SK9302002A3

SK9302002A3 - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3- benzazocines and the use thereof as medicaments

Info

Publication number: SK9302002A3
Application number: SK930-2002A
Authority: SK
Inventors: Adrian Carter; Helmut Ensinger; Wolfram Gaida; Matthias Grauert; Joachim Mierau; Thomas Weiser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-11-27
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2002-11-06
Also published as: HUP0204169A3; YU37902A; CN1177825C; PL355493A1; ZA200204056B; CA2383114A1; UA72566C2; JP2003519687A; CO5251469A1; DE50004455D1; WO2001051471A1; AU5789701A; HUP0204169A2; ES2210036T3; CZ20022120A3; PT1235809E; HRP20020460A2; CN1399630A; NO20022457L; EP1235809B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie ako liečiv a medziprodukty vznikajúce pri ich príprave.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3benzazocínové deriváty všeobecného vzorca 1

(1) v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, Ci-C₆-alkyl, CpCe-alkyloxy, OH, F, Cl alebo Br;

/ R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF₃, metoxy alebo fenyl, ktorý môže byť v danom prípade substituovaný zvyškom zvoleným zo skupiny F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF₃ a metoxy;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, metyl alebo etyl;

X znamená NH₂, NH-(Ci-C₆-alkyl), N(C₁-C₆-alkyl)₂, pričom obe Ci-C₆-alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne, NH-COH, NH-CO(Ci-C6-alkyl) alebo F;

-2A znamená -(CH₂)₃-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -(CH₂)₄-, -CH(Ci-C₆-alkyl)-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₅-, -CH₂-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₄-O-, -CH₂-O-CH₂-CH₂-O-, %/H ^aIeb0 4í'O taktiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, metyl, etyl, metyloxy, etyloxy, OH, F, Cl alebo Br;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF₃, metoxy alebo fenyl, ktorý je substituovaný zvyškom zvoleným zo skupiny F, Cl, Br a výhodne metyl;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená NH₂, NH-(metyl), N(metyl)₂, NH-(etyl), N(etyl)₂, NH-COH, NH-COMe alebo F;

A znamená -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -CH(metyl)-O-CH₂-, -CH(etyl)-O-CH₂-,

-CH(izopropyl)-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₃-,

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₄-O-, -CH₂-O-CH₂-CH₂-O-,

I 1

40¼ alebo tiež vo forme svojich racemátov enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.

Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, CF₃ alebo metyl;

-3R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená NH₂₁ NH-(metyl), N(metyl)₂, NH-COH, NH-COMe alebo F;

A znamená -CH(metyl)-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂- alebo tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.

Osobitne výhodné podľa vynálezu sú zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cí, Br, CF₃ alebo metyl;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík a lebo metyl;

X znamená NH₂, NH-(metyl) alebo NH-COH;

Rovnako výhodné podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³ znamenajú vodík;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená F;

A znamená -CH(metyl)-O-CH₂-, tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.

Vo vyššie uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca 1 je R³, ak je iný ako vodík, výhodne v polohe 7, teda v polohe para vo vzťahu ku skupine X. Vo vyššie

-4uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca 1 stojí R³, ak je iný ako vodík, výhodne v polohe 9, teda v polohe orto vo vzťahu ku skupine X.

Podľa vynálezu osobitne výhodné sú zlúčeniny vzorca 1, v ktorých R³znamená vodík.

Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa: (2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2/?,6S,2S')-10-amino-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,11R,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,11 S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2/?,6S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6.11.11- trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid; (2R,6S,2S,5S)-10-amino-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocin, dihydrochlorid:

(2/?,6S,2S)-10-acetamino-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocin, hydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-acetamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-formylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2/?,6S,2S)-10-metylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2/?,6S,2S)-10-dimetylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-etylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2f?,6S,2S)-10-amino-7-metyl-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6.11.11- trimetyl-2,6-metán-3-benzazocin, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-amino-7-metyl-3-[2-(2_>6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-amino-7-chlór-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid; (2R,6S,2S)-10-amino-7-chlór-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-Í,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-amino-7-bróm-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroI

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid; (2R,6S,2S)-10-amino-7-bróm-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-amino-7-fluór-3-[2-(bénzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid; (2R,6S,2S,5S)-10-amino-7-metyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-

1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid; (2R_I6S,2S)-10-amino-7-trifluórmetyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4_I5,6-hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid;

(2R,6S,2S)-10-amino-7-(4-metylfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-

1.2.3.4.5.6- hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid.

Ci_6-alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený uhľohydrátový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré v danom prípade môžu obsahovať aj kruhové systémy. Alkylové substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a v danom prípade môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom. Ako príklad sa uvádza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. V danom prípade sa pre vyššie uvedené alkylové skupiny používajú aj zaužívané skratky, ako je napríklad Me (metyl), Et (etyl), Prop (propyl), atď.

C-i-6-alkyloxy znamená nerozvetvený alebo rozvetvený uhľohydrátový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený cez atóm kyslíka. Alkyloxysubstituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ako príklad sa uvádza metyloxy, etyloxy, propyloxy, izopropyloxy, butyloxy, izobutyloxy, pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, cyklopropylmetyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy. V danom prípade’sa pre uvedené alkyloxyskupiny používa aj označenie alkoxy. Podľa toho

-6možno namiesto metyloxy použiť aj metoxy, namiesto etyloxy aj etoxy, namiesto propyloxy aj propoxy, atď. V danom prípade sa pre vyššie uvedené alkoxyskupiny používajú aj zaužívané skratky, ako je napríklad MeO pre metyloxy, EtO pre etyloxy, PropO pre propyloxy, atď.

Dvojväzbové skupiny znamenajúce skupinu A môžu byť podľa vynálezu spojené so susednými zvyškami v oboch možných usporiadaniach.

V danom prípade možno zlúčeniny všeobecného vzorca 1 prekonvertovať na ich soli, osobitne na farmaceutické použitie, na ich farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli, s použitím anorganickej alebo s organickej kyseliny. Ako kyselina prichádza do úvahy napríklad kyselina jantárová, bromovodíková, octová, fumarová, maleínová, metánsulfónová, mliečna, fosforečná, chlorovodíková, sírová, vínna alebo citrónová. Ďalej možno použiť aj zmesi uvedených kyselín.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú blokátory sodíkových kanálikov závislých od napätia. Ide pritom o zlúčeniny, ktoré batrachotoxín (BTX) s vysokou afinitou (K, < 1000 nM) kompetitívne alebo nekompetitívne vytláčajú z väzbového miesta v sodíkových kanálikoch. Takéto látky vykazujú pri blokáde sodíkových kanálikov závislosť od používania, t.j. pre naviazanie látok na sodíkové kanáliky musia byť sodíkové kanáliky najprv aktivované. Maximálna blokáda sodíkových kanálikov sa dosahuje až po opakovanej stimulácii sodíkových kanálikov. Preto sa látky naväzujú výhodne na tie sodíkové kanáliky, ktoré sú aktivované vo zvýšenej miere.

Tým sú látky schopné stať sa účinnými v takých telesných oblastiach, ktoré sú patologicky nadmerne stimulované. Patria sem ochorenia ako sú napríklad arytmie, spazmy, srdcové a mozgové ischémie, bolesti, ako aj neurodegeneratívne ochorenia rôznej genézy. Je to napríklad epilepsia, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, mozgová trauma, mozgový edém, mozgová príhoda, perinatálna asfyxia, degenerácie mozočka, amyotropná laterálna skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cyklofrénia, hypotónia, srdcový infarkt, poruchy srdcového rytmu, angína pectoris, chronická bolesť, neuropatická bolesť, ako aj lokálna anestézia.

Ďalej sa vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca 1 ako liečiv, osobitne liečiv, v ktorých blokáda sodíkových kanálikov závislých od napätia môže mať terapeutické použitie.

-7Výhodné je použitie zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca 1 na prípravu liečiva na predchádzanie alebo liečenie arytmií, spazmov, srdcových a mozgových ischémií, bolestí, ako aj neurodegeneratívnych ochorení.

Osobitne výhodné je vyššie uvedené použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu na prípravu liečiva na predchádzanie alebo liečenie epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, mozgovej traumy, mozgového edému, mozgovej príhody, perinatálnej asfyxie, degenerácií mozočka, amyotropnej laterálnej sklerózy, Huntingtonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, cyklofrénie, hypotónie, srdcového infarktu, porúch srdcového rytmu, angíny pectoris, chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, ako aj lokálnej anestézie.

Ako testovací systém pre dôkaz účinku blokujúceho sodíkové kanáliky sa používa väzba BTX na sodíkové kanáliky [S. W. Postma a W. A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)], ako aj experimenty, v ktorých možno ukázať, že zlúčeniny podľa vynálezu blokujú elektricky stimulovaný sodíkové kanáliky spôsobom v závislosti od používania) [W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)]. Výberom bunkového systému (napríklad neurónové, srdcové, DRG bunky) možno preskúmať účinky látok na rôzne podtypy sodíkových kanálikov.

Vlastnosť blokovať sodíkové kanáliky zlúčenín podľa vynálezu možno dokázať blokádou uvoľňovania glutamátu indukovaného veratridínom [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridín je toxín, ktorý sodíkové kanáliky otvára permanentne. Tým dochádza ku zvýšenému prúdeniu sodíkových iónov do bunky. Vyššie opísanou kaskádou tento tok sodíka do neuronálneho tkaniva vedie ku zvýšenému uvoľňovaniu glutamátu. Pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa dá toto uvoľňovanie glutamátu antagonizovať.

Antikonvulzívne vlastnosti látok podľa vynálezu boli doložené ochranným účinkom proti kŕčom, ktoré boli vyvolané u myší maximálnym elektrošokom [M. A. Rogawski a R. J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].

Neuroprotektívne vlastnosti boli doložené ochranným účinkom v modeli s potkanmi MCAO [U. Pschorn a A. J. Carter, J. Strake Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996), léziovým modelom indukovaným malonátom [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) a J. B. Schulz, R. T. Matthews, D. R. Henshaw a M. F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)], ako aj degeneračným modelom

-8indukovaným MPTP [J. P. Steiner a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 2019-2024 (1997)].

Analgetický účinok bol doložený modelom bolesti indukovanej formalínom [D. Dubuisson a S. G. Dennis, Pain, 4, 161-174 (1977)], ako aj v ligatúrovom modeli [G. J. Bennett a Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].

Ďalej bolo opísané, že blokátory sodíkových kanálikov možno použiť na liečbu cyklofrénie (maniodepresívne ochorenie) [J. R. Calabrese, C. Bowden, M. J. Woyshville; Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (vydavatelia: D. E. Bloom a D.J. Kupfer) 1099-1111. New York, Raven Press Ltd.].

Zlúčeniny 1 podľa vynálezu sa dajú pripraviť analogicky podľa známych spôsobov syntézy. Jeden z možných spôsobov syntézy je uvedený v Schéme 1.

Kľúčovým krokom je prekonvertovanie fenolu 2 na zlúčeninu vzorca 1, v ktorom X znamená NH2, ktoré sa uskutoční Buchwaldovou reakciou [J. P. Wolfe, J. Ahman, J. P. Sadighi, R. A. Singer, S. L. Buchwald, THL, 1997, 6367-6370].

-9Trifláty 3 potrebné na túto reakciu možno pripraviť zo zlúčenín 2 pomocou hydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti pomocnej zásady. Ako pomocná zásada prichádzajú do úvahy organické amíny, ako je napríklad dimetylaminopyridín, pyridín alebo aj terciárne amíny, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín, diizopropyletylamín alebo DBU (diazabicykloundecén). Spomedzi uvedených amínov je výhodné použiť terciárne amíny, osobitne výhodne sa použije trietylamín ako pomocná zásada. Reakcia sa uskutoční v aprotických organických rozpúšťadlách, výhodne v rozpúšťadlách zvolených zo skupiny pozostávajúcej z dimetylformamidu, dimetylacetamidu, metylénchloridu, toluénu alebo aj tetrahydrofuránu. Osobitne výhodný je metylénchlorid. Reakcie na trifláty 3 sa uskutočnia výhodne pri teplotách nižších ako je izbová teplota, výhodne pri -50 °C až 0 °C, najvýhodnejšie medzi -30 °C až -5 °C. Po 0,5 až 4 h sa až do ukončenia reakcie mieša ďalej pri izbovej teplote (približne 1 až 12 h). Po ukončení sa takto získané surové produkty 3 použijú v reakcii bez ďalšieho čistenia v aromatickom organickom rozpúšťadle, výhodne zvolenom zo skupiny pozostávajúcej z toluénu, benzénu alebo xylolu, osobitne výhodný je toluén, s paládiovou katalýzou, výhodne v prítomnosti fosfínového ligandu, so zdrojom dusíka, výhodne s ketimínmi, osobitne výhodne s benzofenónimínom. Ako paládiové katalyzátory prichádzajú podľa vynálezu do úvahy tris(dibenzylidénacetón)dipaládium, octan paládnatý alebo napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium. Ako fosfínové ligandy možno použiť napríklad ligandy zvolené zo skupiny DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2-CHMeP(tBu)2, fosfínom substituovaný ferocén alebo aj trifenylfosfín. Ako katalyzačný systém sa výhodne použije tris(dibenzylidénacetó,n)dipaládium/BINAP. Reakcia sa uskutoční výhodne s vylúčením vlhkosti a kyslíka, výhodne pri zvýšenej teplote. Reakcia sa výhodne uskutoční za spätného toku použitého rozpúšťadla.

Získaný intermediárny imínový adukt možno kyslou hydrolýzou, výhodne so zriedenými minerálnymi kyselinami, osobitne výhodne so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, prekonvertovať na zlúčeniny 1 podľa vynálezu (pričom X = NH2). Vyčistenie produktov sa uskutočňuje chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, napríklad hydrochloridov.

-10Z vyššie uvedených uskutočnení vyplýva, že trifláty všeobecného vzorca 3 majú v syntéze zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu rozhodujúcu úlohu.

Ďalej sa vynález týka medziproduktov všeobecného vzorca 3

v ktorom zvyšky R¹, R², R³, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a A môžu mať vyššie uvedený význam.

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu sX / NH₂ sa môže uskutočniť podľa nižšie uvedeného opisu.

Zlúčeniny vzorca 1, v ktorých X znamená NHC_rC6-alkyl alebo N(C_rC₆alkyl)₂, možno získať podľa známych spôsobov alkyláciou zlúčeniny 1, v ktorej X = NH₂, redukčnou amináciou alebo acyláciou, v danom prípade v prítomnosti organických zásad s následnou redukciou.

Alkylácia sa môže uskutočniť nasledovným spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 s X = NH₂ sa rozpustí v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, výhodne dimetylformamid alebo metylénchlorid. Takto získaný roztok sa zmieša so zásadou a so zodpovedajúcim alkylačným činidlom. Ako zásady prichádzajú do úvahy alkalické hydridy a hydridy alkalických zemín, výhodne hydrid sodný. Ako alkylačné činidlo možno použiť alkylhalogenidy, ako je napríklad alkylchlorid, alkylbromid, osobitne alkyljodid, ako aj alkyltosiláty, alkylmesiláty, alkyltrifláty a dialkylsulfáty. Po obvyklom spracovaní možno alkylované zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vyčistiť chromatografický na silikagéli alebo kryštalizáciou, v danom prípade vo forme farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, výhodne ako hydrochloridy.

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1 redukčnou amináciou v inak bežných reakčných podmienkach počas chladenia, výhodne pri teplote medzi -50

-11 °C a izbovou teplotou, osobitne výhodne medzi -30 °C a 0 °C, sa amíny 1 s X = NH₂v prítomnosti kyselín ako je zriedená kyselina chlorovodíková, zriedená kyselina octová alebo aj zriedená kyselina sírová, zmiešajú s aldehydmi alebo s ketónmi a takto získané intermediárne Schiffove zásady alebo imíniové soli sa následne redukujú. Redukcia sa uskutoční s použitím hydridov kovov, ako je napríklad nátriumbórhydrid, Ľ1AIH4, alkoxyhydridy lítia, NaBH₄, NaBHCN3, NaBH(OAc)₃, výhodne sa použije nátriumbórhydrid. Po obvyklom spracovaní možno alkylované zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vyčistiť chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, v danom prípade vo forme farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, výhodne vo forme hydrochloridov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sX = NHCO(Ci-C6-alkyl) možno získať známymi spôsobmi acyláciou zlúčeniny 1 sX = NH₂, výhodne kyslými chloridmi alebo anhydridmi. V tomto spôsobe sa aminozlúčenina všeobecného vzorca 1 s X = NH₂ suspenduje s organickým rozpúšťadlom, zmieša sa s organickou zásadou sa pridá sa požadovaný kyslý chlorid alebo anhydrid. Zmes sa nechá stáť 40 až 60 minút, výhodne 25 až 45 minút, pri izbovej teplote. Vhodné organické rozpúšťadlá sú dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, toluén alebo aj tetrahydrofurán, pričom výhodný je metylénchlorid. Výhodné organické zásady sú dimetylaminopyridín, pyridín, terciárne amíny, napríklad trimetylamin, trietylamín, diizopropyletylamín, DBU (diazabicykloundekén). Po spracovaní sa' produkty vyčistia chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, napríklad hydrochloridov.

Na základe vyššie uvedených spôsobov prípravy zlúčenín vzorca 1 s X = NHCO(Ci-C6-alkyl) sa dajú získať redukciou hydridov kovov, ako je napríklad LÍAIH4, Li-alkoxyhydridy, NaBH₄, NaBHCN₃, NaBH(OAc)₃, výhodne nátriumbórhydrid, a rovnako aj zlúčenín vzorca 1, napríklad sX = NH(Ci-C6-alkyl). Tieto reakcie sa uskutočnia výhodne v éterických organických rozpúšťadlách, výhodne v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne v prítomnosti Lewisových kyselín, výhodne bórtrifluoridéterátu, pri zvýšenej teplote, výhodne nad 50 °C, osobitne výhodne za spätného toku použitého rozpúšťadla. Po spracovaní sa produkty vyčistia chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, napríklad hydrochloridov.

-12Formylované zlúčeniny vzorca 1 (X = NHCOH) sa dajú získať napríklad reakciou zlúčenín vzorca 1 s X = NH2 s kyselinou mravčou pri zvýšenej teplote, výhodne za spätného toku. Po spracovaní sa produkty vyčistia chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí, napríklad hydrochloridov.

Fluórom substituované zlúčeniny 1 (s X = F) sa dajú pripraviť podľa známych spôsobov diazotáciou zlúčeniny 1 s X = NH2 a následným varením s BF^. Reakcia sa výhodne uskutoční s použitím NOBF4 ako diazotačného a fluorinačného činidla v éterických rozpúšťadlách, výhodne v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne pri zvýšenej teplote, výhodne nad 50 °C, osobitne výhodne za spätného toku použitého rozpúšťadla. Po spracovaní sa produkty vyčistia chromatograficky na silikagéli alebo kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou farmakologicky prijateľných kyslých adičných soli, napríklad hydrochloridov.

1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocín-10-oly všeobecného vzorca 2 označené v schéme 1 ako počiatočné zlúčeniny možno pripraviť podľa spôsobov syntézy známych zo stavu techniky. V tejto súvislosti sa tu odkazuje na Európsku patentovú prihlášku EP 521422, ako aj na Medzinárodnú patentovú prihlášku WO 97/06146 a WO 99/14199. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2, v ktorých R³znamená vodík, sa uskutoční zo zlúčenín všeobecného vzorca 4 analogicky so spôsobom syntézy opísaným vWO 99/14199. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1, v ktorých R³ je iné ako vodík, je najprv potrebné modifikovať zlúčeniny všeobecného vzorca 4. Toto sa uskutoční s analogickým použitím v podstate známych návodov syntézy podľa spôsobov opísaných v nasledujúcich schémach.

Zavedenie p-metylsubstitúcie (R³ znamená metyl) sa môže uskutočniť napríklad podľa spôsobu uvedeného v schéme 2.

Na prípravu brómovanej zlúčeniny vzorca 5 sa zlúčeniny vzorca 4 rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v kyseline octovej alebo v kyseline trifluóroctovej, osobitne výhodne v zmesi kyseliny octovej a kyseliny trifluóroctovej, a pri teplote 0 až 23 °C, výhodne pri teplote 10 °C, sa po častiach zmieša s NBS (Nbrómsukcínimidom). Reakcia prebehne približne za 1 až 5 hodín. Spracovanie sa uskutoční bežným spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 5 kryštalizovať buď kryštalizáciou, alebo chromatograficky.

Schéma 2

(R³ znamená vodík)

Benzylovanie zlúčenín 5 na zlúčeniny 6 sa výhodne uskutoční v organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán, dimetylformamid, a dimetylacetamid, osobitne výhodný je dimetylacetamid. Zlúčeniny 5 sa rozpustia v rozpúšťadle a v prítomnosti zásady pri teplote 0 až 50 °C, osobitne výhodná je izbová teplota (približne 23 °C), sa zmiešajú s benzylchloridom. Ako zásady prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické zásady. Ako anorganické zásady prichádzajú do úvahy alkalické uhličitany alebo uhličitany alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, vápnika, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan lítny, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý a výhodne uhličitan draselný. Ako organické zásady prichádzajú do úvahy výhodne organické amíny, osobitne výhodne diizopropyletylamín, trietylamin, cyklické amíny ako je napríklad DBU alebo pyridín. Po ukončení pridávania benzylchloridu sa zmes ešte ďalej mieša 1 až 6, výhodne 2 až 4 hodiny pri zvýšenej teplote, výhodne približne pri teplote 50 až 120 °C, osobitne výhodne približne pri 100 °C, maximálne však pri teplote bodu varu daného rozpúšťadla. Spracovanie sa uskutočňuje obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 6 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Príprava zlúčenín 7 sa uskutoční zo zlúčenín 6 prekonvertovaním s použitím vhodných formulačných reagencií. Zlúčeniny 6 sa rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodne v éterickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán, výhodne v dietyléteri, a pri nízkej teplote, výhodne pri teplote nižšej ako je -20 °C, osobitne výhodne pri teplote medzi -50 °C a -78 °C, sa zmieša s butyllítiom výhodne rozpusteným v n-hexáne. Približne po 0,5 až 2 hodinách miešania pri vyššie uvedenom teplotnom rozpätí sa pridá formulačná reagencia, výhodne dimetylformamid, a zmes sa ďalej mieša 0,5 až 2 hodiny, v danom prípade pri mierne zvýšenej teplote, výhodne pri teplote -30 °C až 0 °C, osobitne výhodne približne pri teplote -10 °C. Spracovanie sa uskutoční obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín všeobecného vzorca 7 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Výsledkom redukcie zlúčenín všeobecného vzorca 7 sú metylzlúčeniny všeobecného vzorca 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 sa rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodne v éterickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán, výhodne v tetrahydrofuráne, a zmieša sa s vhodným redukčným činidlom, výhodne s hydridom kovovej soli, osobitne výhodne s NaBH₄ alebo s NaCNBH₃, výhodne s NaCNBH₃. Potrebné je ďalej pridať bórtrifluorid, prípadne BF₃-éterát. Po pridaní redukčného činidla sa zmes mieša ešte 1 až 6 hodín, výhodne 2 až 4 hodiny pri konštantnej teplote, výhodne pri izbovej teplote. Po pridaní protického rozpúšťadla, osobitne výhodne nižšieho alkoholu zvoleného zo skupiny, ktorá obsahuje metán, etanol alebo izopropanol, osobitne výhodne metánu, a po hydrolýze s vodnou kyselinou, výhodne s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, sa zmes mieša ešte 0,5 až 4 hodiny, v danom prípade pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote nad 50 °C, osobitne výhodne za spätného toku

- 15rozpúšťadla. Spracovanie sa uskutočňuje obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 8 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Výsledkom odštiepenia metoxyskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca 8

I sú hydroxyzlúčeniny všeobecného vzorca 9 a uskutoční sa pôsobením silných kyselín, ako je napríklad Hl a HBr, osobitne výhodne pôsobením HBr pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote vyššej ako je 50 °C, osobitne výhodne za spätného toku. Použitie rozpúšťadla pri použití napríklad HBr nie je potrebné. Reakcia sa ukončí približne po 1 až 6 hodinách, výhodne pri 2 až 4 hodinách. Spracovanie sa uskutoční obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín všeobecného vzorca 9 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky. Odštiepenie metoxyskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca 8 vedúce ku vzniku hydroxyzlúčenín všeobecného vzorca 9 sa môže uskutočniť alternatívne prostredníctvom BBr₃ analogicky so spôsobom prípravy, ktorý je opísaný v prípade prekonvertovala zlúčenín 17 na hydroxyzlúčeniny 18.

Hydrogenolytickým odštiepením benzylovej skupiny možno zo zlúčenín 9 získať zlúčeniny 10. Táto redukcia sa uskutočňuje výhodne katalytickou hydratáciou, výhodne s použitím paládiových katalyzátorov alebo Raneyovho niklu, osobitne výhodne na paládiových katalyzátoroch v alkoholových rozpúšťadlách, výhodne v metáne pri izbovej teplote. Spracovanie sa uskutočňuje obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo s použitím chromatografických spôsobov.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2 sa uskutočňuje zo zlúčenín všeobecného vzorca 10 analogicky so spôsobom syntézy opísaným vWO 99/14199.

Zavedenie p-fluórovej substitúcie sa uskutoční spôsobom podľa schémy 3. Zlúčenina vzorca 6 sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodne v éterickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dietyléter, tetrahýdrofurán a dioxán, výhodne v dietyléteri a pri nižšej teplote, výhodne pri teplote nižšej ako je -20 °C, osobitne výhodne pri teplote medzi -50 °C a -78 °C, sa zmieša s butyllítiom rozpusteným výhodne v n-hexáne. Po miešaní približne 0,5 až 2 hodiny v uvedenom teplotnom rozmedzí sa

-16pomaly pridá fluorizačné činidlo, výhodne ΛΖ-fluórbenzénsulfónimid rozpustený v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, a zmes sa mieša ďalej pri konštantnej teplote ešte 0,5 až 2 hodiny. Spracovanie sa uskutoční obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo s použitím chromatografických spôsobov.

Schéma 3

(2) (R³ znamená fluór) <13) (R³ znamená vodík)

Prekonvertovanie zlúčenín 11 na hydroxyzlúčeniny 12 sa uskutočňuje podľa opisu konverzie zlúčenín 8 na zlúčeniny 9. Prekonvertovanie zlúčenín 12 na debenzylované zlúčeniny 13 sa uskutočňuje podľa opisu konverzie zlúčenín 9 na zlúčeniny 10.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2 sa uskutočňuje zo zlúčenín všeobecného vzorca 13 analogicky so spôsobom syntézy opísaným vWO 99/14199.

Zavedenie p-CF₃ substitúcie sa uskutočňuje podľa spôsobu syntézy uvedenej v schéme 4. V prvom kroku sa zlúčenina vzorca 4 prekonvertuje na jodid vzorca 14. Toto prekonvertovanie sa uskutočňuje analogicky so spôsobom

-17opísaným pre konverziu zlúčenín 4 na zlúčeniny 5 s použitím NJS (Njódsukcínimidu).

Zo zlúčenín 14 možno pripraviť N-chránené zlúčeniny 15, v ktorých PG znamená chránenú aminoskupinu. Ako ochranné skupiny prichádzajú do úvahy bežné skupiny používané na ochranu aminofunkcie, napríklad benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a terc-butyloxykarbonylová skupina, pričom je výhodná posledne menovaná skupina. Na zavedenie terc-butyloxykarbonylovej skupiny sa postupuje nasledovným spôsobom. Konverzia sa uskutočňuje výhodne v organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dichlórmetán, dimetylformamid a dimetylacetamid, osobitne výhodne v dichlórmetáne.

Zlúčeniny 14 sa rozpustia v rozpúšťadle a v prítomnosti zásady sa rozpustia pri teplote medzi -50 °C až 10 °C, výhodne medzi -20 °C až 0 °C, a zmiešajú sa s anorganickou zásadou. Ako anorganická zásada prichádza do úvahy alkalické hydroxidy alebo hydroxidy alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka a vápnika ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a výhodne hydroxid draselný, v danom prípade vo vodnom roztoku. Následne sa pridá di-ŕerc-butyldikarbonát, v danom prípade rozpustený v niektorom z vyššie uvedených organických rozpúšťadiel. Po úplnom pridaní sa zmes ešte ďalej mieša 0,5 až 6 hodín, výhodne 1 až 3 hodiny, v danom prípade pri zvýšenej teplote, výhodne pri izbovej teplote. Spracovanie sa uskutočňuje obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 15 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Schéma 4

Schéma 4 - pokračovanie

(R³ znamená vodík)

(17) (R' = Me;

(18) (R’ = H)

Zo zlúčenín 15 sa pripravujú trifluórmetylové zlúčeniny 16. Zlúčenina 15 sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dimetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, osobitne výhodný je dimetylformamid, a zmieša sa s metylesterom kyseliny fluórsulfonyldifluóroctovej a s Cul, výhodne s bezvodým Cul. Následne sa reakčná zmes ohrieva na teplotu 50 až 90 °C, osobitne výhodne na 70 °C. Zmes sa mieša 1 až 4 dni, výhodne približne 2 dni, pri konštantnej teplote. Podľa priebehu reakcie môže byť potrebné pridať ešte metylester kyseliny fluórsulfonyldifluóroctovej a Cul. Spracovanie sa uskutoční bežným spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 16 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Odštiepenie aminoochrannej skupiny zo zlúčenín 16 vedie ku vzniku zlúčenín

17. Spôsoby odštiepenia použiteľných ochranných skupín sú známe zo stavu techniky. Ako príklad sa tu uvádza iba možný variant na odštiepenie terc-butyloxykarbonylovej ochrannej skupiny. Uskutočňuje sa reakciou zlúčenín 16 s kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne pri izbovej teplote počas 1 až 3 hodín. Spracovanie sa uskutoční bežným spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 17 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Odštiepenie metoxyskupiny zo zlúčenín 17 vedie ku zlúčeninám 18 a uskutočňuje sa reakciou s roztokom BBr₃ v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne pri nízkej teplote, výhodne pri teplote pod -50 °C, osobitne výhodne pri teplote medzi -75 °C a -60 °C.

- 19Po ukončení pridávania reagencií pri vyššie uvedenej teplote sa reakcia dokončí miešaním pri teplote medzi -20 °C a 20 °C, výhodne približne pri 0 °C počas 4 až 12 hodín. Spracovanie sa uskutoční bežným spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 18 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky. Alternatívne k vyššie opísanému spôsobu možno odštiepenie metoxyskupiny v zlúčeninách 17 na hydroxyzlúčeniny 18 uskutočniť aj s použitím silných kyselín. Tu sa odkazuje na zodpovedajúce uskutočnenia týkajúce sa reakcie zlúčenín 8 na hydroxyzlúčeniny 9.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2 sa uskutočňuje zo zlúčenín všeobecného vzorca 18 analogicky so spôsobom syntézy, ktorý je opísaný v WO 99/14199.

Zavedenie p-fenylovej substitúcie sa uskutočňuje spôsobom uvedeným v schéme 5.

Schéma 5

Me· (2) (s R^{2 3} = substituovaný fenyl) (s R³ = vodík)

Zo zlúčenín 6 sa reakciou s vhodne substituovanými boranátmi a následnou transmetalizáciou s paládiovými(O) zlúčeninami získajú zlúčeniny 19. Ako boranáty sú vhodné na použitie kyseliny fenylbórové substituované zvyškom R. V reakcii sa

-20zlúčenina 6 rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v organickom rozpúšťadle, ktoré neobsahuje vodu a kyslík, výhodne v éterickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, ktorá obsahuje dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán, výhodne v dioxáne, a postupne sa zmieša s vyššie uvedeným derivátom kyseliny boritej, fosforečnanom draselným a s vhodným paládiovým(O) katalyzátorom. Ako Pd(0) katalyzátor podľa vynálezu prichádza do úvahy tris(dibenzylidénacetón)dipaládium, octan paládnatý alebo napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium, výhodne tris(dibenzylidénacetón)paládium(O). Ďalej je potrebné pridať fosfíny alebo fosfity. Ako fosfínové ligandy možno použiť napríklad ligandy zvolené zo skupiny obsahujúcej DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2-CHMe-P(tBu)2, fosfínom substituovaný ferocén, trifenylfosfín alebo trimetylfosfit, výhodne trimetylfosfit. Po pridaní všetkých reakčných zložiek sa zmes mieša 0,5 až 2 hodiny pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote nad 50 °C, osobitne výhodne za spätného toku rozpúšťadla. Spracovanie sa uskutočňuje obvyklým spôsobom. Vyčistenie produktov sa uskutoční podľa schopnosti zlúčenín 19 kryštalizovať buď kryštalizáciou alebo chromatograficky.

Prekonvertovanie zlúčenín 19 na hydroxyzlúčeniny 20 sa uskutočňuje podľa opisu reakcie zlúčenín 8 na zlúčeniny 10 (cez zlúčeniny 9).

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2 sa uskutočňuje zo zlúčenín všeobecného vzorca 20 analogicky so spôsobmi syntézy, ktoré boli opísané v WO 99/14199.

Halogénmi substituované deriváty sa dajú pripraviť napríklad reakciou zlúčenín 1 podľa vynálezu, v ktorých X znamená NH₂ a R³ znamená vodík, s NJS, NBS alebo NCS (Schéma 6). Získa sa pritom spravidla zmes para-, orto- a para-/orto-disubstituovaných zlúčenín, ktoré možno oddeliť chromatograficky.

Schéma 6

Hal: I, Cl, Br

NHalS (1)(sX = NH₂; R³ a R³'= vodík);

Schéma 6 - pokračovanie

(1)(sX = NH₂;

R³ = Hala R³a

R³' = vodík);

(1)(sX = NH₂;

R³' = Hal);

(1)(sX = NH₂; R³' = Hal a R³ = vodík);

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2, v ktorých R³ znamená vodík, sa uskutočňuje zo zlúčenín všeobecného vzorca 4 analogicky so spôsobmi syntézy, ktoré boli opísané vWO 99/14199. Príprava zlúčenín 2, v ktorých R³ znamená vodík, vychádza zo zlúčenín vzorca 21 (Schéma 7). Tieto sa dajú získať zo zlúčenín

4. Zlúčeniny 21 sú opísané v WO 99/14199.

Schéma 7

Nasledujúce príklady sa uvádzajú na ďalšie objasnenie vynálezu, avšak bez toho, aby sa obmedzili iba na zlúčeniny a spôsoby uvedené ako príklad.

Príklady uskutočnenia vynálezu

I. Syntézy krokov 4 až 20:

Zlúčeniny vzorca

sú známe napríklad z WO 99/14199.

Zlúčeniny vzorca 5 (2R,6S)-7-Bróm-10-metoxy-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,1 1,11-trimetyl-2,6-metán-3benzazocín, hydrochlorid 5a

24,7 g (0,1 mol) (2R,6S)-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-

2,6-metán-3-benzazocínu 4a sa rozpustí v 220 ml kyseliny octovej a 22 ml kyseliny trifluóroctovej, ochladí sa na 10 °C a po častiach sa zmieša s 19,6 g NBS (N-brómsukcínimidu). Zmes sa mieša 3 h pri 10 °C, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa zmieša s ľadovým roztokom amoniaku. Následne sa extrahuje dvakrát s 200 ml esterom kyseliny octovej, zlúčená organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozpustí v acetóne a hydrochlorid sa vyzráža s éterickou HCI.

Výťažok: 32,6 g (91 %), teplota topenia: 203 ’C.

Zlúčeniny vzorca 6 (2f?,6S)-3-Benzyl-7-bróm-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 6a

32,6 g (91 mmol) (2/?,6S)-7-bróm-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínhydrochloridu 5a sa rozpustí v 160 ml dimetylacetamidu, zmieša sa s 28 g K2CO3 a s 18,9 g benzylchloridu a mieša sa 3 h pri 100 °C. Následne sa rozpúšťadlo vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s vodou a extrahuje sa dvakrát s 200 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéii. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú.

Výťažok: 24,5 g (73 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 7 (2R,6S)-3-Benzyl-7-formyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 7a

24,5 g (59 mmol) (2R,6S)-3-benzyl-7-bróm-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 6a sa rozpustí v 250 ml absolútneho éteru, ochladí sa na -70 °C a po kvapkách sa pridá 40,7 ml BuLi (1,6 M v hexáne). Následne sa zmes mieša 1 h pri -60 °C, po kvapkách sa pridá 10 ml DMF a po ďalšej hodine sa nechá pomaly ohriať na -10 °C. Zmes sa dá na 500 ml vody a extrahuje sa dvakrát s 300 ml éteru. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéii. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú.

Výťažok: 18,3 g (85 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 8 (2R,6S)-3-Benzyl-7-metyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 8a g (22 mmol) (2F?,6S)-3-benzyl-7-formyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 7a sa rozpustí v 80 ml THF, zmieša sa so 4 g NaCNBH₃ a s 20 ml BF₃-éterátu a 3 h sa mieša pri izbovej teplote. Následne sa opatrne po kvapkách pridá 100 ml metánu, pridá sa 100 ml 2N HCI a varí sa 1 h za spätného toku. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s amoniakom a extrahuje sa dvakrát so 100 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéii. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú. Výťažok: 5,5 g (72 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 9

-24(2F?,6S)-3-Benzyl-7-metyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 9a

5,3 g (15 mmol) (2/?,6S)-3-benzyl-7-metyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 8a sa rozpustí v 54 ml koncentrovanej HBr a varí sa 2 h za spätného toku. Zmes sa vo vákuu skoncentruje, zvyšok sa zmieša s ľadom a koncentrovaným amoniakom a extrahuje sa dvakrát s 50 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozpustí v acetóne a hydrochlorid sa vyzráža s éterickým HCI.

Výťažok: 3,7 g (66 %).

Zlúčeniny vzorca 10 (2/?,6S)-3-Benzyl-7-metyl-10-hydroxy-1,2,3_I4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 10a

3,6 g (10 mmol) (2/?,6S)-3-benzyl-10-hydroxy-7-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 9a sa 4 hodiny hydratuje v 60 ml metánu na 0,4 g PdC pri tlaku 0,5 MPa (5 barov). Následne sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje.

Výťažok: 2,6 g (92 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 11 (2/?,6S)-3-Benzyl-7-fluór-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 11a g (20 mmol) (2/?,6S)-3-benzyl-7-bróm-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 6a sa rozpustí v 100 ml éteru, ochladí sa na -65 °C a v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách pridá 15 ml BuLi (1,6 M v hexáne). Po 1 h sa po kvapkách pridá 8 g N-fluórbenzénsulfónimidu v 100 ml THF a mieša sa 1 h pri -60 °C. Následne sa ohreje na izbovú teplotu, nerozpustné zložky sa odsajú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozmieša v 100 ml vody, zmieša sa s 10 ml koncentrovaného amoniaku a dvakrát sa extrahuje so 150 ml éteru. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú.

Výťažok: 3,4 g (48 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 12 (2F?,6S)-3-Benzyl-7-fluór-10-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 12a

Príprava je analogická s prípravou zlúčeniny 9 zo zlúčeniny 11; olej.

Zlúčeniny vzorca 13 (2/?,6S)-7-Fluór-10-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3benzazocín 13a

Príprava ja analogická s prípravou zlúčeniny 10 zo zlúčeniny 12; olej.

Zlúčeniny vzorca 14 (2/?,6S)-7-Jód-10-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3benzazocín 14a

32.5 g (0,13 mol) (2R,6S)-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-

2,6-metán-3-benzazocínu 4a sa rozpustí v 330 ml kyseliny octovej a v 110 ml kyseliny trifluóroctovej, ochladí sa na 5 °C a po častiach sa zmieša s 32,9 g NJS. Zmes sa mieša 3 h pri 10 °C, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa zmieša s ľadovo studeným roztokom amoniaku. Následne sa dvakrát extrahuje s 200 ml esteru kyseliny octovej, zlúčená organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozpustí vesteri kyseliny octovej a hydrochlorid sa vyzráža s použitím éterickej HCI.

Výťažok: 31,7 g (59 %), teplota topenia: 231 °C.

Zlúčeniny vzorca 15 (2R,6S)-3-terc-Butyloxykarbonyl-7-jód-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín 15a

31.6 g (78 mmol) (2R,6S)-7-jód-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrochloridu 14a sa suspenduje v 350 ml dichlórmetánu, ochladí sa na -5 °C, zmieša sa s 9 g KOH v 18 ml vody a po kvapkách sa pridá 17,7 g di-terc-butyldikarbonátu v 50 ml dichlórmetánu. Následne sa nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu, 2 hodiny sa mieša pri izbovej teplote a zmieša sa s 200 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Výťažok: 36,7 g (100 %), hustý olej.

Zlúčeniny vzorca 16 (2/?,6S)-3-terc-Butyloxykarbonyl-7-trifluórmetyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11 -trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín 16a

15,8 g (34 mmol) (2/?,6S)-3-íerc-butyloxykarbonyl-7-jód-10-metoxy-1,2,3,4,

5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 15a sa rozpusti v 120 ml DMF, pridá sa 10 g metylesteru kyseliny fluórsulfonyldifluóroctovej a 2,3 g Cul a ohreje sa na 70 °C. Po 24 h sa pridajú ďalšie 3 g metylesteru kyseliny fluórsulfonyldifluóroctovej a 0,7 g Cul a mieša sa ďalších 18 h pri 70 °C. Zmes sa ochladí, zmieša sa s 500 ml éteru a nerozpustné zložky sa odsajú. Filtrát sa dvakrát premyje zriedeným roztokom amoniaku a vodou. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje.

Výťažok: 13,6 g (98 %); oranžová živica.

Zlúčeniny vzorca 17 (2F?,6S)-7-Trifluórmetyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 17a

13,6 g (33 mmol) (2/?,6S)-3-terc-butyloxykarbonyl-7-trifluórmetyl-10-metoxyI^.SAS.e-hexahydro-e.HJI-trimetyl-Z.e-metán-S-benzazocín 16a sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu, po kvapkách sa pridá 25 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa 2 h pri izbovej teplote. Zmes sa následne vyleje na ľadovú vodu a roztok amoniaku, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Výťažok: 10,7 g (100 %); oranžová živica.

Zlúčeniny vzorca 18 (2/?,6S)-7-Trifluórmetyl-10-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6metán-3-benzazocín 18a

1,0 g (3,2 mmol) (2/?,6S)-7-trifluórmetyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 17a sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu, ochladí sa na -65 °C apo kvapkách sa pridá 7 ml roztoku BBr₃ (1M vdichlórmetáne). Následne sa nechá ohriať na 0 °C a 8 h sa mieša pri tejto teplote. Počas chladenia ľadom sa zmieša s 10 ml MeOH a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Výťažok: 1,2 g (100 %); hnedá živica.

Zlúčeniny vzorca 19 (2R, 6S)-3-Benzyl-7-(4-metyl)fenyl-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín 19a ,4J g (10 mmol) (2/?,6S)-3-benzyl-7-bróm-10-metoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu 6a sa rozpustí v 100 ml dioxánu zbaveného plynu v atmosfére N₂, zmieša sa s 12,6 g K₂PO₄, 2,9 g kyseliny 4-metylfenylboritej, 0,92 g tris(dibenzylidénacetón)paládia(O) a 0,25 g trimetylfosfitu a vari sa 1 h za spätného toku. Následne sa zmes nechá ochladiť, soli sa odsajú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa na silikagéli chromatografuje. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú.

Výťažok: 3,8 g (89 %); olej.

Zlúčeniny vzorca 20 (2R,6S)-10-Hydroxy-7-(4-metyl)fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín, hydrobromid 20a

Príprava vychádza zo zlúčeniny 19a analogicky s prípravou zlúčeniny 10a. Teplota topenia: >250 °C.

Zlúčeniny vzorca 21 (2/?,6S)-10-Hydroxy-1,2,3,4»5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrobromid 21a

Príprava vychádza zo zlúčeniny 4a analogicky s prípravou zlúčeniny 9a;

(2f?,6S,11f?)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrobromid 21b

Príprava vychádza zo zlúčeniny 4b analogicky s prípravou zlúčeniny 9a;

-28(2R,6S,11S)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrobromid 21c

Príprava vychádza zo zlúčeniny 4c analogicky s prípravou zlúčeniny 9a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, hydrochlorid 21 d

Príprava vychádza zo zlúčeniny 4d analogicky s prípravou 9c.

II. Syntéza zlúčenín vzorca 2 (2R,6S,2S)-10-Hydroxy-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid 2a

1,6 g (6,9 mmol) (2R,6S)-10-hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-

2,6-metán-3-benzazocín, hydrobromidu 21a sa suspenduje v 30 ml dichlórmetánu a zmieša sa so 6 ml /V-metylmorfolínu. Po 30 min sa zmes ochladí na -5 °C a pomaly sa po kvapkách pridá roztok 2,3 g (11,6 mmol) chloridu kyseliny (-)-S-2benzyloxypropiónovej v 20 ml dichlórmetánu. Mieša sa ďalších 30 min pri -5 °C, zmieša sa so 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa rozmieša v 80 ml THF. K tomuto roztoku sa pridá 1,0 g (26 mmol) LÍAIH4, pričom teplota vystúpi na 35 °C. Zmes sa nechá ešte 30 min reagovať, zmieša sa s 0,8 ml vody a 0,4 ml 5N lúhu sodného a oddelí sa od anorganickej zrazeniny. Zrazenina sa premyje so 100 ml THF a zlúčené organické fázy sa vo vákuu skoncentrujú. Zvyšok sa rozmieša v 200 ml éteru, vysuší sa nad MgSO4 a s použitím éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa vyzráža hydrochlorid. Kryštály sa oddelia a premyjú sa acetónom.

Výťažok: 2,1 g (73 %), teplota topenia: 254 °C, [a]_D ²⁵ = (-) 20,7° (C = 1 v metáne).

S použitím zodpovedajúcich karboxylových kyselín sa ďalej získajú nasledujúce zlúčeniny 2: (2R,6S,2S')-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2b

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

-29(2R.6S, 11 R, 2S')-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocíndihydrochlorid 2c

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21b analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2f?,6S,11S,2S^,)-10-Hydroxy-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11dimetyl-2,6-metán-3-benzazocíndihydrochorid 2d

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21c analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S')-10-Hydroxy-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-metyl-2,6metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2e

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21 d analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenýl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2f

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S')-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-izopentyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2g

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[2-(benzyloxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-

2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2h

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[2-(2-fluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2i

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2f?,6S)-10-Hydroxy-3-[2-(2,4-difluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2j

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

-30(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-dimetylfenyl-metoxy)etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6.11.11- trimetyl-2,6-metán-3-benzazocíndihydrochorid 2k

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S')-10-Hydroxy-3-[2-(benzyloxy)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2I

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S^,)-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6.11.11- trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2m

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S^,)-10-Hydroxy-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2n

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21 d analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2R,5S)-10-Hydroxy-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trímetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2o

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S,5S)-10-Hydroxy-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocíndihydrochorid 2p

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[3-(2,6-difluórfenyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2q

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-3-[4(2,6-difluórfenyl)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2r

Príprava vychádza zo zlúčeniny 21a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

-31 (2R,6S,2S^,)-10-Hydroxy-7-metyl-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2s

Príprava vychádza zo zlúčeniny 10a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S^,)-10-Hydroxy-7-metyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-héxahydro-

6.11- dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2t

Príprava vychádza zo zlúčeniny 10a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2ŕ?,6S,2S,5S)-10-Hydroxy-7-metyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-

1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2u Príprava vychádza zo zlúčeniny 10a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S^,)-10-Hydroxy-7-fluór-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6.11.11- trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2v

Príprava vychádza zo zlúčeniny 13a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S,2S')-10-Hydroxy-7-trifluórmetyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2w

Príprava vychádza zo zlúčeniny 18a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2/?,6S,2S’)-10-Hydroxy-7-(4-metylfenyl-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-

1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocin, dihydrochorid 2x

Príprava vychádza zo zlúčeniny 20a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a;

(2R,6S)-10-Hydroxy-7-metyl-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochorid 2y

Príprava vychádza zo zlúčeniny 10a analogicky s prípravou zlúčeniny 2a..

III. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu .

Príklad 1 (2/?,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

13,5 g (0,03 mol) (2R_I6S,2S)-3-[2-(2,6-difluórfenylmetoxy)propyl]-1,2,3,4_I

5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín-10-olu 2d sa rozpustí v 135 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 30 ml trietylamínu a za špičku lyžičky 4-dimetylaminopyridínu a ochladí sa na -10 °C, Následne sa po kvapkách pridá 6,8 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, mieša sa 1 h pri -10 °C a ďalšie 2 h pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa umiestni na ľad, zmieša sa s 50 ml amoniaku, organická fáza sa oddelí a raz sa premyje s 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa rozmieša v 350 ml toluénu a zmieša sa s 21,6 g CsCO₃ a s 10,8 g benzofenónimínom. Počas 30 min sa cez suspenziu prevádza dusík, zmieša sa s 1,2 g BINAP a 0,6 g tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom a 6 h sa ohrieva za spätného toku. Po ochladení sa premyje s 200 ml vody, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozmieša v etanole· a hydrochlorid sa vyzráža éterickou HCI.

Výťažok: 13,7 g (88 %), teplote topenia: 266 °C [a]_D ²⁰ = (-) 37,0 °C (c = 1 v MeOH).

Ďalej sa okrem iných získajú nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 2 (2R,6S,2S)-10-Amino-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

-33Príprava vychádza zo zlúčeniny 2a analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 257 °C, [a]o²⁰ = (-) 29,3°(c = 1 v MeOH).

Príklad 3 (2R,6S_I11R,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,1 l-dimetyl^.ô-metán-S-benzazocín, dihydrochlorid

Me

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2c analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 232 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 4,11° (c = 1 v MeOH).

Príklad 4 (2R,6S,11S,2^,,S)-10-Amino-3-[2-(2_I6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2_I3_l4,5,6-hexahydro-6,11-dimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Me

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2d analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 267 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 2,4° (c = 1 v MeOH).

Príklad 5 .

(2R,6S,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3_I4,5,6-hexahydro6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2n analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 187 °C, [a]_D ²⁰ = 19,7° (c = 1 v MeOH).

Príklad 6 (2R,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2m analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 200 °C.

Príklad 7 (2R,6S,2S^,)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-izopentyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Me

F

-35Príprava vychádza zo zlúčeniny 2g analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 274 °C, [a]o²⁰ = (-) 21,8° (c = 1 v MeOH).

Príklad 8

I (2f?,6S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid ,

Me Me

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2f analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 270 °C, [a]_o ²⁰ = (-) 77,4 °C (c = 1 v MeOH).

Príklad 9 (2F?,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(benzyloxy)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzázócín, dihydrochlorid

Me Me

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2I analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: >190 °C (rozklad).

Príklad 10 (2/?,6S)-10-Amino-3-[2-(benzyloxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimetyl-2,6metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2h analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 220 °C.

Príklad 11 (2R,6S)-10-Amino-3-[2-(2-fluórfenyl-metoxy)-etyl]-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,1 1,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocin, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2i analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 220 °C.

Príklad 12 (2R,6S)-10-Amino-3-[3-(2,6-difluórfenyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

F

-37Príprava vychádza zo zlúčeniny 2g analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 13 (2/?,6S)-10-Amino-3-[4(2,6-difluórfenyl)-butyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2r analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 14 (2R,6S)-10-Amino-3-[2-(2,4-difluórfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2j analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 220 °C.

Príklad 15. (2/?,6S)-10-Amino-3-[2-(2,6-dimetylfenyl-metoxy)-etyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2k analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 245 °C.

Príklad 16 (2R,6S_I2S,5S)-10-Amino-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-1,2_I3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2p analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 253 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 135,4° (c = 1 v MeOH).

Príklad 17 (2/?,6S,2R,5S)-10-Amino-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

o·

-39Príprava vychádza zo zlúčeniny 2o analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 255 °C.

Príklad 18 , (2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-[2-(2,6-benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid = ,Me Me

K 1,1 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocíndihydrochloridu (príklad 2) a k 5 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 ml acetanhydridu a 0,5 h sa mieša pri izbovej teplote. Následne sa vo vákuu skoncentruje, zmieša sa so 100 ml éteru a dvakrát sa premyje s 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa rozmieša v éteri a hydrochlorid sa vyzráža éterickou HCI. Výťažok: 0,8 g (73 %), teplota topenia: >100 °C, [a]o²⁰ = (-) 56,5° (c = 1 v MeOH).

Príklad 19 (2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

-40Príprava vychádza z príkladu 1 analogicky s príkladom 18.

Teplota topenia: 125 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 58,7° (c = 1 v MeOH).

Príklad 20 (2/?,6S,2S)-10-Formylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid • Me Me

0,5 g (1,2 mmol) (2/?,6S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenylmetoxy)propyl]I^.SAS.G-hexahydro-G.H.H-trimetyl^.G-metán-S-benzazocínu (príklad 1) sa zmieša s 10 ml 97%-nou kyselinou mravčou a 1 h sa varí pri spätnom toku. Následne sa vo vákuu skoncentruje, zvyšok sa zmieša s ľadom a s 50 ml amoniaku a extrahuje sa dvakrát s 50 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa premyje s 30 ml vody, usuší sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozmieša v éteri a hydrochlorid sa vyzráža s éterickou HCI.

Výťažok: 0,3 g (52 %), teplota topenia: amorfná látka, [a]_D ²⁰ = (-) 41,6° (c = 1 v MeOH).

Príklad 21 (2F?_I6S,2S)-10-Metylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Ξ Me

Me

-41 1,0 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenylmetoxy)propyl]I^.SAS.e-hexahydro-e.ll.ll-trimetyl^.G-metán-S-benzazocíniJ (príklad 1) sa rozpustí v 10 ml esteru kyseliny octovej a zmieša sa s 1 ml trietylamínu a 1 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po 10 min sa premyje dvakrát s 10 ml vody, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozmieša v 10 ml dimetylacetamidu a zmieša sa s 0,5 g NaH. Po 15 min sa pridá 1 ml metyljodidu a mieša sa 1 h pri 50 °C. Následne sa rozpúšťadlo vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s 20 ml metanolu a s 2 ml 20%-ného NaOH a mieša sa 30 min pri 60 °C. Roztok sa opäť skoncentruje vo vákuu, zvyšok sa zmieša s 50 ml vody a extrahuje sa dvakrát so 100 ml éteru. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Vhodné frakcie sa zlúčia a hydrochlorid sa vyzráža s éterickou HCI.

Výťažok: 0,4 g (35 %), teplota topenia: 243 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 20,5° (c = 1 v MeOH).

Príklad 22 (2R,6S,2S)-10-Dimetylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Do roztoku ochladeného na -10 °C, ktorý pozostáva z 0,6 ml 37%-ného ) formalínu a z 1,2 ml 3N H2SO4 sa po častiach pridá suspenzia z 0,4 g (1 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu (príklad 1) a z 0,3 g NaBH₄ v 7 ml THF. Po ukončení pridávania sa reakcia nechá stáť 10 min, zmieša sa s amoniakom a extrahuje sa dvakrát s 20 ml esteru kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa. rozmieša v éteri a hydrochlorid sa vyzráža éterickou HCI.

Výťažok: 0,5 g (97 %), teplota topenia: 125 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 20,0° (c = 1 v MeOH).

Príklad 23 (2R,6S,2S)-10-Etylamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid i Me Me

1,1 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-acetamino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)propylj-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,1 1,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu (príklad 1) sa rozpustí v 30 ml THF, zmieša sa s 0,5 g NaBH₄ a s 1,5 ml BF₃-éterátom a 6 h sa ohrieva za spätného toku. Zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa 30 ml MeOH a 60 ml 2 N HCI a ohrieva sa ďalších 30 min za spätného toku. Následne sa rozpúšťadlo vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s koncentrovaným amoniakom a extrahuje sa dvakrát s 30 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa raz premyje s 20 ml vody, vysuší sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Zvyšok sa rozmieša v acetóne a hydrochlorid sa vyzráža s éterickou HCI.

Výťažok: 0,95 g (89 %), teplota topenia; 242 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 24,8° (c = 1 v MeOH).

Príklad 24 (2/?,6S,2S)-10-Fluór-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propylj-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid = Me Me

F

1,5 g (3,6 mmol) (2/?,6S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocínu (príklad 1) sa najprv pridá do 30 ml dioxánu, zmieša sa s 3 g NOBF4 v 30 ml dioxánu a mieša sa 1 h pri 90 °C. Následne sa rozpúšťadlo vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s 50 ml esteru kyseliny octovej a premyje sa raz s 30 ml zriedeného amoniaku a raz s 30 ml vody. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Vhodné frakcie sa zlúčia a hydrochlorid sa vyzráža s éterickou HCI.

Výťažok: 0,5 g (33 %), teplota topenia: 190 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 27,3° (c = 1 v MeOH).

Príklad 25 ¹ (2F?,6S,2S)-10-Amino-7-metyl-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2s analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 236 °C.

Príklad 26 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-metyl-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2_I3,4_l5_I6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2t analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 227 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 31,8° (c = 1 v MeOH).

Príklad 27 (2R,6S,2S)-10-Formylamino-7-metyl-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Me Me

Príprava vychádza z príkladu 26 analogicky s príkladom 20.

Teplota topenia: 141 °C.

Príklad 28 (2R,6S,2S)-10-Formylamino-7-metyl-3-[2-(2,6-difluórfenylmetoxy)propyl]1,2,3,4,

5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Me Me

Príprava vychádza z príkladu 28 analogicky s príkladom 20. Teplota topenia: >105 °C (rozklad), [a]_D ²⁰ = (-) 42,2° (c = 1 v MeOH).

Príklad 29 (2/?,6S,2S)-10-Metylamino-7-metyl-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 26 analogicky s príkladom 21. Teplota topenia: >100 °C (rozklad).

Príklad 30 (2R,6S,2S)-10-Metylamino-7-metyl-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)propyl]-1,2,3,4,

5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrobromid

Me Me

Príprava vychádza z príkladu 25 analogicky s príkladom 21. Teplota topenia: 221 °C (rozklad), [a]o²⁰ = (-) 29,4° (c = 1 v MeOH).

Príklad 31 (2R,6S,2S)-10-Amino-8-metyl-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

-46Pripravuje sa analogicky s príkladom 1; teplota topenia: 250 °C.

Príklad 32 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-chlór-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11 -trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Cl

Í Me Me

4,5 g (10 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochloridu (príklad 2) sa rozpustí v 90 ml MeOH a 90 ml ľadovej kyseliny octovej, zmieša sa s 1,45 g NCS (N-chlórsukcínimidu) a mieša sa 4 h pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa následne vo vákuu odsaje, zvyšok sa rozmieša v 100 ml vodného roztoku amoniaku a dvakrát sa extrahuje s 50 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčená organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéii. Vhodné frakcie sa vo vákuu skoncentrujú a hydrochlorid sa vyzráža éterickou HCI. Výťažok: 1,3 g (27 %), teplota topenia: 222 °C [a]_D ²⁰ = (-) 17,4° (c = 1 v MeOH).

Príklad 33 (2R,6S,2S)-10-Amino-7,9-dichlór-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Cl·

Cl

Ξ Me

Me

-47Príprava je spoločná s príkladom 32. Po chromatografickom oddelení sa získa: výťažok: 0,6 g (12 %); teplota topenia: 197 °C, [<x]d²⁰ = 11,0° (c = 1 v MeOH).

Príklad 34 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-chlór-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 1 analogicky s príkladom 32. Teplota topenia: 247 °C.

Príklad 35 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-bróm-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3_I4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 2 analogicky s príkladom 32 s použitím NBS. Teplota topenia: 215 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 17,3° (c = 1 v MeOH).

Príklad 36 (2R_I6S,2S)-10-Amino-7,9-dibróm-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydroe.H.H-trimetyl^.e-metán-S-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava je spoločná s príkladom 35 analogicky s príkladom 33. Teplota topenia: 177 °C, [a]_D ²⁰ = 11,5° (c = 1 v MeOH).

Príklad 37 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-bróm-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2_I3_I4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 1 analogicky s príkladom 32 s použitím NBS. Teplota topenia: 233 °C, [a]_D ²⁰ = (-) 20,5° (c = 1 v MeOH).

Príklad 38 (2R,6S,2S)-10-Amino-7,9-dibróm-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1_l2_l3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

F

-49Príprava je spoločná s príkladom 37 analogicky s príkladom 36.

Teplota topenia: 236 °C, [a]_D ²⁰ = 5,9° (c = 1 v MeOH).

Príklad 39 , (2f?,6S,2S)-10-Amino-9-bróm-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid,

Bri Me Me

Príprava je spoločná s príkladom 37 analogicky s príkladom 32. Teplota topenia: 252 °C, [a] d²⁰ = (-) 14,6° (c = 1 v MeOH).

Príklad 40 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-fluór-3-[2-(benzyloxy)propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-

6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2v analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 150 °C.

Príklad 41 (2R,6S,2S,5S)-10-Aminô-7-metyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2u analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 42 (2f?,6S,2S,5S)-10-Metylamino-7-metyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2yl)metyl]1,2₎3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 41 analogicky s príkladom 21. Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 43 (2F?,6S,2S,5S)-10-Formylamino-7-metyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofurán-2-yl)metyl]1 ^.SAS.G-hexahydro-e.l 1,11-trimetyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza z príkladu 41 analogicky s príkladom 20.

Teplota topenia: 250 °C.

Príklad 44 (2F?_I6S_I2S)-10-Amino-7-trifluórmetyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2w analogicky s príkladom 1. Teplota topenia: 165 °C.

Príklad 45 (2R,6S,2S)-10-Amino-7-(4-metylfenyl)-3-[2-(2,6-difluórfenyl-metoxy)-propyl]-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-metyl-2,6-metán-3-benzazocín, dihydrochlorid

Príprava vychádza zo zlúčeniny 2x analogicky s príkladom 1.

Teplota topenia: 219 °C, [oc]_D ²⁰ = (-) 19,5° (c = 1 v MeOH).

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať ústne, transdermálne, nazálne, inhalačné, alebo parenterálne. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tu ako účinné zložky v obvyklých formách na podávanie, napríklad v zmesiach, ktoré pozostávajú v podstate z inertného farmaceutického nosiča a z účinnej dávky látky, ako sú napríklad tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, oblátky, prášky, roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, čapíky, transdermálne systémy, atď. Pri ústnom podaní účinná dávka zlúčenín podľa vynálezu je 1 až 1000, výhodne 1 až 500, osobitne výhodne 5 až 300 md/dávka, pri intravenóznom, subkutánnom alebo intramuskulárnom podaní je 0,001 až 50, výhodne 0,1 až 10 mg/dávka. Na inhalovanie sú podľa vynálezu

-52vhodné roztoky, ktoré obsahujú 0,01 až 1,0, výhodne 0,1 až 0,5 % účinnej látky. Na inhalačné aplikovanie je výhodné použitie práškov. Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež použiť vo forme infúzneho roztoku, výhodne vo fyziologickom roztoku chloridu sodného alebo vo forme roztoku nutričných solí.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť samostatne alebo v kombinácii s inými účinnými látkami podľa vynálezu, v danom prípade aj v kombinácii s ďalšími farmakologicky aktívnymi účinnými látkami. Vhodné formy použitia sú napríklad tablety, kapsuly, čapíky, roztoky, šťavy, emulzie alebo disperzné prášky. Zodpovedajúce tablety možno získať napríklad zmiešaním účinnej látky alebo účinných látok so známymi pomocnými látkami, napríklad s inertnými riedidlami, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, tužidlá ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová, väzbové látky ako je napríklad škrob alebo želatína, mazivá ako je napríklad stearan horečnatý alebo mastenec, a/alebo prostriedky na dosiahnutie depotného účinku, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, celulózoacetátftalát, alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať aj z viacerých vrstiev.

Zodpovedajúcim spôsobom možno potiahnuté tablety pripraviť potiahnutím jadier pripravených analogickým spôsobom ako tablety prostriedkami obvykle používanými na obalenie potiahnutých tabliet, ako je napríklad kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie predĺženého účinku alebo na zabránenie inkompatibility môže jadro pozostávať aj z viacerých vrstiev, pričom možno použiť pomocné látky uvedené vyššie pri tabletách.

Šťavy účinných látok prípadne kombinácií účinných látok podľa vynálezu môžu dodatočne obsahovať aj sladidlo ako je napríklad sacharín, cyklamát, glycerín alebo cukor, ako aj prostriedky na dochutenie, ako sú napríklad aromatické látky, ako je napríklad vanilín alebo pomarančový extrakt. Môžu okrem toho obsahovať pomocné suspendovacie látky alebo zahusťovadlá, ako je napríklad sodná karboxymetylcelulóza, zosieťujúce prostriedky, ako sú napríklad kondenzačné produkty mastných alkoholov s etylénoxidom, alebo ochranné látky, ako sú napríklad hydroxybenzoáty.

Roztoky na injekcie sa pripravujú obvyklým spôsobom, napríklad s pridaním konzervačných látok, ako sú napríklad p-hydroxybenzoáty, alebo stabilizátorov, ako

-53sú napríklad alkalické soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a plnia sa do injekčných fľaštičiek alebo do ampúl.

Kapsuly obsahujúce jednu alebo viacero účinných látok alebo kombinácie účinných látok možno pripraviť napríklad tak, že účinné látky sa zmiešajú s inertným nosičom, ako je napríklad mliečny cukor alebo sorbit, a uzavrú sa do želatínových kapsúl.

Vhodné čapíky možno pripraviť napríklad zmiešaním s nosičmi na to určenými, ako sú napríklad neutrálne tuky alebo polyetylénglykol, prípadne ich deriváty.

Terapeuticky účinná denná dávka je pre dospelých 1 až 1000 mg, výhodne 10 až 500 mg.

Nasledujúce príklady ilustrujú tento, vynález, avšak bez toho, že by ho v rozsahu obmedzovali:

Príklady farmaceutických prostriedkov

tablety	v 1 tablete
účinná látka	300	mg
mliečny cukor	240	mg
kukuričný škrob	340	mg
polyvinylpyrolidón	45	mg
stearan horečnatý	15	mg
	940	mg

Jemne pomletá účinná látka, mliečny cukor a časť kukuričného škrobu sa zmiešajú. Zmes sa preoseje, navlhčí sa roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, premiesi sa, vo vlhkom stave sa granuluje a vysuší sa. Granulát, zvyšok kukuričného škrobu a stearan horečnatý sa preosejú a zmiešajú. Zmes sa vylisuje na tablety vhodného tvaru a veľkosti.

-54B) tableta v 1 tablete

účinná látka	80	mg
kukuričný škrob	190	mg
mliečny cukor	55	mg
mikrokryštalická celulóza	35	mg
polyvinylpyrolidón	15	mg
sodná soľ karboxymetylškrobu	23	mg
stearan horečnatý	2	mg

400 mg

Jemne pomletá účinná látka, časť kukuričného škrobu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa zmiešajú, zmes sa preoseje a so zvyškom kukuričného škrobu a s vodou sa spracuje na granulát, ktorý sa vysuší a preoseje. K tomu sa pridá sodná soľ karboxymetylškrobu a stearan horečnatý, zmieša sa, a zmes sa vylisuje na tablety vhodnej veľkosti.

C) potiahnutá tableta v 1 potiahnutej tablete

účinná látka	5	mg
kukuričný škrob	41,5	mg
mliečny cukor	30	mg
polyvinylpyrolidón	3	mg
stearan horečnatý	0.5	mg
	80	mg

Účinná látka, kukuričný škrob, mliečny cukor a polyvinylpyrolidón sa dobre zmieša a navlhčí sa vodou. Vlhká masa sa pretlačí cez sito s veľkosťou otvorov 1 mm, vysuší sa približne pri 45 °C a granulát sa pretlačí cez to isté sito. Po primiešaní stearanu horečnatého sa na tabletovacom zariadení vylisujú klenuté jadrá potiahnutých tabliet s priemerom 6 mm. Takto pripravené jadrá potiahnutých

-55tabliet sa známym spôsobom povlečú vrstvou, ktorá pozostáva hlavne z cukru a z mastenca. Hotové potiahnuté tablety sa vyleštia voskom.

D) kapsuly	v 1 kapsule
účinná látka	150 mg
kukuričný škrob stearan horečnatý	268,5 mg 1,5 mg 420 mg

Látka a kukuričný škrob sa zmiešajú a navlhčia sa vodou. Vlhká hmota sa preoseje a vysuší. Suchý granulát sa preoseje a zmieša sa so stearanom horečnatým. Konečná zmes sa naplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.

E) ampulový roztok

účinná látka	50 mg
chlorid sodný voda na injekcie	50 mg 5 ml

Účinná látka sa rozpustí pri svojom pH alebo v danom prípade pri pH 5,5 až

6,5 vo vode a zmieša sa s chloridom sodným ako s izotonickou látkou. Získaný roztok sa nepyrogénne prefiltruje a filtrát sa za aseptických podmienok naplní do ampúl, ktoré sa následne sterilizujú a zatavia. Ampuly obsahujú 5 mg, 25 mg a 50 mg účinnej látky.

F) čapíky

účinná látka	50 mg
adeps solidus	1650 mg 1700 mg

-56Tvrdý tuk sa roztopí. Pri 40 °C sa pomletá účinná látka homogénne disperguje. Ochladí sa na 38 °C a vyleje sa do dopredu mierne ochladených formičiek na čapíky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínové deriváty všeobecného vzorca 1 (D v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, Ci-C₆-alkyl, CrC₆-alkyloxy, OH, F, Cl alebo Br;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF3, metoxy alebo fenyl, ktorý môže byť v danom prípade substituovaný zvyškom zvoleným zo skupiny F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF3 a metoxy;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, metyl alebo etyl;

X znamená NH₂, NH-ÍCrCe-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)₂, pričom obe Ci-C6-alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne, NH-COH, NH-CO(CrC6-alkyl) alebo F;

A znamená -(CH₂)₃-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -(CH₂)₄-, -CH(CrC₆-alkyl)-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₅-, -CH₂-O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₄-O-, -ch₂-o-ch₂-ch₂-o-, tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
2. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocinové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, metyl, etyl, metyloxy, etyloxy, OH, F, Cl alebo Br;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, metyl, etyl, OH, CF₃, metoxy alebo fenyl, ktorý je substituovaný zvyškom zvoleným zo skupiny F, Cl, Br a výhodne metyl;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená NH₂, NH-(metyl), N(metyl)2, NH-(etyl), N(etyl)₂₁ NH-COH, NH-COMe alebo F;

A znamená -CH₂-CH₂-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(metyl)-O-CH₂-, -CH(etyl)-O-CH₂-, -CH(izopropyl)-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₃-,

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₄-O-, -CH₂-O-CH₂-CH₂-O-, alebo tiež vo forme svojich racemátov enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
3. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, CF₃ alebo metyl;

j E

R , R a R , rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená NH₂, NH-(metyl), N(metyl)₂, NH-COH, NH-COMe alebo F;

A znamená -CH(metyl)-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂- alebo

-59tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
4. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³ , rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, F, Cl, Br, CF₃ alebo metyl;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík a lebo metyl;

X znamená NH₂, NH-(metyl) alebo NH-COH;

A znamená -CH(metyl)-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂- alebo tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
5. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom

R¹ a R², rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo F;

R³ a R³ znamenajú vodík;

R⁴, R⁵ a R⁶, rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík alebo metyl;

X znamená F;

A znamená -CH(metyl)-O-CH₂-, tiež vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami,
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínový derivát všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 spolu s obvyklými pomocnými látkami a nosičmi.
7. Použitie substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu lieku.
8. Použitie substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu lieku na prevenciu alebo liečenie ochorení alebo porúch, pri ktorých blokáda sodíkových kanálikov závislých od napätia môže mať terapeutické použitie.
9. Použitie substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu lieku na prevenciu alebo liečenie arytmií, spazmov, srdcových a mozgových ischémií, bolestí, ako aj neurodegeneratívnych ochorení.
10. Použitie substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3-benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu lieku na prevenciu alebo liečenie epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, mozgovej traumy, mozgového edému, mozgovej príhody, perinatálnej asfyxie, degenerácií mozočka, amyotropnej laterálnej sklerózy, Huntingtonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, cyklofrénie, hypotónie, srdcového infarktu, porúch srdcového rytmu, angíny pectoris, chronickej bolesti, neuropatickej bolesti alebo lokálnej anestézie.
11. Spôsoby prípravy substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 (1) v ktorom substituenty R¹, R², R³, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a A majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 a X znamená NH2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca 3 v ktorom substituenty R¹, R², R³, R³ , R⁴, R⁵, R⁶ a A majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5, sa zdrojom dusíka prekonvertuje v aromatickom rozpúšťadle s použitím paládiovej katalýzy.
12. Medziprodukty všeobecného vzorca 3 (3) v ktorom substituenty R¹, R², R³, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a A majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 11.
13. Spôsob prípravy substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metán-3- benzazocínových derivátov všeobecného vzorca 1 v ktorom substituenty R¹, R², R³, R³, R⁴, R⁵, R⁶ a A, majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NH₂ sa:

a) v polárnom organickom rozpúšťadle, so zásadou a so zodpovedajúcim alkylačným činidlom, prekonvertujú na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NH-(CrC6-alkyl) alebo N(CrC6-alkyl)₂, alebo sa

b) počas chladenia, v prítomnosti kyselín s aldehydmi alebo s ketónmi, prekonvertujú a takto intermediárne získané Schiffove zásady alebo imíniové soli sa následne zredukujú hydridmi kovov na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NH-(Ci-C6-alkyl) alebo N(Ci-C6-alkyl)₂, alebo sa

c) v prítomnosti zásady s chloridom alebo anhydridom prekonvertujú na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NHCO(CrC6-alkyl), alebo sa

d) v danom prípade zlúčeniny všeobecného vzorca 1 získané podľa kroku c), v ktorých X znamená NHCO(CrC6-alkyl), následne redukujú hydridmi kovov s použitím Lewisových kyselín ako katalyzátorov na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NH-(Ci-C₆-alkyl) alebo N(Ci-C6-alkyl)₂, alebo sa

e) pri zvýšenej teplote reakciou s kyselinou mravčou prekonvertujú na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých X znamená NHCOH, alebo sa

f) diazotáciou s použitím BF4^- a následným prevarením s BF₄“ prekonvertujú na zlúčeniny vzorca 1, v ktorých X znamená F.