SU1104135A1 - @ -Трихлорацетоксифталимид в качестве реагента дл получени @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот - Google Patents

Abstract

N-Трихлорацетоксифталимид форму ЛЫ о н l1 С1зС-С он f 8 н в качестве реагента дл  получени  (/) N-оксифталимвдных эфиров N- защищенных аминокислот.

Description

1

Изобретение относитс  к органичекой ХИМ1ГИ, конкретнее к новому соединению - N-триклорацетоксифталимиду который может быть использован в ка-честве реагента дл  синтеза N-OKCHфталимидных эфиров N-sanpimeHHbix аминокислот .

N-Оксифталимидные эфиры N-защищенных аминокислот используютс  в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных пептидов lj .

Известен способ получени  N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот с использованием комплекса N-оксифталимида с дициклогексилкарбо диимидом (ДЦГК) 2.

Недостатками этого способа  вл ютс  высока  токсичность ДЦГК, его способность вызывать сильную аллергию , а также высока  стоимость и труднодрступность ДЦГК. Кроме того соответствующие эфиры аминокислот образуютс  с недостаточно высокими выходами (65-73%). .

Наиболее близким структурным ана логом соединени , которьм может быть использован дл  полгучени  N-OKсифталимидных эфиров (путчем его взаимодействи  с аминокислотой) N-защищенных аминокислот,  вл етс  N-трифторацетоксифталимид з.

К недостаткам этого реагента следует отнести его нестабильность и труднодоступность. Соединение настолько неустойчиво при хранении, что его приходитс  ползд1ать непосредственно перед использованием. Дп  получени  этого реагента примен ют избыток трифторуксусного ангидрида , который  вл етс  весьма дорогим и токсичным соединением. В процессе синтеза в качестве побочного продукта образуетс  трифторуксусна  кислота, которую необходимо регенерировать . В противном случае процесс становитс  еще более дорогим. Кроме того, наличие трифторуксусной кислоты среди отходов синтеза создает дополнительные проблемы с.точки зрени  охраны окружающей среды. Выход эфиров аминокислот с использованием этого реагента 23,8%.

Целью изобретени   вл етс  получение нового реакционноспособного и стабильного реагента дл  получени  N-оксифталимидных эфиров N-защищен

352

ных аминокислот, исход  из дешевого и доступного сырь .

Поставленна  цель достигаетс  применением N-трихлорацетоксифталимида формулы

.0 ° ™- г-сн

II

н

О

в качестве реагента дл  получени  N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот.

N-Трихлорацетоксифталимид получают взаимодействием хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с N-оксифталимидом в среде инертного органического растворител :

.0

+ НС1

Реакцию провод т при эквимольном соотношении указанных реагентов или при избытке в реакционной смеси трихлорацетилхлорида. Дл  доведени  реакции до конца и достижени  выхода целевого N-трихлорацетоксифталимида предпочтительно, чтобы мольное соотношение трихлорацетилхлорида и N-оксифталимида составл ло по крайней мере . В качестве примера органических растворителей, которые примен ют дл  проведени  реакции, можно указать различные апротонные органические растворители, удовлетворительно раствор ющие исходный N-оксифталимид, такие как этилацетат , метиленхлорид, тетрагидрофуран. Реакцию провод т в диапазоне температур от комнатной до температуры кипени  соответствующего растворител , предпочтительно при 50-7бС. Целевой N-трихлорацетоксифталимид получаетс  в этих услови х с выходом 95-100%. Он представл ет собой твердое кристаллическое вещество, стабильное при хранении в обычных услови х, Т.Ш1. 199-200с. Соединение  вл етс  реакционноспособным в реакциипереэтерификации с N-защищенными аминокислотами. Выход N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот при использовании Н трихлорацетоксифталимида составл  ет 80-95%, тогда как при использовании N-трифторацетоксифталимида дл  получени  аналогичных N-оксифта лимидных зфиров N-saownieHHbix аминокислот выход составл ет л-20% з). Пример 1. Получение N-трихлорацбтоксифталимида . К суспензии 1 г (6,t ммоль) N-оксифталимида в 10 мл этилацетата при 22-23 0 прибавл ют 3,3 г (18,3 ммоль) трихлорацетилхлорида. Реакционную массу перемешивают 4 ч при 70-72 С. Вьшавший при охлазкдени до 22-23°С осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом (5 мл 2), диэтиловым эфиром (5 мл 3), сушат в вакууме. Получают 1,70 г (90%) целевого продукта в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 19 200°С. Найдено.%: С 38,15$ Н.1,26, О 5,16, сЕ 34,87. С,оН41Сез04 Вычислено, %: С 38,89, Н 1,30, О 4,54; се 34,52. ИК-спектр, 1835, 1820, 1790 , 1750, 1710. Пример 2. Получение N-окси фталимидного эфира бензилоксикарбонилглицина . К раствору 1,0 г (4,78 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицина в 5 мл диметилформамида прибавл ют 0,46 г (5,74 ммоль) пиридина и 1,62 г (5,26 ммоль) N-трихлорацетоксифтали мида. Реакционную массу перемешиваю при 22-23С до образовани  раствора и оставл ют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгон ю на роторном испарителе, остаток раствор ют в 30 МП этилацетата, про мывают водой (10.мл 2), 5%-ным во ным раствором бикарбоната натрш; (10 мл «3), насьш5енным водным раствором хлористого натри  (10 мл 2) Этилацетатный экстракт сушат над бе водным сульфатом натри ., упаривают на роторном испарителе. Прлученный маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,60 г (95%) целевого продукта, хроматографически однородного с R 0,75 в системе бензол:ацетон:уксусна  кислота (80:40:1). Т.пл. 124-125°С, лит. т.пл. 2 . Пример 3. Получение N-оксифталимидного эфира N-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина . К раствору 1,0 г (3,34 ммоль) К-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина в 5 мл диметилформамида прибавл ют 0,32 г (4,0 ммоль) пиридина и 1,13 г .(3,67 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида . Реакционную массу перемешивают при 22-23°С до образовани  раствора и оставл ют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгон ют на ротагщонном испарителе, остаток раствор ют в 30-мл этилацетата , промьгоают водой (10 мл 2), 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  (10 МП 3), насыщенным водньм раствором хлористого натри  (10 мл 2). Этилацетатный экстракт сушат безводным сульфатом натри , упаривают на ротационном испарителе. Полученный маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,45 г (98%) целевого продукта , хроматографически однородного с Rf 0,65 в системе бензол;ацетон; :уксусна  кислота (80:40:1). Т.пл. 117-118°С,«с75в9 (СВ-уксусна  кислота), лит. т.пл. 117-119c,toL 1, -44,6 (СЕ-уксусна  кислота) 2. Пример 4. Получение N-OKCHфталимидного; эфира N- трет -бутилоксикарбонил-L-лейцина . К раствору 0,93 г (4,0 ммоль) N- Трет -бутилоксикарбонил-Ь-лейцина в 3 мл диметилформамида прибавл ют 0,38 г (4,81 ммоль) пиридина и 1,36 г (4,40 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида . Реакционную массу перемешивают при 22-23 С до образовани  раствора и оставл ют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгон ют на ротационном испарителе , остаток раствор ют в 30 м  Этилацетата, промьгоают водой (10 МП 2), 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  (10 мл -3), насыщенным водным раствором хлористого

S1104135

натри  (10 мл 2). Этилацетатный|реакции переэтерификагцга с N-защищен

экстракт сушат безводным сульфатом ными аминокислотами, позвол ющим

натри , упаривают на ротационном ис-получать с высокими выходами соотпарителе . Получают масло 1,35 гветствующие N-оксифталимидные эфиры.

(89%), хроматографически гомогенное 5Кроме того, N-трихпорацетоксифталис Rt 0,70 в системе хлороформ:ме-мид  вл етс  твердым кристалл 1ческим

танол:бензол (85:10:5), и с Rj 0,8Uвеществом, стабильным при хранении в

в системе бензол:ацетон:уксусна обычных услови х, по сравнению с

кислота (80:40:1),о(.3589 f N-трифторацетоксифталимидом (масло),

1(СВ-уксусна  кислота). имеющим удовлетворительных физиТаким образом, полученный N-три- .этого, N-трихлорацетоксифтапимид лвгхпорацетоксифталимид  вл етс  высоко-ко получают из дешевого, менее токреакционноспособным реагентом всичного и доступного сьфь .

ко-химических характеристик. Помимо