SK812002A3

SK812002A3 - Ambroxol-containing lozenge, method for the production and use thereof

Info

Publication number: SK812002A3
Application number: SK81-2002A
Authority: SK
Inventors: Frieder Ulrich Maerz; Der Heydt Holger Hans-Herm Von; Horst Schmitt
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 1999-07-20
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2002-06-04
Also published as: ES2173823T1; EA004044B1; MEP36808A; DE19933148A1; PL197175B1; DE50003209D1; DK1200070T3; KR100743846B1; BR0012553B1; HRP20020050B1; EP1352646A2; CN1364075A; BG65503B1; PT1200070E; AU776906B2; JP2003522125A; EP1200070A1; EE200200027A; MXPA02000546A; CZ301981B6

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka modernej pastilky na cmúľanie obsahujúcej účinnú látku Ambroxol, ktorá má zlepšené vlastnosti, spôsobu jej výroby a jej použitia.

Doterajší stav techniky

Pod medzinárodným triviálnym označením Ambroxol známy tra/?s-4-(2amino-3,5-dibrómbenzylaminojcyklohexanol sa úspešne už desaťročia používa vo forme svojho hydrochloridu ako expektorancium uvoľňujúce sekrét [Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (List und Hórhammer Hrsg.), 4. vydanie, 1967-1989, Bruchhausen a ďalší, 5. vydanie, 9. zväzok, Springer, Berlín 1993 1995), (5.) 7, 155-159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754],

Predložený vynález má za úlohu zapracovať Ambroxol do liekovej formy v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá pôsobí lokálne v nosohltane. Na akceptovanie takejto pastilky na cmúľanie pacientom je okrem účinnosti podstatný senzorický dojem. Okrem toho je ďalším dôležitým bodom bezpečnosť liečiva, t.j. musí byť zaistené, že je možné pacientovi podať plánované množstvo účinnej látky bez neželaných vedľajších produktov prípadne produktov rozpadu, ktoré sa môžu vyskytnúť po dlhšom skladovaní prípravku.

Takéto produkty rozpadu môžu vzniknúť z najrôznejších dôvodov, napríklad termickou labilitou účinných látok alebo interakciami, ako napríklad deštruktívnymi reakciami medzi účinnou látkou a farmaceutickými pomocnými látkami alebo obalovým materiálom alebo reakciami, ktoré sú týmito materiálmi katalyzované.

Vo farmaceutickej vede neboli doteraz opísané žiadne inkompatibility už dlhé roky známej účinnej látky Ambroxol okrem interakcie s formaldehydom prípadne zlúčeninami odštepujúcimi formaldehyd. Okrem bezpečnosti liečiva a účinnosti má dôležitú úlohu, ako bolo už v úvode spomínané, na akceptovanie pastilky na cmúľanie pacientom okrem iného dobrá chuť, dostačujúca sladkosť a príjemná

-2štruktúra prípadne príjemný pocit v ústach. Takéto požiadavky môžu byť splnené voľbou zodpovedajúcich pomocných látok, ako sú aromatické látky alebo sladidlá.

Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že formulácia pastilky na cmúľanie s liečivom určeným na lokálne pôsobenie vyžaduje okrem iného matrix, ktorý sa v ústach rovnomerne rozpustí a pritom uvoľní účinnú látku. Pretože lieková forma je po dlhšiu dobu v interakcii s chuťovými papilami, má byť zmyslový dojem pre pacienta akceptovateľný. Ako materiály matrixu sa v oblasti techniky používajú takzvané alkoholy cukrov.

Pod alkoholmi cukrov sa rozumie skupina monosacharidov, ktorá sa získa redukciou karbonylovej funkcie. Takéto polyhydroxylové zlúčeniny, ktoré nie sú cukrami, ale rovnako sladko chutia, majú zvyčajne použitie ako náhradné látky cukrov. Tieto vo všeobecnosti kryštalické vo vode rozpustné polyoly sa delia podľa počtu hydroxylových skupín obsiahnutých v molekule na tetrity, pentity, hexity atď. Prírodné sa vyskytujúce alkoholy cukrov sú napríklad glycerín, treit a erytrit, adonit (ríbit), arabit (skôr: lyxit) a xylit, dulcit (galaktit), mannit ako aj sorbit (glucit prípadne sorbitol) [porovnaj Rompp, Lexikón Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York 1998, Belitz-Grosch (3.), strana 701; Karrer, č. 139-158, 5401-5410; KirkOthmer 1,569-588; (3.) 1, 754-777].

Okrem toho majú takéto systémy obsahovať účelne pomocné látky, ktoré uľahčujú technickú manipuláciu s takýmito tabletkami. Napríklad nie je želané, aby mali tabletky lepivé vlastnosti, čo môže, okrem iného viesť k tomu, že tabletky ohrozia vzájomným zlepením alebo nalepením sa na povrch nástrojov technický proces výroby. Okrem toho je zo strany pacienta neželané, aby bolo možné z tabletky z dôvodu jej lepivosti iba obtiažne odstrániť obal. Preto sa k takýmto tabletám pridávajú z praktických dôvodov odformovacie alebo mazacie látky. Za týmto účelom sa zvyčajne používajú takzvané kovové mydlá, ako napríklad stearan vápenatý alebo horečnatý alebo arachinan vápenatý [U.I.Leinonen, H.U.Jalonen, P.A.Vihervaara, E.S.U.Laine: Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharmaceutical Sciences, 81, (1992) 1194-1197].

Prekvapivo bolo zistené, že pri zapracovaní hydrochloridu Ambroxolu do bežne aromatizovaného základu na báze alkoholu cukrov, najmä pri použití sorbitolu ako matrixu, ako aj pri použití stearanu horečnatého ako odformovacieho

-3prípravku bol pri kontrole stability zistený výskyt doteraz neznámeho vedľajšieho produktu s doteraz neznámou chemickou štruktúrou, ktorého vznik je silne závislý od príslušnej teploty skladovania.

Pretože prítomnosť vedľajšieho produktu alebo produktu rozpadu v lieku nie je tolerovateľná v žiadnom prípade, bola týmto daná úloha nájsť formu prípravku v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá najmä v tomto ohľade plne vyhovuje požiadavkám bezpečnosti liečiv.

Ako prípadne schodná alternatíva sa ponúka najskôr výmena materiálu matrixu.

Použitím sacharózy známej zo stavu techniky ako prípadný materiál matrixu je možné ale lisovať tablety s dostatočnou tvrdosťou iba použitím vysokých lisovacích tlakov. Okrem toho je táto pomocná látka kariogénna.

Použitie sorbitolu poskytuje oproti tomu tablety s dostatočnou tvrdosťou a nie je kariogénny. Na druhej strane má tento alkohol cukru silný sklon k lepeniu na tabletovacích nástrojoch, čo vyžaduje nevyhnutne prídavok odformovacieho prostriedku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je teda pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol na báze alkoholov cukrov, najmä na báze sorbitolu ako materiálu matrixu, s obsahom polyetylénglykolu a farmaceutický prijateľného vrstveného kremičitanu, najmä mastenca ako mazacieho prípadne odformovacieho prostriedku, pričom tvorba vedľajšieho produktu nie je dokázateľná ani po dlhšom skladovaní prípadne leží pod medzou dôkazu.

Polyetylénglykoly použiteľné podľa vynálezu majú najúčelnejšie molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 3500 do 20000. Výhodný je polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v intervale od 4000 do 12000, pričom polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou približne 6000 je najvýhodnejší. Takýto polyetylénglykol je známy zo stavu techniky pod označením Macrogol 6000.

Pod výhodnejšie použiteľným mastencom sa rozumie vo všeobecnosti rozšírený, hydratizovaný kremičitan horečnatý so zložením Mg3[(OH)₂/SÍ40io] alebo

-43MgO4.SiO2. Možné je ale aj použitie iného z farmaceutického pohľadu vhodného fylokremičitanu.

Podiel mastenca v pastilke na cmúľanie podľa vynálezu s celkovou hmotnosťou 1,5 g je v rozsahu od 5 do 100 mg, výhodnejšie od 20 do 80 mg, zvlášť výhodne od 30 do 60 mg a najvýhodnejšie 60 mg.

Podiel účinnej látky, v predloženom prípade Ambroxolu, závisí vždy od príslušného želaného dávkovania a môže sa meniť v širokom rozsahu. Najúčelnejší je podiel účinnej látky v pastilke na cmúľanie v rozsahu od 1 do 50 mg, výhodnejšie od 5 do 30 mg a najvýhodnejšie v rozsahu od 10 do 25 mg Ambroxolu vo forme jeho hydrochloridu.

Podiel ostatných pomocných prípadne aromatický látok nie je kritický a je možné ho prispôsobiť daným požiadavkám v širokých rozsahoch.

Nasledujúce príklady ozrejmujú predložený vynález bez toho, aby ho obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady formulácií:

Receptúra A:
Ambroxol HCI	10,0 mg
mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1458,5 mg
stearan horečnatý	15,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Receptúry A a C sú vyrobené konvenčnou technológiou priameho lisovania.

Receptúra B:
Ambroxol HCI	10,0 mg

mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1438,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
mastenec	5,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Receptúra B bola vyrobená tak, že mastenec bol nanesený spôsobom povrstvovania v tlakovej komore leri na povrch tablety [Gruber, Gläsel, Liske: PreBkammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm Ind. 50 (1988) 839-845],

Receptúra C:
Ambroxol HCI	20,0 mg
mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1403,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
mastenec	30,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Nasledujúca tabuľka uvádza príslušné množstvá produktu rozpadu jednotlivých prípravkov:

Tvorba produktu rozpadu v príkladových receptúrach v %*
obalový materiál	polypropylénové trubičky
podmienky skladovania	25 °C /60 % rel. vlhkosti	30 °C/70 % rel. vlhkosti
doba skladovania (mesiace)	A	B	C	A	B	C
0	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2

3	<0,2	<0,2	nestanovené	0,27	<0,2	<0,2
6	<0,2	<0,2	nestanovené	0,34	<0,2	<0,2
12	0,26	<0,2	nestanovené	0,89	< 0,2	<0,2
24	0,53	<0,2	nestanovené	1,8	0,32	<0,2

*): produkt rozpadu v ploche pásu - % vztiahnuté na obsah účinnej látky

Ako je z tabuľky jednoznačne zrejmé, je podiel produktu rozpadu vždy nižší ako 0,2 % prípadne nižší ako medza dôkazu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol na báze alkoholov cukrov ako materiálu matrixu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný vrstvený kremičitan a polyetylénglykol prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými pomocnými, chuťovými prípadne aromatickými látkami.
2. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že vrstveným kremičitanom je mastenec.
3. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 5 do 100 mg, vztiahnuté na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g.
4. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 20 do 80 mg.
5. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 4, vyznačujúca sa t ý m, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 30 do 60 mg. ·
6. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 5, v y z n a č u j úc a sa t ý m, že obsah vrstveného kremičitanu je 60 mg.
7. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že obsah hydrochloridu Ambroxolu je v rozsahu od 1 do 50 mg, vztiahnuté na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g.
8. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m, že obsah hydrochloridu Ambroxolu je v rozsahu od 5 do 30 mg.
9. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m, že obsah hydrochloridu Ambroxolu je v rozsahu od 10 do 25 mg.
10. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť v rozsahu od 3500 do 20000.
11. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 10, vyznačujú c a sa t ý m, že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť v rozsahu od 4000 do 12000.
12. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa nároku 11, v y z n a Č u j ú c a sa t ý m, že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť 6000.
13. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že ako materiál matrixu je použitý sorbitol.
14. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa tým, že ako sladidlo je použitá sodná soľ sacharínu.
15. Pastilka na cmúľanie obsahujúca Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že ako aromatická látka je použitá aróma mäty piepornej.
16. Spôsob výroby pastilky na cmúľanie obsahujúcej Ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že jednotlivé zložky sa navzájom zmiešajú známymi krokmi výroby a vylisuje sa z nich tableta.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa tableta vyrobí cestou priameho lisovania.
18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že vrstvený kremičitan sa nanesie spôsobom povrstvovania v tlakovej komore.
19. Použitie Ambroxolu na výrobu lieku vo forme pastilky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na uvoľňovania sekrétu.