrate, enantio-selective hydrolysis is carried out at a pH of 7.2 and a temperature of 45 ° C for 27 hours.
11,26 г (0,05 моль) О.ЦМ-ацетил-З-фтор- фенилаланина, растворенного в 230 мл дистиллированной воды, содержащей 8,0 мг СоОа бНаО и 0,1 г ферментативного препарата аминоацилазы, подвергают гидролизу при 45°С и рН 7,2 в течение 27 ч.11.26 g (0.05 mol) O.CM-acetyl-3-fluorophenylalanine dissolved in 230 ml of distilled water containing 8.0 mg of CoO bNaO and 0.1 g of the enzymatic aminoacylase preparation is subjected to hydrolysis at 45 ° C and pH 7.2 for 27 hours
Получают 3,32 г целевого продукта (выход 72,5%). Содержание основного вещества 99,0%. Продукт хроматографически3.32 g of the expected product are obtained (yield: 72.5%). Content of the main substance is 99,0%. Chromatographic product
гомогенен. Удельное вращение а град. -22 (С 1; Н20).homogeneous. Specific rotation and deg. -22 (C 1; H20).
Найдено, %: С 59,30; Н 3,72; N 7,41; F 10,64.Found,%: C 59.30; H 3.72; N 7.41; F 10.64.
C9HioFN02C9HioFN02
Рассчитано, %; С 59,01; Н 5,50; N 7,65; F 10,37,Calculated,%; C, 59.01; H 5.50; N 7.65; F 10.37,
Пример 3. L-2-Фторфенилаланин.Example 3. L-2-Fluorophenylalanine.
Процесс ведут аналогично примеру 1, но в качестве субстрата используют D.LN- ацетил-2-фторфенилаланин, гидролиз осуществл ют при рН 7,0 и температуре 40°С в течение 25 ч. Полученный орто-фтор-Ь-фе- нилаланин перекристаллизуют из 80% этанола .The process is carried out analogously to example 1, but D.LN-acetyl-2-fluorophenylalanine is used as a substrate, the hydrolysis is carried out at a pH of 7.0 and a temperature of 40 ° C for 25 hours. The resulting ortho-fluorine-b-phenylalanine is recrystallized from 80% ethanol.
11,26 г (0,05 моль) ОЫМ-ацетил-2-фтор- фенилаланина раствор ют в 180 мл дистиллированной воды, добавл ют 8,0 мг CoClЈ кбНаО, 0,1 г ферментного препарата аминоацилазы , растворенной в 50 мл воды, и осу- ществл ют энантиоселективный гидролиз при рН 7,0 и температуре 40°С в течение 25 ч.11.26 g (0.05 mol) of OHM-acetyl-2-fluorophenylalanine is dissolved in 180 ml of distilled water, 8.0 mg of CoClЈ kbNaO, 0.1 g of an aminoacylase enzyme preparation dissolved in 50 ml of water are added. and carried out enantioselective hydrolysis at pH 7.0 and temperature 40 ° C for 25 hours.
Получают 5,25 г технического целевого продукта, содержащего 15% влаги, его расGet 5.25 g of the technical target product containing 15% moisture, its races
00
0 0
5 five
5five
00
5 050
§ §
5five
твор ют в минимальном объеме 80% этанола и охлаждают до 0°С. Выпавшие кристаллы целевого продукта отдел ют фильтрованием.create in a minimum volume of 80% ethanol and cool to 0 ° C. The precipitated crystals of the desired product are separated by filtration.
Получают 3,66 г целевого продукта (выход 80%). Содержание основного вещества 99,3%. Продукт хроматографически гомогенен. Удельное вращение а Ь° , град -16 (С 2; НаО).3.66 g of the expected product are obtained (yield 80%). Content of the main substance is 99.3%. The product is chromatographically homogeneous. Specific rotation a b °, hail -16 (C 2; NaO).
Найдено, %: С 58,90; Н 5,41; N7.78; F 10,44.Found,%: C 58.90; H 5.41; N7.78; F 10.44.
CgHioFN02CgHioFN02
Рассчитано, %: С59.01; Н 5,50; N7,65; F 10,37.Calculated,%: S59.01; H 5.50; N7.65; F 10.37.
Примеры 4-14. Процесс провод т в услови х примера 1.Examples 4-14. The process is carried out under the conditions of Example 1.
Зависимость скорости гидролиза L-N- ацетил-4-фторфенилаланина от температуры (при рН 7,0) представлена в табл. 1.The dependence of the rate of hydrolysis of LN-acetyl-4-fluorophenylalanine on temperature (at pH 7.0) is presented in Table. one.
Несмотр на то, что наибольша скорость гидролиза достигаетс при 60°С, процесс не следует вести при температуре выше 50°С, так как фермент быстро инакти- вируетс . Наиболее оптимальной, температурой процесса вл етс интервал , когда фермент работает значительно дольше . Ниже 40°С гидролиз замедл етс , что приводит к снижению интенсивности процесса .Although the rate of hydrolysis is greatest at 60 ° C, the process should not be carried out at temperatures above 50 ° C, since the enzyme is rapidly inactivated. The most optimal process temperature is the interval when the enzyme lasts much longer. Below 40 ° C, the hydrolysis is slowed down, which leads to a decrease in the intensity of the process.
Примеры 15-18. L-2-Фтораланин, L-3-фтортирозин, (трифторметил)тиро- зин и (дифторметил)тиотирозин.Examples 15-18. L-2-Fluoroalanine, L-3-fluorothyrosine, (trifluoromethyl) tyrosine and (difluoromethyl) thiotyrosine.
Процесс ведут в услови х, аналогичных примеру 1.The process is conducted under conditions similar to example 1.
Параметры процесса и его результаты приведены в табл. 2.The process parameters and its results are shown in Table. 2
Технико-экономическа эффективность предлагаемого изобретени заключаетс в упрощении процесса, выражающемс в сокращении длительности процесса (с 10 ч до 10-27 ч) и исключении стадии экстракции этилацетатом, а также в повышении экономичности процесса за счет использовани более доступного частично очищенного ферментного препарата и более доступных N-ацетильных производных.The technical and economic efficiency of the proposed invention is to simplify the process by reducing the duration of the process (from 10 hours to 10-27 hours) and eliminating the stage of extraction with ethyl acetate, as well as increasing the efficiency of the process by using a more accessible partially purified enzyme preparation and more accessible N-acetyl derivatives.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU894654462A SU1659402A1 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Method for obtaining optically active fluoro-amino acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU894654462A SU1659402A1 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Method for obtaining optically active fluoro-amino acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1659402A1 true SU1659402A1 (en) | 1991-06-30 |
Family
ID=21430526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894654462A SU1659402A1 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Method for obtaining optically active fluoro-amino acids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SU (1) | SU1659402A1 (en) |
-
1989
- 1989-02-20 SU SU894654462A patent/SU1659402A1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4265808. кл. С 07 С 103/52, опублик. 1981. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3388803B2 (en) | Method for producing optically active 7-amidinonaphthalene derivative | |
| US4962223A (en) | Process for the synthesis of the levodopa | |
| US4540792A (en) | Process for the preparation of a free L α-amino acid | |
| RU1816287C (en) | Process for preparing s(+) enantiomer of 2-aryl alkanoic acid | |
| CA1318874C (en) | Process for preparing optically active hydantoins | |
| CN101186944A (en) | A New Method for Bioseparation of Amino Acids | |
| SU1659402A1 (en) | Method for obtaining optically active fluoro-amino acids | |
| CA1265083A (en) | Process for the preparation of aromatically substituted l-amino acids | |
| CN101547893B (en) | Method for collection of L-biphenylalanine compound salt, and method for collection of biphenylalanine ester compound using the same | |
| JP3716376B2 (en) | Optical resolving agent and method for producing optically active 3-aminopyrrolidine derivative using the same | |
| US4879411A (en) | Method for racemization of optically active serine | |
| JP3704719B2 (en) | Process for producing optically active 3-aminobutanoic acid and its ester intermediate | |
| Birnbaum et al. | Optical enantiomorphs of homoserine and homocystine | |
| US4259441A (en) | Process for resolving D, L-leucine | |
| JP3006615B2 (en) | Method for producing D-β-hydroxy amino acid | |
| CA1042902A (en) | Process for producing d-penicillamine | |
| US5610307A (en) | Direct isolution of optically pure (3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| JP2505487B2 (en) | Racemization of optically active lysine | |
| EP0138521A1 (en) | Process for preparing d-alpha-(6-methoxy-2-naphthyl)Propionic acid | |
| JP2674078B2 (en) | Process for producing D-α-amino acid | |
| NO149779B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF D - (-) - PHENYLGYCIN COMPOUNDS BY ENZYMATIC HYDANTOINE HYDROOLYSIS | |
| SU1106469A1 (en) | Method of obtaining protein hydrolysate | |
| SU1650700A1 (en) | Method for l-glutamine producing | |
| JPH09103297A (en) | Preparation of (r)-t-leucine | |
| JP2625893B2 (en) | Method for selective production of optically active alanine ester derivatives |