SU1060115A3

SU1060115A3 - Способ получени производных тиенотриазолодиазепина или их кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1060115A3
Application number: SU782633846A
Authority: SU
Inventors: Хеллербах Йозеф; Целлер Пауль; Биндер Дитер; Хроматка Отто
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма)
Priority date: 1973-02-08
Filing date: 1978-06-10
Publication date: 1983-12-07
Also published as: NO142260C; JPS5833234B2; GB1456161A; AT343118B; PL97275B1; NO142260B; FR2217007A1; ATA96474A; CA1049009A; IE38883L; IL44095A; HU170423B; AR217034A1; FI58129C; YU39716B; NL174045C; SE416399B; IL44095A0; DE2405682C3; SU715028A3

Abstract

Способ получени производных тиенотриазолодиазепина общей формулы , «гС / SX -TT-CX - R2 R: -хлор ИЛИ бром, где -о-хлорфенил; R, -метил или диметиламинометил , или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс , тем, что СО соединение общей формулы .-Б ,-(5. - / L-I CHj ( где «2 указанные о . значени ,хлоркруют или бромируют элементарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пиридина или лед ной уксусной кислоты при температуре от -5 С до комел натной с последующим выделением це , левого продукта в свободном виде илив виде кислотно-аддитивной соли.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных тиенотриазолодиазепина , обладающих ценн ми фармакологическими свойствами. Известны 6-о-галоидфенил- 4-Н-си триаэоло{3, )-тиено(2 , 3-е )-1, зепины общей формулы в -4жгде R - -С2-алкил;р -Н, ,-алкил , обладающие противоконвульсивным и транквилизирующим действи ем С1. Однако анксиолитическа активность данных соединений практическ отсутствует. Цель изобретени - получение но -вых соединений, расшир ющих арсена средств воздействи на живой организм , путем синтеза основанного на известной, реакции пр мого галоидир вани С 2 . . Указанна цель.достигаетс тем, что согласно способу получени новых производных тиенотриазрлоди.азе пина общей . . LAe.J R -j - хлор Или бром; Rj - о-хлорфенил , R, - метил или диметиламинометил , или их кислотно-аддитивных солей, соедине.ние общей формулы гО . р- jf- с где R2 и Rj имеют указанные значе ни , хлорируют или бромируют элеме тарным галогеном соответственно в среде хлороформа в присутствии пи4ридина или лед ной уксусной кислот при температуре от до комнатной с последующим выделением целев го продукта в свободном виде или в виде кислотио-аддитивной соли. Соединени формулы (.1 ) можно пе вести в соответствующие соли путем обработки неорганическими или орга ническими кислотами, причем фармацевтически применимые соли имеют боль1аое значение. К кислотшл обра зующим фармацевтически применимые соли, относ тс хлористоводородна , бромистоводородна , азотна , серна , фосфорна , винна , лимонна , малеинова , аскорбинова , муравьина , уксусна , нтарна , метан-, бензол- .и п-толуолсульфонова кислоты. Исходные вещества формулы (i ) можно получить из соответствующих производных тиенодиазепина общей формулы I п Sv-i-cf . г 1Д «2 в которой имеет указанные значени . Перва стади заключаетс во заимодействии соединени формулы (w) с сульфидом, например пентасульфидом фосфора, причем образуетс соединение общей формулы S-vir (IV). I где R имеет указанные значени . . При этом взаимодействии примен ют сульфид предпочтительно в избытке . Реакци осуществл етс преимущественно в инертном органическом растворителе, например пиридине, ксилоле и им подобньи/i, при температуре в пределах примерно от 40°С до температуры дефлегмации .реакционной смеси, предпочтительно при температуР дефлегмации. Предпочтительным растворителем дл этой реакции в- л етс пиридин. Соединение формулы (iXf) затем подвергают взаимодействию с органическим гидразидом кислоты общей форйулы H.,N-NH- СО - RJ где Rj имеет указанное значение. Конденсаци тиона формулы (у i с гидразидом кислоты формулы (v) осуществл етс в Инертном органическом растворителе, предпочтительно в алканоле , например метаноле, этаноле, 1- или 2-пропаноле, 1- или 2-бутаноле , при 60-120°С, предпочтительно при температуре дефлегмации реакци- . онной смеси. Согласно предпочтительному варианту выполнени примен ют . гидразид кислоты двух- п тикратном избытке теоретически необходимого количества. Врем реакции зависит от температуры реакции и колеблетс в диапазоне от нескольких минут до 48 ч, предпочтительно 1-24 ч.Полученный таким образом сырой продукт сос тоит в большинстве случаев из соеди нени формулы «H-WH-CORj LJT «н, 2 И Kj имеют указанные .эначёни , и циклизованното соединени формулы ( м) . Эту смесь, можно разделить (благодар различной растворимости этих соединений )в органиче ких растворител х, например в хлори том метилене, хлороформе, четыреххл ристом углероде, уксусном эфире и т.п. соединение формулы (VI ) после отделени можно превратить описанны способом в соединение формулы (0) По более простому способу смесь из соединений формулы ( П) и (VI) мо но превращать в однородный продукт формулпл (Н ) путем нагревани согласн вышеупом нутому способу. Реакци взаимодействи соединени формулы-(1 с гидразидом кислоты формулы (v) ос ществл етс предпочтительно с пропу канием инертного газа, предпочтительно азота, через реакционную смесь таким рбразом, чтобы посто нно удал лс образующийс сероводород .. Гидразиды кислот фор-мулы (9) пред ставл ют собой известные соединени и,их легко можно получить, например , путем нагревани сложного эфиуа формулы R -СОО-алкил с гидратом гидразина до температуры дефлег мации, например, в метаноле. Соединени формулы (ш) легко можно получить, например, из производных 2-амино-3-аррилтиофена путем взаимодействи с га/шгенангидридом оС-галогенкарбоновой кислоты, например хлорацетилхлоридом, путем обработки полученного соединени аммиаком и последующей циклизацией. Согласно другому варианту способа можно получить соединени формулы (б) так/ке из соединений общей фор1 1удп1. jL-Vit & где R имеет указанные значени , путем взаимодействи с карбоновой кислотой формулы R -COOH-, где R имеет указанное значение, или с реакционноспособным производным это кислоты. Подход щими реакционноспособными производными указанных карбоновых кислот вл ютс , например, сложные ЗФИ1РЫ, ангидриды, галогениды, амиды, имииоэфиры, амидины и ортоэфиры , причем особенно предпочтительными вл ютс ортоэфиры, например сложный триметиловый эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортоуксусной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортомуравьиной кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортопропионовой кислоты, сложный триэтиловыи эфир ортомасл ной кислоты. Взаимодействие соединени формулы (Л1) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным осуществл етс предпочтительно в присутствии инертного, органического растворител и кислого катализатора, например галогенводородных кислот, например хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфокислоты. пригодными в качестве растворителей вл ютс алканолы , например метанол, этанод, простые эфир1)а, например тетрагидрофуран , простой диэтиловый эфир и т.п., диметилсульфоксид, диметилформамид . Температура дл успешного осуществлени этой стадии реакции не вл етс критической, однако предпочтительны повышенные температуры, т.е. в пределах примерно от ЭО°С до температуры кипени :реакционной смеси, особенно предпочтительно при темпе-г ратуре дефлегмации. Согласно другому варианту способа можно получить соединени формулы (vi) и из соединений общей формулы , lfH-AlK , где Rj имеет указанйые значени , путем взаимодействи с гидразидом кислоты формулы (V) . Реакци осуществл етс в инертном, органическом растворителе, например в алканолах, например этаноле, пропаноле, бутаноле, диме.тилформамиде, простом эфире, например .диглиме .или метоксиэтаноле, в присутствии сильного основани , например аминов, например третичных аминов, например триэтиламина, метилпиперидина , при повышенных .темпера- . турах, предпочтительно при температуре кипени реакционной смеси. Соединени формулы {VHl) легко можно получить из соответствующих соединений формулы й) путем взаимодействи -соединени формулы (ш) с алкилс1мином в присутствии кислоты Льюиса , например тетрахлорида титана. Соединени формулы (Vn I можно получить из соответствующих соединений формулы ( уТ||) .путем взаимодействи соединени формулы (Ш) с азотистой иcлoтov с образованием соответствуlouiero N -нитрозосоединени . Путем взаимодействи М -нитроэосоединени с гидразином получают соединение фор Г/1УЛЫ IViii ). соединени формулы (Ttl )- можно получить и путем вэаимодейстВИЯ соединени формулы ( с гидраэнном Соединени общей формулы (|)и их фармацентически применимые кислотноаддитивные соли помимо противоконвульсивных , успокаивающих, релаксиру ющих мышцы и транквилизирующих свойств обладают рко вырагкениьлЛ анксио . литическим действием. . Конфликтное испытание провод т . на испытательной аппаратуре - скиннербокс с кнопкой дл выдачи кормовых пилюль. Во врем трех одночасовых предварительных опытов голодные крысы-самки тренируютс нажимать на кнопку датчика кормовых пилюль дл получени корсовых питшль (каждое нажатие на , кнопку награйсдаетс ). В третьем пред варительном опыте крЫсы нажимают на кнопку 150-200 раз в час. В четвертом предварительном опыте награ кдение пшшлей, вызываемое нажа тием на кнопку, св зано с коротким электрошоком на ногах. Сталкивающиес с этой конфликтной ситуацией/крысы сначала нажимают на кнопку примерно 5-10 раз, а затем.от страха прекращают нажимать. В п том предварительном опыте кры сы оп ть могут нажимать на кнопку датчика кормовых пилкшь без получени электрошока, причем крысы оп ть нажимают на кнопку 150-200 раз в час., В шестом предварительном опыте выбирают особую группу испытуемых животных. За полчаса до начала этог опыта испытуемые животные перорально получают 10 мг/кг хлюрдИазепоксида, причем награждение пилюлей оп ть св зано ;с электрошоком на ногах. Только такие кршоы, которые в этом предвари тельном опыте нажимают на кнопку по меньшей мере 20-50 раз, оказываютс подход щими контрольными животными дл испытани на возможное анксиолитическое действие. В главном опыте примен ют .обычно 8 крыс на вещество и доз.у. Необработанна контрольна группа не нужна, так как каждое испытуемое животное служит и контролем. Испытуемые вещества , растворенные или взве.иенные в смеси дистиллированной воды (10 мл)и Tween-80 (2 капли I, с помощью желудочного зонда ввод т животным за полчаса до одночасового главного опыта. Во врем главного опыта, при котором Нс1граждение пилюлей при каждом нажатии на кнопку св зано с электрошоком , регистрируетс число нажатий на кнопку в час. Первую значительно анксиолитически эффективную дозу определ ют испытанием Вилькоксона (сравнение пар), непосредственно сравнива - число нажатий на кнопку в главном опыте (электрошок на ногах, после предварительной обработки испытуемым вещест {вомj с числом нажатий на кнопку в контрольном опыте (электрошок на но-, гах, после предварительной обработки pacTBOpoivi поваренной соли /. Известное соединение - 2-этил-4-0-хлорфенил -9-метил-6Н-тиено 3,2-Л- -триазоло С4,3-а) (1,4 диазепин (соединение А и предлагаемые соединени : -2-хлор-4-/о-хлорфенил -9-меТил-СН-тиено- 3,2- /J- J -триазоло (4,,4 диазепин / соединение Б) , -2-бром-4- о-хлорфеншй -9-метил-бН-тиено (3,2-/)-j-триазоло ( 4,3-а) (l,4jдиазепин (соединение В и -2-ХЛОР-4- (о-хлорфенил/-9-диметиламинометил-бН-тиено (3,2-f) - -триазоло (4,3-а/ (l,4j-диаЗепин (соединение icj подвергаютс вышеописанному конфлиткному . испытанию.. . Полученные результаты приведены в таблицеэ.

А

(

НИтельное

+16 (успокое- +Э (Н3)(ре-Не ниа экзофталыд) лаксаци

экзофтальм,

встопоргаенна шерсть/

1,0 о

1,0 о Примечание: ПЗД псрва, НЗ - незнач Подчеркнутые значительный но. Таблица сно показывает, что все испытанные новые соединени обладапт более рко выраженной и/или более селективной анксиолитической эффективностью и намного менее рко выраженным побочным действием, чем известное вещество. Соединени общей формулы (Г) и их фармацевтически .1рименимые кислотноаддитивные соли можно переработать по общеизвестныгч способам в фармацевтические препараты, например таблетки , драже, суппозитории, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии. Кроме обычных фармакологически индифферентных наполнителей, например лактозы, крахмала,, талька, стеарата магни , воды, растйт-ельных масел, полиалкиленгликолей и т.д., эти препараты могут содержать и консерванты, стабилизаторы , смачиватели или эмульгаторы , соли дл изменени о.смотичес . . . . кого давлени , буферы или другие терапевтически ценные вещества. В случае . необходимости упом нутые препараты можно подвергать стерилизации или другим способам обработки, обычным в фармацевтической промышленноеПодход ща фармацевтическа единична доза может содержать примерйо 1-50 мг соединени согласно данному изобретению. Подход щие суточные

Продолжение таблицы

+ 37

+44

+66

нормальное

(слабое ус (нормальповедение покоение / ное пове , дение)

+30

38

+48

(нормальное релаксаци ;

(нормальное поведение) поведение) чительно анксиолитически эффективна ьны11 анксиолитическни эффект; чени увеличени шока обозначают сиолитическиЛ эффект по - пероральдл перорального вве 1ени млекопитаюЩим животным содержат .приближительно 0,1-30 мг/кг, а дл парентерального введени - приблизительно 0,1-10 мг/ /кг. Эти дозы служат только примерами , конкретную дозировку следует приспособить к индивидуальным потребност м . I. . Пример 1. А. Получение исходного сырь . 0,95 г (0,0034 моль I 5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-диазепин-2-она раствор ют в 25 мл диэтиленгликольдиметилового эфира при 80°С. В раствор прибавл ют мелко растертую смесь из 1,6 г и 1 г бикарбоната натри , причем реакционна смесь сильно вспениваетс . После окончани прибавлени продолжают перемешивать 50 мин при , Д)астворитель концентрируют до 10 мл ц прибавл ют 120 йи воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой. и сушат при комнатной температуре, Получают Ь-(о-хлорфенил -1,3-дигидро-2Н-тиено (2 ,3-е 1-1,4-диазепин-2-тион . После перекристаллизации из метанола получают желтые кристаллы с т.пл. 200°с. к раствору из 0,5 мп гидрата гидразина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавл ют 2,0 г 5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиено-(|2 ,3- е|-1 ,4-диазепин-2-тиона. Через 10 мин получают красный раствор, который продолжают перемешивать еще 20 мин при комнатной температуре. ПосредстBtTM прибавлени эфира реакционный продукт довод т до кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывеиот эфиром и высушивают. Получают 5-(о-хлорфенил /-2-гидразино-ЗН-тиено(2, 3 -е:,)-1,4-диазепин с т.пл. ITS-ieo C, который перекристаллизовываюТ из тет рагидрофурана/эфира. При этом получают кристаллы с т.пл. 179-180 с. , 2 г (0,0069 моль / 5-(o-xлopфёниJI: -2-гидpaзинo-ЗH-тиeнo 2 ,3-е )1,4-диа зепина взвешивают в 200 глЗ сухого хлористого метилена и затем прибавл ют 10 г бикарбоната натри . Реакционный раствор охла;; дают до и при перемешивании прибавл ют 0,8 мл хлористого ацетила. Через 45 мин отфильтровывают реакционный раствор от твердого вещества и два раза экстрагируют путем встр хивани , кахсдый ра с 100 MJI воды. После сушки над сульфатом натри упаривают органическую фазу, прибавл ют 100 бутанола, после чего выпаривают 20 м)1 бутанола при пониженном давлении. Реакционный раствор нагревают в течение 8 ч с об ратным холодильником и упаривают в вакууме. После растирани масл нистого остатка с этанолом кип т т полученные кристаллы с небольшим количеством этанола и выкристаллизовывают в холодильнике, отсасывают и сушат . Получают 4- (о-хлорфенил |-9-метил-бН-тиёно (3, 2-f )-cимм.-тpйaзoлo- (4 ,,3-а )(1,4 диазепин с т.пл. в . . , Б. Получение целевого продукта. J г (О,0032 моль ) 4-(хлорфенил/-У метил-бН-тиено (3,2-)-5-триазоло ( 4 ,3-а }1,4-дйазепина раствор ют в 100 1-лп абсолютного хлороформа, охлаж дают до 0°С и прибавл ют 1 мн пириди на (4-краткий мол рный избыток 7. Через раствор в течение 2 .ч медленно пропускают хлорный газ.. Ваствор выпаривают и осадок раствор ют в ме тиленхлориде и проглывают один jpas 0,1 н. сол ной кислотой. Продукт экстрагируют 4н. сол ной кислотой, причем к фазе метиленхлорида добавл ют эфир, так что она всплывает наверх. После нейтрализации сол нокислой фазы твердым карбонатом натри продукт раствор ют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натри , выпаривают и растирамт с небольшим количеством этилацетата .. Выкристаллизовавшийс продукт перекристаллизовываюТ из этано ,ла с применением а ктивного угл , при ( чем получают 2-хлдр-4-(о-хлорфеНил -9-метил- 6Н-тиено il3,2-f -5-триазоло- (4,3-а)-1,4-диазепин с т.пл. 205 .206°С. Выход 0,7 г (63%). Вычислено: С 51,59: Н 2,89, N 16,04. CigH,,oN4CV-1 t Найдено (среднее из двух nvotf, . С 51,60; Н 2,63; N 15,85. Мол. масса 349,24. I . Пример 2. А. Получение исходного сырь . Раствор ют 0,95 г 0,0034 Mo;jib 5-(о-хлорфенил -1Н-тиено-(2 ,3-е)(1,4Ь -диазепйн-2 (ЗН}-она в 25 MII простого диэтиленгликольДиметилового эфира при 80°С. К раствору прибавл ют мелко размолотую смесь из 1,6 г полуп тисернистого сульфида и 1 г бикарбоната натри . После окончани прибавлени перемешивают еще 50 мин при 80°С, раство|)итёль концентрируют до 10 мл и прибавл ют 120 мл воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водЬй и высушивают при комнатной температуре. 1,05 г 5 - (о-хлорфенил /-1Н-тиено (2 ,3-е | (1,4) -диазепин-: (ЗН )-тиона. Этот продукт раствор ют в 50 мл лед ной уксусной кислоты и 20 МП метанола нагревают с 2 г Дйметилам1У1онийхлоридацетгидразина и нагревают 1 ч до . После упаривани растворител к маслу прибавл ют 150 гдл 5%-ного раствора бикарбоната натри и экстрагируют по порци м всего 150 мл хлористого метилена . После высушивани растворитель удал ют сульфатом натри . Полученное масло кип т т 1 ч с обратным холодильником в 50 м)1 лед ной уксусной кислоты. Растворитель упаривают и остаток распредел ют между 100 мл раствора бикарбоната натри и 100 мл хлористого метилена. После упаривани органической Фазы полученный 4-{о-хлорферил|-9-диметиламинометил-4Н-тион (3,2-f)-5-триазоло(4,3-а ) (1,4) дйазепин вываривают 100 мл зтилацетата , отфильтровывают в гор чем состо ний от загр знений и концентрируют до 20 МП. Выпавший продукт перекристаллизовываюТ из этилацетата. Подучают 0,42 г (33%J продукта, т.пл. 210212°С . В. получение целевого продукта. О,2 г этого продукта раствор ют в 30 мл абсолютного хлороформа, прибавл ют 0,2 мл абсолютного пиридина |и охлаждают до -Ь%. В раствор медлен-. но ВВОДЯТ сухой хлористый газ. После 3 ч уже нельз установить исходного материала. После упаривани растворител смесь .хр.оматографически очищают на колонке (силйкагель, растворитель этанол). Получают 2-хлор-4-(о-хлор- фенил -Э-диметиламинометил-4н-тиено , ( 3,2-f )-5-гтриазоло(4,3-а) -диазепин, т.пл.203-205°С. Выход 50%.

Вычислено: С 52,05; Н 3,85; N 17,85.

.

Найдено: С 52,26,- Н 3,49; М 17,89

Пример 3. 1,57 г 4-(о-хлорфенил )-9-метил-6Н-тиено-(3,2-f)-S-триазоло U,3-a ) (.1,4 )-диазепина раствор ют в 50 tJUi лед ной уксусной кислоты . В этот раствор добавл ют по кагш м раствор 1,7 мл брома в 5 мл лед ной уксусной кислоты в течение 30 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем выливают на излишний раствор бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют этилацетатом . Экстракты этилацетата высушивают и выпаривают. Остаток раствор ют в хлороформе и раздел ют хроматографическим способом с 60 г силикагел . Сперва элюируют небольшое количество побочных продуктов.хлороформом . 2-бром-4-(о-хлорфенил )-9-метил-бН-тиено (3,2 -)-5-триазоло (4,3-а ) 1,4)диазепин элюируют хлорЬформом + 0,5% метанола. Наконец, непреврахденный исходный материал

элюируют хлороформом + 1% метанола.

Было невозможно изолировать желаемый 2-бром-4-(о-хлорфенил )-9-метил-бН-тиено- (3,2-f)-5-триазоло-(4,3-а Д1,4)диазепин в совершенно чистом виде. Однако было возможно идентифицировать .его согласно тoнкocJ oйнoй

хроматографии и масс-спектру. (Выход примерно ),

Согласно тонкослойной хроматограмт ме данное соединение вл етс идентичным пробе с элементарным анализом;

Вычислено: С 45,76; Н 2,56; . N 14,23.

C gH N ClBrS.

Найдено: С 45,81; Н 2,56/ N, 14,42.

0

Мол,масса.393,69.

Массовый спектр: как это типично дл бром-хлор-соединени , на основании соотношени изотопов можно сно установить триплет:

5

19

С1 С1

Вг

392

79

37

Вг

394

81 81

35 С1 Бг Вг

37:

С1 396

0

Пример 4. 2-Хлор-4-(о-зслорфенил J-9-диметиламинометил-бН-тиено (3,2-f) -5-триазоло (4,3-а; (1,4 )диазепин перевод т в соответствующий гид5 рохлорид с помоцью этаноловой сол ной кислоты, который плавитс при 224°С с разложением.

Аналогичным образогл получают следующую соль: метансульфонат 2-хлор-4 (о-хлорфенил )-9-диметиламино-6Н-тиено (3,2 |-5-триазоло (4 ,3-а /()

177 С (с разложенидиазепина , т.пл. ем ).

Claims

Способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей форму^лы ^х

V" /

Ί1 Н /н₂.

I

.... *2

где - хлор или бром/

- о-хлорфенил,*

- метил или диметиламинометил,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся, тем, что соединение общей формулы

СН,

С=К^{Х 2}

<2 и лимеют указанные

де Н₂ ^и

значениярслорируют или бромируют лементарным галогеном соответствено в среде хлороформа в присутствии :иридина или ледяной уксусной кисюты при температуре от -5°С до кометной с последующим выделением це[евого продукта в свободном виде или· ϊ виде кислотно-аддитивной соли.

811 „.1060115

1

1060115