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CN1399630A - 取代的1,2,3,4,5,6－六氢－2,6－亚甲基－3－苯并吖辛因及其作为药物的用途 - Google Patents

取代的1,2,3,4,5,6－六氢－2,6－亚甲基－3－苯并吖辛因及其作为药物的用途 Download PDF

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CN1399630A
CN1399630A CN00816253A CN00816253A CN1399630A CN 1399630 A CN1399630 A CN 1399630A CN 00816253 A CN00816253 A CN 00816253A CN 00816253 A CN00816253 A CN 00816253A CN 1399630 A CN1399630 A CN 1399630A
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沃尔弗拉姆·盖达
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Abstract

本发明是关于通式1的取代的1，2，3，4，5，6－六氢－2，6－亚甲基－3－苯并吖辛因，其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6，X及A诸基团的定义如说明书及权利要求书所定义，其制法及其作为药物的用途。

Description

取代的1，2，3，4，5，5-六氢-2，6-亚甲基-3-举并吖辛因 及其作为药物的用途
本发明是关于通式 1的取代的1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因
Figure A0081625300081
其中R1及R2可相同或相异，表示氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氧基，OH，F，Cl，
  或Br；R3及R3’可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，OH，CF3，甲
  氧基或苯基，其可以是任选以选自F，Cl，Br，甲基，乙基，OH，
  CF3及甲氧基取代的；R4，R5及R6可相同或相异，表示氢，甲基或乙基；X可表示NH2，NH-(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，其中二个C1-C6-烷基可相
  同或相异，NH-COH，NH-CO(C1-C6-烷基)或F；A可表示-(CH2)3-，-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-(CH2)4-，-CH(C1-C6-烷基)-
  O-CH2-，-(CH2)2-O-CH2-，-(CH2)3-O-，-(CH2)5-，-CH2-O-(CH2)3-，
  -(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-CH2-，-(CH2)4-O-，-CH2-O-CH2-CH2-O-，
Figure A0081625300082
其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
优选的化合物是这样的通式 1化合物其中R1及R2可相同或相异，表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，OH，F，Cl
  或Br；R3及R3可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，OH，CF3，甲
  氧基或苯基，其可以是以选自F，Cl，Br及优选是甲基取代的；R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；X     可表示NH2，NH-(甲基)，N(甲基)2，NH-(乙基)，N(乙基)2，
  NH-COH，NH-COMe或F；A     可表示-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-CH(甲基)-O-CH2，-CH(乙基)-
  O-CH2-，-CH(异丙基)-O-CH2，-(CH2)2-O-CH2-，-(CH2)3-O-，
  -CH2-O-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-CH2-，-(CH2)4-O-，
  -CH2-O-CH2-CH2-O-，其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
特别优选的化合物是这样的通式 1化合物其中R1及R2可相同或相异，表示氢或F；R3及R3可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，CF3或甲基；R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；X    可表示NH2，NH-(甲基)，N(甲基)2，NH-COH，NH-COMe或F；A    可表示-CH(甲基)-O-CH2-，-CH2-O-CH2或
Figure A0081625300092
任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
本发明特别重要的化合物是这样的通式 1化合物其中R1及R2可相同或相异，表示氢或F；R3及R3可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，CF3或甲基；R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；X可表示NH2，NH-(甲基)，或NH-COH；A可表示-CH(甲基)-O-CH2-，-CH2-O-CH2-或其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
本发明比较重要的化合物是这样的通式 1化合物R1及R2可相同或相异，表示氢或F；R3及R3’可表示氢；R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；X    可表示F；A    可表示-CH(甲基)-O-CH2-，其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
于上述通式 1化合物中，R1如不是氢，优选是位于桥A的邻或对位，最优选是邻位。于上述通式 1化合物中，R2如不是氢，优选是位于桥A的邻位。
于上述通式 1化合物中，R3如不是氢，优选是位于7-位，即X基因的对位。于上述通式 1化合物中，R3’如不是氢，优选是位于9-位，即X基团的邻位。
本发明特别优选的化合物是这样的通式 1化合物，其中R3’是氢。
本发明特别优选的通式 1化合物是选自：-(2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，11R，2″S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，11S，2″S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S，5″S)-10-氨基-3-[5″-苯基-四氢呋喃-2″-基)甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，1 1-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-乙酰氨基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-乙酰氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-甲酰基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-甲基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-二甲基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-乙基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-甲基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-氯-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-氯-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-溴-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，   11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-溴-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-氟-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S，5″S)-10-氨基-7-甲基-3-[5″-苯基-甲氢呋喃-2″-基)-甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-三氟甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐；-  (2R，6S，2″S)-10-氨基-7-(4-甲基苯基)-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐。
C1-C6-烷基表示支链或直链的有1至6个碳原子的烃基，其视需可含环系统。烷基取代基可相同或相异，可任选以一或多个卤素原子，优选是氟，所取代。其例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，及环己基。于某些情形下上述烷基也以一般缩写表示，如Me代表甲基，Et代表乙基，prop代表丙基等。
C1-C6-烷基氧基是表示支链或直链的有1至6个碳原子以氧原子相联的烃基。烷基氧基取代基可相同或相异。其例包括甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基，异丙基氧基，丁基氧基，异丁基氧基，戊基氧基，异戊基氧基，新戊基氧基，己基氧基，环丙基甲基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基。如有需要，可用烷氧基代替上述烷基氧基。因此，甲氧基可代替甲基氧基，乙氧基可代替乙基氧基，丙氧基可代替丙基氧基，等等。于某些情形下，上述烷基氧基可用一般缩写代替，例如，MeO代表甲基氧基，EtO代表乙基氧基，PropO代表丙基氧基。
根据本发明，代表A基团的双键基团可以两种可能的方向联于相邻的基团上。
如有需要，通式( 1)化合物可转化成其盐供医药使用，用无机或有机酸转化成其药理上可接受的酸加成盐。适宜的作此目的用的酸包括，例如，丁二酸，氢溴酸，醋酸，富马酸，马来酸，甲烷磺酸，乳酸，磷酸，盐酸，硫酸，酒石酸，或柠檬酸。也可用上述酸的混合物。
本发明化合物是伏特依赖性钠通道阻断剂(blocker)。这些化合物以其对钠通道的接合位具高亲合性(Ki＜1000nM)，可竞争性地或非竞争性的代替蛙毒素(BTX)的化合物。此类物质在阻断钠通道上展现“使用依赖性”，即为要结合于钠通道上的物质，必须先将钠通道活化。钠通道的最大阻断只能在重复刺激钠通道后才能达到。因之，此物质较易结合于重复活化的钠通道上。
结果是，这些物质较易能够在身体过度病理性刺激的部位发生作用。这包括如心律不整，痉挛，心脏及脑缺血，疼痛及各种原因的神经退化性疾病。此等疾病有：癫痫，血糖过低，低氧，缺氧，脑损伤，脑水肿，脑休克，产期窒息，小脑退化，肌侧索硬化，杭亭顿氏病，爱滋海默氏病，巴金森氏病，循环性气质，张力减退，心肌梗塞，心律疾病，心绞痛，慢性痛，神经性痛及局部麻醉。
所以本发明另一方面是关于通式 1化合物作为药物的用途，特别是作为阻断伏特依赖性钠通道有治疗价值的药物的用途。
本发明通式 1化合物优选是用于制备医药组合物以预防或治疗心律不齐，痉挛，心脏及脑缺血，疼痛及神经变性疾病。
本发明通式 1化合物最优选是用于制备医药组合物以预防或治疗癫痫，血糖过低，低氧，缺氧，脑损伤，脑水肿，脑中风，产期窒息，小脑退化，肌侧索硬化，杭亭顿氏病，爱滋海默氏病，帕金森氏病，循环性气质，张力减退，心肌梗塞，心律紊乱，心绞痛，慢性痛，神经性痛及局部麻木。
用以测定于钠通道阻断效果的试验系统是钠通道的BTX结合[S W.Postma & W.A.Catterall，Mol.Pharmacol  25，219-227(1984)]及斑夹实验(patch-clamp experiments)，此实验可用以显示本发明化合物以“使用依赖”方式阻断电刺激的钠通道[W.A.Catterall，Trends Pharmacol.Sci.， 8，57-65(1987)]。此物质对各种亚型钠通道的影响可以通过选择适宜的细胞系统(例如神经细胞，心脏细胞，DRG细胞)进行研究。
本发明化合物的钠通道阻断性质可由藜芦定引起的谷胺酸释出的被阻断显示出来[S.Villanueva，P.Frenz，Y.Dragnic，F.Orrego，Brain Res. 461，377-380(1988)]。藜芦定是一种毒素，能永久地开放钠通道。结果，钠离子流入至细胞内增加。由于上述的级联(cascade)，神经元组织内的钠流入导致谷胺酸的释出增加。本发明化合物会拮抗此谷胺酸的释出。
本发明物质的抗致惊厥性质以其对由最大电休克的鼠的保护性抗惊厥效果说明[M.A.Rogawski & R.J.Porter，Pharmacol.Rev. 42，223-286(1990)|。
神经保护性质由其对鼠-MCAO模型[U.Pschorn & A.J.Carter，J.StrkeCerebrovascular Diseases， 6，93-99(1996)]，丙二酸盐引起的损伤模型[M.F.Beal，Annals of Neurology， 38，357-366(1995)]及J.B.Schulz，R.T.Matthews，DR.Henshaw and M.F.Beal，Neuroscience， 71，1043-1048(1996)及由MPTP引起的退化模型[J.P.Steiner，et al.Proc.Natl.Acad.Sci. 94，2019-2024(1997)]的保护效果说明。
止痛效果由其对福尔马林引起的痛模型[D.Dubuisson and S.G.Dennis，Pain， 4，161-174(1977)]及捆扎模型[G.J.Bennett & Y.K.Xie，Pain 33，87-107(1988)]显示出来。
还说明，钠通道阻断剂可用于治疗循环性气质(燥狂抑郁症)[J.R.Calabress，C.Bowden，M.J.Woyshville；于：Psychopharmacology：The FourthGeneration of Progress(Eds.：D.E.Bloom and D.J.Kupfer)1099-1111，NewYork：Raven Press Ltd.]。
本发明通式 1化合物可以类似已知的合成方法制备。一种可能的合成方法如图解1所示。图解1
Figure A0081625300151
关键步骤是将酚 2转化成式1化合物，其中X＝NH2，此步骤是以Buchwald反应[J.P.Wolfe，J.Ahman，J.P.Sadighi，R.A.Singer，S.L.Buchwald，THL 1997，6367-6370]进行。此反应所需三氟甲磺酸盐 3可用化合物 2与三氟甲烷磺酸酐在有助剂碱的存在下反应制备。根据本发明适宜的助剂碱包括有机胺，如二甲基氨基吡啶，吡啶或叔胺如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺或DBU(二氮杂双环十一碳烯)。上述胺中，优选是用叔胺，最优选是用三乙基胺作为助剂碱。反应是在非质子传递的有机溶剂内，优选是在选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃的溶剂内进行。应提及的是二氯甲烷是特别优选的。生成三氟甲磺酸盐 3的反应优选是于低于环境温度，更优选是于-50℃至0℃，最优选是于-30℃至-5℃的温度进行。0.5至4小时后，继续于环境温度搅拌至反应完全(约1-12小时)。处理后，以这样制得的粗制产物 3，不必进一步纯化，于芳香族有机溶剂，优选是选自甲苯，苯或二甲苯，最优选是甲苯内，用钯作催化剂，优选是在膦配位体存在下，与氮源，优选是与酮亚胺，最优选是与二苯酮亚胺反应。根据本发明，适宜的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基-丙酮)二钯，醋酸钯(II)或四(三苯基膦)-钯。可用的适宜的膦配位体包括，例如，选自DPPF，BINAP，p-tolBINAP，PPh2-CHMe-P(tBu)2，膦取代的二茂铁或三苯基膦。优选是用三(二亚苄基-丙酮)-二钯/BINAP作催化剂体系。此反应优选是在无水分及氧下及优选是于高温进行。反应中优选是使用的溶剂回流。所制得的亚胺加合物中间体可用酸水解，优选是用稀无机酸，最优选是用稀盐酸水解，转化成本发明式1化合物(其中X＝NH2)。产物是用硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，优选是结晶成药理上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐纯化。
从上述说明可知，通式 3的三氟甲磺酸盐在合成本发明通式 1的化合物中是很重要的。
因此，本发明另一方面是关于通式 3的中间体化合物
Figure A0081625300161
其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6及A诸基团的定义可如前述。
为了制备本发明其中X≠NH2的通式 1化合物，可用如下方法。
式 1化合物，其中X＝NHC1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2，可以已知方法用将其中X＝NH2的 1烷基化，还原氨基化或酰基化，任选在有有机碱的存在下进行，再进行后续的还原制得。
烷基化可用下述方法。将通式 1化合物，其中X＝NH2，溶于极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，优选是二甲基甲酰胺或二氯甲烷内。所得溶液与碱及对应的烷基化剂混合。适宜的碱包括碱金属及碱土金属氢化物，优选是氢化钠。适宜的烷基化剂包括烷基卤化物，如烷基氯，烷基溴，特别是烷基碘及甲苯磺酸烷基酯，甲基磺酸酯，三氟甲磺酸酯，二烷基硫酸酯。以通用方法处理后，烷基化的通式 1化合物可用硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，任选以其药理上可接受的加成盐，优选是盐酸盐的形式纯化。欲以还原氨基化制备通式 1化合物时，将X＝NH2的胺I与醛或酮在酸如稀盐酸，稀醋酸或稀硫酸的存在下以通用反应条件混合，同时冷却，优选是-50℃至环境温度，最优选是-30℃至0℃，然后将这些生成的席夫碱或亚胺鎓盐中间体还原。还原是用金属氢化物如硼氢化钠，LiAlH4，烷氧基锂氢化物，NaBH4，NaBHCH3，NaBH(OAc)3；优选是用硼氢化钠。以一般方法处理后，烷基化的通式 1化合物可用硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，任选以其药理上可接受的加成盐，优选是盐酸盐的形式纯化。
式 1化合物，其中X＝NHCO(C1-C6-烷基)，可以已知方法酰基化X＝NH2的 1制备，优选是用酰基氯或酐酰基化。此法是，先将X＝NH2的式 1氨基化合物悬浮于有机溶剂内，与有机碱混合，加所需酰基氯及酐。将此混合物维持于环境温度40至60分钟，优选是维持于环境温度25至45分钟。适宜的有机溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃，优选是二氯甲烷。适宜的有机碱是二甲基氨基吡啶，吡啶，叔胺，例如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基乙基胺，DBU(二氮杂双环十一碳烯)。处理后，产物以硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，优选是结晶其药理上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐。
用可以上述方法制得的X＝NHCO(C1-C6-烷基)的式 1化合物起始，可以金属氢化物如LiAlH4，Li烷氧基氢化物，NaBH4，NaBHCN3，NaBH(OAc)3；优选是硼氢化钠，还原成X＝NH(C1-C6)烷基的式1化合物。此等反应优选是在醚有机溶剂，优选是四氢呋喃或二噁烷内在有Lewis氏酸，优选是醚合三氟化硼，的存在下于高温，优选是高于50℃，最优选是所用溶剂的回流温度进行。处理后，产物于硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，优选是结晶其药理上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐纯化。
甲酰化的式 1化合物(X＝NHCOH)可以，例如，使X＝NH2的式 1化合物与甲酸于高温，优选是回流温度，反应制得。处理后，产物用硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，优选是结晶其药理上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐纯化。
经氟取代的式 1化合物(X＝F)可用已知的方法使式 1化合物，其中X＝NH2，重氮化然后再用BF4煎煮制得。此反应优选是用NOBF4作重氮化及氟化剂于醚溶剂内，优选是于四氢呋喃或二噁烷内，于高温，优选是高于50℃，最优选是所用溶剂的回流温度进行。处理后，产物用硅胶色谱分离纯化或结晶纯化，优选是结晶其药理上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐纯化。
于图解1中作为起始化合物的1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-10-醇( 2)可用现有技术已知的方法制备。此说明书中所用参考文件为欧洲专利申请案EP521422号及国际专利申请案WO97/06146及WO99/14199。
R3为氢的通式 2化合物是用通式 4化合物作起始物以类似WO99/14199所述合成方法制备。欲制备R3不为氢的通式 1化合物时，先将通式 4化合物作改进。此种改进原则上与下述反应图解中描述的方法类似。
例如，以图解2所述方法引入对-甲基取代基(R3＝甲基)。
欲制备溴化的式 5化合物时，将式 4化合物溶于适宜的溶剂，优选是醋酸或三氟醋酸，最优选是醋酸与三氟醋酸的混合物内，再于0-23℃，优选是10℃，分批加NBS(N-溴丁二酰胺)。1至5小时后反应完全。以通用方法处理产物。产物用结晶或色谱分离纯化，视化合物 5的结晶倾向而定。 图解2
化合物 5的苄基化成化合物 6优选是在有机溶剂内进行，有机溶剂选自二氯甲烷，二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺，优选是二甲基乙酰胺。这样作时，将化合物 5溶于溶剂内，在有碱的存在下于0-50℃的温度，优选是于环境温度(约23℃)加苄基氯。适宜的碱是有机或无机碱。适宜的无机碱是锂、钠、钾、钙的碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸锂，碳酸钾，碳酸钙，优选是碳酸钾。适宜的有机碱优选是有机胺，特别优选是二异丙基乙基胺，三乙基胺，环胺如DBU，或吡啶。苄基氯加完后，将混合物于高温，优选是约50-120℃，特别优选是约100℃，但最优选是所用溶剂的回流温度再搅拌1至6小时，优选是2至4小时。以通用方法处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 6的结晶倾向而定。
化合物 7是以化合物 6与适宜的调配试剂(formulating reagent)反应制备。为此，将化合物 6溶于适宜的有机溶剂，优选是无水有机溶剂，优选是选自二乙醚，四氢呋喃及二噁烷的醚溶剂，优选是二乙醚内，于低温，优选是低于-20℃，特别优选是-50℃至-78℃的温度加丁基锂，优选是溶于正-己烷内的。于上述温度内搅拌约0.5至2小时后，加调配试剂，优选是二甲基甲酰胺，再搅拌0.5至2小时，任选于稍高温度，优选是-30℃至0℃，特别优选是约于-10℃，搅拌。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 7的结晶倾向而定。
化合物 7还原生成甲基化合物 8。为此，将化合物 7溶于适宜的有机溶剂，优选是无水有机溶剂，优选是选自二乙醚，四氢呋喃及二噁烷的醚溶剂，优选是四氢呋喃内，加适宜的还原剂，优选是氢化金属盐，特别优选是NaBH4或NaCNBH3，优选是NaCNBH3。也需加三氟化硼或BF3-醚合物。还原剂加完后，将混合物在恒温，优选是环境温度，搅拌1至6小时，优选是2至4小时。加质子溶剂，特别是选自甲醇，乙醇或异丙醇，尤其是甲醇后，用含水酸，优选是盐酸水溶液水解，再将混合物于高温，优选50℃以上，特别优选是所用溶剂的回流温度搅拌0.5至4小时。以一般方式处理产。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 8的结晶倾向而定。
裂解 8的甲氧基生成羟基化合物 9，此是用强酸，如HI及HBr，特别优选是浓HBr，于高温，优选是50℃以上，特别优选是回流温度进行。如果是用HBr，则不需用溶剂。反应于约1至6小时，优选是2至4小时完成。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 9的结晶倾向而定。裂解 8的甲氧基生成羟基化合物 9也可用BBr3以类似用化合物 17反应生成羟基化合物 18的方法进行。
化合物 10可用化合物 9作加氢化裂解去苄基制得。此反应优选是藉催化氢化，优选是于钯催化剂或阮尼镍上，特别优选是于钯催化剂上于醇溶剂，优选是甲醇内于环境温度进行。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物结晶倾向而定。
通式 2化合物可用通式 10化合物起始以类似WO99/14199所述合成方法制备。
对-氟取代基是以图解3所示方法引入。要这样作时，将式 6化合物溶于适宜的有机溶剂，优选是选自二乙醚，四氢呋喃及二噁烷的醚溶剂，优选是二乙醚内，于低温，优选是低于-20℃，特别优选是-50℃及-78℃的温度，加丁基锂，优选是溶于正-己烷内的丁基锂。于此温度搅拌约0.5至2小时后，缓慢加溶于上述溶剂之一内的适宜的氟化剂，优选是N-氟苯磺酰亚胺，并于恒温下继续再搅拌0.5至2小时。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物的结晶倾向而定。
Figure A0081625300201
图解3：
以类似化合物 8转化成化合物 9的反应将化合物 11转化成羟基化合物12。化合物 12的转化成去苄基化的化合物 13是以化合物 9转化成化合物 10的反应进行。
通式 2化合物可用通式 13化合物起始以类似WO99/14199所述合成方法制备。
对-CF3取代基是以图解4所示方法引入。
第一步骤先将式 4化合物转化成式 14的碘化物。此反应是以类似用NIS(N-碘丁二酰亚胺)使 4与 5反应方法进行。
由化合物 14可制得N-经保护的化合物 15，其中PG代表氨基保护基。所用保护基可以是用以保护氨基官能团的任何保护基。其例子包括苄基，苄基氧基羰基及叔丁基氧基羰基，以后者优选。下述方法用以引入叔丁基氧基羰基。反应优选是于有机溶剂，优选是于选自二氯甲烷，二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺的溶剂，特别是二氯甲烷的溶剂内进行。为此，将化合物 14溶于溶剂内，在有碱的存在下于-50℃至10℃，优选是于-20℃至0℃，加无机碱。无机碱可以是，例如，锂、钠、钾、钙的碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钙，优选是氢氧化钾，任选是其水溶液。然后将焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)加入，任选是溶于上述有机溶剂内的。加完后，将混合物搅拌0.5至6小时，优选是1至3小时，任选是在适当高温下，优选是于环境温度搅拌。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 15的结晶倾向而定。 图解4：
三氟甲基化合物 16可用化合物 15制备。为此，将化合物 15溶于适宜的有机溶剂，优选是选自二甲基乙酰胺，二甲亚砜或二甲基甲酰胺，特别优选是二甲基甲酰胺内，然后加氟磺酰基二氟醋酸甲酯及CuI，优选是无水CuI。然后将反应混合物加热至50-90℃，特别优选是至70℃。于恒温搅拌1至4天，优选是2天。视反应的进展而定，可任选加更多的氟磺酰基二氟醋酸甲酯及CuI。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 16的结晶倾向而定。
由化合物 16起始裂解其氨基保护基即得化合物 17。所用裂解保护基的方法是本技术领域已知的。此处只举例提及另一种裂解叔丁基氧基羰基保护基的可能方法。这是藉以 16与三氟醋酸在适宜的有机溶剂，优选是二氯甲烷内于环境温度反应1至3小时。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 17的结晶倾向而定。
由化合物 17起始裂解去甲氧基制得化合物 18，此是以BBr3溶液在有三氟醋酸的存在下于适宜的有机溶剂内，优选是于二氯甲烷内于低温，优选是低于-50℃，特别优选是于-75℃至-60℃间反应。在上述温度下加完所有的反应物后，于-20℃至20℃，优选是0℃，搅拌4至12小时，使反应完全。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 18的结晶倾向而定。
除上述方法外，也可用强酸将化合物 17的甲氧基裂解去而生成羟基化合物 18。在这一方面，发明人建议读者参考关于化合物 8转化成羟基化合物9的反应。
通式 2化合物可用通式 18化合物起始以类似于WO99/14199所述合成方法制备。
对-苯基取代基也可如图解5所述引入。
Figure A0081625300231
图解5：
用化合物 6起始，与适宜的取代的的硼酸反应，再用钯(O)化合物进行金属转移，即制得化合物 19。用经R基团取代的苯基硼酸作为硼酸。反应时，将 6溶于适宜的有机溶剂，优选是无水的无氧有机溶剂，优选是选自二乙醚，四氢呋喃及二噁烷的醚溶剂，优选二噁烷，再相继加上述硼酸衍生物，磷酸钾，及适宜的钯(O)催化剂。根据本发明，Pd(O)催化剂可以是例如三(二亚苄基-丙酮)-二钯，醋酯钯(II)或四(三苯基膦)钯，优选是三(二亚苄基丙酮)钯(O)。也须加膦或亚磷酸盐。膦配位体可以是，例如，选自DPPF，BINAP，p-tolBINAP，PPh2-CHMe-P(tBu)2，膦取代的的二茂铁，三苯基膦或三甲基膦，优选是三甲基膦。待所有反应成分都加完后，混合物于高温，优选是50℃以上，更优选是溶剂的回流温度，搅拌0.5至2小时。以一般方式处理产物。产物用结晶或色谱分析纯化，视化合物 19的结晶倾向而定。
化合物 19可用化合物 8转化成化合物 10(经由 9)的反应转化成羟基化合物 20。
通式 2化合物可用通式 20化合物起始以类似WO99/14199所述合成方法制备。
通过例如本发明化合物 1，其中X表示NH2及R3表示氢，与NIS，NBS或NCS(图解6)反应可制得卤素取代的衍生物。通常得到对-、邻-取代及对-/邻-二取代的化合物，这些化合物可以色谱分离。 图解6：
通式 2化合物，其中R3表示氢，可用通式 4化合物以类似WO99/14199所述合成方法制备。欲制备R3表示氢的通式 2化合物时，用式 21化合物作起始物质(图解7)。这些化合物可由化合物 4制得。化合物 21揭示于WO99/14199。
Figure A0081625300242
图解7：
下述实施例用以说明本发明，并非限于实施例揭示的化合物及方法。1.前体4至20的合成
以下各式化合物是已知的，例如见于WO99/14199。式5化合物： (2R，6S)-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯 并吖辛因-盐酸盐5a：
将24.7克(0.1摩尔)(2R，6S)-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因( 4a)溶于220毫升醋酸及22毫升三氟醋酸内，冷至10℃，分批加19.6克NBS(N-溴丁二酰亚胺)。此混合物于10℃搅拌3小时，真空除去溶剂，残余物与冰冷的氨溶液合并。用200毫升醋酸乙酯萃取二次，将合并的有机相干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于丙酮内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：32.6克(91％)，熔点：203℃。式6化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲 基-3-苯并吖辛因6a：
将32.6克(91毫摩尔)(2R，6S)-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐 5a溶于160毫升二甲基乙酰胺内，与28克K2CO3及18.9克苄基氯合并，于100℃搅拌3小时。然后真空除去溶剂，残余物与水混合，并与200毫升醋酸乙酯等分试样混合二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂。将残余物于硅胶色谱分离纯化。真空蒸发适宜馏分。产量：24.5克(73％)，油状物。式7化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-甲酰基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6- 亚甲基-3-苯并吖辛因7a：
将24.5克(59毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因6a溶于250毫升纯乙醚内，冷至-70℃，滴加40.7毫升BuLi(1.6M，于己烷内的溶液)。然后将混合物于-60℃搅拌1小时，其内滴加10毫升DMF，再搅拌1小时后，使混合物升至-10℃。将此混合物加于500毫升水内，用300毫升乙醚的等分试样萃取二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，残余物进行硅胶色谱分离。将适宜的部分真空蒸发。产量：18.3克(85％)，油状物。式8化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚 甲基-3-苯并吖辛因8a：
将8克(22毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-7-甲酰基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因7a溶于80毫升THF内，与4克NaCNBH3及20毫升BF3-醚合物混合，于室温搅拌3小时。小心滴加100毫升甲醇，再加100毫升2N HCl，将此混合物回流1小时。真空除去溶剂，残余物内加氨，然后用100毫升醋酸乙酯的等分试样萃取二次。合并的有机相干燥，真空除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱分离。将适宜的部分真空蒸发。产量：5.5克(72％)，油状物。式9化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-甲基-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲 基-3-苯并吖辛因9a：
将5.3克(15毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-7-甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因8a溶于54毫升浓HBr内，回流2小时。将此混合物真空蒸发，残余物与冰及浓氨水合并，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，残余物溶于丙酮内，以乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：3.7克(66％)。式10化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-甲基-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲 基-3-苯并吖辛因10a：
将3.6克(10毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-10-羟基-7-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因9a于0.4克PdC上于60毫升甲醇内以5巴氢化4小时。然后将混合物过滤，真空除去溶剂。产量：2.6克(92％)，油状物。式11化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-氟-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲 基-3-苯并吖辛因11a：
将8克(20毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因 6a溶于100毫升乙醚内，冷至-65℃，在氮气下滴加15毫升BuLi(1.6M己烷内的溶液)。1小时后，滴加100毫升THF内的8克N-氟苯磺酰胺，将此混合物于-60℃搅拌1小时，然后加热至室温，吸滤去不溶解的物质，真空除去溶剂。将残余物溶于100毫升水内，与10毫升浓氨水合并，用150毫升乙醚萃取二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱分离。将适宜的部分真空蒸发。产量：3.4克(48％)，油状物。式12化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-氟-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基 -3-苯并吖辛因12a：
用化合物 11起始以类似化合物 9制备方法制备；油状物。式13化合物： (2R，6S)-7-氟-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并 吖辛因13a：
用化合物 12起始以类似化合物 10制备方法制备；油状物。式14化合物： (2R，6S)-7-碘-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并 吖辛因14a：
将32.5克(0.13摩尔)(2R，6S)-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因 4a溶于330毫升醋酸及100毫升三氟醋酸内，冷至5℃，分批加32.9克NIS。此混合物于10℃搅拌3小时。真空除去溶剂，残余物与冰冷的氨溶液合并。然后用200毫升醋酸乙酯的等分试样萃取二次，干燥合并的有机相，真空除去溶剂。将残余物溶于醋酸乙酯内用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：31.7克(59％)，熔点：231℃。式15化合物： (2R，6S)-3-t-丁基氧基羰基-7-碘-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲 基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因15a：
将31.6克(78毫摩尔)(2R，6S)-7-碘-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因盐酸盐 14a悬浮于350毫升二氯甲烷内，冷至-5℃，与18毫升水内的9克KOH合并，滴加50毫升二氯甲烷内的17.7克焦碳酸二叔丁酯。然后将混合物缓慢升至室温，于室温搅拌2小时，加200毫升水。分离有机相，干燥，真空除去溶剂。产量：36.7克(100％)粘稠油状物。式16化合物： (2R，6S)-3-t-丁基氧基羰基-7-三氟甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因16a：
将15.8克(34毫摩尔)(2R，6S)-3-t-丁基氧基羰基-7-碘-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因 15a溶于120毫升DMF内，加10克氟磺酰基二氟醋酸甲基酯及2.3克CuI，此混合物加热至70℃。24小时后再加3克氟磺酰基二氟醋酸甲基酯及0.7克CuI，并于70℃继续搅拌18小时。将混合物冷却，与500毫升乙醚合并，吸滤去不溶解的物质。滤液用稀氨溶液及水洗二次。将有机相干燥，真空除去溶剂。产量：13.6克(98％)；橘色树脂状物。式17化合物： (2R，6S)-7-三氟甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲 基-3-苯并吖辛因17a：
将13.6克(33毫摩尔)(2R，6S)-3-叔丁基氧基羰基-7-三氟甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因 16a溶于250毫升二氯甲烷内，滴加25毫升三氟醋酸，此混合物于室温搅拌2小时。然后加于冰水及氨溶液内，分离有机相，干燥，真空除去溶剂。产量：10.7克(100％)橘色树脂状物。式18化合物： (2R，6S)-7-三氟甲基-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基 -3-苯并吖辛因18a：
将1.0克(3.2毫摩尔)(2R，6S)-7-三氟甲基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因 17a溶于10毫升二氯甲烷内，冷至-65℃，滴加7毫升BBr3溶液(1M，于二氯甲烷内的溶液)。使此混合物升至室温，于此温度搅拌8小时。加10毫升MeOH，同时用冰冷却，真空除去溶剂。产量：1.2克(100％)；棕色树脂状物。式19化合物： (2R，6S)-3-苄基-7-(4-甲基)苯基-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲 基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因19a：
将4.1克(10毫摩尔)(2R，6S)-3-苄基-7-溴-10-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因6a在氮气下溶于100毫升去气的二噁烷内，与12.6克K2PO4，2.9克4-甲基苯基硼酸，0.92克三(二亚苄基丙酮)-钯(0)及0.25克亚磷酸三甲基酯合并，回流1小时。然后将混合物冷却，吸滤除去盐，真空除去溶剂。残余物进行硅胶色谱分离。真空蒸发适宜馏分。产量：3.8克(89％)；油状物。式20化合物： (2R，6S)-10-羟基-7-(4-甲基)苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚 甲基-3-苯并吖辛因-氢溴酸盐20a：
用 19a以类似制备 10a方法制备。
熔点＞250℃。式21化合物： (2R，6S)-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛 因-氢溴酸盐21a：
用 4a以类似制备 9a方法制备。(2R，6S，11R)-10-羟基-1，2，34 5 6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖 辛因-氢溴酸盐21b：
用 4b以类似制备 9a方法制备。(2R，6S，11S)-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖 辛因-氢溴酸盐21c：
用 4c以类似制备 9a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐 21d：
用 4d以类似制备 9c方法制备。II式2化合物的合成： (2R，6S，2″S)-10-羟基-3-[2-(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲 基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2a
将1.6克(6.9毫摩尔)(2R，6S)-10-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-氢溴酸盐 21a悬浮于30毫升二氯甲烷内，加6毫升N-甲基吗福啉。30分钟后，将混合物冷至-5℃，缓慢滴加2.3克(11.6毫摩尔)(-)-S-2-苄基氧基-丙酰氯于20毫升二氯甲烷内的溶液。再将混合物于-5℃搅拌30分钟，加40毫升2N的盐酸，分离有机相。将有机相用MgSO4干燥，真空除去溶剂，将残余物溶于80毫升THF内。于此溶液中加1.0克(26毫摩尔)LiAlH4，同时将温度升至35℃。使溶液反应30分钟，加0.8毫升水及0.4毫升5N的氢氧化钠溶液，分离无机沉淀物。沉淀物用100毫升THF洗，合并的有机相于真空蒸发。将残余物溶于200毫升乙醚内，用MgSO4干燥，用乙醚盐酸沉淀出盐酸盐。分离晶体，用丙酮洗。产量：2.1克(73％)，熔点：254℃，[α]D 25＝(-)20.7°(C＝1，于甲醇内)；
用对应的羧酸也制得下列化合物2：(2R，6S，2′S)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6， 11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2b
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，11R，2S′)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六 氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2c
用 21b以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，11S，2S′)-10-羟基-3-[2(2-苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二 甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2d
用 21c以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚 甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2e
用 21d以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2f
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-异戊基]-1，2，3，4，5，6-六氢- 6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2g
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(苄基氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2， 6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2h
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(2-氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三 甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2j
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(2，4-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2j
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(2，6-二甲基苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2k
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-3-[2(苄基氧基)-丁基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲 基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐21
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丁基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6， 11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2m
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6- 甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2n
用 21d以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2″R，5″S)-10-羟基-3-[5″-苯基-四氢呋喃-2″-基)甲基]-1，2，3，4，5，6-六 氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2o
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2″R，5″S)-10-羟基-3-[5″-苯基-四氢呋喃-2″-基)甲基]-1，2，3，4，5，6-六 氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2p
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[2(2，6-二氟苯基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11- 三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2q
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-3-[4(2，6-二氟苯基)-丁基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲 基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2r
用 21a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-7-甲基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2s
用 10a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-7-甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2t
用 10a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2″S，5″S)-10-羟基-7-甲基-3-[5″-苯基-四氢呋喃-2″-基)甲基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2u
用 10a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-7-氟-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11- 三甲基-2，6-亚甲基-3-装并吖辛因-二盐酸盐2v
用 13a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-7-三氟甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6， 11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2w
用 18a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S，2S′)-10-羟基-7-(4-甲基苯基)-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3， 4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2x
用 20a以类似制备 2a方法制备。(2R，6S)-10-羟基-7-甲基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢 -6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐2y
用 10a以类似制备 2a方法制备。III.本发明式1化合物的合成： 实施例1：(2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300321
将13.5克(0.03摩尔)(2R，6S，2”S)-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-10-醇 2d溶于135毫升二氯甲烷内，与30毫升三乙基胺及一小勺4-二甲基氨基吡啶合并，冷至-10℃。然后滴加6.8毫升三氟甲烷磺酸酐，将此混合物于-10℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时。将反应混合物倒于冰上，与50毫升氨合并，分离有机相，用50毫升水洗一次。将有机相干燥，真空除去溶剂，残余物溶于350毫升甲苯内，加21.6克CsCO3及10.8克二苯酮亚胺。然后通氮气于此悬浮液内30分钟，加1.2克BINAP及0.6克三(二亚苄基丙酮)-二钯，将此混合物回流6小时。冷却后，用200毫升水洗，将有机相干燥，真空除去溶剂。残余物溶于乙醇内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：13.7克；熔点266℃，[α]D 20＝(-)37.0°(c＝1，于MeOH内)。
以此法也制得下列化合物：实施例2：(2R.6S，2″S)-10-氨基-3-[2(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2a以类似实施例1方法制备；熔点257℃，[α]D 20＝(-)29.3°(c＝1，于MeOH内)；实施例3：(2R，6S，11R，2″S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3， 4，5，6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300332
用化合物 2c以类似实施例1方法制备；熔点232℃，[α]D 20＝(-)4.1°(c＝1，于MeOH内)；实施例4：(2R，6S，11S，2″S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3 4，5，6-六氢-6，11-二甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2d以类似实施例1方法制备；熔点267℃，[α]D 20＝(-)2.4°(c＝1，于MeOH内)；实施例5：(2R，6S，2″S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2n以类似实施例1方法制备；熔点187℃，[α]D 20＝(-)19.7°(c＝1，于MeOH内)；实施例6：(2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2m以类似实施例1方法制备；熔点200℃；实施例7：(2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-异戊基]-1，2，3，4， 5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300351
用化合物 2g以类似实施例1方法制备；熔点274℃，[α]D 20＝(-)21.8°(c＝1，于MeOH内)；实施例8：(2R，6S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2f以类似实施例1方法制备；熔点270℃，[α]D 20＝(-)77.4°(C＝1，于MeOH内)；实施例9：(2R，6S，2S′)-10-氨基-3-[2(苄基氧基)-丁基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 21以类似实施例1方法制备；熔点：＞190℃(分解)；实施例10：(2R，6S)-10-氨基-3-[2(苄基氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11， 11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2h以类似实施例1方法制备；熔点220℃；实施例11：(2R，6S)-10-氨基-3-[2(2-氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6-六氢 -6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2i以类似实施例1方法制备；熔点220℃；实施例12：(2R，6S)-10-氨基-3-[3(2，6-二氟苯基甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2q以类似实施例1方法制备；熔点250℃；实施例13：(2R，6S)-10-氨基-3-[4(2，6-二氟苯基)-丁基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6 11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300372
用化合物 2r以类似实施例1方法制备；熔点250℃；实施例14：(2R，6S)-10-氨基-3-[2(2，4-二氟苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300373
用化合物 2i以类似实施例1方法制备；熔点220℃；实施例15：(2R，6S)-10-氨基-3-[2(2，6-二甲基苯基-甲氧基)-乙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300381
用化合物 2k以类似实施例1方法制备；熔点245℃；实施例16：(2R，6S，2”S，5”S)-10-氨基-3-[5”-苯基-四氢呋喃-2”-基]-甲基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用化合物 2p以类似实施例1方法制备；熔点253℃，[α]D 20＝(-)135.4°(c＝1，于MeOH内)；实施例17：(2R，6S，2”S，5”S)-10-氨基-3-[5”-苯基-四氢呋喃-2”-基)-甲基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300391
用化合物 2o以类似实施例1方法制备；熔点255℃；实施例18：(2R，6S，2”S)-10-乙酰氨基-3-[2(2，6-苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐
Figure A0081625300392
将2毫升醋酸酐加于1.1克(2.4毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐(实施例2)及5毫升三乙基胺于50毫升二氯甲烷内的混合物中，将此混合物于室温搅拌0.5小时。然后真空蒸发，与100毫升乙醚混合，用50毫升水洗二次。将有机相干燥，真空除去溶剂，将残余物溶于乙醚内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.8克(73％)，熔点＞100℃；[α]D 20＝(-)56.5°(c＝1于MeOH内)。实施例19：(2R，6S，2”S)-10-乙酰氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐
Figure A0081625300401
用实施例1化合物以类似实施例18方法制备；熔点：125℃；[α]D 20＝(-)58.7°(c＝1，于MeOH内)。实施例20：(2R，6S，2”S)-10-甲酰基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1， 2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐
将0.5克(1.2毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因(实施例1)与10毫升97％的甲酸合并，回流1小时。然后将混合物真空蒸发，残余物与冰及50毫升氨合并，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。合并的有机相用30毫升水洗，干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.3克(52％)，熔点：无定形，[α]D 20＝(-)41.6°(c＝1，于MeOH内)。实施例21：(2R，6S，2”S)-10-甲基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
将1.0克(2.4毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因(实施例1)溶于10毫升醋酸乙酯内，加1毫升三乙基胺及1毫升三氟醋酸酐。10分钟后，混合物用10毫升水洗二次，将有机相干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于10毫升二甲基乙酰胺内，加0.5克NaH。15分钟后加1毫升甲基碘，此混合物于50℃搅拌1小时。然后真空除去溶剂，残余物与20毫升甲醇及2毫升20％NaOH混合，于60℃搅拌30分钟。再将溶液真空蒸发，残余物与50毫升水合并，用100毫升乙醚萃取二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱分离。合并适宜的部分，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.4克(35％)，熔点：243℃，[α]D 20＝(-)20.5°(c＝1，于MeOH内)。实施例22：(2R，6S，2”S)-10-二甲基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1， 2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
将0.4克(1毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-内基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因(实施例1)及0.3克NaBH4于7毫升THF内的悬浮液分批加至冷至-10℃的0.6毫升37％的福尔马林及1.2毫升3N的H2SO4内。加完后，使混合物反应10分钟，加氨，所得混合物用20毫升醋酸乙酯萃取二次。将有机相干燥，真空除去溶剂。残余物溶于乙醚内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.5克(97％)，熔点：125℃，[α]D 20＝(-)20.0°(c＝1，于MeOH内)。实施例23：(2R，6S，2”S)-10-乙基氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐
将1.1克(2.4毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因(实施例1)溶于30毫升THF内，与0.5克NaBH4及1.5毫升BF3-醚合物合并，回流6小时。使此混合物冷却，加30毫升MeOH及60毫升2N的HCl，将所得混合物再回流30分钟。然后真空除去溶剂，残余物与浓氨合并，用30毫升醋酸乙酯萃取二次。合并的有机相用20毫升水洗一次，干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于丙酮内，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.95克(89％)，熔点：242℃，[α]D 20＝(-)24.8°(c＝1，于MeOH内)。实施例24：(2R，6S，2”S)-10-氟-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-盐酸盐
将1.5克(3.6毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因(实施例1)置于30毫升二噁烷内，与30毫升二噁烷内的3克NOBF4混合，于90℃搅拌1小时。然后真空除去溶剂，残余物与50毫升醋酸乙酯合并，用30毫升稀氨洗一次，用30毫升水洗一次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱分离。合并适宜馏分，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。产量：0.5克(33％)，熔点：190℃；[α]D 20＝(-)27.3°(c＝1，于MeOH内)。实施例25：(2R，6S，2”S)-1 0-氨基-7-甲基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1， 2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
用 2s化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：236℃；实施例26：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-甲基-3-[2(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
用 2t化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：227℃；[α]D 20＝(-)31.8°(c＝1，于MeOH内)。实施例27：(2R，6S，2”S)-10-甲酰基氨氨基-7-甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3， 4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300441
用实施例26化合物以类似实施例20方法制备；
熔点：141℃；实施例28：(2R，6S，2”S)-10-甲酰基氨基-7-甲基-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基) 丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸 盐
用实施例28化合物以类似实施例20方法制备；
熔点：＞105℃(分解)，[α]D 20＝(-)42.2°(c＝1，于MeOH内)。实施例29：(2R，6S，2”S)-10-甲基氨基-7-甲基-3-[2-(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4， 5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用实施例26化合物以类似实施例21方法制备；
熔点：＞100℃(分解)；实施例30：(2R，6S，2”S)-10-甲基氨基-7-甲基-3-[2-(2，6-二氟苯基-甲氧基)丙 基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300451
用实施例25化合物以类似实施例21方法制备；
熔点：221℃(分解)；[α]D 20＝(-)29.4°(c＝1，于MeOH内)。实施例31：(2R，6S，2”S)-10-氨基-8-甲基-3-[2-(苄基氧基)丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
以类似实施例1的方法制备；熔点：250℃；实施例32：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-氯-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300453
将4.5克(10毫摩尔)(2R，6S，2”S)-10-氨基-3-[2-(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐(实施例2)溶于90毫升MeOH及90毫升冰醋酸内，加1.45克NCS(N-氯-丁二酰亚胺)，此混合物于室温搅拌4小时。然后真空除去溶剂，将残余物溶于100毫升氨水溶液内，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。将合并的有机相干燥，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱分离。适宜馏分作真空蒸发，用乙醚HCl沉淀出盐酸盐。
产量：1.3克(27％)，熔点：222℃；[α]D 20＝(-)17.4°(c＝1，于MeOH内)。实施例33：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7，9-二氯-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300461
与实施例32化合物一起制备；
以色谱法分离；
产量：0.6克(12％)；熔点：197℃，[α]D 20＝11.0°(c＝1，于MeOH内)。实施例34：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-氯-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐 用实施例1化合物以类似实施例32方法制备；熔点：247℃；实施例35：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-溴-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300471
用实施例2化合物以类似实施例32方法用NBS制备；
熔点：215℃，[α]D 20＝(-)17.3°(c＝1，于MeOH内)；实施例36：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7，9-二溴-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5， 6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
以类似实施例33方法与实施例35化合物一起制备；
熔点：177℃；[α]D 20＝11.5°(c＝1，于MeOH内)；实施例37：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-溴-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300473
用实施例1化合物以类似实施例32方法用NBS制备；
熔点：233℃；[α]D 20＝(-)20.5°(c＝1，于MeOH内)；实施例38：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7，9-二溴-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙 基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300481
以类似实施例36的方法与实施例37化合物一起制备；
熔点：236℃；[α]D 20＝5.9°(c＝1，于MeOH内)；实施例39：(2R，6S，2”S)-10-氨基-9-溴-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)-丙基]-1，2， 3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300482
以类似实施例32的方法与实施例37化合物一起制备；
熔点： 252℃；[α]D 20＝(-)14.6°(c＝1 ，于MeOH内)；实施例40：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-氟-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4，5，6- 六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
Figure A0081625300491
用 2v化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：150℃；实施例41：(2R，6S，2”S，5”S)-10-氨基-7-甲基-3-[5”-苯基-四氢呋喃-2”-基)-甲 基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
用 2u化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：250℃；实施例42：(2R，6S，2”S，5”S)-10-甲基氨基-7-甲基-3-[5”-苯基-四氢呋喃-2”- 基)-甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐 酸盐 用实施例41化合物以类似实施例21方法制备；
熔点：250℃；实施例43：(2R， 6S，2”S，5”S)-10-甲酰基氨基-7-甲基-3-[5”-苯基-四氢呋喃-2”- 基)-甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11，11-三甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐 酸盐
用实施例41化合物以类似实施例20方法制备；
熔点：250℃；实施例44：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-三氟甲基-3-[2(苄基氧基)-丙基]-1，2，3，4， 5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
用 2w化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：165℃；实施例45：(2R，6S，2”S)-10-氨基-7-(4-甲基苯基)-3-[2(2，6-二氟苯基-甲氧基)- 丙基]-1，2，3，4，5，6-六氢-6-甲基-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-二盐酸盐
用 2x化合物以类似实施例1方法制备；
熔点：219℃；[α]D 20＝(-)19.5°(c＝1，于MeOH内)。
本发明化合物可经口、经皮、经鼻、吸入或非经肠给药。本发明化合物在通用制剂，例如在含有惰性医药载剂及有效剂量的活性物质的组合物，例如片剂，包衣片剂，胶囊，糖衣锭，粉剂，溶液，悬浮液，乳液，糖浆，栓剂，经皮系统等中，作为活性成分。本发明化合物的有效剂量为1至1000，优选是1至500，最优选是5-300毫克/剂经口给药，及0.001至50，优选是0.1至10毫克/剂作静脉内，皮下或肌肉内给药。根据本发明，作吸入给药时，以含0.01至1.0，优选是0.1至0.5％活性物质的溶液。作吸入给药时，优选使用粉剂。本发明化合物也可以溶液作输液给药，优选是生理盐水或营养盐水的溶液。
本发明化合物可单独使用或与其他本发明化合物结合使用，任选也可与其他医药活性物质结合使用。适宜的制剂包括，例如，片剂，胶囊，塞剂，溶液，酏剂，乳液，或可分散的粉剂。
适宜的片剂可通过将活性物质与已知的赋形剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或乳酸钙，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，结合剂如淀粉或明胶，滑润剂如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的剂如羧甲基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素混合制备。片剂也可包括数层。
因之包衣片剂可通过以通用的片剂包覆剂将以类似制片剂方法所制的片剂核包覆制备，此类片剂包覆剂包括例如，可力丁酮或紫胶片，阿拉伯胶，滑石粉，二氧化钛或糖。要达到延迟释出或预防不相容时，核本身也可有数层构成。同样，片剂包覆可包括数层以达到延迟释出目的，也可使用上述片剂所用的赋形剂。
含本发明活性物质或其组合物的糖浆或酏剂也可还含甜味剂如糖精，环己烷氨基磺酸盐，甘油或糖及矫味剂如香草或橘萃取物。也可含悬浮液佐剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对-羟基苯甲酸酯。
供注射用的溶液可以一般方法制备，例如，用加防腐剂如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂如乙二胺四醋酸的碱金属盐，并装入注射小瓶或安瓿内制备。
含本发明一或多种活性物质或其组合物的胶囊例如可通过混合活性物质与惰性载剂如乳糖或山梨糖醇装入明胶胶囊内制备。
适宜的栓剂可通过与适用此目的的载剂，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合制备。
治疗有效的每日剂量为1至1000毫克，优选是10-500毫克/成人。
下列实施例说明本发明但不限制其范围：医药制剂实施例A)           片剂             每片
        活性物质          300毫克
        乳糖              240毫克
        玉米淀粉          340毫克
        聚乙烯吡咯烷酮    45毫克
        硬脂酸镁          15毫克
                          940毫克
将磨细的活性物质，乳糖及部分玉米淀粉混合到一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮于水内的溶液弄湿，揉合，湿法制备颗粒，干燥。将颗粒，剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合。将混合物压成适宜形状和大小的片。B)            片剂             每片
         活性物质          80毫克
         玉米淀粉          190毫克
         乳糖              55毫克
         微结晶纤维素      35毫克
         聚乙烯吡咯烷酮    15毫克
         羧甲基淀粉钠      23毫克
         硬脂酸镁          2毫克
                           400毫克
将磨细的活性物质，乳糖及部分玉米淀粉，乳糖，微结晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合到一起。将混合物过筛，然后用剩余的玉米淀粉及水制成颗粒，干燥并过筛。加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合，将混合物压成适宜大小的片。C)           包衣片剂          每片
        活性物质           5毫克
        玉米淀粉           41.5毫克
        乳糖               30毫克
        聚乙烯吡咯烷酮     3毫克
        硬脂酸镁           0.5毫克
                           80毫克
将活性成分，玉米淀粉，乳糖及聚乙烯吡咯烷酮彻底混合并用水弄湿。将湿物质压过网眼1毫米的筛，于约45℃干燥，然后将颗粒通过相同的筛。将硬脂酸镁混入后于压片机上压成直径6毫米的凸形片核。将这样制成的片核用主要由糖及滑石粉构成的包衣剂包衣。制成的包衣片再以蜡抛光。D)            胶囊                每胶囊
         活性物质             150毫克
         玉米淀粉             268.5毫克
         硬脂酸镁             1.5毫克
                              420毫克
将活性物质及玉米淀粉混合，用水弄湿。将湿物质过筛并干燥。将干颗粒过筛，与硬脂酸镁混合。将制好的混合物装入1号硬明胶胶囊内。E)           安瓿溶液
        活性物质              50毫克
        氯化钠                50毫克
        注射用水              5毫升
将活性物质以其原来的pH或任选调整至5.5至6.5的pH溶于水内，加氯化钠使成等渗的。将所得溶液过滤除去发热物质，在无菌条件下将滤液装入安瓿内，然后灭菌并熔封。各安瓿含5毫克，25毫克及50毫克活性物质。F)          栓剂
       活性成分               50毫克
       固体脂肪               1650毫克
                              1700毫克
将硬脂肪熔化。于40℃将磨细的活性物质均匀分散其中。冷至38℃倒入稍冷的栓剂模型内。

Claims (13)

1.一种通式 1化合物其中
R1及R2可相同或相异，表示氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氧基，OH，
      F，Cl或Br；
R3及R3’可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，OH，CF3，
      甲氧基或苯基，其可以是任选以选自F，Cl，Br，甲基，乙基，
      OH，CF3及甲氧基的基团取代的；
R4，R5及R6可相同或相异，表示氢，甲基或乙基；
X    可表示NH2，NH-(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，其中二个C1-
     C6-烷基可相同或相异，NH-COH，NH-CO(C1-C6-烷基)或F；
A    可表示-(CH2)3-，-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-(CH2)4-，-
     CH(C1-C6-烷基)-O-CH2-，-(CH2)2-O-CH2-，-(CH2)3-O-，
     -(CH2)5-，-CH2-O-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-CH2-，
     -(CH2)4-O-，-CH2-O-CH2-CH2-O-，
其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
2.根据权利要求1的通式 1化合物其中
R1及R2可相同或相异，表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，OH，
     F，Cl或Br；
R3及R3’可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，甲基，乙基，OH，CF3，
     甲氧基或苯基，其可以是任选以选自F，Cl，Br及优选甲基取代
     的；
R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；
X    可表示NH2，NH-(甲基)，N(甲基)2，NH-(乙基)，N(乙基)2，
     NH-COH，NH-COMe或F；
A    可表示-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-CH(甲基)-O-CH2-，-CH(乙
     基)-O-CH2-，-CH(异丙基)-O-CH2-，-(CH2)2-O-CH2-，
     -(CH2)3-O-，-(CH2)-O-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-CH2-，
     -(CH2)4-O-，-CH2-O-CH2-CH2-O-，
Figure A0081625300031
其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
3.根据权利要求1或2的通式 1化合物其中
R1及R2可相同或相异，表示氢或F；
R3及R3’可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，CF3，或甲基；
R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；
X可表示NH2，NH-(甲基)，N(甲基)2，NH-COH，NH-COMe或F；
A    可表示-CH(甲基)-O-CH2-，-CH2-O-CH2-或
Figure A0081625300032
任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
4.根据权利要求1，2或3的通式 1化合物其中
R1及R2可相同或相异，表示氢或F；
R3及R3’可相同或相异，表示氢，F，Cl，Br，CF3，或甲基；
R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；
X可表示NH2，NH-(甲基)，或NH-COH；
A    可表示-CH(甲基)-O-CH2-，-CH2-O-CH2-或
其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
5.根据权利要求1，2或3的通式 1化合物其中
R1及R2可相同或相异，表示氢或F；
R3及R3’可表示氢；
R4，R5及R6可相同或相异，表示氢或甲基；
X可表示F；
A    可表示-CH(甲基)-O-CH2-，-CH2-O-CH2-
其任选是其外消旋物，光学异构对映体，非对映异构体，及其混合物及任选是其药理上可接受的酸加成盐的形式。
6.药物制剂，其特征在于其含有根据权利要求1-5之一的一种式 1化合物或通用的赋形剂和载体。
7.根据权利要求1-5之一的一种式 1化合物用于制备药物组合物的用途。
8.根据权利要求1-5之一的一种式 1化合物用于制备预防或治疗疾病或病症的药物组合物的用途，所述药物组合物对伏特依赖性钠通道阻断具有治疗价值。
9.根据权利要求1-5之一的一种式 1化合物用于制备预防或治疗心律不齐，痉挛，心脏及脑缺血、疼痛及神经变性疾病的药物组合物的用途。
10.根据权利要求.1-5之一的一种式 1化合物用于制备预防或治疗下列疾病的用途：癫痫，血糖过低，低氧，缺氧，脑损伤，脑水肿，脑中风，产期窒息，小脑退化，肌侧索硬化，杭亭顿氏病，爱滋海默氏病，帕金森氏病，循环性气质，张力减退，心肌梗塞，心律紊乱，心绞痛，慢性痛，神经性痛及局部麻木。
11.治疗通式 1化合物的方法，其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6和A诸基团具有权利要求1-5中给出的意义，X表示NH2，其特征在于通式3的化合物
Figure A0081625300052
其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6及A诸基团具有权利要求1-5中给出的意义，与氮源在含钯催化剂的芳香族溶剂内反应。
12.通式 3的中间体化合物
Figure A0081625300061
其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6及A诸基团具有权利要求1-5中给出的意义。
13.一种制备通式 1化合物的方法其中R1，R2，R3，R3’，R4，R5，R6和A诸基团具有权利要求1-5中给出的意义，其特征在于通式 1化合物，其中X表示NH2，
a)与碱和相应的烷基化剂在极性有机溶剂中反应，生成通式 1化合物，其中X表示NH-(C1-C6-烷基)或N(C1-C6-烷基)2，或
b)在冷却下和在酸存在下与醛或酮反应，然后这样生成的中间体席夫碱或亚胺鎓盐用金属氢化物还原，生成通式 1化合物，其中X表示NH(C1-C6-烷基)或N(C1-C6-烷基)2，或
c)在碱存在下与酰基氯或酸酐反应，生成式 1化合物，其中X表示NHCO(C1-C6-烷基)，或
d)步骤c)得到的式 1化合物，其中X表示NHCO(C1-C6-烷基)，任选用路易斯酸作催化剂用金属氢化物还原，得到通式 1化合物，其中X表示NH-(C1-C6-烷基)或N(C1-C6-烷基)2，或
e)在高温下与甲酸反应，转化成通式 1化合物，其中X表示NHCOH，或
f)通过重氮化然后与BF4 -煎煮，生成通式 1化合物，其中X表示F。
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