DE2405682A1

DE2405682A1 - Diazepin-derivate

Info

Publication number: DE2405682A1
Application number: DE19742405682
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Binder; Joseph Dr Hellerbach; Otto Prof Dr Hromatka; Paul Dr Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-02-08
Filing date: 1974-02-06
Publication date: 1974-08-15
Also published as: NO142260C; JPS5833234B2; GB1456161A; SU1060115A3; AT343118B; PL97275B1; NO142260B; FR2217007A1; ATA96474A; CA1049009A; IE38883L; IL44095A; HU170423B; AR217034A1; FI58129C; YU39716B; NL174045C; SE416399B; IL44095A0; DE2405682C3

Description

RAN 4008/254

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,¹ Basel/Schweiz

Diazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Diazepin-Derivate und zwar Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel

I N

R₂ (O)_n

worin η die Zahl 0 oder 1, R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkanoyl oder Amino, R₂ Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder

Klt/3.1.1974 409833/1051

neben der Vorknüpfungsstelle gegebenenfalls substituiertes Pyridyl oder Thionyl, R, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkanoyloxy, R. Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Oyanalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbony1-aminoalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, gegebenenfalls dialkyliertes Aminocarbonyloxyalkyl, Cyan, eine der Gruppen -Alkyl-Z, -COO-Alkyl-Z und -CO-NH-Alkyl-Z, Z die Gruppe /R^- und

-N Rf- und R> unabhängig vonein- ^"&6 ander je Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl

oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl", für sich allein genommen oder in Kombination, wie in Hydroxyalkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t.-Butyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einer substituierten Säuerstoffunktion, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dgl. Der Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf den Acylrest einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten, aliphatischen Carbonsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl. Der Ausdruck "Alkanoyloxy" bezieht sich auf einen Alkanoylrest mit einer substituierten Säuerstoffunktion, wie z.B. Acetoxy,

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Propionyloxy und dgl. Der Ausdruck "Aralkoxyalkyl" bezeichnet eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest ersetzt ist. Beispiele für gegebenenfalls neben der Verknüpfungssteile substituiertes Pyridyl oder Thienyl sind 3-Methyl-2-pyridyl oder 3-Chlor-2-thienyl.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet IL Halogen, wobei Chlor besonders bevorzugt ist. Rp ist vorzugsweise o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl oder 2-Pyridyl. Für Rp in der Bedeutung o-Halophenyl sind als Halogene Fluor und Chlor bevorzugt. Falls Rp in der Bedeutung ο,ο'-Dihalophenyl vorliegt, so handelt es sich vorzugsweise um zwei gleiche Halogenatome und zwar insbesondere um zwei Fluoratome. R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Hydroxy, besonders bevorzugt Wasserstoff. Bevorzugte Bedeutungen von R. sind Alkyl, Hydroxyalkyl und Aminoalkyl. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von R. ist Methyl oder Hydroxymethyl. η bedeutet vorzugsweise die Zahl 0.

Wie aus dem vorherigen hervorgeht sind in Verbindungen der Formel I R, besonders bevorzugt Chlor, Rp o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, R, Wasserstoff, R, Methyl und η die Zahl

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin. Weitere repräsentative Vertreter für Verbindungen der Formel I sind:

2-Aethyl-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Amino-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3»2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

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2-Chlor-4- (o-chlorphenyl) -9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ] -striazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin-5-oxyd

2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6-hydroxy-9-methy1-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

6-Acetoxy-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-carbonsäureäthylester

4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-2-nitro-6 H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-9-methyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-9-methyl-4-phenyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-Chlor-4-(o,ο^!-difluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

9-Acetyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

9-t-Butyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

9-Carbamoyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin

9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

9-Carbäthoxy-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Ghlor-4-(o-chlorphenyl)-9-cyanoinethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4»3-a][l,4]diazepin

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2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methylthiomethy1-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-morpholinomethyl-6H -thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methoxymethyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-g-hydroxymethyl-öH-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyli-g-dimethylaminomethyl-öH-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-9-chlormethyl-4-(o-chlorphenyl) -6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

[2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6 H-thieno[3,2-f]-s-triazοίοι 4,3-a][1,4]diazepin-9 -yl]-methyl-carbaminsäureäthylester

[ 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl) -β.Η-thieno [ 3,2-f] -s-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-9-yl]-methy1-N,N-dimethylcarbamat

[ 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl) -6H-thieno [ 3,2-f ] -^s-t riazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-9-yl]-methylacetat

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl) -6 H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-g-carbonsäure-dimethylaminoäthylester

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(1-hydroxyäthy1) -6 H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-j odmethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

2-Ghlor-9-methoxymethyl-4-(nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

[2-Chlor-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[ 4,3-a] [ 1,4] diazepin-9-yl] -carbonsäurearylester 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(p-methoxybenzyloxy-methyl)-

6ü-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin ■ 4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-

[4,3-a][1,4]diazepin

2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-4-(o-nitrophenyl)-6h-

thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

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9-Methyl-4- (o-nit rophenyl) -6H-thieno[ 3,2-f ] -s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin

2-Chlor-9-methyl-4-(o-trifluormeth.ylphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

Die Thienotriazolodiazepinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R, — C—
⁴ (f

TT

GH—R-

R₂ (O)_n

worin n, R,, Rp, R-, und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
cyclisiert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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III

worin R,, R₂, R, und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen,
cyclisiert, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin

R-, Halogen oder Nitro bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R-, Wasserstoff bedeutet, halogeniert bzw. nitriert, oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkanoyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R a-Hydroxyalkyl bedeutet, oxidiert, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkylcarbonyloxyalkyl oder Aminocarbonyloxyalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, mit einem Alkanoylierungsmittel bzw. einem Isocyanat verestert, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Alkoxyalkyl, Aralkoxyalky1, Alkylthioalkyl oder eine Gruppe -Alkyl-Z bedeutet, wobei Z die genannte Bedeutung hat₉ eine entsprechende Verbindung, welche anstelle von R. eine Gruppe -Alkyl-A aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel BR umsetzt, wobei von den Resten A und B der eine Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe -NH-R₁-, wobei Rj. die genannte Bedeutung hat, der andere eine Abgangsgruppe darstellt und R Alkyl bedeutet, wobei R für den Fall, dass B für eine Gruppe -EH-Rj- steht, zusätzlich Wasserstoff oder Hydroxyalkyl darstellen kann oder zusammen mit Rr- und dem Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus

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mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bilden kann, und wobei R für den Pail, dass von den Rosten A und B einer Hydroxy .darstellt, zusätzlich Aralkyl bedeuten kann, oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. AlkylcarbonyloÄyalkyl oder dialkyliertes Aminocarbonyloxyalkyl bedeutet, eine entsprechende "Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel OH-CO-Alkyl bzw. OH-CO-nC umsetzt, oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkoxycarbonylaminoalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, welche anstelle von R. die Gruppe Alkyl-K aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1-CO-O-Alkyl umsetzt, wobei von den Resten E und L der eine Amino bedeutet und der andere für eine Abgangsgruppe steht, oder

i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. primäres Hydroxyalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl bedeutet, reduziert, und

k) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können somit Verbindungen der obigen Formel I dadurch hergestellt werden, dass man eine entsprechende Verbindung der obigen Formel II cyclisiert.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel II. Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion nicht

kritisch, hängt jedoch vom Ausgangsprodukt und der verwendeten Reaktionsbedingungen

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ab. So kann die Reaktion in einem Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und 300⁰C durchgeführt werden. Die erfindungsgemässe Cyclisation kann in Abwesenheit oder Anwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Arbeitet man in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, so liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa 60° und 180⁰C, besonders bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, arbeitet man hingegen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 200° und 2 60⁰C. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther und dgl., Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid und dgl., Dimethylsulfoxyd, und besonders bevorzugt Alkanole, wie Methanol, Aethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Cyclohexanol und dgl, Die Reaktionsdauer hängt von der verwendeten Reaktionstemperatur ab sowie von dem Umstand, ob ein Lösungsmittel verwendet wird, und liegt zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise einige Minuten bei Elchtverwendung eines Lösungsmittels,sonst zwischen etwa einer und 24 Stunden.

Die Verbindungen de«r Formel II müssen und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter den zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren.

Wach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der obigen Formel I, worin η 0 bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung der obigen Formel III cyclisiert. Auch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel III erfolgt nach an

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sich bekannten Methoden. Beispielsweise kann diese .Cyclisation durch Erwärmen der Verbindungen der Formel III in einem organischen Medium erfolgen, wobei aber zur Erzielung befriedigender Ausbeuten in manchen Fällen vorzugsweise in Gegenwart von Säure gearbeitet wird. So kann man die Cyclisation beispielsweise so durchführen, dass man die Verbindung der Formel III während mehrerer Stunden in einer Lösung von aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, in einem Alkanol, wie Aethanol oder n-Propanol," oder während relativ kurzer Zeit (ca. 5 Minuten bis 1/2 Stunde) in einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Isobuttersäure oder Pivalinsäure, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Die Verbindungen., der Formel III müssen und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter der zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der obigen Formel I, worin R-i Halogen oder Nitro bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man eine entsprechende, im Thiophenring jedoch unsubstituierte Verbindung halogeniert bzw. nitriert.

Die Halogenierung wird nach einer der für Halogenierungen in der Thiophenreihe üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor, Brom oder Jod, mittels Sulfurylchlorid usw., wobei sich die Reaktionsbedingungen in erster linie nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels richten. Die Reaktion kann bei einer Chlorierung mittels elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin oder Nitrobenzol zweckmässig bei Raumtemperatur erfolgen. Bei einer Bromierung mittels elementarem Brom erfolgt die Reaktion beispielsweise in Chloroform bei

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erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur an Rückfluss. Eine Jodierung mit elementarem Jod kann beispielsweise in Chloroform und in Gegenwart von Quecksilberoxid bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Eine Chlorierung mittels Sulfurylchlorid kann z.B. in Chloroform oder Eisessig bei Raum- oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur, bewerksteiligt werden.

Die Nitrierung erfolgt in der gewohnten Weise, z.B. mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats in Gegenwart von Schwefelsäure, wobei man so vorgehen kann, dass man das Ausgangsprodukt in konzentrierter Schwefelsäure löst und die so erhaltene Lösung langsam mit einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Tiefe Temperaturen, z.B. Temperaturen im Bereich von etwa -10° bis etwa +10⁰C sind für die Durchführung der Nitrierung in der Regel vorteilhaft.

Fach einen weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R. einen Alkanoyli-est bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung, worin S. einen a-Hydroxyalkylrest bedeutet, nach einer in der Thiophenreihe üblichen Methode oxidiert. Als Oxidationsmittel eignen sich vorzugsweise Carbodiimide, wie Dicyelohexylcarbodiimid und dgl., in Dimethylsulfoxid oder das Pyridinschwefeltrioxid-Addukt in Dimethylsulfoxid. Diese Reaktionen werden in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Weiters kann man auch Silberoxid als Oxidationsmittel verwendet, welches vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel, wie Alkanole oder Aceton, eingesetzt wird. Weiterhin kann die Oxidation in abs. Toluol mit Chromtrioxid in Graphit oder Hangandioxid erfolgen. Bei all diesen Oxidationsverfahren mit Ausnahme der Chromtrioxid- oder Mangandioxia-Variante, arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen leicht ober-

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halb oder unterhalb der Raumtemperatur. Bei Verwendung von Chromtrioxid oder Mangandioxid wird das Reaktionsgemisch vorteilhaft auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der Formel I, worin R. einen Alkylcarbonyloxyalkyl- oder Aminocarbonyloxyalkylrest bedeutet, indeni man eine entsprechende Verbindung, worin R. eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einem Alkanoyliei-ungsmittel bzw. einem Isocyanat verestert. Die Veresterung mit einem Alkanoylierungsnittel kann man beispielsweise so durchführen, dass man die Hydroxyverbindung mit Säurenalogeniäen oder Säureanhydriden in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogeniertc Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff_; Chloroform oder Methylenchlorid, oder die organische Base im Ueberpchuss. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 80⁰C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 60⁰C, vorgenommen. Die Veresterung mit einem Isocyanat erfolgt vorzugsweise in einen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen leicht oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur. Als Lösungsmittel eignen sich für diese Ausführungsform beispielsweise Benzol, Methylenchlorid, Aether, Dioxan und dgl.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R. Alkoxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder eine Gruppe -Alkyl-Z bedeutet, wobei Z die ,genannte Bedeutung hat, indem man eine entsprechende Verbindung, wobei anstelle von R, eine Gruppe -Alkyl-A aufweist, mit einer Verbindung BR unisetzt. Von den Resten A und B bedeutet der eine Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe ~!Hi-R_r, vrcbei R_r die genannte Bedeutung hat, und der andere steht für eine Ab-

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gangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, insbesondere für ein Chloratoin, oder für eine reaktionsfähige Estergruppe, z.B. eine Methansulfonsäureestergruppe. Der Rest R stellt eine Alkylgruppe dar oder kann für den Pail, dass B eine Gruppe -NH-R₁-darstellt, zusätzlich Wasserstoff oder Hydroxyalkyl bedeuten oder zusammen mit R₁- und dem Stickstoffatom einen mono cyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bilden, oder kann, für den Fall, dass von den Resten A und B der eine Hydroxy bedeutet, zusätzlich Araliyl darstellen. Wenn von den Resten A und B der eine Hydroxy oder Mercapto darstellt, handelt es sich um an sich bekannte Methoden zur Bildung einer Aether- oder Thioätherfunijkion.

Die Herstellung eines Thioäthers (Verbindungen gemäss Formel I, worin R. Alkylthioalkyl bedeutet) kann z.B. erfolgen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, in den Methansulfonsäureester überführt und diesen mit einem Thioalkohol oder einem entsprechenden Mercaptid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen Haumtemperatur und 100⁰C, vorzugsweise bei

Für den Fall, dass B eine Gruppe -NH-R₁. darstellt und R neben Alkyl noch die oben erwähnten zusätzlichen Bedeutungen hat, handelt es sich um die Bildung von Aminoalky!verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden erfolgen kann. Beispielsweise kann man eine Verbindung gemäss Formel I, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, in den Methansulfonsäureester überführen und diesen mit einem Amin der Formel HNR₁-R/-, wobei Rr und Rg die genannte Bedeutung haben, umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, oder einem Alkohol wie Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100⁰G, vorzugsweise

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bei O-5°G.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R. Alkylcarbonyloxyalkyl oder dialkyliertes Aminocarbonyloxyalkyl bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel OH-CO-Alkyl bzw. OH-CO-N(Alkyl)₂ umsetzt. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen Halogenide, insbesondere Chloride, oder bei der Säure OH-CO-Alkyl auch Anhydride in Betracht.

Die Acetylierung der Hydroxyalkylgruppe R wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man z.B. die Verbindung in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, löst und mit einem entsprechenden Anhydrid versetzt und hierauf das Reaktionsgemisch während einiger Zeit bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur stehen lässt.

Die Bildung der dialkylierten Aminocarbonyloxyalkylgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise. Sie kann z.B. dadurch erfolgen, dass man die Hydroxyalkyl·^ rbindung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Dioxan, in das Alkoholat überführt und dieses mit einem ΙΓ,ΙΤ-Dialkylcarbamoylchlorid versetzt und anschliessend noch kurz erwärmt.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt erhält man Verbindungen der Formel I, worin R. Alkoxycarbonylaminoalkyl bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung, welche anstelle von R. die Gruppe Alkyl-K aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L-CO-0-Alkyl umsetzt. Von den Resten E und L bedeutet der eine Amino und der andere steht

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für eine Abgangsgruppe der früher erwähnten Art.

Die Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. dadurch, dass man die Hydroxyalkylverbindung in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, mit einem Chlorameisensäurealkylester umsetzt. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil bei Raumtemperatur.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R. primäres Hydroxyalkyl bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl darstellt, reduziert.

Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von Bedeutung sind. Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan—, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, usw.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können aus entsprechenden Thienodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

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I₂

worin η, R-,, Rp und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
hergestellt werden.

Der erste Schritt besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel IV mit einem Sulfid, wie Phosphorpentasulfid, wobei eine Verbindung der allgemeinen formel

H I

N-C' γ

CIi-R

■σ = W

2 ⁽⁰⁾η

worin η, R₁, R und R~ die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Sulfid vorzugsweise im Ueberschuss verwendet. Die Reaktion wird vorteil-

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hafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Xylol und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 40⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Pyridin.

Eine Verbindung der obigen Formel V wird weiter mit einem organischen Säurehydrazid der allgemeinen Formel

TI

worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung, einer Verbindung der obigen Formel II umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der obigen Formel V mit einem Säurehydrazid der Formel VI wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie Methanol, Aethanol, 1- oder 2-Propanol, 1- oder 2-Butanol und dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa 60° und 12O⁰C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Säurehydrazid in einem 2- bis 5-fachen Ueberschuss über die theoretisch erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa einer und 24 Stunden. Das so erhaltene Rohprodukt besteht nieist aus der gewünschten Verbindung der Formel II und der bereits cyclisierten Verbindung der Formel I. Dieses Gemisch kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit dieser Verbindungen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigester und dgl., aufgetrennt werden. Die Verbindung der Formel II kann nach der Abtrennung in der oben beschriebenen Weise in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Nach einer einfacheren Methode kann das Gemisch aus den Verbindungen der

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- IS -

Formeln I und II durch Erhitzen in der oben angegebenen Weise in einheitliches Erodukt der Formel I umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Säurehydrazid der Formel VI erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases, vorzugsweise von Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch, so dass der gebildete Schwefelwasserstoff fortlaufend entfernt wird.

Die Säurehydrazide der Formel VI sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden, beispielsweise durch Erhitzen eines Esters der Formel R. -COO-Alkyl mit Hydrazinhydrat zum Rückfluss, z.B. in Methanol.

Auch die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden. So können sie beispielsweise aus 2-Amino-3-benzoyl-thiophen durch Umsetzen mit einem α-Halogenearbonsäurehalogenid, wie Chloracetylchlorid, Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak und anschliessende Cyclisation erhalten werden. Falls Verbindungen der Formel IV erwünscht sind, in welchen R, und/oder R von Wasserstoff und R_? von Phenyl verschieden sind, so kann man - je nach der Natur der gewünschten Substituenten - von entsprechend substituierten Amino-aroyl-thiophenderivaten ausgehen und/oder auf einer der folgenden Stufen nach allgemein bekannten Methoden Substituenten einführen und/oder in andere Substituenten umwandeln.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel

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VII ^CH-R.

ι \

R₂ (O)

worin η, R,, R_? und R„ die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

durch Umsetzen mit einer Carbonsäure der Formel R. -COOH, worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt werden. Geeignete reaktionsfähige Derivate der obigen Carbonsäuren sind beispielsweise die Ester, Anhydride, Halogenide, Amide, Iminoäther, Amidine und Orthoester, wobei die Orthoester besonders bevorzugt sind. Beispiele solcher Orthoester sind Orthoessigsäuretrimethylester, Orthoessigsäuretriäthylester, Orthoameisensäuretriäthylester, Orthopropionsäuretriäthylester, Orthobuttersäuretriäthylester und dgl.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und eines sauren Katalysators, wie Halogenwasserstoffsäuren s.B. Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Als Lösungsmittel eignen sich Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dgl., Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und dgl. Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieses Reaktionsschrittes nicht kritisch, doch arbeitet raan bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, d.h. zwischen etwa 30⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei der Rückflusstemperatur.

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- 2Ü -

VIII

worin n, R-., R„ und R_ die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

durch Umsetzen mit einem Säurehydrazid der Formel VI hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkanole, z.B. Aethanol, Propanol, Butanol und dgl., Dimethylformamid, Aether, wie Diglyme oder Methoxyäthanol und dgl., in Gegenwart einer starken Base, wie Amine, z.B. tertiäre Amine wie Triethylamin, Methylpiperidin und dgl., bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der obigen Formel VIII können leicht aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel IV mit einem Alkylamin in Gegenwart von einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VII können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure unter Bildung einer entsprechenden H-Nitrosoverbindung umsetzt. Durch Umsetzen dieser N-Nitrosoverbindung mit Hydrazin erhält man die gewünschte Verbindung der Formel VII. Verbindungen der Formel VII kann man ausser-

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dem durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit Hydrazin erhalten.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel III ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema zusammengefasst, welches den Fall, dass in Formel III R₁ und R, Wasserstoff und R₂ Phenyl bedeuten und R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, illustriert.

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Reaktionsschema

= O

O-Alkyl

j=

IT.

Iv-

y-2

IT

L< — >-v

CH₂-HaI

..T

= 0

III A

XI

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Das 2-Amino-3-benzoylthiophen der Formel IX wird durch Behandlung mit einem Orthoester der Formel R.—C(OAlkyl)_ in eine Verbindung der Formel X übergeführt. Die Reaktion wird sweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol und dgl., und eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., durchgeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch, man arbeitet jedoch gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 50° - l60°C, kann jedoch auch bei Temperaturen darüber oder darunter arbeiten. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol und dgl. oder der als Reaktionskomponente verwendete Orthoester im Ueberschuss.

Die so erhaltene Verbindung der Formel X wird dann mit Hydrazin, welches bevorzugt als Hydrazinhydrat zur Verwendung gelangt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Alkanole, wie Methanol, Aethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und dgl. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa O⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen etwa 1O⁰C und etwa 30⁰C, durchgeführt. Die Reaktion kann durch Zugabe eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., beschleunigt werden. Das so erhaltene Rohprodukt wird anschliessend mit einem a-Halogensäurehalogenid, wie Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid und dgl., in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Eiskühlung oder bei Temperaturen unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel XI umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Chloroform, Methylenchlorid, Aether, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure oder Gemische eines solchen Lösungsmittels mit Wasser. Falls ein

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neutrales Lösungsmittel verwendet wird, führt man die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Säureakkzeptors, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol und dgl., durch.

Die Verbindung der Formel XI wird dann mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin behandelt, wobei die erhaltene Verbindung .der Formel III ohne Isolierung zur entsprechenden Verbindung der Formel I cyclisiert werden kann. Die Verbindung der Formel III bedarf nämlich keiner Isolierung vor der Cyclisation, d.h. der Ringschluss zur Verbindung der Formel I kann im Reaktionsgemisch, in welchem die Verbindung der Formel III hergestellt wird, ohne dass man diese isoliert oder die Reaktionsfolge unterbricht, vollzogen werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel XI zu alkoholischem Ammoniak, wie äthanolischer oder methanolischer Ammoniak, zusetzen oder die Verbindung der Formel XI in einem inerten organischen Lösungsmittel lösen und mit flüssigem Ammoniak oder Hexamethylentetramin behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält. Für diese Reaktion eignen sich als Lösungsmittel Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Alkanole wie Methanol, Aethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und dgl. Die erhaltene Verbindung der Formel III - entweder im rohen oder gereinigten Zustand - kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I in der vorstehend beschriebenen Weise cyclisiert werden.

Falls Verbindungen der Formel III erwünscht sind, in welchen Riund/oder Rz von Wasserstoff und R2 von Phenyl verschieden sind, so kann man - je nach der Natur der gewünschten Substituenten - von entsprechend substituierten Verbindungen der Formel IX ausgehen und/oder auf einer der folgenden Stufen

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nach, allgemein bekannten Methoden Substituenten einführen und/oder in andere Substituenten umwandeln.

Die Verbindungen der Formeln II, III, V, VII, VIII, X und XI sind neu und werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Die für die Verfahren f) bis k) benötigten, in 9-Stellung entsprechend substituierten Thineotriazolodiazepinderivate können - soweit sie der Formel I entsprechen - nach den Verfahren a) bis c) gemäss vorliegender Erfindung und sonst in analoger Weise zu diesen hergestellt werden.

Die entsprechenden Reaktionspartner für die Verfahren f) bis h) sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel und können beispielsweise als Anticonvulsiva, Sedativa, Muskelrelaxantien, Tranquilizer undAnxiolytica verwendet werden. So zeigt beispielsweise die Verbindung 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9.-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin im Versuch am Rotierstab (Maus) eine HD₁.- von 0,5 mg/kg p.o., beim Eamintest (Maus) eine ED-« von 1,0 mg/kg p.o. und beim Antipentetrazoltest (Maus) eine APR_{9 n} von 0,03-0,1 mg/kg p.o.. Die oben genannten Versuche wurden nach allgemein bekannten Standardmethoden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Ausser gebräuchlichen,

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pharmakologisch indifferenten Trägermaterialien, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen und dgl. können diese Präparate auch. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetieren liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg; für parenterale Verabreichung an Säugetieren beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung muss in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

2,5 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-ChIOr-S-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin werden unter vermindertem Druck (Wasserstrahlvakuum) in einem Oelbad (250°) 5-7 Minuten lang erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das entstandene Produkt wird in einer Reibschale fein zerrieben und mehrmals mit insgesamt 400 ml Aethylacetat ausgekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das anfallende Rohprodukt aus Aethanol mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-ChIOr-²M o-cnlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin in Form creme-farbener Kristalle vom Smp. 205-206° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

3,1 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden mit 2,45 g ^P2^S5 ^{in 10}° ^ml abs. JPyridin 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei getrockneter Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird über eine 35 cm lange, mit 100 g Kieselgel [(0,05 bis 0,2 mm) (Merck)] gefüllte Säule (0 3,5 cm) aufgetrennt. Die Auftrennung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Laufmittel: Benzol/ Aethanol 9:2). Beim Auftreten der Verunreinigung, die wesentlich langsamer läuft, wird abgebrochen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion in Porm gelber Kristalle vom Smp. 223-225° sofort auskristallisiert. Zum weiteren Einsatz wird das Produkt nicht weiter gereinigt.

3,3 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden unter Stickstoff-Atmosphäre mit 2,5 g Essigsäurehydrazid und 150 ml n-Butanol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Aethylacetat versetzt

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und dreimal mit je 200 ml H_?0 ausgeschüttelt. Der ausgefallene Peststoff wird abgesaugt und mit der Aethylacetatphase vereinigt. Nach Einengen der Lösung auf 50 ml wird das Produkt der Kristallisation überlassen. Hierauf wird abgesaugt und nochmals aus Aethylacetat und Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-(2-Acetylhydrazino)-7~chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-e] 1,4-diazepin in Form oranger Kristalle vom Smp. 211-213° erhält.

Beispiel 2

7,5 g (0,029 Mol) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden unter Stickstoffatmosphäre mit 6,4 g (0,087 Mol) Acetylhydrazin in 500 ml n-Butanol 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anfänglich dunkelrotbraun (30 Minuten), im Verlaufe der Zeit aber deutlich heller. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und portionsweise mit insgesamt 1 Liter IN Salzsäure extrahiert. Dann wird soviel Aether zugegeben, dass die organische Phase nach oben gelangt und nochmals mit insgesamt 1 Liter IN Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid dreimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird mit Aethylacetat versetzt und zur Kristallisation gebracht. Nach Digerieren mit Aethylacetat wird abgesaugt und aus Aethylacetat und Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 9-Methyl-4-phenyl-6H-thieno[3,2-f ]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin als farblose Kristalle vom Smp. 224-226° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

12,1 g (0,05 Mol) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden mit 12,2 g P₃S (0,055 Mol) in 4OO ml abs. Pyridin 35 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei ge-

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trockneter Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Die lösung wird auf 200 ml eingeengt und das Gemisch über eine 70 cm lange (0 3,5 cm) mit 250 g Kieselgel [0,05 bis 0,2 mm (Merck)] gefüllte Säule aufgetrennt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und lief erb sofort l,3-Dihydro-5-phenyl-2Ii-thienoE-2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion in Form gelber Kristalle vom Smp. 208-210°. Das Produkt ist für den weiteren Einsatz rein genug.

Beispiel 3

1,5 g (0,00582 Mol) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden mit 1,3 g (0,0175 Mol) Acetylhydrazin in 120 ml abs. Aethanol unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und die erhaltenen Kristalle mit Wasser im Scheidetrichter geschüttelt. Nach dem Absaugen wird das Produkt aus Aethylacetat und Aktivkohle umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von 2-(2-Acetylhydrazino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin erhält, Smp. 194-196° (Umwandlung).

Beispiel 4

0,2 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden unter Stickstoffatmosphäre mit 0,2 g Essigsäurehydrazid in 30 ml n-Butanol 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen und mit IN Salzsäure mehrmals extrahiert, wobei die organische Phase portionsweise mit Aether versetzt wird, sodass sie im Scheidetrichter nach oben gelangt. Nach Neutralisation der wässrigen Phase mit Natriumbicarbonat wird mit Methylenchlorid extrahiert, nach Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel abgedampft und mit Aethylacetat angerieben. Die entstandenen Kristalle werden aus Aethylacetat und Aktivkohle umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von

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2-Ghlor-9 -methyl-4-(o-nit ropheny1)-4H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin, Smp. 210-212°, erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

1 g (0,00327 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden mit 0,8 g '^₂ ^s κ ⁱⁿ ^O ml abs. Pyridin 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird über eine mit 50 g Kieselgel [(0,05 bis 0,2 mm) (Merck)] gefüllte Säule (0 3 cm) aufgetrennt (das Produkt wandert an der Front, die Verunreinigungen nur langsam). Nach Einengen der Pyridinlösung im Vakuum wird mit Methylenchlorid versetzt und zur Kristallisation gebracht. Nach vollständiger Kristallisation im Kühlschrank wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Methylenchlorid gewaschen. Umkristallisation aus abs. Methanol liefert 7-Chlor-l,3-dihydrO-5-(o-nit rophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion in Form gelber Kristalle vom Smp. 213-215°.

Beispiel 5

225 g (0,72 Mol) 2-Chloracetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen werden in 2 1 Aceton gelöst und 118 g Natriumiodid zugegeben. Die Reaktionslösung wird 1 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei bald Natriumchlorid ausfällt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, mit 3 1 Methylenchlorid versetzt und in einem 10 1 Reaktionsgefäss mit 3 1 konz. wässrigem Ammoniak überschichtet. Nun wird die Mischung 48 Stunden so gerührt, dass sich die Schichten nicht durchmischen. Nach beendeter Umsetzung werden die Phasen getrennt, die wässrige noch zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird eingedampft und zur Kristallisation gebracht. Der Kristallkuchen wird mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und unter Rühren ausge-

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kocht. Das Produkt wird über Nacht im Kühlschrank der Kristallisation überlassen, abgesaugt und mit eiskaltem Methylenchlorid gewaschen, wobei man 2-Aminoacetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen erhält, Smp. 156-158°. ,

150 g (0,51 Mol) 2-Aminoacetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen werden in 2,5 1 abs. Äethanol gelöst und 250 ml Eisessig zugegeben. Unter Rühren wird die Lösung zum Rückfluss erhitzt, bis gemäss dünnschichtchromatographischer Kontrolle (laufmittel: Aether) die Reaktion beendet ist (etwa 5 Stunden). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt in

2 1 Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit verd. wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Produkt wird zur Kristallisation gebracht, mit 150 ml Methylenchlorid versetzt, aufgekocht und im Kühlschrank der Kristallisation überlassen. Nach Absaugen und Digerieren mit eiskaltem Methylenchlorid wird sehr reines 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 221-223° erhalten.

• Beispiel 6

3,0 g 7-Chlo.r-l,3-dihydro-5-(o-trifluormethylphenyl)-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on werden in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 80⁰C gelöst, mit 4,2 g Phosphorpentasulfid und

3 g fein zerriebenen ÜTatriumhydrogencarbonat versetzt und 15 Minuten auf 80-85⁰C erwärmt. Dann wird im Vakuum eingedampft, mit 60 ml Butanol aufgenommen, 3 g Acetylhydrazin zugegeben und 90 Minuten rückflusserhitzt. Das Butanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird mit Aether zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2-Chlor-9-methyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-6H-

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[3>2-f]-s-triazolo-[4,5-a][l,4]-diazepin, welches nach Umkrlstallisation aus Aethylacetat den Schmelzpunkt 193-195° zeigt.

Beispiel 7

6,8 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-ChIOr-S-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin werden in JOO ml abs. Xylol 9 Stunden riickflussgekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Verunreinigungen abgesaugt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt aus Aethylacetat und Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4}-diazepin vom Schmelzpunkt 187-189°. Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

10 g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e]l,4-diazepin-2-on werden in I50 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 55°C gelöst und mit einem Gemisch von 15 g fein zerriebenem Phosphorpentasulfid und 10 g Natriumbicarbonat 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene 7-Chlor-5-(o~fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-{2,3-e]l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml Methanol mit I5 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Beim Abkühlen fällt 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3~e]-1,4-diazepin aus. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Dabei fällt weiteres Produkt an. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und aus dem Rückstand wird durch Digerieren in Methanol weiteres Produkt gewonnen. Das erhaltene 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thienof2,3-e] 1,4-diazepin zeigt den Schmelzpunkt 207-209°.

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Beispiel 8

9,1 g (0,03 Mol) 1,3-Dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-th.ion werden mit 500 ml absoluten Butanol und 9 g Essigsäurehydrazid am Rückfluss gekocht, wobei ein Stickstoffatom durch die Lösung geleitet wird. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Abdampfen der organischen Phase wird nach Anreiben mit Aethylacetat kristallines 9-Methyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3_f2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin erhalten, welches nach Um— kristallisation aus Aethanol unter Behandlung mit Aktivkohle bei 260-262⁰C schmilzt.

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

15,7 g (0,055 Mol) l,3-Dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on werden in 40 ml absolutem Pyridin auf 60° erwärmt, und es werden unter starkem Rühren 15,7 g fein gepulvertes Phosphorpentasulfid zugefügt. Es wird noch 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend unter starkem Rühren auf 500 g Eis und 500 ml Wasser gegossen und 2 Stunden lang gerührt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und dreimal mit je 500 ml Kethylenchlorid gut ausgeschüttelt. Nach Trocknung der organischen Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird mit wenig Chloroform ausgekocht. Nach vollständiger Kristallisation im Kühlschrank erhält nan 1,3-DihydrO-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]1,4-diazepin-2-thion, welche nach Umkristallisation aus absoluten Methanol bei 207-209° schmilzt.

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Beispiel 9

2,2 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2-pyridyl)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin werden in 120 nl absolutem Xylol 2 Stunden rückflussgekocht.. Dann wird die Lösung abgekühlt und die ausgefallenen Verunreinigungen werden abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält 2-Chlor-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3_f2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin in Form eines kristallinen Produktes, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 174-176° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:

14,6 g Cyaninethyl-2-pyridyl-keton und 7,6 g Bismercaptoacetaldehyd werden in 60 nl absolutem Dioxan gelöst bzw. suspendiert und unter Rühren mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ca. 500 ml Wasser gegossen uni mit Kethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird zweimal mit IN natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und eingedampft. Nan erhält 2-Amino-3-thienyl-2 ^!-pyrid3''l-keton, welches nach Umkristallisieren aus Benzol gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 122-124° liefert.

65 g 2-Amino-3-thienyl-2^f-pyridyl-keton werden in 500 nl trockenem Dioxan gelöst, in dieser Lösung werden 80 g Kaliumcarbonat suspendiert und es wird mit 80 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g Kaliumcarbonat in 2 1 Wasser gegossen. Der sich dabei abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Kethylenchlorid aufgenommen. ITach der:

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Trocknen über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Methanol digeriert und abgesaugt. Man erhält 2-Chloracetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton, welches nach-Kristallisation aus Methanol gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 130-132° liefert.

76 g 2-Chloracetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton werden in 1 Liter Aceton gelöst und nach Zugabe von 45 g Natriumiodid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Acetonlösung wird danach im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen ca. 300 ml Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase mit ca. 1,5 1 konz. Ammoniak überschichtet und 48 Stunden ohne Vermischung der-Phasen gerührt. Nach beendeter Reaktion werden die Phasen getrennt, die organische Phase zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Kethylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit 0,1IT Salzsäure erschöpfend extrahiert, die wässrigen Extrakte mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der abgeschiedene Peststoff abgesaugt und getrocknet. Nach Kristallisation'aus Aethanol erhält man 2-Aminoacetylamino-3~thienyl-2'-pyridyl-keton in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 259-262°.

Eine Lösung von 32,4 g 2-Aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton in 350 ml Essigsäure wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danaöh wird das Lösungsmittöl im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Methylenchlorid digeriert und der Feststoff abgesaugt. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 1,3-Dihydro-5-(2'-pyridyl)-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-on in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 263-266° (Zers.).

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9,8 g l,3-Dihydro-5-(2 — pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on werden in 350 ml Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,0 g Sulfurylchlorid in 20 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 15 Stunden weitergerührt. Der abgeschiedene gelbe Peststoff wird abgesaugt, in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich ein gelbgrüner Feststoff abscheidet. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2 — pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on in Form von gelblich-grünen Kristallen vom Schmelzpunkt 250-252° (Zers.).

3,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 65° gelöst und mit 5 g fein verriebenen Phosphorpentasulfid 30 Minuten gerührt. Dann wird dao Lösungsmittel abdestilliert und in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 6 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser geschüttelt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Methanol digeriert. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-ChIOr-S-(2-pyridyl)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin vom Schmelzpunkt 193-195°.

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Beispiel 10

2 g (0,0069 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin werden in 200 ml trockenem Metiiylenchlorid suspendiert und mit 10g Natriumbicarbonat versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit 0,8 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 45 Minuten wird die Reaktionslösung vom Feststoff abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft, mit 100 ml Butanol versetzt, worauf 20 ml davon unter vermindertem Druck abgedampft werden. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft. Nach Anreiben des öligen Rückstand mit Aethanol werden die entstehenden Kristalle mit wenig Aethanol ausgekocht und im Kühlschrank der Kristallisation überlassen, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 221-223°.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

1,5 S (0,00545 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on werden in 40 ml Diäthylenglykoldimethylather suspendiert, unter Rühren auf 75° erwärmt und 2,2 g Phosphorpentasulfid und 1,5 g Natriumbicarbonat, gemeinsam fein zerrieben, zugegeben. Bs wird noch 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende OeI wird mit Eis und Wasser versetzt, der kristalline Rückstand abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 150 ml Wasser suspendiert und fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über Natriumsulfat abgedampft und der kristalline Rückstand aus absolutem Methanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]l,4-

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diazepin-2-thion, welches bei 223-225° (Zers.) schmilzt.

1,1 g (0,00376 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]l_t4-diazepin-2-thion werden in 400 ml absolutem Methanol unter Erwärmen gelöst, und es wird 1 ml lOOjSiges Hydrazinhydrat zugegeben. Die Lösung wird auf 50 ml eingeengt und im Kühlschrank der Kristallisation überlassen. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man sehr reines, farbloses 7-Chlor-2-hydrazino-5-ph.enyl-3H-th.ieno[2,3-e]1,4-diazepin, welches bei 204-207° (ab 185° Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 11

0,35 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin werden auf einer Metallplatte in möglichst dünner Schicht verteilt und in einem Sandbad 1 Minute bei 270° gehalten. Die Schmelze wird in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Ο,ΙΙΤ Salzsäure geschüttelt um das Ausgangsprodukt zu entfernen. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und das Produkt mit Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4- (2,6-difluorphenyl) -9-meth.yl-6H-th.ieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 185-187°.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

0,6 g 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]l,4-diasepin-2-on werden in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther eingetragen und auf 85° erwärmt. Zur Lösung werden 0,85 g fein zerriebenes Phosphorpentasulfid gegeben und es wird 35 Minuten bei 85° gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit V/asser geschüttelt.

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Die organische Phase wird eingedampft, das rohe 7-Chlor-5-(2,6— difluorphenyI)-I,3~dihydro-2H-thieno[2,3-e]1,4-diazepin-2-thion in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Acetylhydrazin 40 Minuten rückflussgekocht. Das kristallin ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Zur Gewinnung weiteren Produktes wird die Mutterlauge eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit 0,111 Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird mit Natriuinbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2 ,-6-dif luorpheny 1) -3H-thieno [2,3-e]l, 4-diazepin schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 257-260°.

Beispiel 12

3,5 g (0,0111 Mol) 4-o-(Chlorphenyl)-9-nethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3~a][l,4]diazepin werden fein zerrieben und bei 5° in 35 ml Schwefelsäure gelöst. Bei 0° wird eine auf 0° gekühlte Nitriersäuremischung (0,805 ml 65$ige Salpetersäure und 1,6 ml Schwefelsäure) innerhalb einer halben Stunde zugetropft. Es wird noch 2 1/2 Stunden bei 0° gerührt und anschliessend auf 500 g Eis und 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf das Produkt kristallin ausfällt. Hun wird dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase noch einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird mit Aethylacetat angerieben und das entstandene 4-o-(Chlorphenyl)-9-nethyl-2-nitro-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepin aus Aethanol unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 270-272°.

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Beispiel 13

Das aus 4 g-(0,013 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-o-(nItrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on erhaltene 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion wird in 600 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit natriumsulfat zur vollständigen Trocknung versetzt. Eventuell vorhandener öliger Rückstand wird mit 20 ml Methanol gelöst .und die Lösung abfiltriert. Nun werden 6,85 g (fünffach molare Menge) Metlioxyessigsäurehydrazid zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck vollständig eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit 200 ml Methanol. Die Lösung wird auf 100 ml eingeengt und im Kühlschrank der Kristallisation überlassen. Nach Absaugen und Trocknen wird dunkelrotes 7-Chlor-2-(2-methoxyacetylhydrazino)-5-(o-nitrophenyl )-3H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin erhalten, welches bei 198 bis 200° schmilzt. Das Produkt wird in 400 ml absolutem Xylol 2 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend unter vermindertem Druck auf 150 ml eingedampft. Nach vollständiger Kristallisation wird sehr reines, farbloses 2-Chlor-9-methoxymethyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-diazepin erhalten, welches bei 204-205° schmilzt.

Beispiel 14

Das aus 5 g (0,0155 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2II-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on erhaltene verunreinigte 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 15 g Natriumbicarbonat und 7 g Acethydraziddimethylammoniumchlorid 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird nach Abfiltrieren des Feststoffes zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird mit Aethylacetat ange-

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rieben, worauf 7-Chlor-2-(2-dimethylglycylhydrazino)-5-(o-nitrophenyl)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin kristallin anfällt. Das erhaltene Produkt wird in 300 ml trockenem Butanol 24 Stunden am Rückfluss gekocht und nach Abdampfen des : Lösungsmittels mit Aethylacetat angerieben. Mach Umkristallisation aus Aethanol erhält man 2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepin als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 234-236°.

Beispiel 15

0,75 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]-diazepin-9-methanol werden in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und es werden 0,7 g Triäthylamin und 0,6 g Methansulfochlorid zugegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei 25° gerührt, hierauf zweimal mit Wasser und.zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Methansulfonsäureester des 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-diazepin-9-methanols wird in 10 ml DMF gelöst und die Lösung bei 0-5° zu einer Lösung von 1 ml flüssigem Ammoniak in 5 Eil DIIF zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert.. Man erhält 9-Amino-methyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepin, vom Schmelzpunkt 190-192°.

Beispiel 16

0,9 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]-diazepin-9-methanol werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst und es werden 0,9 g Triäthylamin und 0,7 g Methansulfochlorid zügegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden

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bei 25° gerührt, hierauf zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- · trocknet und eingedampft. Der ölige Methansulfensäureester des 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]-diazepin-9-niethanols wird in 10 ml trockenem DMP gelöst, und es wird eine Lösung von 0,8 ml Morpholin in 5 ml DMP bei 0-5° zugetropft. Es wird 2 Stunden gerührt und die Reaktionsmischung zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-morpholinomethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-diazepin vom Schmelzpunkt 224-226°.

Beispiel 17

0,75 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]-diazepin-9-niethanol werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 0,7 g Triäthylamin und 0,8 g Methansulfochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Methansulfensäureester des 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]-diazepin-9-Eiethanols wird in 15 ml absolutem DMP gelöst und mit 0,9 g Natriummethylmercaptid versetzt und bei 50° 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methylthiomethyl-6H-thieno[3,2-f ] s-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepin , vom Schmelzpunkt 200-202°.

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Beispiel 18

1,1 g 7-0hlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion werden mit 1,5 g G-lykolsäurehydrazid in absolutem Butanol 8 Stunden rückflussgekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-methanol vom Schmelzpunkt 219-221°,

Beispiel 19

3,27 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden in 200 ml Butanol gelöst und zusammen mit 5,5 g Oxalsäureäthylesterhydrazid 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wird und man in den ersten 5 Stunden Butanol langsam abdestilliert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das OeI in Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit 0,2N Natronlauge und daraufhin dreimal mit 0,2N Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend wird die organische Phase mit Natriumbicarbonätlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol unter Behandlung mit Aktivkohle erhält man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 180-182°.

Beispiel 20

3,37 g (0,01 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden mit 8 g Oxalsäureäthylesterhydrazid mit 150 ml Butanol 1 Stunde an Rückfluss gekocht, wobei ein Stickstoffatrom durch die Lösung geleitet wird und man das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Nach

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vollständiger Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser, anschliessend fünfmal mit 0,4N Natronlauge und darauf zweimal mit 0,1IT Salzsäure ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Nach vollständiger Kristallisation aus Aethanol unter Behandlung mit Aktivkohle erhält man 2-Chlor-4-(o-nitrophneyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-carbonsäureäthylester in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 143-145°.

Beispiel 21

1,5 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion werden mit 4 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäurehydrazid in 100 ml absolutem Butanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird abgedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle erhält man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-[(p-methoxybenzyloxy)-methyl]-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,41 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-9-carbonsäureäthylester in 6,5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Rühren zu einer Suspension der berechneten Menge von 0,078 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und nach 1 Stunde Rühren bei 5° werden tropfenweise 0,8 ral 0,5N Natronlauge zugegeben. Nach Abfiltra-

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tion des Peststoffes wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die Lösung mit 0,5If Natronlauge und anschliessend mit V/asser und dampft nach Trocknen zur Trockene ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-methanol vom Schmelzpunkt 219-221°.

Beispiel 23

0>6 g 9-Aminomethyl-2-rchlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin werden in 15 ml absolutem Dioxan gelöst. In der Lösung werden 1,5 g Kaliumcarbonat suspendiert und 0,18 g Chlorameisensäureäthylester unter Rühren zugegeben. Die Reaktionslösung,wird nach 3 Stunden vom Peststoff abfiltriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 9-Aethoxycarbonylaminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin erhält.

Beispiel 24

1,2 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-methanol werden in 20 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 0,1 g 80$iger Natriumhydrid- ■ suspension 2 Stunden auf 50° erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 0,4 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid unter Rühren" zugegeben. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde am Wasserbad erwärmt und nach Eindampfen zwischen Natriumbicarbpnatlösung und Methylenchlorid verteilt. Das aus der organischen Phase gewonnene Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][1,4]diazepin erhält.

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Beispiel 25

1 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f ]-s-tria^ol·:- [4,3-a][l,4]dia.sepin-9--methanol werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 1 ml· Acetanhydrid versetzt. Die Reaktiorr·- lösung wird 15 Stunden "bei 30° gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Kethylenchlorid und V/assor verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacet-/; erhält man 9-Acet oxymethy 1-2-ChIOr^-(o-chlorphenyl )-6JI-thi οποί^, 2-f ]-s-triazolo[4,3-a][l,4jdiazepin von Schmelzpunkt 191-19^°,

..Beispiel 26

0,4g 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl) -9- (α-hy droxy ätnyl) -SiI-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin werden in 80 ml trockenem Toluol mit 0,6 g Chromtrioxid in Graphit 48 Stunden rückflussgekocht. Der Peststoff wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 9-Acetyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin erhält.

Beispiel 27

1 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion werden in 50 ml absolutem Methanol mit 2 g Milchsäurehydrazid 1,5 Stunden rückflussgekocht. Das ausgefallene 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(2-lactoylhydrazinc)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin wird getrocknet und in 120 ml absolutem Xylol 4 Stunden gekocht. Die Lösung wird eingedampft und das Produkt aus Äethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert,· wobei man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(a-hydroxyäthyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l_f4]-

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diazepin vom Schmelzpunkt 113-120° erhält.

Beispiel 28

1,2 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion werden zusammen mit 2 g Cyanessigsäurehydrazid in 80 ml absolutem Methanol 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei ein getrockneter Stickstoffstrom. durch die Lösung geleitet wird. Die Reaktionslösung wird auf 10 ml eingeengt und der Kristallisation überlassen. Das abgesaugte und getrocknete 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(2-cyanacetylhydrazino)-3H-thieno[2,3-e]l,4-diazepin wird in 150 ml absolutem Xylol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-cyanomethyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diasepin vom Schmelzpunkt 217-220° erhält.

Beispiel 29

0,8 g 7-Ghlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin-2-thion werden in 40 ml absolutem Methanol mit 1,5 g Oxalsäureainidhydrazid 1,5 Stunden rückflussgekocht. Die Lösung wird auf 10 ml eingeengt und im Eisschrank auskristallisieren gelassen. Das filtrierte und getrocknete 7-dhlor-5-(o-chlorphenyl)-2-(2-oxalylamidhydrazino)-3H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin wird in 100 ml absolutem Xylol 3 Stunden rückflussgekocht. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triaz olo[4,3-a]-[l»4]diazepin-9-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 248-251° erhält.

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- 4S -

Beispiel 30

0,7 g 7-Chlof-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-thieno-[2,3-e]l,4-diazepin werden unter Kühlung auf 15° in 15 ml Eisessig eingetragen und eine Lösung von 0,25 g Chloracetylchlorid in 5 ml Eisessig langsam zugetropft. Dann wird 2 Stunden nachgerührt, mit 0,3 g Natriumacetat versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, neutralisiert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Rückstand wird nach Abdampfen des Lösungsmittels in 30 ml absolutem Xylol 1 Stunde gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aethylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-9-chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]-diazepin vom Schmelzpunkt 101-103° erhält.

Beispiel 31

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von Jodacetyljodid anstelle von Chloracetylchlorid erhält man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-jodmethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

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Beispiel A

Herstellung von Suppositorien pro Supp.

2 ~Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methy1-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin 0,010 g

Cacaobutter (Smp. 36-37°) 1,245 g

Carnauba-Wachs 0,045 g

Für ein Suppositorium von · 1,3 g

Cacaobutter und Carnauba-Wachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäss geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-®-thieno[ 3, 2~f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diaz^^ zu und rührt, bis es vollständig dispergiert ist. Man giesst die Mischung in Suppositorienformen geeigneter Grosse, lässt abkühlen, nimmt dann die Suppositorien aus den Formen und verpackt sie einzeln in Wachspapier oder Metallfolien.

Beispiel B

Herstellung von Kapseln

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin

Milchzucker

Maisstärke

Talk

Kapselinhalt total - 210 mg

2-Chior-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungs-

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pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30	mg
5

maschine vermengt. Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel C

Herstellung von Injektionslösung pro ml

2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methy1-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin 5,0 mg

Propylenglycol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) 0,015 ml

Aethanol (95#ig) 0,10 ml

Hatriumbenzoat 48,8 ag

Benzoesäure ' 1,2 mg

Wasser für Injektion q.s.ad 1,0 ml

Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methy1-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin in 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt eine Lösung von 488 g Natriumbenzoat in 300 ml Wasser (für Injektion) zu. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 30 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atm.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Thienotriazolodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

(0)

worin η die Zahl 0 oder 1, R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkanoyi oder Amino, Rp Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, o-IIalophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder neben der Verknüpfungsstelle gegebenenfalls substituiertes Pyridyl oder Thienyl, R, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkanoyloxy, R- Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyi, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Cyanalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaminoalky1, Alkylcarbonyloxyalkyl, gegebenenfalls dialkyliertes Aminocarbonyloxyalkyl, Cyan,eine der Gruppen -Alkyl-Z, -COO-Alkyl-Z und -CO-KH-Alkyl-Z, Z die Gruppe ^Rf- ,

-N Rj- und Rr unabhängig vonein- ^^R6 ander je Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen

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monocyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus rait maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R, —C—HH ⁴ 0 ^

CH-R₃

worin η, R,, R₉, R-* und R. die oben angegebene

Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R/i—c^ ya

R_r

=0 NH^

E₂

worin R_, R_Q, R_ und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

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c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Halogen oder Nitro bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, halogeniert bzw. nitriert, oder ά) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkanoyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R/ a-Hydroxyalkyl bedeutet, oxidiert, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkylcarbonyloxyalkyl oder Aminocarbonyloxyalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, mit einem Alkanoylierungsmittel bzw. einen Isocyanat verestert

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. Alkoxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder eine Gruppe -Alkyl-Z bedeutet, wobei Z die genannte Bedeutung hat, eine entsprechende Verbindung, welche anstelle von R. eine Gruppe -Alkyl-A aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel BR umsetzt, wobei von den Resten A und B der eine Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe -MI-R₁-, wobei R₁- die genannte Bedeutung hat, der andere eine Abgangsgruppe darstellt und R Alkyl bedeutet, wobei R für den Fall, dass B für eine Gruppe -M-R,- steht, zusätzlich Wasserstoff oder Hydroxyalkyl darstellen kann oder zusammen mit R₁- und dem Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocydus mit maximal einen weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bilden kann und wobei R für den Fall, dass von den Resten A . und B einer Hydroxy darstellt, zusätzlich Aralkyl bedeuten kann, oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R- Alkylcarconylcxyalkyl oder dialkyliertes Aminocarbonyloxyalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Hydroxyalkyl bedeutet, mit einem reaktionsfähigen

⁴ . ^ Alkyl

Derivat einer Säure der Formel OH-CO-Alkyl bzw. OH-CO-N__A-,, -, umsetzt, oder

■ k09833/1051

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Alkoxycarbony!aminoalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung, welche anstelle von R. die Gruppe Alkyl-K aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L-CO-O-Alkyl umsetzt, wobei von den Resten K und L der eine Amino bedeutet und der andere für eine Abgangsgruppe steht, oder i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. primäres Hydroxyalkyl bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl bedeutet, reduziert, und

k) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Thienotriazolodiazepinderivaten gemäss allgemeiner Formel I in Anspruch 1, worin R-,, Rp, R~ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R. Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbony1, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Cyanalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyloxyalkyl, Cyan oder eine der Gruppen -Alkyl-Z, -COO-Alkyl-Z und -CO-NH-Alkyl-Z bedeutet, wobei Z __N ^/R5 darstellt und R[- und R,- die in Patentanspruch 1 ange- ~^^6 gebene Bedeutung haben und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach den Verfahrensvarianten a, b, c, d, e oder k gemäss Anspruch 1 arbeitet, wobei für den Fall, dass man nach Variante a) arbeitet, R, nicht Alkanoyl, Alkylcarbonyloxyalkyl oder Aminocarbonyloxyalkyl darstellen kann.

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— ^Γ>5 —

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Verfahrensvariante a) R-, Halogen, Nitro, Alkanoyl oder Amino bedeutet, falls Rp Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder neben der Verknüpfungsstelle gegebenenfalls substituiertes Pyridyl bedeutet, R-, Wasserstoff darstellt, R. Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und η 0 ist.

4-. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Halogen bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R-. Chlor bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R. Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R. Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet.

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9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass R^ o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet..

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Rp o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl oder ο,ο'-Difluorphenyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-X), dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 0 bedeutet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-Ώ, dadurch gekennzeichnet, dass R.. Chlor, R„ o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, R, Wasserstoff, R, Methyl und η die Zahl 0 bedeuten.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ohlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thienoL3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Kethyl-4-Ohenyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazoloL4,3-a]-[l,4]diazepin herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethyl-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[_4,3-a]Ll,4]diazepin-5-oxyd herstellt.

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18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6-hydroxy-9-methyl-6H-thieno[3 >2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

19. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Acetoxy-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3»2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-carbonsäureäthylester herstellt.

21. Verfahren nach·Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-2-nitro-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-methyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3»2-f]-s-triazolo[4^3-a][l,4]diazepin herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-methyl-4-phenyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-9rmethyl-6H-thienoC3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(ö,o'-difluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-

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[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

27. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Acetyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-t-Butyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Carbamoyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Carbäthoxy-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3»2-f] ■ s-triazolo[4f3-a][l,4]diazepin herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-cyanomethy1-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

33· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methylthiomethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)^-morpholinomethyl-eH-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3~a][l,4]diazepin herstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methoxymethyl-6H^thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-hydroxymethyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

37. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9~dimethylaminomethyl-6H-thieno[3»2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

39. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man [2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-aJ[l,4]diazepin-9-yl]-methyl-carbaminsäureäthylester herstellt.

40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]diazepin-9-yl]-methyl-N,N-dimethylcarbainat herstellt.

41. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man [2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-9-yl]-methylacetat herstellt.

42. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-9-carbonsäure-dimethylaminoäthylester herstellt.

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43· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(l-hydroxyäthyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazole»["4,3-a][ 1,4]diazepin herstellt.

44. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-jodmethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin herstellt.

45. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-methoxymethyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

46. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man [2-Chlor-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[413-a][1,4]diazepin-9-yl]-carbonsäurearylester herstellt.

47. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(p-methoxybenzyloxymethyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

48. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin herstellt.

49. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin herstellt.

50. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Methyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[4f3-a][l,4]diazepin herstellt.

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51. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-methy1-4-(o-trifluormethylphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin herstellt.

. 409833/10 51

- 02 -

52. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, sedativen, muskelrelaxierenden, tranquilisierenden und anxiolytischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienotriazolodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Γ oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz:davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt _Λ

53. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Thienotriazolodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.

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⁵⁴. Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin η die Zahl O oder 1, R₁ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkanoyl oder Amino, R₂ Phenyl, o-Trifluormethylphenyl,-o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder neben der Verknüpfungsstelle gegebenenfalls substituiertes Pyridyl oder Thienyl, R, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkanoyloxy, R. Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkoxyalky1, Cyanalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxycarbony1-aminoalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, gegebenenfalls dialkyliert es Aminocarbonyloxyalkyl, Cyan eine der Gruppen -Alkyl-Z, -COO-Alkyl-Z und -CO-M-Alkyl-Z, Z die Gruppe ^R ,

-N 5 R₁- und Rr unabhängig vonein- Vj

^{56 R}6

ander je Wasserstoff, Alkyl,

Hydroxyalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten 5-6 gliedrigen Heterocyclus mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

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55. Thienotriazolodiazepinderivate gemäss Formel I von Anspruch. ⁵⁴, worin R-,, Rp> R-* und η die in Anspruch 54 angegebene Bedeutung haben und R- Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Cyanalkyl, Alkoxycarbonyläkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyloxyalkyl, Cyan oder eine der Gruppen -Alkyl-Z, -COO-Alkyl-Z und -CO-NH-Alkyl-Z, darstellt, Z die Gruppe -a^y^ bedeutet, wobei R₁- und Rg die in

" "^R6

Anspruch 5 4 angegebene Bedeutung haben und ihrer Säureadditionssalze.

.56 , Thienotriazolodiazepinderivate gemäss Formel I,von Anspruch 54 _t worin R, Halogen, Nitro, Alkanoyl oder Amino bedeutet, falls Rp Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder neben der Verknüpfungsstelle gegebenenfalls substituiertes Pyridyl bedeutet, R-, Wasserstoff darstellt, R. Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und η O ist.

⁵⁷ . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54_56 _f dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Halogen bedeutet.

58 . Verbindungen gemäss Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor bedeutet.

59 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54- 5% dadurch gekennzeichnet, dass R. Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl bedeutet.

60 . Verbindungen gemäss Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass R. Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

⁶¹ . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54 _ 6O_y dadurch gekennzeichnet, dass R~ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet.

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62.Verbindungen gemäss einem der Ansprüche ⁵⁴ ~ ^61f dadurch gekennzeichnet, dass Rg o-Halophenyl, ο,ο'-Dihalophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

63. Verbindungen gemäss Anspruch ⁶², dadurch gekennzeichnet, dass R₂ o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl oder o,o^T-Difluorphenyl bedeutet.

64 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54 - 63, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl O bedeutet.

65.« Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 54 - 64, dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor, Rp o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, R, Wasserstoff, R. Methyl und η die Zahl 0 bedeuten.

66 . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][i;4]diazepin.

⁶⁷ * 9-Hethyl-4-phenyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]diazepin.

* 68*. 2-Aethyl-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

69 . 2-Amino-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

70. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-5-oxyd..

71. 2-Chlor-4-(o-chlofphenyl)-6-hydroxy-9-nethy1-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3a-][l,4]diazepin.'

. A 0 9 8 3 3/1051

_ 66 .

72. 6-Acetoxy-2-ehlor-4-(o-chlorpheiiyl)-9-Eiethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

73. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ]-s-t riazolo[ 4,3-a] [l, 4 ] diazepin-6-carbonsäureäth.ylest er.

⁷⁴. 4-(o-Chlorphenyl)-9-methyl-2-nitro-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

75. 2-Chlor-9-nethyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

76. a-Chlor-g-methyl^-Co-nitrophenylJ-oH-thienof3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

7 7. 2-Chlor-9-methyl-4-phenyl-6H-thieno[ 3,2-f] -striazolo[4_f3-a][l,4]diazepin.

7 S 2-Chlor-4- (o-fluorphenyl)-g-methyl-öH-thieno [ 3,2-f] s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

1% 2-Chlor-4-(ο,ο'-difluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

⁸⁰. 9-Acetyl-2-chlor-4- ( o-chlorpiienyl)-6H-thieno [ 3,2-f] s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

8^ 9-t-Butyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f] · s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

82 9-Carbamoyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

409833/ 1051

8 3. 9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H~thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

84. 9-CarlDäthoxy-2-chlor-4-( o-chlorphenyl)-öH-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diäzepin.

85. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-cyanomethyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

86. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methylthiomethy1-6 H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

87 . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-g-morpholinomethyl-ö H-thieno[3,2-f]-B-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

88 . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-Eiethoxymethyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

89 . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-liydroxymethyl~6H-t]iieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

90. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)^-dimethylaminomethyl-öH-

thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

. ⁹¹. 2~Chlor-9-chlormetliy 1-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][i,4]diazepin.

92. [2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-yl]-methyl-carbaminsäureäthylester.

^{9 3}. [2-Chlor-4-(o-chlorphenyl) -6H-thieno[3,2-f]-striazolo[ 4,3-a] [ 1,4]diazepin-9-yl]-methyl-Ii ,N-dimethylcarliaciat,

AQ9833/ 1051

6 O
υ —

94 . ^

triazolo[4,3-a][It4]diazepin-9-yl]-methylacetat.

95 · 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazoloC 4,3-a] [ 1,4] diazepin-9-carbonsäure-dimethylaininoäthylester.

⁹⁶ . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(l-hydroxyäthyl)-6H-thieno[.2,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

97 . 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-3odmethyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

9 8 · 2-Chlor-9-niethoxymethyl-4- (o-nitrophenyl) -6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

99. [2-Chlor-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin-9-yl]-carl)onsäureäthylester.

100 , 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-(p-methoxy'benzyloxymethyl)-6H-tMeno[ 3,2-f ]-s~triazolo[4,3-a] [l, 4]diazepin.

¹⁰¹ . 4-(o-Chlorphenyl)-9-metliyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

102 . 2-Qhlor-9-dimethylaminomethyl-4-(o-nitrophenyl) 6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

10 3 . 9-Methyl-4-(o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a][l,4]diazepin.

¹⁰⁴ . 2-Chlor-9-methyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.

A09833/1051