SK99897A3 - Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid - Google Patents

Description

Spôsob výroby kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového spôsobu výroby cyklického

1,l-cyklopropándimetanol-sulfitu, kyseliny 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitrilovej a kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej .

Doterajší stav techniky

Leukotriény tvoria skupinu miestne pôsobiacich hormónov, produkovaných v živých systémoch z kyseliny arachidónovej. Hlavnými leukotriénmi sú leukotrién B4 (skratka LTB4), LTC4, LTD4 a LTE4. Biosyntéza týchto leukotriénov začína pôsobením enzýmu 5-lipoxygenázy na kyselinu arachidónovú, aby sa vytvoril epoxid, známy ako leukotrién A4 (LTA4), ktorý sa konvertuje na iné leukotriény postupnými enzymatickými krokmi. Ďalšie podrobnosti o tejto biosynťéze, ako aj metabolizme leukotriénov, sa dajú nájsť v knihe Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam 1989. Účinky leukotriénov v živých systémoch a ich príspevok k rôznym chorobným stavom sú tiež rozvedené v uvedenej knihe od Rokacha.

V súčasnosti boli viaceré zlúčeniny vzorca (1), v ktorých A znamená prípadne substituovaný heterocyklus a jeho farmaceutický prijateľnú soľ, opísané ako antagonisti leukotriénu a inhibítory leukotriénovej biosyntézy.

(D

ΕΡ 480 717 opisuje zlúčeniny vzorca (1), v ktorých A znamená prípadne substituovaný chinolín; konkrétnejšie je opísaná zlúčenina, v ktorej A znamená 7-chlór-2-chinolyl. US patent 5 270 324 opisuje dve zlúčeniny vzorca (1), v ktorých A znamená 6-fluór- alebo 6,7-difluór-2-chinolinyl. V EP 604 114 sú opísané zlúčeniny, v ktorých A je halogénsubstituovaný tieno[2,3-b]pyridín, najmä 2,3-dichlórtieno[2,3-b]pyridin-5-yl. Zlúčeniny vzorca (1) sú užitočné pri liečení astmy, ako aj iných stavov, sprostredkovaných leukotriénmi, ako sú zápaly a alergie.

Vo vyššie uvedených odkazoch sa skupina kyseliny tiometylcyklopropánoctovej zlúčenín vzorca (1) zavádza s použitím metyl-1-(tiometyl)cyklopropánacetátu. Kým v EP 480 717 sa metyl-1-(tiometyl)cyklopropánacetát pripraví z 1,1-cyklopropándimetanolu postupnou transformáciou oboch hydroxyskupín na tiolovú a karboxylátovú skupinu, v US 5 270 324 a EP 604 114 sa používa zlepšená syntéza, ktorá zahrnuje najprv konverziu 1,1-cyklopropándimetanolu na zodpovedajúci cyklický sulfit s použitím tionyľchloridu.

Následne sa zistilo, že kyselina 1-(tiometyl)cyklopropánoctová sa dá pripraviť z 1-(acetyltiometyl)cyklopropánacetonitrilu uskutočňovaním hydrolýzy v dvojfázovom systéme, produkt potom môže kryštalizovať z uhľovodíka, ako je hexán alebo heptán. Pri príprave zlúčenín vzorca (1) sa používa dilítna soľ kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej, vytvorená in situ.

V predchádzajúcom postupe prípravy kyseliny 1-(tiometyl) cyklopropánoctovej spôsob prípravy cyklického sulfitu vedie k viacerým vedľajším produktom, čím sa znižuje výťažok požadovaného cyklického sulfitu; tento postup tiež vyžaduje viacnásobné vodné extrakcie a výmeny rozpúšťadla, čo sťažuje prispôsobenie na veľkovýrobu. Podľa toho existuje potreba efektívnej syntézy kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej, ktorá je schopná uplatnenia vo veľkom a poskytuje zvýšený celkový výťažok produktu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí spôsob prípravy cyklického 1,1cyklopropándimetanolsulfitu, kyseliny 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitrilovej a kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej.

Nasledujúce skratky a výrazy majú uvedené významy, diol = 1,1-cyklopropándimetanol

DMF = dimetylformamid hydroxynitril = 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitril tioacetátnitril = 1-(acetyltiometyl)cyklopropánacetonitril tiolkyselina = kyselina 1-(tiometyl)cyklopropánoctová.

Z jedného aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny cyklického 1,1-cyklopropándimetanolsulfitu, ktorý má vzorec

ktorý zahrnuje: (a) skontaktovanie 1,1-cyklopropándimetanolu s dialkylsulfitom v prítomnosti zásady alebo kyseliny; a (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedľajšieho produktu reakcie. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje pri zásaditých podmienkach. Výraz alkyl sa tu používa tak, že zahrnuje rozvetvené alebo lineárne uhlíkové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka a karbocykly z 3 až 6 atómov uhlíka.

Východiskovými materiálmi sú zlúčeniny, ktoré sú známe v doterajšom stave techniky a dajú sa ľahko pripraviť známymi spôsobmi. Dialkylsulfitom môže byť napríklad dimetyl-, dietyl- alebo diizopropylsulfit, výhodný je diizopropylsulfit. Diol sa s výhodou suší (napríklad na KF < 200 pg/ml) pred použitím v reakcii; vysušenie sa s výhodou dá dosiahnuť azeotropovaním diolu v DMF. Reakcia môže byť kyslo katalyzovaná alebo zásadito katalyzovaná. Vhodnými kyselinami sú napríklad kyseliny sulfónové, ako sú kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a podobne. Ako sme predtým uviedli, reakcia je s výhodou katalyzovaná zásadou. Touto zásadou môže byť hydroxid alebo alkoxid, kde je opačne nabitým iónom kov zo skupiny IA, ako je lítium, sodík alebo draslík, alebo kov zo skupiny IIA, ako je vápnik alebo horčík; výhodnou zásadou je ΐ-butoxid sodný.

Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako sú aromatické uhľovodíky (napríklad toluén), étery (napríklad tetrahydrofurán) alebo amidy (napríklad dimetylformamid), alebo ich zmesi; výhodným rozpúšťadlom je DMF. Množstvo použitého dialkylsulfitu sa približne rovná množstvu diolu, ale s výhodou sa používa malý nadbytok (napríklad asi 1,2 ekvivalentu) dialkylsulfitu. Zásada sa typicky použije v katalytickom množstve asi 1,5 až asi 5 mólových % vzhľadom na diol.

Vedľajší reakčný produkt, alkohol, ako je izopropanol, sa odstráni, aby sa podporila tvorba produktu. Odstránenie alkoholu sa môže dosiahnuť destiláciou pri teplote asi 35 až 75 °C a pri tlaku asi 4 až asi 13 kPa (30 až asi 100 torr).

Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu je dialkylsulfitom diizopropylsulfit, zásadou je t-butoxid sodný a reakcia sa uskutočňuje v DMF. Pretože t-butoxid sodný sa v priebehu destilácie na odstránenie izopropanolu pomaly rozkladá, zásada sa s výhodou pridáva po častiach; napríklad 1,6 mólových % sa môže pridať na začiatku a keď bod varu reakčnej zmesi presiahne 70 °C, možno pridať ďalšie časti 0,8 mólových % a potom .0,4 mólových %. Naša skúsenosť ukazuje, že 99 % izopropanolu sa dá odstrániť s celkovým množstvom zásady 2,8 mólových %, pridaných v priebehu 2 až 5 hodín destilácie pri 6,7 kPa. Priebeh reakcie sa dá sledovať bežnými chromatografickými alebo spektroskopickými metódami. Destilácia sa preruší, keď zostane menej než 0,5 % diolu (vzhľadom na cyklický sulfit). Prítomnosť zásady v reakčnej zmesi môže nepriaznivo ovplyvniť výťažok hydroxynitrilu v nasledujúcom kroku; preto sa reakčná zmes s výhodou udržuje pri 70 ’C po dobu 1 hodiny, aby sa zabezpečilo rozloženie zásady.

Z druhého aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitrilu, ktorý zahrnú je: (a) skontaktovanie 1,1-cyklopropándimetanolu s dialkylsulfitom v inertnom, polárnom, organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady; (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedľajšieho produktu; a (c) pridanie priamo do produktu z kroku (b) kyanidu sodného a jodidu sodného, aby sa získal požadovaný produkt. Kroky (a) a (b) sú v podstate ako vyššie podrobne opísané s ďalším obmedzením, že reakcia sa má uskutočniť v inertnom, polárnom, organickom rozpúšťadle, s výhodou v DMF. Výťažok hydroxynitrilu sa môže znížiť v prítomnosti zásady alebo v nadbytku diolu alebo izopropanolu, preto je výhodné, keď reakčná zmes po kroku (b) obsahuje menej než 0,5 % mol. diolu a menej než 2 % mol. izopropanolu vzhľadom na cyklický sulfit, a keď v podstate všetka zásada je rozložená.

Na reakčnú zmes, získanú v kroku (b), sa priamo pôsobí kyanatačnými reagentami, t.j. cyklický sulfit z kroku (b) sa neizoluje a rozpúšťadlo z predchádzajúceho kroku sa nezmení. Výťažok hydroxynitrilu sa zvýši, keď sa v kroku (c) použijú suchý kyanid sodný a suchý jodid sodný; teda s’ výhodou, sa použijú kyanid sodný s obsahom vody < 0,5 % a jodid sodný s obsahom vody < 0,5 %. Množstvo použitého kyanidu sodného sa približne rovná množstvu cyklického sulfitu, ale s výhodou sa použije kyanid sodný v miernom nadbytku, napríkld asi

1,1 ekvivalentu. Jodid sodný sa vo všeobecnosti použije v katalytickom množstve až do 0,5 ekvivalentu, ale typicky sa použije okolo 0,2 ekvivalentu. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad od asi 50 do asi 110 °C, s výhodou pri asi 70 °C. Reakcia sa skončí v priebehu asi 10 až asi 50 hodín, typicky asi 40 hodín.

Z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej, ktorý zahrnuje: (a) reagovanie 1,l-cyklopropándimetanolu s dialkylsulfitom v inertnom, polárnom, organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady; (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedľajšieho produktu; (c) pridanie priamo do produktu z kroku (b) kyanidu sodného a jodidu sodného, aby sa získal 1(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitril; (d) konvertovanie hyd roxyskupiny produktu z kroku (c) do sulfonátovej odstupujúcej skupiny; (e) skontaktovanie produktu z kroku (d) s kyselinou tioloctovou a amínovou zásadou, aby vznikol 1-(acetyltiometyl)cyklopropánacetonitril; a (f) hydrolýzu produktu z kroku (e) v dvojfázovom rozpúšťadlovom systéme, aby vznikol požadovaný produkt.

Kroky (a) až (c) boli podrobne opísané vyššie. Na prípravu kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej sa produkt, získaný v kroku (c), t.j. kyselina 1-(hydroxymetyl)cyklopropánoctová, konvertuje do zodpovedajúceho sulfonátu, ako je metánsulfonát alebo toluénsulfonát. Teda na hydroxynitril sa pôsobí sulfonylačným činidlom, ako je metánsulfonylchlorid alebo toluénsulfonylchlorid, v prítomnosti organickej amínovej zásady, pričom výhodnou zásadou je trietylamín. Množstvá použitého sulfonylačného činidla a zásady sú približne rovnaké ako množstvá hydroxynitrilu, ale typicky sa použijú v malom nadbytku, napríklad asi 1,1 až asi 1,5 ekvivalentov.

Reakcia sa uskutočňuje v inertnom, organickom rozpúšťadle; vhodnými rozpúšťadlami môžu byť napríklad, uhľovodíky, ako je pentán, hexán, heptán a podobne; aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén a podobne; étery, ako je tetrahydrofurán. S výhodou sa reakcia uskutočňuje v zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej rozpúšťadlo z predchádzajúceho kroku; výhodnejšie je zmesou rozpúšťadiel toluén/DMF. Ak sa použije toluén/DMF, pomer toluén : DMF by mal byť najmenej

1,9 : 1. Typicky sulfonylácia prebieha v zmesi toluén/DMF s pomerom asi 2,4 : 1 do asi 3 : 1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -40 do asi 40 °C, typicky sa reakčná teplota udržuje pri alebo pod 5 °C.

Na reakčnú zmes, obsahujúcu sulfonát, sa potom pôsobí zdrojom tioacetátu, napríklad tioacetátom draselným alebo tioacetátom trietylamónnym, aby vznikla kyselina l-(acetyltiometyl)cyklopropánoctová. Výhodné činidlo, tioacetát trietylamónny, sa dá vytvoriť in situ s použitím trietylamínu a kyseliny tiooctovej. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 10 až asi 80 °C, typicky pri asi 35 °C. Reakcia je v podstate skončená po asi 10 hodinách.

Vyššie získaný tioacetátnitril sa postupne konvertuje na kyselinu 1-(tiometyl)cyklopropánoctovú cez zásadito katalyzovanú hydrolýzu vo dvojfázovom systéme rozpúšťadiel. Zistilo sa, že hydrolýza, uskutočnená vo vode, vedie k značnému množstvu nečistôt. Množstvo nečistôt v reakčnej zmesi sa podstatne zníži, keď sa hydrolýza uskutoční vo dvojfázovom systéme, obsahujúcom organické rozpúšťadlo a vodu. Pri dvojfázovej hydrolýze sa požadovaný medziprodukt, tiolát 1-(tiometyl) cyklopropánacetonitrilu , nachádza vo vodnej vrstve, zatiaľ čo neutrálne nečistoty zostanú v organickej vrstve, a teda sa ľahko odstránia. Okrem toho sa surový tioacetátnitril dá. použiť pri dvojfázovej hydrolýze, čím sa vyhneme potrebe chromatografického čistenia.

Teda zmes tioacetátnitrilu v organickom rozpúšťadle a vodného roztoku zásady, ako je hydroxid sodný, sa mieša pri teplote okolia, aby vznikol sodný tiolát 1-(tiometyl)cyklopropánacetonitrilu. Vhodnými organickými rozpúšťadlami sú napríklad aromatické uhľovodíky, ako sú toluén, xylény a podobne; výhodným organickým rozpúšťadlom je tóluép. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote v rozsahu od teploty miestnosti po bod refluxu reakčnej zmesi. Dvojfázová zmes sa s výhodou udržuje pri teplote miestnosti, kým sa východiskový materiál v podstate nespotrebuje, typicky asi 6 až 18 hodín .

Vodný roztok, obsahujúci medziprodukt, sodný tiolát

1-(tiometyl)cyklopropánacetonitrilu, sa oddelí z organickej vrstvy, obsahujúcej nežiaduce nečistoty. Vodný roztok sa udržuje pri zvýšenej teplote až do bodu refluxu, aby sa tiolát konvertoval na disodnú soľ kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánoctovej, napríklad pri 80 °C až asi 90 °C po dobu asi 12 až 16 hodín. K vodnému roztoku sa potom pridá organické rozpúšťadlo, ako je toluén alebo heptán, a zmes sa okyslí na pH 3,5 až 4. Organická vrstva, obsahujúca tiolkyselinu, sa oddelí. Vo výhodnom uskutočnení je rozpúšťadlom heptán.

Teda zmes tiolkyseliny v heptáne sa zahreje na 34 ’C, aby sa zlúčenina úplne solubilizovala, a nechá sa pomaly ochladiť na asi 25 ’C v priebehu 1 hodiny. Na zrýchlenie tvorby kryštálov sa môže použiť naočkovanie zmesi kryštálmi tiolkyseliny. Zmes sa ďalej ochladí na asi -5 °C v priebehu 3 hodín, aby sa tvorili kryštály.

Kyselina 1-(tiometyl)cyklopropánoctová sa používa pri príprave zlúčenín vzorca (1); konkrétnejšie sa používa pri príprave zlúčeniny vzorca (1), v ktorom A znamená 7-chlór-2chinolinyl. Teda tiolkyselina sa najprv konvertuje na dilítny dianión jej skontaktovaním s lítnou zásadou, ako je n-butyllítium v hexáne alebo heptáne a podobne. Reakcia sa uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je THF, toluén alebo ich zmes, a pri teplote pod 0 “C, typicky pri asi -5 °C alebo nižšej.

Sulfonát vzorca (2), kde L je napríklad metánsulfonyl a A má význam ako vo vzorci (1), sa potom pridá k roztoku dilítneho dianiónu.

Tento sulfonát sa môže pridať priamo ako tuhá látka alebo v roztoku v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je THF alebo toluén, s výhodou THF. Pretože sulfonát (2) má obmedzenú stabilitu v roztoku, roztok sulfonátu sa s výhodou pripraví tesne pred pridaním k roztoku dianiónu, a v každom prípade je najlepšie, keď sa použije v priebehu asi 30 minút .

Reakčná zmes sa udržuje pod asi 0 °C, vo všeobecnosti pri asi -5 °C až do skončenia reakcie, typicky sa reakcia skončí v priebehu asi 10 hodín. Na reakčný roztok, obsahujúci požadovaný produkt, sa potom pôsobí vo vode rozpustnou karboxylovou kyselinou, napr. kyselinou octovou, kyselinou oxálovou, kyselinou vínnou a podobne, aby vznikla voľná kyselinová forma zlúčeniny vzorca (1); výhodnou karboxylovou kyselinou je kyselina vínna.

Zlúčenina vzorca (1), získaná vyššie uvedeným spôsobom, sa môže konvertovať na dicyklohexylamínovú (DCHA) soľ. Teda dicyklohexylamín sa pridá k roztoku zlúčeniny vzorca (1) v etylacetáte, po čom nasledujú hexány, aby došlo ku kryštalizácii dicyklohexylamínovej soli. Výhodný pomer etylacetát : hexány je asi 1 : 1 až asi 1:2. K roztoku etylacetát/hexánu sa s výhodou pridajú zárodky dicyklohexylamínovej soli, aby sa zrýchlila tvorba kryštálov. Dicyklohexylaminové soli kryštalizujú ako ihličky.

Druhá kryštalická forma DCHA soli zlúčeniny vzorca (I) sa dá získať kryštalizáciou z toluénu/heptánu. Teda na volnú kyselinu zlúčeniny vzorca (I) v organickom rozpúšťadle, ako je THF, sa pôsobí dicyklohexylamínom; potom sa pridá toluén a roztok sa skoncentruje, aby sa odstránil THF. Po zriedení ďalším toluénom sa k toluénovému roztoku pridá heptán. Pomer toluén : heptán je asi 2:1 až asi 3:1. Kryštalizácia sa môže zrýchliť pridaním zárodkov DCHA soli, ktoré sa predtým získali z toluénu/heptánu.

Ľahko izolovatelná kryštalická dicyklohexylamínová soľ v ľubovoľnej forme ponúka jednoduchú a účinnú metódu čistenia zlúčeniny vzorca (I), čím sa obíde potreba namáhavého chromatografického čistenia a vedie k vyšším výťažkom produktu. Dicyklohexylamínová soľ sa potom konvertuje na volnú kyselinu alebo farmaceutický prijateľnú soľ s použitím bežných postupov; napríklad pôsobenie kyselinou octovou s následným pôsobením hydroxidom sodným poskytuje sodnú soľ zlúčeniny vzorca (I).

Nasledujúce príklady sú uvedené, aby úplnejšie ilustrovali tento vynález. Príklady sa v žiadnom prípade nemajú chápať ako obmedzenie rozsahu nárokov, ktorý je definovaný výlučne nárokmi.

- ιό Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kyseliny 1-(merkaptometyl)cyklopropánoctovej

Krok 1: Diízopropylsulfit

Toluén (500 ml) a izopropanol (306 ml, 4 mol) sa spojili pod dusíkom v 2 1 banke, vybavenej oddeľovacím lievikom a termočlánkom. Tionylchlorid (73 ml, 1 mol) sa pridával z oddeľovacieho lievika 30 minút, pričom sa udržovala teplota 15 až 25 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes umiestnila do vákua, aby sa odstránil HC1. Pri 20 kPa (150 mm Hg) sa pozoroval prudký vývoj HC1.

Tlak sa znižoval pomaly. Keď zanikol vývoj plynu, zmes sa skoncentrovala, aby sa odstránil toluén a nadbytočný izopropanol. Koncentrovanie pokračovalo, kým nezostalo menej než 1 % izopropanolu. Výťažok = 159 g, 95 %. Pridal sa trietylamín (1 ml), aby sa produkt stabilizoval, a zárodočný precipitát sa odfiltroval. Roztok sa použil ako taký.

Krok 2: 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitril

Dimetylformamid (225 ml) a 1,l-cyklopropándimetanol (26,6 g; 95 % hmotn., skutočné množstvo = 25,5 g, 250 mmol) sa umiestnili do 1 1 banky, vybavenej vákuovým destilačným prístrojom. DMF (25 ml) sa destiloval pri 75 °C/6,7 kPa (50 torr) a k zvyšnému roztoku sa pridal roztok diizopropylsulfitu v toluéne (81,6 ml, 49,9 g, 300 mmol). Toluén (50 ml) sa destiloval pri 52 °C/7,3 kPa (55 torr) a výsledný roztok mal KF 98 gg/ml.

Pridal sa t-butoxid sodný (2 M v tetrahydrofuráne, 2,0 ml) a destilácia začala zasa pri 35 °C/6,7 (50 torr) s odobranými 30 ml destilátu. Destilácia pokračovala, kým sa nenazberalo 60 ml pri 50 až 70 °C/6,7 kPa (50 torr). Pridal sa t-butoxid sodný (1,0 ml) a destilácia pokračovala, kým sa

I

- 11 nenazberalo 60 ml destilátu pri 60 až 75 °C/6,7 kPa (50 torr). Po pridaní ďalšieho ΐ-butoxidu sodného (0,5 ml) a destilácii 30 ml pri 70 až 75 °C/6,7 kPa (50 torr) sa destilácia zastavila a zmes sa udržovala pri 70 °C 1 h a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Výťažok cyklického

1,1-cyklopropándimetanolsulfitu = 33,0 g, 89 %.

Kyanid sodný (13,5 g, 275 mmol) a jodid sodný (7,5 g, 50 mmol) sá pridali k vyššie získanému roztoku a heterogénna zmes sa pomaly zahriala v priebehu 1 h na 70 °C a nechala sa zrieť asi 40 h za prudkého miešania. Pri 70 °C sa pomaly pridal toluén (400 ml) a potom sa po kvapkách pridala voda (6 ml) v priebehu 30 minút. Zmes sa potom sušila vákuovou destiláciou 100 ml toluénu; keď KF zmesi bol 200 gg/ml, ochladila sa na 10 °C a prefiltrovala. Precipitát sa premyl toluénom (100 ml) a spojený filtrát obsahoval 21,4 g titulnej zlúčeniny (77 % z 1,1-cyklopropyldimetanolu).

Krok 3: 1-(acetyltiometyl)cyklopropánacetonitril ' i I ’ · '

Produkt z kroku 2 v toluéne/DMF (3 : 1) (210 ml na

34,2 g zlúčeniny produktu) a trietylamín (55,8 ml, 0,4 mol) sa spojili v 3-hrdlovej 1 1 banke s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešaním a termočlánkom, prepláchli dusíkom a ochladili na -15 °C. V priebehu 3 h sa po kvapkách pridával mezylchlorid (26,3 ml, 0,389 mmol), pričom teplota sa udržovala pod +5 °C.

Trietylamín (64,4 ml) a kyselina tioloctová (26,4 ml, 0,37 mol) sa pridali postupne tak rýchlo, ako bolo možné; zmes sa odstránila z chladiaceho kúpeľa a zahriala sa na 35 °C. Táto teplota sa udržovala, kým nezostalo < 1 % mezylátu (asi 7 h). Pridala sa voda (250 ml), zmes sa pretrepala a obe fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala toluénom (200 ml) a organické fázy sa spojili. Spojené organické fázy (470 ml) obsahovali 48,3 g (93 %) požadovaného produktu.

Krok 4: Kyselina 1-(merkaptometyl)cyklopropánoctová

Roztok produktu z kroku 3 (447 g, obsahujúcich 48 g zlúčeniny produktu) sa premyl deionizovanou vodou (2 x 150 ml). VI 1 trojhrdlovej banke, vybavenej prívodom dusíka a mechanickým miešaním, sa organická vrstva deoxygenovala. Pridal sa deoxygenovaný 5 N NaOH (284 ml). Zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 6 až 10 h, kým nezostalo 1 % východiskového materiálu. Vodná vrstva sa oddelila a zahrievala na 90 °C 12 až 16 h, kým nezostal žiadny medziprodukt

1-(merkaptometyl)cyklopropánacetamid.

Reakčná zmes sa ochladila na 25 až 30 ^eC a pridalo sa 930 ml deoxygenovaného heptánu. Zmes sa okyslila na pH 3,5 až 4,0 pomocou 5 M roztoku NaHS0₄ v priebehu 1 h za miešania a nechala sa zohriať na 30 °C. Vrstvy sa oddelili pri 30 °C a vodná vrstva sa spätne extrahovala 310 ml heptánu. Spojené organické vrstvy sa skoncentrovali na.180 ml.

Zmes sa zahriala na 34 °C, aby sa produkt úplne solubi-’ lizoval, a potom sa nechala pomaly ochladiť na 25 °C v priebehu 1 h. Zmes sa naočkovala pri 30 °C. Po miešaní 1 h pri 25 °C na zabezpečenie dobrého zárodkového lôžka sa zmes ochladila na -5 “C v priebehu 3 h. Po miešaní 30 minút pri -5 °C sa zmes odfiltrovala a premyla 20 ml studeného heptánu. Titulná zlúčenina sa získala ako belavá kryštalická tuhá látka (34,3 g, 83 %).

Príklad 2

Dicyklohexylamínová sol kyseliny 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolinyl)etenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovej

Krok 1:

Do 100 1 reaktora, vybaveného mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a pridávacím lievikom sa vložil tetrahydrofurán (33 1) a kyselina 1-(merkaptometyl)cyk lopropánoctová (1,317 kg, 7,938 mol). Zmes sa miešala 10 minút, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie. Výsledkom bol číry, svetložltý roztok. Roztok sa ochladil na -15 ± 2 °C a v priebehu 75 minút sa pridalo n-butyllítium (1,56 M v hexánoch, 10,5 1, 16,38 mol), pričom sa udržiavala teplota reakčnej zmesi < -5 °C. Suspenzia sa nechala stáť pri -5 ± 2 °C 30 minút.

Krok 2:

Do 50 1 banky, vybavenej miešačom, termočlánkom a prívodom dusíka, sa vložil tetrahydrofurán (20 1). Rozpúšťadlo sa ochladilo na 0 až 5 °C. Mezylát z príkladu 6 (4,501 kg, 7,558 mol) sa pridal cez práškový lievik a tetrahydrofurán (2,5 1) sa použil na opláchnutie lievika. Zmes sa miešala 15 minút na zabezpečenie úplného rozpustenia. Výsledkom bol číry, svetložltý roztok.

Krok 3:

Roztok mezylátu z kroku 2 sa preniesol s použitím polypropylénovej hadice s vonkajším priemerom 6,35 mm (0,25) pod tlakom dusíka k dianiónovej suspenzii z kroku 1 pri -5 ± 2 ’C v priebehu 75 minút. Reakčný roztok sa nechal stáť pri -5± 2 °C 8,5 hodiny. Reakčná zmes sa prudko ochladila vyliatím číreho žltého reakčného roztoku do zmesi etylacetátu (55 1) a 10 %-ného roztoku chloridu sodného (55 1). Zmes sa miešala asi 30 minút a potom sa vrstvy nechali oddeliť. Získali sa dve číre vrstvy. Vodná odpadová vrstva sa vypustila. Vrstva organického produktu sa premyla 0,5 M kyselinou vínnou (36 1), potom dvakrát vodou (každý raz 36 1). Roztok produktu sa skoncentroval pod vákuom na približne 10 1. Produkt sa rozpustil v etylacetáte (44 1) a roztok sa nechal uviesť do rovnováhy pri teplote miestnosti (20 ± 2 ’C).

Krok 4:

K roztoku voľnej kyseliny v etylacetáte (54 1) v 2 x 100 1, 3-hrdlovej banke, vybavenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a pridávacím lievikom, sa pri dal dicyklohexylamín (1,8 1). Číry roztok sa naočkoval dicyklohexylamínovou soľou titulnej zlúčeniny (14 g). Výsledná zmes sa nechala stáť asi jednu hodinu, po ktorej vznikla hustá suspenzia. Vzorka suspenzie sa preskúmala mikroskopom s priečnou polarizáciou na potvrdenie kryštalinity tuhej látky. V priebehu 2 hodín sa pomaly pridal hexán (108 1), pričom sa udržovalo dobré premiešavanie suspenzie. Suspenzia sa nechala stáť pri 20 ± 2 °C cez noc. Vzorka suspenzie sa preskúmala mikroskopom s priečnou polarizáciou na potvrdenie kryštalinity tuhej látky. Suspenzia sa prefiltrovala odsávaním a koláč sa premyl studeným (0 ± 2 °C) 1 : 2 etylacetátom : hexánmi (32 1). Produkt sa sušil pod vákuom pri 40 ± 2 °C s preplachom dusíkom.

Izolovaný výťažok = 4,745 kg (99 A%; 96 % hmotn.; >99,8 % ee; 79%-ný výťažok).

1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 3H), 4.87 (s, active H), 4.03 (dd, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.52 (d; 1H), 2.Š8 (d, 1H), 2.29 (ď, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (two s, 6H), 1.37-1.14 (m, 10H), 0.53- 0.32 (m, 4H).

Príklad 3

1-(((1(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolinyl)etenyl)-fenyl)-3-(2(1-hydroxy-l-metylety1)fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánacetát sodný

Toluén (1000 ml) a voda (950 ml) sa vložili do 12-litrového extraktora, vybaveného horným miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a pridávacím lievikom. Za intenzívneho miešania rozpúšťadiel sa pridala tuhá dicyklohexylamínová sol z príkladu 7 (64,3 g, 82,16 mmol) cez práškový lievik a toluén (260 ml) sa použil na spláchnutie zvyšnej tuhej látky. K dobre miešanej suspenzii sa pri teplote miestnosti pridala kyselina octová (2 M, 62 ml, 124 mmol). Po približne 10 minútach sa miešanie zastavilo. Získali sa dve číre fázy (žltá organická vrstva a bezfarebná vodná vrstva) a vodná odpadová vrstva sa vypustila. Do extraktora sa pridala voda (950 ml) a vrstvy sa starostlivo miešali približne 10 minút. Miešanie sa zastavilo a vodná odpadová vrstva sa vypustila.

K organickej vrstve (1270 ml), obsahujúcej voľnú kyselinu, sa pridal titrovaný roztok hydroxidu sodného v 1%-nom vodnom roztoku etanolu (vodný roztok bez etanolu (0,486 M, 169 ml, 82,13 mmol) sa pridával v stálom prúde v priebehu 10 minút pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou). Po 10 minútach státia sa číry roztok požadovanej sodnej soli prefiltroval cez vrstvu solkafloku s použitím toluénu (100 ml) na prenesenie a premytie koláča.

Číry filtrát sa preniesol pod dusíkom do 3-litrovej, 3-hrdlovej banky, vybavenej horným miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a destilačným nadstavcom. Roztok sa skoncentroval pod vákuom na asi 400 ml (asi 40 mm Hg, s 40 °C). Destilačný nadstavec sa nahradil spätným chladičom a pridávacím lievikom. Koncentrát sa udržoval pri 40 ± 2 ’C a v priebehu 20 minút sa pridal acetonitril (400 ml). Číry roztok sa naočkoval 0,5 g kryštalickej sodnej soli a výsledná zmes sa udržovala pri 40 ± 2 ’C 1,5 hodiny, pričom v tomto čase sa vytvorilo dobré zárodkové lôžko.

V priebehu 20 minút sa pomaly pridal acetonitril (400 ml), pričom sa udržovala teplota vsádzky pri 40 ± 2 ’C. Biela suspenzia sa miešala pri 40 ±2 ’Clhav priebehu 20 minút sa pomaly pridal acetonitril (400 ml). Suspenzia sa nechala stáť pri 40 ± 2 ’C 12 hodín. Vzorka suspenzie sa preskúmala mikroskopom s priečnou polarizáciou na potvrdenie kryštalinity tuhej látky. Suspenzia sa ochladila na teplotu miestnosti a stála pri teplote miestnosti 1 hodinu. Kryštalická sodná soľ sa prefiltrovala odsávaním cez spekaný lievik pod dusíkom. Koláč sa premyl acetonitrilom (400 ml). Koláč kryštalickej sodnej soli sa podrvil v dusíkovom rukavicovom vrecku a sušil pod vákuom s unikaním dusíka pri 40 až 45 ’C. Produkt (49 g, 80,59 mmol, 98%-ný výťažok) sa vložil do dobre utesnenej hnedej fľaše pod dusíkom. Reakčná zmes a izolovaný produkt sa po celú dobu chránili pred svetlom.

HPLC stanovenie sodnej soli: > 99,5 A%. Chirálna čistota:

99,8 % ee.

1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, H), 7.70 (bs, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 4.86 (s, active H), 4.03 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.40 (d, 1H),

2.30 (d, 1H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.51 (two s, 6H), 0.52- 0.32 (m, 4H).

Príklad 4

Dicyklohexylamínová soľ kyseliny 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolinyl)etenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovej, kryštalizovaná z toluénu/heptánu

Krok 1:

Do 2,0 1 reaktora, vybaveného mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a pridávacím lievikom sa vložil. tetrahydrofurán (132.ml) a kyselina 1-(merkaptometyl)cyklopropánoctová (9,830 g, 65,98 mmol). Zmes sa miešala 10 minút, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie. Výsledkom bol číry, svetložltý roztok.

Roztok sa ochladil na -15 ± 2 °C. V priebehu 30 minút sa pridalo n-butyllítium (1,70 M v hexánoch, 79,6 ml,

135,26 mmol), pričom sa udržiavala teplota reakčnej zmesi < -5 °C. Suspenzia sa nechala stáť pri -5 ± 2 °C 30 minút.

Krok 2:

Do 250 ml banky, vybavenej miešadlom, termočlánkom a prívodom dusíka, sa vložil mezylát z príkladu 6 (36,52 g,

62,68 mmol) a THF (106 ml). Roztok sa ochladil na 0 až 5 °C. Zmes sa miešala 15 minút na zabezpečenie úplného rozpustenia. Výsledkom bol číry, svetložltý roztok.

Krok 3:

Roztok mezylátu z kroku 2 sa preniesol cez kanylu do dianiónovej suspenzie z kroku 1 pri -5 ± 2 °C v priebehu 5 minút. Reakčný roztok sa nechal stáť pri 0 ± 2 °C 15 hodín. Heterogénny, žltý reakčný roztok sa prudko ochladil pridaním k roztoku 10%-nej soľanky (200 ml) . Zmes sa miešala asi 10 minút a vrstvy sa nechali oddeliť. Vrstva organického produktu sa premyla 0,5 M kyselinou vínnou (280 ml), potom sa premyla vodou (2 x 120 ml).

Roztok produktu sa preniesol do 500 ml 1-hrdlovej banky. K tomuto roztoku sa pridalo 250 ml toluénu spolu s dicyklohexylamínom (14,44 ml, 72,60 mmol). Na tento číry roztok sa pôsobilo Darcom G-60 (1,8 g) a zmes sa miešala pod dusíkom jednu hodinu. Zmes sa prefiltrovala cez lôžko zo solkafloku (12 g) s použitím toluénu (20 ml) na spláchnutie a prenesenie. Filtrát a výplach sa spojili a skoncentrovali pod vákuom na asi 200 ml. Potom sa pridalo ďalších 200 ml toluénu a objem sa opäť zmenšil na 200 ml.

Vyššie uvedený roztok sa zriedil na 640 ml toluénom a preniesol sa do 2,0 1, 3-hrdlovej banky, vybavenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, prívodom dusíka a pridávacím lievikom; Číry roztok sa naočkoval dicyklohexylamínovou soľou titulnej zlúčeniny (200 mg), predtým vykryštalizovanou z toluénu/heptánu. Výsledná zmes sa nechala stáť asi 3 hodiny a po tejto dobe vznikla hustá suspenzia. Vzorka suspenzie sa preskúmala mikroskopom s priečnou polarizáciou na potvrdenie kryštalinity tuhej látky. V priebehu 2 hodín sa pomaly pridal heptán (280 ml), pričom sa udržovalo dobré premiešavanie suspenzie. Suspenzia sa nechala stáť pri 20 ± 2 °C cez noc. Vzorka suspenzie sa preskúmala mikroskopom s priečnou polarizáciou na potvrdenie kryštalinity tuhej látky. Suspenzia sa prefiltrovala odsávaním a koláč sa premyl 1 : 1 heptánom : toluénom (200 ml) . Produkt sa sušil pod vákuom pri 40 ± 2 °C s preplachom dusíkom. Izolovaný výťažok titulnej dicyklohexylamínovej soli = 40,39 g (čistota: 99,3 A%; >

99,8 % ee; 80,6%-ný výťažok).

V prípade, že čistota produktu je pod asi 99 %, produkt sa môže ďalej čistiť premytím toluénom/heptánom. Napríklad DCHA soľ (98,6 A% čistota, 10,03 g) sa premývala toluénom/heptánom (1,5 : 1, 300 ml) pri teplote miestnosti 5 hodín.

Suspenzia sa prefiltrovala a sušila ako predtým, aby sa získala ďalej prečistená DCHA soľ (9,63 g, 99,4 A%) .

Príklad 5

Alternatívny spôsob prípravy 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chlór-2-chinolinyl)etenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánacetátu sodného

Do 1 1 3-hrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej horným miešadlom a dusíkovou prebublávačkou, sa vložilo 285 ml toluénu, 85 ml THF a 215 ml deionizovanej vody. K tomu sa pridalo 25,0 gramov tuhej DCHA soli kyseliny 1-(((1(R)-(3(2- (7-chlór-2-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-metyletyl) fenyl)propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovej (čistota

97,3 % hmotn.). K výslednej suspenzii sa pridalo 23,3 ml 2,04 M vodného roztoku kyseliny octovej.

Banka sa 3-krát prepláchla dusíkom a vákuovala a ponechala sa s vrstvoudusíka. Dvojfázová zmes sa miešala 15 minút. Miešanie sa zastavilo a zmes sa preniesla do 1000 ml oddelovacieho lievika, vsádzka sa usadzovala 15 minút a vodná vrstva sa odobrala.

Organická vrstva sa premyla deionizovanou vodou (2 x 215 ml) ako predtým a organická vrstva sa vrátila do 1 1 banky s okrúhlym dnom a 3-krát sa prepláchla dusíkom a vákuovala. K organickej vrstve sa pridal 0,500 M roztok NaOH v 1 %-nom vodnom roztoku etanolu (63,3 ml). Na konci pridávania bola prítomná jedna číra fáza. Výsledný roztok sa prefiltroval cez 0,45 pm nylonový membránový filter (predtým potiahnutý 2,5 g Solkaflok) do druhej 1 1 banky s okrúhlym dnom. Lievik sa spláchol 50 ml toluénu, ktorý sa spojil s pôvodným filtrátom. Výsledný roztok sa vákuovo destiloval (T < 40 °C) na objem asi 165 ml. Pridal sa toluén (165 ml, 0,45 pm filtrovaný) a roztok sa skoncentroval na 165 ml. Krok riedenia/koncentrovania toluénom sa opakoval, aby sa získal roztok s konečným objemom 165 ml.

Suspenzné zárodkové lôžko sa pripravilo vil živicovom kotlíku, vybavenom horným miešadlom a dusíkovou prebublávačkou. Do živicového kotlíka sa vložilo 32 ml 0,45 gm filtrovaného toluénu, 64 ml 0,45 gm filtrovaného acetonitrilu a 3,86 g zárodkov titulnej sodnej soli.

Koncentrát sodnej soli (165 ml) a preosievaním sušený, 0,45 gm filtrovaný acetonitril (330 ml, KF < 100 gg/ml) sa pridávali súčasne k zárodkovému lôžku v priebehu 8 hodín cez dve lineárne čerpadlá. Teplota zárodkového lôžka sa udržovala na 20 ’C počas pridávania a prietoky sa nastavili tak, aby sa v kryštalizátore udržal pomer rozpúšťadiel asi 2 : 1 acetonitril : toluén. Mikroskopický vzhľad suspenzie a koncentrácia supernatantu sa monitorovali v priebehu celého súčasného pridávania. Po skončení pridávania sa výsledná suspenzia nechala stáť pri 20 ’C cez noc (16 hodín).

Vykryštalizovaná suspenzia sa vákuovo prefiltrovala s privedením dusíka, pričom sa zanechalo asi 100 ml suspenzie, ktorá mala slúžiť ako zárodkové lôžko pre nasledujúcu kryštalizáciu. Filtračný koláč sa premyl 238 ml preosievaním sušeného', 0,45 gm filtrovaného acetonitrilu (KF < 100 gg/ml). Výsledný koláč sa sušil vo vákuovej peci pri 40 až 45 ’C 48 hodín. Získalo sa celkove 17,7 g sodnej soli (99,3 % hmotn.).

Druhá tvorba sodnej soli a kryštalizačný cyklus sa uskutočnili rovnako, ako je opísané vyššie, s použitím zárodkového lôžka, zanechaného z cyklu #1. Po skončení kryštalizácie cyklu #2 sa celá suspenzia odfiltrovala bez zanechania zárodkového lôžka. Celkový produkt, izolovaný z cyklu #2, bol 20,38 g (99,7 % hmotn.). Celková materiálová bilancia pre tieto dva cykly bola 95,2 % s výťažkom 92,1 % (opravené na náhodné mechanické straty v dôsledku zadržania v kryštalizátore) .

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca °'S'°

   II o

   Í0 vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e:

   (a) kontaktovanie 1,1-cyklopropándimetanolu s dialkylsulf itom v prítomnosti kyseliny alebo zásady; a (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedľajšieho produktu reakcie.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti zásady.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že dialkylsulfitom je diizopropylsulfit.
4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zásadou je t-butoxid sodný.
5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa *· tým, že dialkylsulf itom je diizopropylsulf it, zásadou je t-butoxid sodný a vedľajší produkt reakcie sa odstráni destiláciou.
6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje uskutočnenie reakcie v dimetylformamide.
7. 7. Spôsob výroby 1-(hydroxymetyl)cyklopropánacetonitrilu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e:

   (a) skontaktovanie 1,1-cyklopropándimetanolu s dialkylsulf itom v inertnom, polárnom organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady;

   (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedľajšieho produktu reakcie; a (c) pridanie priamo k produktu z kroku (b) kyanidu sodného a jodidu sodného, aby sa získal požadovaný produkt.
8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že dialkylsulfitom je diizopropylsulfit.

   i»
9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlom je dimetylformamid.
10. 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zásadou je t-butoxid sodný.
11. 11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že dialkylsulfitom je diizopropylsulfit, rozpúšťadlom je dimetylformamid, zásadou je t-butoxid sodný a vedľajší produkt reakcie sa odstráni destiláciou. >
12. 12. Spôsob výroby kyseliny 1-(tiometyl)cyklopropánocto- vej.vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e:

    (a) skontaktovanie 1,l-cyklopropándimetanolu s dialkyl, sulfitom v inertnom, polárnom organickom rozpúšťadle a v prítomnosti zásady;

    » (b) odstránenie z reakčnej zmesi alkoholového vedlajšieho produktu reakcie;

    (c) pridanie priamo do produktu z kroku (b), kyanidu sodného a jodidu sodného, aby sa získal 1-(hydroxymetyl) cyklopropánacetonitril;

    (d) konvertovanie hydroxyskupiny produktu z kroku (c) na sulfonátovú odstupujúcu skupinu;

    (e) skontaktovanie produktu z kroku (dj s kyselinou tioloctovou a amínovou zásadou, aby vznikol l-(acetyltiometyl)cyklopropánacetonitril; a (f) hydrolýzu produktu z kroku (e) v dvojfázovom rozpúšťadlovom systéme.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12.vyznačujúci sa tým, že dialkylsulfitom je diizopropylsulfit.
14. 14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom z kroku (a) je dimetylformamid.
15. 15. Spôsob podľa nároku 12,vyznačujúci sa tým, že zásadou v kroku (a) je t-butoxid sodný.
16. 16. Spôsob podľa nároku 12,vyznačujúci sa tým, že dialkylsulfitom je diizopropylsulfit, rozpúšťadlom v kroku (a) je dimetylformamid, zásadou je t-butoxid sodný, vedľajší produkt reakcie z kroku (b) sa odstráni destiláciou a amínovou zásadou z kroku (c) je trietylamin.